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Cáncer de Próstata: Tratamientos de alto costo en enfermedad localizada y avanzada

Última revisión: julio 2015 Próxima actualización: 2017

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Cesaroni, Silvana Patricia Terapia de alto costo en el tratamiento del cáncer de próstata localizado y metastásico / Silvana Patricia Cesaroni ; Julia Celsa Ismael ; Maria Celeste Díaz. - 1a ed. . - Ciudad Autónoma de Buenos Aires : Instituto Nacional del Cáncer, 2015. CD-ROM, PDF ISBN 978-987-3945-14-4 1. Cáncer. 2. Próstata. 3. Política sobre Drogas. I. Ismael, Julia Celsa II. Díaz, Maria Celeste III. Título CDD 616.9946

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Autoridades Presidente de la Nación Ing. Mauricio Macri

Ministro de Salud de la Nación Dr. Jorge Lemus

Instituto Nacional del Cáncer Dr. Roberto N. Pradier

Evaluación de Tecnologías Sanitarias Dra. Julia Ismael Dra. Celeste Díaz Dra. Carolina Gabay Dra. Paula Nannini

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Autoras Dra. Julia Ismael Dra. Carolina Gabay Dra. Silvana Cesaroni Dra. Celeste Díaz

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Esta guía representa la posición del Instituto Nacional del Cáncer de Argentina en referencia a la temática propuesta. Las recomendaciones son producto de una cuidadosa evaluación de la evidencia disponible. En ningún caso reemplaza el juicio clínico del médico tratante, ni sustituye el criterio médico en la toma de las decisiones apropiadas para cada caso individual, la consulta del paciente, la familia o los cuidadores.

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Cáncer de Próstata Índice Agradecimientos ………………………………………………………………………………………………………… Resumen ejecutivo ……………………………………………………………………………………………………… Introducción. Alcance y objetivos ………………………………………………………………………………….. Incidencia ………………………………………………………………………………………………………………….. Definición del problema ………………………………………………………………………………………………. Revisión bibliográfica ………………………………………………………………………………………………….. Cáncer de próstata no metastásico ……………………………………………………………………………… Enfermedad localizada ………………………………………………………………………………………………… -Introducción ……………………………………………………………………………………………………………… -Análisis de evidencia …………………………………………………………………………………………………… -Conclusiones …………………………………………………………………………………………………………….. -Recomendaciones ……………………………………………………………………………………………………… Radioterapia IMRT ……………………………………………………………………………………………………… -Introducción ……………………………………………………………………………………………………………… -Análisis de evidencia …………………………………………………………………………………………………… -Conclusiones …………………………………………………………………………………………………………….. -Recomendaciones………………………………………………………………………………………………………. Cáncer de próstata metastásico ………………………………………………………………………………….. Abiraterona ………………………………………………………………………………………………………………. Enzalutamida …………………………………………………………………………………………………………….. Cabazitaxel ……………………………………………………………………………………………………………….. Denosumab: modificadores óseos …………………………………………………………………………………. Reunión de consenso cáncer de próstata 2015 …………………………………………………………………. Declaración de conflictos de intereses del panel ………………………………………………………………. Declaraciones de conflictos de interés Equipo ETS …………………………………………………………… Glosario ……………………………………………………………………………………………………………………. Anexo ………………………………………………………………………………………………………………………. Bibliografía ………………………………………………………………………………………………………………..

P8 P9 P13 P15 P15 P15 P18 P19 P19 P20 P26 P27 P28 P28 P31 P39 P42 P43 P52 P64 P77 P83 P89 P97 P98 P100 P102 P106

Fecha última revisión del documento: Julio 2015 Se estima actualización de la presente revisión en 2 años.

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Agradecimientos A todos los profesionales e instituciones que hicieron posible la realización de este trabajo. En especial al revisor externo, Dr. Daniel Castellano -presidente del Grupo Español de Oncología Genitourinaria (SOGUG) y del Servicio de Oncología del Hospital 12 de Octubre de Madrid- por su tiempo y dedicación para evaluar esta guía. También, agradecemos la revision metodológica por parte de la Lic. Giselle Balaciano, coordinadora del área de desarrollo de Guías de Práctica Clínica y Estandarización de Procesos Asistenciales de la Dirección de Calidad de los Servicios de Salud del Ministerio de Salud de la Nación. Por último, agradecemos a la Biblioteca de la Academia Nacional de Medicina por el soporte documental, y al panel de expertos por su participación durante el proceso de acuerdo.

