CÁNCER COLORRECTAL RESUMEN El cáncer colorrectal es el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en España, representando el 15,0% de todos los nuevos casos, por delante del cáncer de próstata, el de mama y el de pulmón; esto supone en torno a 55 nuevos casos anuales por cada 100.000 varones españoles y unos 30 para las mujeres. Aproximadamente 15.500 personas fallecen en nuestro país por esta causa; solo el cáncer de pulmón, con 22.000 fallecimientos anuales, supera al cáncer colorrectal como causa de muerte de origen neoplásico. Afortunadamente, el cáncer colorrectal es el tumor que mejor se puede prevenir mediante un cribado poblacional relativamente sencillo y asequible, en el que la oficina de farmacia ya está jugando un papel de gran relevancia.

FISIOPATOLOGÍA Y ETIOLOGÍA DEL CÁNCER COLORRECTAL Localización e histología El colon o intestino grueso es el último tramo del tubo digestivo. Tiene una longitud aproximada de 1,5 metros y se extiende desde el final del intestino delgado hasta el ano. La primera parte del intestino grueso está localizada en la zona inferior derecha del abdomen, donde desemboca el intestino delgado (ciego). Desde ese punto, el colon asciende hasta llegar a la zona del hígado (colon ascendente o cecoascedente) y atraviesa de lado a lado el abdomen (colon transverso), dirigiéndose posteriormente hacia abajo, en lo que se denomina colon descendente, hasta llegar a una zona denominada sigma que desemboca en el recto y finalmente en el ano que se abre al exterior por el esfínter anal a través del cual se eliminan las heces. La función fundamental del colon ascendente y transverso consiste en absorber agua y electrolitos (sodio, potasio, etc.), mientras que la función del colon descendente y recto consiste en almacenar las materias fecales hasta su expulsión por el ano. Por su parte, el recto está ubicado dentro de la pelvis y se extiende desde la mucosa transicional de la línea dentada anal hasta el colon sigmoideo, midiendo entre 10 cm y 15 cm desde el borde del ano. La histología del recto es similar a la del colon; la ampolla rectal sirve como almacenamiento temporal de las heces, debido a que las paredes rectales son capaces de distenderse cuando se acumulan los excrementos en su interior. El tipo histológico más común de cáncer de colon es el adenocarcinoma (>93%), que puede ser mucinoso (coloide) o de células en anillo de sello; otros tipos histológicos mucho menos comunes son los escirrosos y los neuroendocrinos. Estos últimos suelen presentar un pronóstico más precario que las variantes de adenocarcinoma puro. Los adenocarcinomas constituyen también la gran mayoría de tumores rectales (>95%). La localización más habitual de los tumores de colon son el descendente y sigma (40%), y el cecoascendente (40%); el restante 20% corresponde a colon transverso. Las tres cuartas partes de los tumores de recto se localizan en la ampolla, mientras que la cuarta parte restante se localiza en el recto sigmoide; solo un pequeño porcentaje (1-2%) se sitúan en el ano.

Aspectos clínicos Las características fisiopatológicas y las sintomatologías del cáncer de colon y el de recto son muy similares, motivo por el cual se consideran habitualmente como una misma entidad patológica, con escasas diferencias. Los síntomas son, en general, poco específicos y consisten fundamentalmente en hemorragia rectal (sangre fresca en las heces o pérdidas a través del ano),

cambios de hábitos intestinales, dolor abdominal, obstrucción intestinal, cambios en el apetito, pérdida de peso y debilidad general. Con excepción de los síntomas obstructivos, los síntomas no se correlacionan necesariamente con el estadio de la enfermedad ni con la localización del tumor. Sin embargo, la localización tiene importantes consecuencias prácticas, ya que, en el caso del cáncer rectal, la distancia del tumor desde la musculatura del esfínter anal es determinante sobre la capacidad de llevar a cabo cirugías para preservar el esfínter anal. Asimismo, las restricciones óseas de la pelvis limitan el acceso quirúrgico al recto y ello resulta en una probabilidad menor de obtener márgenes ampliamente negativos y un riesgo más alto de recidiva local. Los estadios neoplásicos evolutivos del cáncer colorrectal son: - Estadio 0 (cáncer in situ): presencia de células anormales (displásicas) en la mucosa (la capa más interna) de la pared del colon. - Estadio 1 (I): presencia de células neoplásicas en la mucosa colónica, con diseminación a la submucosa, con posible afectación de la capa muscular lisa de la pared del colon. No se ha propagado a los ganglios linfáticos adyacentes ni a áreas distantes. - Estadio 2 (II): o 2A (IIA): Diseminación a través de la pared muscular hacia la capa serosa (la capa más externa) de la pared del colon. No ha alcanzado órganos adyacentes. Todavía no se ha propagado a los ganglios linfáticos cercanos ni a otras partes distantes del cuerpo. o 2B (IIB): crecimiento a través de la pared del colon o del recto, pero no hacia otros tejidos u órganos adyacentes. Todavía no se ha propagado a los ganglios linfáticos cercanos ni a otras partes distantes del cuerpo. o 2C (IIC): crecimiento a través de la pared del colon o del recto y está unido o crece hacia otros tejidos u órganos adyacentes. Todavía no se ha propagado a los ganglios linfáticos cercanos ni a otras partes distantes del cuerpo. - Estadio 3 (III): o 3A (IIIA). Cualquiera de las siguientes situaciones:  el cáncer ha crecido a través de la mucosa hasta la submucosa y también es posible que haya crecido hasta la muscula. Se propagó a entre uno y tres ganglios linfáticos cercanos o hacia áreas de grasa cercadas a los ganglios linfáticos, pero no a los ganglios en sí. Sin propagación a partes distantes.  el cáncer ha crecido a través de la mucosa hasta la submucosa. Se propagó a entre cuatro y seis ganglios linfáticos cercanos, pero no se ha propagado a partes distantes. o 3B (IIIB). Cualquiera de las siguientes situaciones:  Crecimiento hacia las capas más externas del colon o del recto, o a través del peritoneo visceral, pero no ha alcanzado los órganos adyacentes. Se propagó a entre uno y tres ganglios linfáticos cercanos o hacia áreas de grasa cercadas a los ganglios linfáticos, pero no a los ganglios en sí. No se ha propagado a partes distantes.  Crecimiento hacia la capa muscular o hacia las capas más externas del colon o el recto. Se propagó a entre cuatro y seis ganglios linfáticos cercanos, pero no a partes distantes.  Crecimiento a través de la mucosa hasta la submucosa o también es posible que haya crecido hasta la muscular. Propagado a siete o más ganglios linfáticos cercanos, pero no a partes distantes. o 3C (IIIC). Cualquiera de las siguientes situaciones:  Crecimiento a través de la pared del colon o del recto (incluyendo el peritoneo visceral), pero sin alcanzar los órganos adyacentes. Propagado a entre cuatro y seis ganglios linfáticos cercanos, pero no a partes distantes.

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Crecimiento hacia las capas más externas del colon o del recto, o a través del peritoneo visceral, pero no ha alcanzado los órganos adyacentes. Se propagó a siete o más ganglios linfáticos cercanos. No se ha propagado a partes distantes.  Crecimiento a través de la pared del colon o del recto y está unido o crece hacia otros tejidos u órganos adyacentes. Se propagó por lo menos a un ganglio linfático cercano o hacia áreas de grasa cercanas a los ganglios linfáticos. No se ha propagado a partes distantes. Estadio 4 (IV): Diseminación a través de la sangre y los ganglios linfáticos a otras partes distantes del colon y recto, como el pulmón, el hígado, la pared del abdomen o el ovario (cáncer metastásico): o 4A (IVA): Propagación a un órgano distante o a un grupo de ganglios linfáticos. Puede o no haber crecido a través de la pared del colon o del recto, y puede o no haberse propagado a los ganglios linfáticos adyacentes. o 4B (IVB): Propagación a más de un órgano distante (tal como el hígado o los pulmones) o a un grupo de ganglios linfáticos, o se ha propagado a partes distantes del peritoneo. Puede o no haber crecido a través de la pared del colon o del recto, y puede o no haberse propagado a los ganglios linfáticos adyacentes. El cáncer recidivante se refiere a la reaparición tumoral tras haber obtenido un éxito terapéutico inicial. Esta reaparición puede tener lugar en el colon o en otras partes, como el hígado o los pulmones, pero siempre con el mismo tipo histológico que el tumor primario.

Etiología Aproximadamente el 75% de todos los casos de cáncer colorrectal son esporádicos y los restantes se relacionan con la historia familiar y/o enfermedades intestinales inflamatorias ; de los casos familiares, aproximadamente el 5% tienen un patrón de herencia bien definido.