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Resumen ejecutivo Introducción Este documento es un resumen de la evidencia actual -ordenada y ponderada según estándares internacionales- en directa relación a las recomendaciones de diversas sociedades médicas.

Objetivo El objetivo es brindar herramientas para la toma de decisiones en la práctica diaria en lo que respecta a los siguientes tópicos: enfermedad localizada, cáncer de próstata localizado: vigilancia activa (radioterapia -3D vs. IMRT); cáncer de próstata avanzado hormono-sensible: Docetaxel + terapia de derivación androgénica; enfermedad resistente a la castración: Docetaxel-Prednisona, Enzalutamida, Abiraterona (pre y post Docetaxel), Cabazitaxel y Denosumab. Puntualmente, esta guía intenta responder a la demanda del Banco Nacional de Drogas sobre drogas de alto costo aprobadas en nuestro país por la ANMAT.

Metodología Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática de forma independiente por parte del Instituto Nacional del Cáncer, para la cual se consultaron las bases de datos de Medline, Tripdatabase, Lilacs, la Biblioteca Cochrane, y la base de datos de la Universidad de York. Como fuentes primarias se consultaron trabajos randomizados y controlados, y como secundarias, revisiones sistemáticas y metaanálisis con metodología accesible, evaluación tecnológica sanitaria y estudios fármacoeconómico concluidos. La información relevada fue metodológicamente analizada. Los casos en los que hubo desacuerdo, fueron resueltos por consenso. Luego, se convocó a un panel de expertos afines a esta patología, (del ámbito público y del privado), autoridades del Ministerio de Salud de la Nación (del ANMAT y del Banco Nacional de Drogas) y diversos representantes en la materia a nivel nacional. Siguiendo el método Delphi, se realizaron dos rondas de preguntas y una reunión presencial, y se llegó al consenso en las recomendaciones según el sistema GRADE. Un revisor externo realizó la valoración de la guía según lo previsto en el método AGREE II. Público destinatario: enfermeros, farmacéuticos y médicos especializados en clínica, familia, oncología urología.

y

Población destinataria: pacientes con cáncer próstata localizado y enfermedad metastásica.

Preguntas de investigación 1. En los tumores malignos de próstata localizados, ¿influye en la sobrevida global la vigilancia activa versus prostatectomía radical o radioterapia? 2. En pacientes con cáncer de próstata localizado, ¿IMRT aporta beneficio en eficacia (SVG) y seguridad comparado con RT3D? 3. En pacientes con carcinoma de próstata metastásico hormono –naive, ¿es clínicamente efectivo y seguro Docetaxel (D) asociado a terapia de deprivación androgénica versus terapia de deprivación androgénica (TDA) en pacientes metastásicos o localmente avanzados de alto riesgo? 4. Para la enfermedad metastásica: ¿Abiraterona aporta algún beneficio en eficacia (SVG) o seguridad en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración? 5. ¿Enzalutamida aporta algún beneficio en eficacia (SVG) o seguridad en pacientes con cáncer de próstata metastásico? 6. En pacientes progresados a una línea de tratamiento para la enfermedad resistente a la castración Cabazitaxel es seguro y eficaz versus mitoxantrona? 7. De las opciones de antirresortivos óseos, como Denosumab o Acido Zoledrónico en la enfermedad metastásica ósea hormonoresistente del cáncer de próstata, ¿cuál es más efectivo en reducir el número de eventos esqueléticos? ¿Son comparables la seguridad de ambos? 9

Desarrollo El equipo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS) perteneciente al Instituto Nacional del Cáncer (INC) de Argentina realizó una búsqueda sistemática de acuerdo a las preguntas planteadas. El producto de la investigación (búsqueda de datos) fueron plasmados en un documento borrador, como la valoración crítica de la evidencia, las conclusiones y las recomendaciones según el sistema GRADE.

Conclusiones En la enfermedad localizada de bajo o muy bajo riesgo existe evidencia sobre vigilancia activa que no afecta la sobrevida versus el tratamiento con cirugía o radioterapia. En este sentido, constituye una opción válida el tratamiento desde el punto de vista de la seguridad y la eficacia del mismo. No se hallaron estudios randomizados que comparen en forma directa radioterapia 3D vs. IMRT. La evidencia disponible constó de estudios de cohorte y sub-análisis de otros estudios. No se encontró evidencia que demuestre beneficio en sobrevida global con IMRT, pero sí se encontraron datos de seguridad. Respecto de la enfermedad hormono sensible, se encontraron tres ensayos clínicos randomizados que intentaban responder a esta pregunta pero todos ellos con resultados dispares: dos ensayos con resultados favorables en SVG y uno sin ventajas en este punto final. En cuanto a la enfermedad resistente a la castración (CPRC), no se encontró nueva evidencia en el período de búsqueda sobre tratamiento con Docetaxel-Prednisona como primera línea de tratamiento de CPRC. Caso similar ocurrió con las drogas Cabazitaxel y Denosumab. Se incluyeron actualizaciones de Abiraterona y Enzalutamida estratificadas según PRE y POST Docetaxel (COUOO1, COU-002, PREVAIL y AFFIRM).

Recomendaciones VIGILANCIA ACTIVA: En el adenocarcinoma de próstata localizado de bajo riesgo definido como T1/T2a, Gleason 3+3, PSA < 10 ng/ml, existe evidencia que la vigilancia activa puede ser una opción. Nivel de recomendación 2A: débil. El beneficio está casi equilibrado con el riesgo y la carga. La mejor opción dependerá de las circunstancias del paciente o de valores sociales. Calidad de evidencia alta: NO ECAs, abrumadora evidencia proveniente de estudios observacionales. RADIOTERAPIA: La recomendación en el uso de la modalidad de radioterapia con intensidad modulada en pacientes con cáncer de próstata localizado como tratamiento definitivo basada en la evidencia analizada es 2B. Nivel de recomendación 2B: recomendación débil. El beneficio está casi equilibrado con el riesgo (no se demostró beneficio en sobrevida global) y la carga (ventaja en toxicidad rectal aguda y tardía). La mejor opción dependerá de las circunstancias del paciente o de valores sociales (especialmente en el acceso por costos). Calidad de evidencia moderada: ECAs con importantes limitaciones (debilidad metodológica, evidencia indirecta). Fuerte evidencia de estudios observacionales. ENFERMEDAD HORMONO-SENSIBLE: Recomendación Docetaxel asociada a TDA. Existe evidencia que el uso de Docetaxel asociado a TDA en pacientes con adenocarcinoma de próstata metastásico sin exposición a tratamiento hormonal previo provee beneficio en la sobrevida global, siendo más robusta la evidencia de este beneficio en los pacientes con alto volumen de enfermedad, definido como presencia de metástasis visceral y/o cuatro o más lesiones óseas, una de ellas fuera del raquis o pelvis (M1 ALTO VOLUMEN). Nivel de recomendación 2B: débil. El beneficio está casi equilibrado con la carga. La mejor opción dependerá de las circunstancias del paciente o de valores sociales. Calidad de la evidencia moderada: los ensayos clínicos muestran resultados inconsistentes. ENFERMEDAD RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (CPRC): en primera línea de tratamiento quimioterápico en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario, cuyo Karnofsky sea igual o superior a 60: Docetaxel 75mg/m2 cada 21 días asociado a Prednisona 10mg/día vía oral por un máximo de 10 ciclos. Nivel de recomendación 1B: fuerte. 10