Aspectos genéticos Es característica la acumulación de varios defectos genéticos en el desarrollo de cualquier neoplasia y la colorrectal no es ninguna excepción. Este tipo de alteraciones acostumbran a ser mutaciones en la secuencia del ADN, que pueden corresponder a la pérdida de algún gen (deleción), a la variación de la localización o ubicación de uno o varios genes o de sus fragmentos (translocación), o incluso a un aumento del número de copias de un gen específico (amplificación génica). De una manera o de otra, cualquiera de estas alteraciones condiciona la modificación del efecto naturalmente asociado a los genes afectados, pudiendo implicar la pérdida de la función del gen – típico en los genes supresores del crecimiento celular – o un incremento de su función, lo que suele implicar un aumento del crecimiento celular, característico de los oncogenes (Cuéllar, 2015). Durante la etapa de iniciación de la carcinogénesis, las alteraciones suelen producirse mediante reacciones de intercambio electrónico en zonas intensamente electronegativas, como son las cadenas de ADN o de ARN, o ciertas proteínas. Es relativamente común que las cadenas de los ácidos nucleicos experimenten alteraciones o lesiones, que alteran una fracción de la cadena. Afortunadamente, en el núcleo celular existe varios sistemas de reparación de las lesiones del ADN, pero estos no siempre son competentes, por lo que no es posible recomponer la lesión generada en el ácido nucleico. Algunas de estas lesiones pueden llegar a ser tan relevantes como para hacer inviable la continuidad vital de la célula y, en ese momento, se ponen en marcha un conjunto de mecanismos bioquímicos programados que acaban por destruir la célula en cuestión. Se trata, por tanto, de un auténtico suicidio programado, la apoptosis, cuya importancia biológica es extraordinaria, ya que este mecanismo de seguridad elimina las células muy defectuosas que

impedirían o dificultarían gravemente el normal desarrollo y actuación de las restantes sanas (Koff, 2015). Los agentes externos al propio organismo susceptibles de inducir directa o indirectamente la transformación tumoral de una célula sana son los denominados carcinógenos. Pueden ser productos químicos, microorganismos (especialmente virus, tanto ADN como ARN) y procesos físicos (especialmente radiaciones ionizantes y ultravioletas). Por su parte, los genes relacionados con la inducción de la transformación maligna y el crecimiento tumoral se denominaron oncogenes, que codifican la síntesis de proteínas que controlan la proliferación celular, el proceso de apoptosis o ambos. El proceso de activación de los oncogenes es muy variado: mutación, fusión génica, translocación o amplificación. Las mutaciones y translocaciones acostumbran a ocurrir en la etapa de iniciación o durante la etapa de promoción, mientras que la amplificación génica sucede habitualmente durante la etapa de promoción y progresión. Igualmente, los productos de los oncogenes son variados: factores de transcripción, remodeladores de la cromatina, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y reguladores de la apoptosis. Los factores de transcripción son proteínas que estimulan la transcripción de otros genes diferentes del propio oncogén, aunque en algunos tumores es necesaria la interacción de varias moléculas para activar la transcripción. Por su parte, los denominados remodeladores de cromatina juegan un importante papel, ya que el grado de compactación de la cromatina – el material genético presente en el núcleo celular – resulta crítico para la expresión, replicación y reparación de numerosos genes. En este sentido, algunos datos recientes sugieren que algunos cambios epigenéticos ligados alteraciones metabólicas a través de una remodelación del conjunto del material genético del núcleo (cromatina); muchos de estos cambios se observan en la génesis y desarrollo tumoral, por lo que el conocimiento de este proceso de remodelación cromatínica es fundamental para profundizar en la patogénesis y en el tratamiento del cáncer. Se ha identificado un gran número de factores de crecimiento; unos están relacionados con procesos fisiológicos muy específicos pero, al mismo tiempo, parecen estar implicados con la transformación maligna celular. La mayor parte de estos factores de crecimiento ejerce su acción gracias a la existencia de un receptor específico de membrana, cuya identificación ha permitido diseñar y producir anticuerpos monoclonales para bloquearlos y, con ello, inhibir su papel en la malignificación celular. Finalmente, determinadas alteraciones de los genes que codifican las proteínas responsables de la apoptosis conducen a un bloqueo de este proceso, impidiendo la muerte celular programada de las células defectuosas (incluyendo las tumorales). Frente a lo que ocurre con los oncogenes, los genes supresores tumorales tienen como misión codificar proteínas que permiten controlar el crecimiento celular ejerciendo su función mediante la regulación de la progresión del ciclo celular. Uno de los más citados es el gen p53, considerado como un actor central en la respuesta frente al daño en el ADN celular. El p53 es sobreexpresado (regulado al alza) y activado por el estrés genotóxico e induce un programa transcripcional con efectores que promueven la apoptosis, la detención del ciclo celular, la senescencia y la reparación del ADN. Durante las últimas tres décadas, se ha considerado al p53 como el único mecanismo importante de supresión tumoral, hasta el punto de ser denominado como guardián del genoma (Speidel, 2015). Como mecanismos mutacionales asociados al cáncer colorrectal se hallan los epigenéticos (metilación del ADN) y la inestabilidad genómica, tanto cromosómica como de microsatélites (Juárez, 2014). Los cambios epigenéticos* en el ADN que inactivan la expresión génica incluyen la metilación de las islas CpG† en secuencias promotoras y modificaciones en proteínas como las histonas e * Cambios epigenéticos son todos aquellos que sufre la cromatina pero que no afectan a la secuencia de nucleótidos. †

Las Islas CpG son regiones de ADN que conforman aproximadamente un 40% de promotores de los genes de los mamíferos. Son regiones donde existe una gran concentración de pares de citosina (C) y guanina (G) enlazados por fosfatos (p). Al contrario de los

hipometilación global; en general, ocurren en estadios tempranos de la carcinogénesis colorrectal. La hipermetilación de secuencias promotoras conlleva el silenciamiento transcripcional de genes supresores de tumor y genes involucrados en el control del ciclo celular, la reparación de ADN y la apoptosis. La metilación de las islas CpG en promotores es un mecanismo que afecta a la expresión de los genes de reparación del ADN. La metilación del ADN es el segundo mecanismo genético más común relacionado con el cáncer colorrectal esporádico (15%). La inestabilidad cromosómica es el mecanismo que más comúnmente ocurre en el cáncer colorrectal esporádico (70-85%). Conlleva diversos cambios en el número de copias y la estructura cromosómica, ocasionando pérdida de la heterocigosidad en genes supresores de tumor y mutaciones en protooncogenes. Por su parte la inestabilidad de microsatélites es causada por errores en el sistema de reparación de los daños del ADN (MMR), principalmente por fallo en la complementariedad de bases, lo que genera la expansión de secuencias cortas en tándem y un aumento en el número de mutaciones. El sistema MMR está conformado por siete genes: hMLH1, hMLH3, hMSH2, hMSH3, hMSH6, hPMS1 y hPMS2; hasta la fecha se han descrito más de 500 mutaciones diferentes en estos genes MMR. El modelo genético del cáncer colorrectal sugiere que éste es el resultado de mutaciones en genes con importantes funciones como la regulación de la proliferación celular o en la reparación del daño al ADN. Sin embargo, se requiere mutaciones en más de un gen y la secuencia de las mutaciones es determinante para su progresión. Los genes que participan en este modelo genético se dividen en dos clases: genes supresores de tumor (APC, DCC y TP53) y oncogenes, como K-RAS y CTNNB1. Los genes supresores de tumor codifican para proteínas que inhiben la proliferación celular o promueven la apoptosis. Estos genes a menudo son inactivados durante la carcinogénesis colorrectal. Por el contrario, los oncogenes son versiones activadas de protooncogenes, los cuales inducen la proliferación celular. Una vez activados, los oncogenes pueden acelerar el crecimiento celular y contribuir a la formación del tumor. Existen dos mecanismos génicos independientes que pueden conducir al desarrollo del cáncer colorrectal. El primero es iniciado por la inactivación mutacional del gen supresor de tumor APC, el cual es responsable de la poliposis adenomatosa familiar (FAP) y de aproximadamente el 85% de los cánceres colorrectales esporádicos. Algunos de estos carcinomas se desarrollan tras la activación mutacional de β-catenina (CTNNB1), cuya actividad normalmente regulada por APC. El segundo mecanismo es iniciado a través de la inactivación de una familia de genes supresores de tumor involucrados en la reparación del daño al ADN, conocidos como genes MMR o Mismatch (MSH2, MLH1 y PMS2). Se han encontrado mutaciones en estos genes tanto en individuos con cáncer colorrectal esporádico (15%) como hereditario. Se ha descrito además inactivación mutacional de otros genes supresores de tumor como DPC4/SMAD4 y activación mutacional de oncogenes como COX-2, los cuales están presentes en etapas tardías de la formación del cáncer colorrectal. Tabla 1. Modelo genético del adenocarcinoma colorrectal CÁNCER HEREDITARIO