Calidad de la evidencia moderada: Los pacientes progresados a Docetaxel no deben re-exponerse a la droga. Fundamentalmente, se sugieren los mejores cuidados de soporte clínico. ABIRATERONA: 1° línea de tratamiento para CPRC metastásico -sin metástasis viscerales- asintomáticos o con síntomas leves y sin signos de rápida progresión. Nivel de recomendación 1B: fuerte. Aplicable a la mayoría de los pacientes, en la mayoría de las circunstancias, y sin limitaciones. Calidad de la evidencia moderada. 2° línea de tratamiento Post- Docetaxel: Nivel de recomendación 1B: fuerte. Aplicable a la mayoría de los pacientes, en la mayoría de las circunstancias, y sin limitaciones. Calidad de la evidencia moderada. En pacientes con diagnóstico de CPRC progresados a Enzalutamida, la utilización de Abiraterona (2º línea) mostró menor efectividad comparado con su utilización en primera línea. ENZALUTAMIDA: 1° línea de tratamiento para CPRC metastásico -con o sin metástasis viscerales- asintomáticos o con síntomas leves y sin signos de rápida progresión. Nivel de recomendación 1B: fuerte. Aplicable a la mayoría de los pacientes, en la mayoría de las circunstancias, y sin limitaciones. Calidad de la evidencia moderada. 2° línea de tratamiento post-Docetaxel. Nivel de recomendación 1B: fuerte. Aplicable a la mayoría de los pacientes, en la mayoría de las circunstancias, y sin limitaciones. Calidad de la evidencia moderada. En pacientes con diagnóstico de CPRC progresados a Abiraterona, la utilización de Enzalutamida (2º línea) mostró menor efectividad comparado con su utilización en primera línea. CABAZITAXEL: se sugiere el uso de Cabazitaxel asociado a Prednisona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, ECOG 0-2 y sin disfunción hepática; con enfermedad rápidamente progresiva o sintomática donde se ha utilizado una terapia previa con Docetaxel. Nivel de recomendación 2B: débil. El beneficio está casi equilibrado con el riesgo y la carga. La mejor opción dependerá de las circunstancias del paciente o de valores sociales. Calidad de evidencia moderada: proveniente de un único ensayo randomizado con limitaciones metodológicas. DENOSUMAB: se recomienda en pacientes con cáncer de próstata hormono resistente y metástasis óseas. El uso de un agente modificador óseo y suplementación con calcio (+ 500mg día) y vitamina D (+400U día). Nivel de recomendación 1A: fuerte. Calidad de evidencia elevada. Comentarios: debido a la mayor incidencia de efectos adversos renales en pacientes tratados con bifosfonatos se recomienda un cuidadoso monitoreo de la función renal con ajuste de dosis en caso de deterioro de la misma. El uso de Denosumab puede ser una opción en pacientes con clearence de creatinina entre 30 y 60 ml/min ya que no requiere ajuste de dosis. Monitorear calcemia.

Reunión de consenso (2015): De los 40 convocados a la reunión, 28 aceptaron participar. Con una elevada tasa de respuesta (85,71%) y con un acuerdo en la primera ronda de la aplicación del sistema Delphi (vía electrónica con Survey Monkey®), se dio comienzo a la convocatoria para la segunda ronda, la cual se realizó durante la reunión presencial. Se plantearon las siguientes preguntas al panel de expertos: 1- En los tumores de bajo riesgo (y muy bajo riesgo) detectados frecuentemente por el tamizaje, ¿cuál de las siguientes opciones de tratamiento constituyen la opción más adecuada en su práctica habitual?: vigilancia activa; cirugía; radioterapia u otra; no es mi especialidad. 2- ¿Cuál de los siguientes criterios utiliza para finalizar la vigilancia activa?: cambios en el patrón histológico (Gleason); aumento del PSA; cambios en el tacto rectal u otra; no es mi especialidad. 3- ¿En qué población/es de paciente/s con carcinoma de próstata localizado considera más apropiada la indicación de radioterapia IMRT vs. 3D?: Enfermedad de bajo riesgo; enfermedad de riesgo intermedio /alto; la indicación es independiente del riesgo; otra; no es mi especialidad. 11