CÁNCER ESPORÁDICO

EPITELIO NORMAL FAP (APC)

FAP (APC)

HNPCC (MMR)

COX-2

ADENOMA INICIAL sitios de CpG ubicados en la región codificante de un gen, en la mayoría de los casos, la citosina en las islas CpG están desmetilados si los genes están expresándose. Por ello, estas regiones permiten identificar los genes constitutivos o "housekeeping" (70% de los genes del genoma), cuyo promotor tiene un promedio de CpG en torno al 0,61; y genes que se expresan en tejidos específicos (30%) que tienen un promedio de CpG en torno al 0,23.

HNPPC (MLH1, MSH2)

HRAS, DCC, SMAD4

ADENOMA DISPLÁSICO TP53 CARCINOMA

En resumen, el cáncer colorrectal evidencia una gran heterogeneidad genética, debido a que puede desarrollarse por diferentes vías, dependiendo del gen alterado inicialmente; por ejemplo, si ocurre una alteración en un gen supresor de tumores o en un protooncogén, como APC o KRAS respectivamente, se desarrolla la vía supresora; si, por el contrario, la mutación se presenta en un gen de reparación como MLH1 o MSH2, se desencadena la vía mutadora, mientras que si se produce una inactivación en la expresión de genes por mecanismos epigenéticos, el cáncer se podría desarrollar por la vía de la metilación. La integración de información proteómica y genómica de los estudios de cáncer colorrectal ha permitido identificar hasta cinco subtipos de cáncer de colon y ha demostrado su valor para comprender las mutaciones que favorecen la formación del cáncer (Zhang, 2014).

Angiogénesis La angiogénesis tiene una gran importancia biológica, en tanto que gracias a ella todas las células humanas, incluyendo las tumorales, reciben oxígeno y nutrientes para sobrevivir. Aunque las células solas, o formando un pequeño grupo, pueden obtener los recursos bioquímicos necesarios para su supervivencia por procesos de difusión y ósmosis, a partir de un cierto número de células, aquellas que se encuentran en el centro se encuentran en una situación de hipoxia. En el caso de los tejidos tumorales sólidos, se pone en marcha un proceso de señalización con la secreción de diferentes factores de crecimiento que estimulan a las células endoteliales a generar nuevos vasos (neovasos) para garantizar el aporte sanguíneo a todas las células tumorales, al mismo tiempo que se estimula la eritropoyesis. Al mismo tiempo, este proceso permite que determinadas células tumorales puedan introducirse en la red vascular normal y, a través de ella, migrar a otros puntos del organismo para dar lugar a las metástasis. La importancia de la angiogénesis en el cáncer determina que se haya convertido en una auténtica diana terapéutica de primer orden, particularmente en el cáncer colorrectal. Sin embargo, las terapias antiangiogénicas desarrolladas hasta ahora tienen un efecto limitado sobre la supervivencia de los pacientes con cáncer, si no se asocian a otros tipos de tratamientos antitumorales. Por este motivo, se está investigando la utilización de vacunas específicas frente a células endoteliales neovasculares o a ciertos componentes de éstas, como proteínas o fracciones de ADN, con el fin de potenciar la eficacia antitumoral. De hecho, algunos ensayos clínicos preliminares están ofreciendo resultados prometedores (Wentink, 2015). Aunque no está claro por qué unos tumores tienen mayor capacidad que otros para diseminarse y hacer metástasis en zonas lejanas del tumor primario, la diseminación y la metástasis son propiedades características de las células neoplásicas. Frente a lo que ocurre con las células normales, que requieren para crecer y multiplicarse estar unidas entre sí (gracias a la existencia de ciertas proteínas, como la E-cadherina) y, a la vez, a la matriz extracelular (mediante las integrinas), las células tumorales deben haber perdido parte de su adherencia para poder migrar. Para ello, desarrollan la capacidad para sintetizar un conjunto de proteasas (entre ellas, la catepsinaD y las metaloproteinasas), mediante las cuales rompen los puntos de anclaje con la matriz extracelular y la degradan. Asimismo, gracias a la acción de diferentes proteínas del citoesqueleto y diferentes factores que participan en los procesos inflamatorios, las células tumorales son capaces de moverse a lo largo del estroma. A partir de ahí, algunas de estas células podrán introducirse en los vasos sanguíneos, viajar a través del torrente circulatorio (células tumorales circulantes, CTC) y dar lugar a metástasis. De forma paralela, las células de determinados órganos diana excretan proteínas que actúan como elementos de atracción de las CTC y facilitan su implantación en localizaciones específicas;

algunas de ellas se dividen y dan lugar a las células tumorales metastásicas que acaban creciendo en el tejido colonizado. Finalmente, las células tumorales del tumor de origen sintetizan un conjunto de citocinas inflamatorias que ejercen un papel de atracción de las CTC para que regresen al tumor primario para encontrar un microambiente más propicio, vuelvan a circular por el torrente sanguíneo y se puedan adaptar con mayor facilidad al microambiente de los focos metastásicos. El proceso de la angiogénesis es complicado y empieza con la producción y liberación de una serie de proteínas conocidas como factores de crecimiento angiogénico, como respuesta a una señal bioquímica tisular, provocada por un daño o a una anomalía. El más importante es el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), antiguamente conocido como Factor de Permeabilidad Vascular (VPF). Estos factores difunden a los tejidos próximos y se unen a receptores específicos situados sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos próximos a dichos tejidos. La unión de los factores de crecimiento angiogénico con sus receptores provoca la activación de las células endoteliales, dando lugar a producción de una serie de enzimas que disuelven algunas zonas de la membrana basal que rodea a los vasos sanguíneos. Además, las células endoteliales comienzan a proliferar, emigrando a través de los agujeros realizados en la membrana basal hacia el tejido dañado o anómalo. Las células endoteliales que han emigrado se enrollan sobre sí mismas, formando un tubo, a modo de capilar sanguíneo muy elemental. Un conjunto de moléculas denominadas integrinas (moléculas de adhesión) actúan como agarraderas, facilitando el brote del nuevo vaso sanguíneo. Además, se producen otro tipo de enzimas, conocido como metaloproteinasas matriciales (MMP), cuya misión es disolver el tejido que está delante del nuevo vaso que está formando, facilitando con ello su penetración y acomodación. A medida que el nuevo vaso sanguíneo crece longitudinalmente, el tejido experimenta una remodelación, disponiéndose alrededor del vaso. Finalmente, los nuevos vasos formados son conectados entre sí y con el circuito sanguíneo principal, convirtiéndose en auténticos vasos sanguíneos que suministran sangre al tejido dañado o anómalo. Estos vasos sanguíneos recién formados son estabilizados mediante pericitos y células musculares lisas, que les sirven de soporte estructural. La activación de los receptores de VEGF (VEGFR) se asocia con actividades biológicas que favorecen la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales vasculares, siendo un elemento clave en los procesos de vascularización y neovascularización (asociados al desarrollo de tumores sólidos). De ahí que el bloqueo de los receptores VEGF se asocie con la inhibición de la neovascularización tumoral y, consecuentemente, del crecimiento del tumor. Normalmente, los VEFGR solo son expresados en las células endoteliales, estando ausentes prácticamente en la mayoría del resto de células del organismo, si se exceptúa las del glomérulo renal. El acoplamiento de VEGF a sus receptores fisiológicos conduce a la homodimerización de las subunidades del receptor, lo que provoca la autofosforilación de sus dominios de tirosina cinasa localizados en el citoplasma. Este proceso dispara una serie de procesos de señalización química en el interior celular, responsables de los efectos biológicos. La mayor parte de los efectos producidos sobre la proliferación y supervivencia de las células endoteliales son debidos a la activación del VEGFR-2, incluyendo la expresión de proteínas antiapoptóticas (Bcl-2 y A1). Una proporción variable (0-80%) de los tumores colorrectales presenta células neoplásicas que expresan el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). Se trata de una proteína perteneciente a una amplia familia de tirosina cinasas, conocida como erbB. El EGFR es una proteína enzimática que actúa como reguladora de diversas funciones celulares especialmente implicadas en el crecimiento celular neoplásico, tanto en lo que se refiere a la proliferación, supervivencia, reparación, adhesión, migración y angiogénesis. Los ligandos específicos del EGFR son el propio EGF (Factor de crecimiento epidérmico) y otros péptidos relacionados con éste, entre los que cabe incluir el factor de crecimiento transformante