4- En pacientes con diagnóstico de carcinoma de próstata metastásico que no recibieron tratamiento hormonal previo, ¿en qué caso usted indicaría como primera línea TDA+ Docetaxel?: enfermedad de bajo volumen; enfermedad de alto volumen; lo indicaría independientemente del volumen; no lo indicaría en ningún caso; no es mi especialidad. 5- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) con metástasis viscerales y/o sintomáticos con rápida progresión indicaría como primera línea: Docetaxel + Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona+ Prednisona; otras; no es mi especialidad. 6- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) con metástasis viscerales y/o asintomáticos sin rápida progresión indicaría como primera línea: Docetaxel + Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona + Prednisona; otras; no es mi especialidad. 7- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) sin metástasis viscerales y asintomáticos sin rápida progresión indicaría como primera línea: Docetaxel + Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona+ Prednisona; otras; no es mi especialidad. 8- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) sin metástasis viscerales y sintomáticos con rápida progresión indicaría como primera línea: Docetaxel +Prednisona; Enzalutamida; Abiraterona+ Prednisona; otras; no es mi especialidad. 9- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) progresados a Docetaxel ¿cuál es su tratamiento de elección?: Cabazitaxel; Enzalutamida/Abiraterona; según el volumen (si alto volumen de enfermedad o enfermedad rápidamente progresiva Cabazitaxel, si bajo volumen Enzalutamida/Abiraterona); otros; no es mi especialidad. 10- En pacientes con diagnóstico de CPRC (carcinoma de próstata resistente a la castración) progresados a Enzalutamida o Abiraterona, ¿cuál es su tratamiento de elección?: Docetaxel; control; según el volumen (si alto volumen de enfermedad o enfermedad rápidamente progresiva Docetaxel, si bajo volumen observación); otros; no es mi especialidad. En la discusión de todas las preguntas surgió una recomendación sobre el manejo multidisciplinario del paciente con cáncer de próstata, a fin de recibir el mejor cuidado de soporte clínico en forma simultánea a cualquier terapia. El médico tratante debe estar atento a los síntomas, estratificarlos de acuerdo al riesgo con proyección a un tratamiento oportuno y adecuado de los mismos. La derivación al médico de cuidados paliativos debe ser temprana, ya que el punto final en la calidad de vida es cardinal en todo paciente oncológico, especialmente en aquellos sin chances de curación. Todo médico a cargo de pacientes con esta patología debe estar muy bien entrenado en valorar el estado funcional del paciente tanto sea Perfomance Status o Score de Karnofsky.

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Introducción: alcance y objetivos El cáncer de próstata es el quinto de mayor incidencia dentro de las enfermedades oncológicas en el mundo, y en nuestro país constituye la segunda causa de mortalidad por cáncer en hombres. Con el advenimiento de programas sistematizados de tamizaje muchos tumores indolentes (que no amenazan la sobrevida del paciente) han recibido tratamiento, constituyendo probablemente un sobre diagnóstico y el consecuente sobre tratamiento. Los tratamientos de la enfermedad exponen a eventos adversos referidos a la función sexual, la apariencia física del paciente, continencia esfinteriana y otros aspectos de la masculinidad. Esto debe ser informado al paciente antes de comenzar un tratamiento y sopesarse frente al riesgo de mortalidad de cada caso. Para el tratamiento sistémico del cáncer de próstata resistente a la castración, en nuestro país se encuentran aprobados Docetaxel-Prednisona, Cabazitaxel, Enzalutamida y Abiraterona, los cuales presentan diferentes vías de administración y perfiles de efectividad y seguridad. En Argentina no existe una definición estándar de manejo de las patologías tumorales por parte del Estado Nacional, principal financiador de estas prácticas. Producir recomendaciones para el manejo de las enfermedades de mayor impacto brindaría a los financiadores un marco académico para ordenar los procedimientos y hacer más factible y eficiente la planificación y la previsión de prestadores de las prácticas. Una Tecnología Sanitaria se define como el conjunto de medicamentos, dispositivos y procedimientos médicos o quirúrgicos usados en la atención sanitaria, incluyendo a sus sistemas organizativos y de soporte. En el caso del Instituto Nacional del Cáncer (INC), se aboca a medicamentos y prácticas médicas denominadas como de alto costo. La Evaluación de Tecnología Sanitaria (ETS) consiste en el proceso de análisis e investigación que tiene por objetivo estimar el valor y la contribución relativos de cada tecnología sanitaria a la mejora de la salud individual y colectiva, teniendo en cuenta su impacto económico y social adaptado al contexto local. Se constituye en un puente entre el conocimiento científico y el proceso de toma de decisiones, para que ésta se dé de manera racional, basada en métodos científicos. Se realizan valoraciones objetivas del impacto sanitario, social, ético, organizativo y económico de las técnicas y procedimientos de uso médico-sanitario, que contribuyan a sustentar, sobre bases científicas, las decisiones de las autoridades en la materia. Se promueve que la introducción, adopción, difusión y utilización de las tecnologías en salud se realicen de acuerdo a criterios de eficacia, seguridad, efectividad, eficiencia y de contexto, demostrados científicamente. Las recomendaciones que aquí se encuentran intentan resolver preguntas médicas relativas a la prescripción de drogas oncológicas de alto costo, por parte del Banco Nacional de Drogas o terapias de alto costo. Estas recomendaciones se basan en la mejor evidencia disponible, con el consenso de expertos en el área en cuestión, y se desarrollan mediante un proceso sistemático y el análisis de los resultados. El procedimiento de cómo se arriba a las conclusiones es claro para los usuarios. A futuro se tendrán en cuenta otras partes involucradas en estos documentos como ser, asociaciones de pacientes o público en general. Esta guía es material de consulta y no imprime obligación; es una herramienta para el médico y otros profesionales en la planificación de atención a pacientes. Este documento es un resumen de la evidencia actual, ordenada y valorada según estándares internacionales, en consonancia con las actuales recomendaciones de las sociedades médicas.