alfa (TGF-) y la amfiregulina, entre otros. Tanto el EGF como el TGF- son capaces de desencadenar, tras su acción sobre el EGFR, una serie de eventos citoquímicos necesarios para continuar con el ciclo de división celular. La familia de erbB está formada actualmente por cuatro receptores (Human Epidermic Receptor, HER): EGFR (HER-1, erbB1, c-erbB), HER-2 (erbB2/neu), HER-3 (erbB3) y HER-4 (erbB4), que en condiciones normales se encuentran en la membrana de la célula. Las anomalías en el EGFR están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis que incluye entre otras la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma y resistencia a la apoptosis y a la angiogénesis. Además de los tumores colorrectales, los erbB están presentes en células de otros tumores sólidos; en este sentido, se detecta en el 40-80% de los cánceres no microcíticos de pulmón (NSCLC), en el 95-100% de los cánceres de cabeza y cuello de útero, en el 40-50% del cáncer renal y en el 25-35% de los cánceres de mama. Por otro lado, hay evidencias científicas de la existencia de un nexo de unión directo entre ciertos oncogenes y la angiogénesis tumoral. Concretamente, se ha observado que la expresión de protooncogenes RAS mutados puede conducir a una fuerte inducción de la producción de VEGF, a través de una vía de tipo no autocrino que puede ser exacerbada por influencias fisiológicas o ambientales. El gen RAS codifica un conjunto de proteínas que actúan a modo de interruptores moleculares en la transmisión de señales celulares implicadas en múltiples procesos, tales como los que controlan la integridad del citoesqueleto, la proliferación celular, la diferenciación celular, la adhesión celular, la apoptosis y la migración celular. Sin embargo, a menudo, tanto el gen como las proteínas RAS se encuentran alterados en los tumores malignos, facilitando las metástasis y anulando los procesos de apoptosis. La familia de los protooncogenes RAS comprende H-RAS, N-RAS y K-RAS. Las mutaciones son muy frecuentes, encontrándose en el 20-30% de todos los cánceres humanos. La activación inapropiada del gen RAS ha demostrado ser una importante vía de la señal de transducción celular para la proliferación y transformación maligna de los tumores. Los oncogenes como el BCR-ABL o del receptor celular erb-B del factor de crecimiento, activan constitutivamente la traducción de RAS.

EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y PRONÓSTICO El cáncer colorrectal fue en 2015 el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en España, con una estimación del 15,0% (34.096/227.076) de todos los nuevos casos de cáncer diagnosticados (IARC, 2014), por delante del cáncer de próstata (29.602; 13,0%) y el de pulmón (28.324; 12,5%). Esto supone en torno a 55 nuevos casos anuales por cada 100.000 varones españoles y unos 30 para las mujeres. En cuanto a la mortalidad, el número de varones españoles que se estima que han muerto en 2015 debido a un cáncer colorrectal es de 15.501, lo que supone el 14,3% de todas las defunciones previstas por cáncer para 2015 (108.390), solo por debajo del cáncer de pulmón (22.368; 20,6%). En Europa, el número de casos previstos de cáncer colorrectal en 2015 es de 494.255, lo que representa un 12,7% de los 3.877.124 casos de cáncer; por lo que respecta al número de muertes asociadas a este tipo de cáncer, la previsión para 2015 arroja valores de 239.848, un 11,8% del total de muertes por cáncer en varones (2.026.026). Resulta difícil separar las consideraciones epidemiológicas del cáncer de recto de aquellas del cáncer de colon porque, en los estudios epidemiológicos es muy habitual considerarlos conjuntamente como cáncer colorrectal, dada su extremada similitud patológica. En los estudios donde se han diferenciado específicamente, la proporción entre los cánceres de colon y los de recto difieren según la localización geográfica; en concreto, en Estados Unidos es de 2,4:1, mientras que en la Unión Europea la relación es de 1,5:1. Entre los principales factores de riesgo asociados al cáncer colorrectal destacan ciertas alteraciones genéticas (hasta un 30% de los pacientes tienen carga familiar y el 5% de los casos se debe a síndromes hereditarios), la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa,

enfermedad de Crohn), la presencia de pólipos intestinales, el consumo de alcohol y tabaco, la obesidad, la dieta rica en grasas y baja en fibra, etc. La mayoría de los casos se diagnostican a partir de los 50 años edad, especialmente entre los 65 y los 75 años, con un máximo a los 70, aunque se registran casos desde los 35-40 años. Aproximadamente, entre el 20% y el 25% de los pacientes presenta metástasis en el momento del diagnóstico y más del 50% de los pacientes diagnosticados en estadios iniciales acabará desarrollándolas. El grado de evolución (estadio) de la enfermedad es el principal factor pronóstico, con tasas de supervivencia a los cinco años por encima del 90% en el estadio I y de menos del 10% en el IV. Varios estudios de cohortes han corroborado que la probabilidad de fallecer a causa del cáncer aumenta en los fumadores entre un 30% (varones) y un 40% (mujeres). En este sentido, se considera que el hábito de fumar puede ser la causa de aproximadamente un 12% de los tumores colorrectales fatales. La existencia de historial familiar de cáncer colorrectal, en especial de un familiar cercano menor de 55 años o múltiples familiares incrementa sustancialmente el riesgo de padecer esta forma de cáncer. Por otro lado, la poliposis adenomatosa familiar, conlleva cerca de un 100% de riesgo de contraer cáncer colorrectal para la edad de 40 años, si no ha sido tratada convenientemente; asimismo, existe una forma de cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis, conocido como síndrome de Lynch. Desde el punto de vista genético, parece que la mutación del gen «l1307K APC» puede provocar en mayor proporción el cáncer colorrectal en los judíos Ashkenazi, aquellos con ascendencia en Europa Oriental. Algunos estudios arrojaron indicios de posibles diferencias, ya que alrededor del 6% de los judíos originarios de Estados Unidos con cáncer colorrectal lo padecen por asociación con esa mutación, aproximadamente el 10% de los judíos Ashkenazi con la misma enfermedad y mutación lo sufren. Asimismo, la sobreexpresión de PLAC8 (Placenta-specific 8), se asocia al cáncer de colon, alterando las células normales del revestimiento del colon de tal manera que las cambia a un estado que fomenta la metástasis, concrementamente favoreciendo la transición epitelial-mesenquimatosa (Li, 2014). La existencia de pólipos adenomatosos en el colon, aunque no tenga carácter hereditario, aumenta significativamente el riesgo de que una persona desarrolle cáncer colorrectal; de hecho, la eliminación de dichos pólipos durante la colonoscopia disminuye el riesgo subsecuente de cáncer de colon. Asimismo, los individuos que previamente hayan sido diagnosticados y tratados de otras formas cáncer tienen un mayor riesgo que la población general de contraer cáncer colorrectal en el futuro, particularmente las mujeres que hayan tenido cáncer de ovario, útero o de mama. También las enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), incrementan en un 30% el riesgo de padecer cáncer colorrectal, especialmente si afectan a todo el colon. Existe una amplia documentación que avala que una dieta rica en carne y baja en frutas y otros vegetales, y pescados se asocia con un incremento del riesgo de cáncer colorrectal. De acuerdo con las estimaciones más recientes del Proyecto sobre la Carga Global de Enfermedad, cerca de 34.000 muertes por cáncer al año en todo el mundo son atribuibles a dietas ricas en carne procesada‡ (OMS, 2015). En este sentido, se estima que por cada porción de 50 gramos de carne procesada consumida diariamente aumenta el riesgo de cáncer colorrectal en aproximadamente un 18%. El riesgo de cáncer relacionado con el consumo de carnes rojas es más difícil de estimar debido a que la evidencia de que ésta causa cáncer no es tan evidente. Sin embargo, si se demostrara que la asociación de la carne roja y el cáncer colorrectal es causal, los datos sugieren

‡

La carne procesada se refiere a la carne que ha sido transformada a través de la salazón, el curado, la fermentación, el ahumado, u otros procesos para mejorar su sabor o su conservación. La mayoría de las carnes procesadas contienen carne de cerdo o carne de bovino, pero también pueden contener otras carnes rojas, aves, menudencias o subproductos cárnicos tales como la sangre. Ejemplos de carnes procesadas incluyen salchichas, jamón, carne en conserva, cecina (carne seca) y las preparaciones y salsas a base de carne.

que el riesgo podría aumentar en un 17% por cada porción de 100 gramos de carne roja consumida diariamente. Algunos estudios de cohortes indican que un régimen de alimentación o ejercicio puede mejorar el desenlace en pacientes con cáncer colorrectal. En un ensayo con quimioterapia adyuvante para pacientes de cáncer de colon en estadio III (Meyerhardt, 2012), se comprobó que los pacientes en el quintil más bajo del modelo alimentario occidental comparados con aquellos pacientes en el quintil más alto presentaron un coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) ajustado para la supervivencia sin enfermedad de 3,25 (IC95% 2,04 a 5,19; p