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En caso de enfermedad localizada se incluye radioterapia de intensidad modulada. Tabla 1

ANMAT

FDA

DOSIS 2

DOCETAXEL (taxotere)

Disposición: 5860/11

75mg/m Cada 21 días por 10 ciclos

CABAZITAXEL (Jevtana)

Disposición: 7515/14

25mg/m en una hora cada 21 días; deben realizarse dos diluciones y utilizarse elementos libres de PVC y poliuretano

ENZALUTAMIDA (Xtandi, Astellas Pharma)

Disposición: 0140 12/01/2015

ABIRATERONA (Zytiga)

Disposición: 0474 24/01/12

DENOSUMAB (Xgeva) 1 2 3 4

2

09/14

160mg VO

Disposición: 6193 23/10/12

12/12

Acetato de Abiraterona 1000 mg VO en combinación con Prednisona 5 mg administrados por vía oral dos veces al día.

Disposición: 7288 09/2011

11/10

120mg día SC cada 4 semanas

INDICACION Taxotere en combinación con Prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico independiente del andrógeno (refractario a hormonas) Jevtana es un inhibidor de los microtúbulos indicado en combinación con Prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas, que hayan recibido previamente un régimen que contenga Docetaxel. Adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

En combinación con Prednisona está indicado para el tratamiento de CPRC metastásico en pacientes que han recibido previamente quimioterapia con Docetaxel. En combinación con Prednisona, Tratamiento de CPRC metastásico en pacientes que han recibido previamente quimioterapia con Docetaxel. Tratamiento de pacientes con CPRC metastásico asintomáticos o levemente sintomáticos después del fracaso de la terapia de deprivación androgénica. Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos.

Disposición ANMAT de aprobación del prospecto vigente. Fecha de aprobación FDA para la indicación descripta. Dosis de presentación. Dosis recomendada de tratamiento para la indicación descripta.

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Incidencia El promedio anual de casos de cáncer de próstata durante 2012 fue de 11.202, lo que equivale al 20% de los cánceres en hombres (Fuente: SIVER/INC en base a datos de Globocan). La mortalidad por cáncer de próstata fue de 3783 pacientes en 2012 (53,9%) y de 3753 (50,1%) en 2011 (Fuente: SIVER/INC en base a datos de la DEIS). La mortalidad por cáncer de próstata disminuyó a partir del año 2000, luego de alcanzar su máximo valor de 16,41 por 100.000 hombres en 1998. El Porcentaje Estimado de Cambio Anual (PECA) o velocidad de descenso fue de aproximadamente 1% en el último decenio. La mortalidad por cáncer de próstata registró en el país un descenso del 14% entre 2001 y 2011, disminuyendo a un ritmo del 1,3% anual.

Definición del problema El objetivo de este documento consiste en aportar instrumentos para la toma de decisiones en la práctica diaria. Para ello, se trabaja sobre tópicos que responden a la demanda del Banco Nacional de Drogas, en lo que refiere a drogas de alto costo aprobadas en nuestro país, y otras prácticas de alto costo relacionadas con la patología en enfermedad localizada. A saber: 

Observación estrecha / vigilancia activa para enfermedad localizada.



Radioterapia de intensidad modulada en enfermedad localizada.



Quimioterapia en pacientes sin exposición previa a terapia de deprivación androgénica.



Primera y segunda línea de tratamiento en enfermedad resistente a la castración (Docetaxel, Cabazitaxel, Enzalutamida y Abiraterona).



Indicación de bifosfonatos (Denosumab vs Ácido Zoledrónico).

Público destinatario: médicos oncólogos, radioterapeutas, urólogos, clínicos, generales y farmacéuticos relacionados con el Ministerio de Salud de la Nación.

Revisión bibliográfica Metodología Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones limitada a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue entre el 1 de mayo de 2013 hasta fines de julio de 2015 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron: ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo-efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed clinical queries, LILACS, The Cochrane library, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Para la búsqueda bibliográfica electrónica se consultó las bases de datos de Medline, Tripdatabase, Lilacs, la Biblioteca Cochrane y la base de datos de la Universidad de York. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones 15

sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. En aquellos casos donde hubo desacuerdos, las diferencias se resolvieron por consenso entre los investigadores.

Los criterios de inclusión fueron:  artículos en inglés o español;  fecha de publicación: 2013 - 2015;  adultos mayores de 18 años;  artículos con reporte de efectividad, costo-efectividad o seguridad para la comparación de interés.  estudios con descripción del diseño y métodos.  Evaluaciones de tecnologías sanitarias, guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, metanálisis y ensayos clínicos aleatorizados. Criterios de exclusión:  otro idioma por fuera del inglés o español  estudios en animales o in vitro  reportes de casos, series de casos o casos y controles  otras intervenciones por fuera al objeto de revisión (Docetaxel, Enzalutamida, Abiraterona, Cabazitaxel, Denosumab, vigilancia activa y radioterapia de intensidad modulada)  otra situación clínica por fuera a la analizada (para todas las drogas arriba mencionadas: cáncer de próstata metastásico; para radioterapia y vigilancia activa: enfermedad localizada)  otra patología (diferente a cáncer de próstata) Puntos finales: desde el paciente: SVG, SLP; desde las drogas: seguridad. Luego de finalizar este proceso, se convocó al panel de expertos provenientes de diversas especialidades afines a esta patología, del ámbito público y privado, así como autoridades del Ministerio de Salud de la Nación (ANMAT y Banco de Drogas Nacional) y representantes provenientes de diferentes puntos del territorio nacional. De acuerdo al método Delphi, se realizaron dos rondas de preguntas: una a distancia y una segunda presencial, arribándose al consenso en todos los puntos tratados. Un revisor externo se encargó de la valoración de la guía, según el sistema AGREE.

Términos MESH Vigilancia activa: (("watchful waiting"[MeSH Terms] OR ("watchful"[All Fields] AND "waiting"[All Fields]) OR "watchful waiting"[All Fields] OR ("active"[All Fields] AND "surveillance"[All Fields]) OR "active surveillance"[All Fields]) AND ("prostatic neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic neoplasms"[All Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields])) AND ("2013/05/30"[PDAT] : "2015/06/30"[PDAT]). Radioterapia: imrt[All Fields] AND ("Prostate Cancer"[Journal] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields]). Docetaxel: (("docetaxel"[Supplementary Concept] OR "docetaxel"[All Fields]) AND ("prostatic neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic neoplasms"[All Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields])) AND ("2013/05/01"[PDAT] : "2015/06/30"[PDAT]).

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Abiraterona:(("abiraterone"[Supplementary Concept] OR "abiraterone"[All Fields]) AND ("prostatic neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic neoplasms"[All Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields])) AND (("2013/05/01"[PDAT] : "2015/07/01"[PDAT]) AND "humans"[MeSH Terms]).. Enzalutamida: (("MDV 3100"[Supplementary Concept] OR "MDV 3100"[All Fields] OR "enzalutamide"[All Fields]) AND ("prostatic neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic neoplasms"[All Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields])) AND ("2010/07/15"[PDat] : "2015/07/13"[PDat] AND "humans"[MeSH Terms]). Cabazitaxel: ("cabazitaxel"[Supplementary Concept] OR "cabazitaxel"[All Fields]) AND ("prostatic neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic neoplasms"[All Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields]). Denosumab: (("denosumab"[Supplementary Concept] OR "denosumab"[All Fields]) AND ("prostatic neoplasms"[MeSH Terms] OR ("prostatic"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "prostatic neoplasms"[All Fields] OR ("prostate"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "prostate cancer"[All Fields])) AND (("2013/05/01"[PDAT] : "2015/07/01"[PDAT]) AND "humans"[MeSH Terms]).

Los resultados de la búsqueda se pueden consultar a continuación, según cada instrumento – tablas – todas ellas separadas de acuerdo al criterio de búsqueda. De todos los artículos hallados, se realizó una primera selección mediante resúmen (abstract), a fin de cotejar los criterios de inclusión. Se analizó la calidad mediante los criterios GRADE para ECA, SIGN para revisiones sistemáticas, metanálisis y AGREE para las guías de práctica clínica.

Preguntas de investigación 1.

En los tumores malignos de próstata localizados, ¿influye en la sobrevida global la vigilancia activa versus la prostatectomía radical o radioterapia?

2.

En pacientes con cáncer de próstata localizado, ¿IMRT aporta beneficio en eficacia (SVG) y seguridad comparado con RT3D?

3.

En pacientes con carcinoma de próstata metastásico hormono –naive, ¿es clínicamente efectivo y seguro el Docetaxel (D) asociado a terapia de deprivación androgénica versus terapia de deprivación androgénica (TDA) en pacientes metastásicos o localmente avanzados de alto riesgo?

4.

Para la enfermedad metastásica: ¿Abiraterona aporta algún beneficio en eficacia (SVG) o seguridad en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración?

5.

¿Enzalutamida aporta algún beneficio en eficacia (SVG) o seguridad en pacientes con cáncer de próstata metastásico?

6.

En pacientes con progresión a una línea de tratamiento para la enfermedad resistente a la castración, ¿Cabazitaxel es seguro y eficaz versus Mitoxantrona?

7.

De las opciones de antirresortivos óseos, como Denosumab o Acido Zoledrónico en la enfermedad metastásica ósea hormonoresistente del cáncer de próstata, ¿cuál de ellos es más efectivo en reducir el número de eventos esqueléticos? ¿Son comparables la seguridad de ambos?

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Cáncer de próstata no metastásico

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Enfermedad localizada Introducción El carcinoma de próstata localizado es aquel confinado a la próstata, sin compromiso ganglionar ni a distancia. En ocasiones el adenocarcinoma de próstata tiene un comportamiento indolente, y probablemente en estos casos, no se hagan clínicamente evidentes durante su evolución. Por lo cual, el tratamiento requiere adecuarse a la historia natural de la enfermedad, al riesgo de progresión de la misma y al estado de salud del individuo. El desafío en los estadios iniciales de la enfermedad es la definición de elementos clínicos y patológicos que permitan estratificar la probabilidad de recurrencia o diseminación a distancia, tomando en cuenta el grupo etario, la expectativa de vida, la presencia de comorbilidades significativas y las preferencias del paciente. La clasificación en grupos de riesgo para el adenocarcinoma de próstata localizado permite estimar la probabilidad de recaída de un paciente luego del tratamiento local. La más utilizada es la de D’Amico1, quién define como enfermedad de bajo riesgo al paciente con las siguientes características: T1-2a; PSA menor a 10ng/ml y/o Gleason menor o igual a 6, enfermedad de riesgo intermedio al que presenta: T2b, Gleason de7 y/o PSA entre 10-20 ng/ml y enfermedad de alto riesgo a la que presenta: T2C, Gleason mayor a 8 y/o PSA mayor a 20 ng/ml. Para los pacientes con adenocarcinoma de próstata localizado, las opciones de manejo estándar incluyen prostatectomía radical, radioterapia (externa o braquiterapia), vigilancia activa y en algunos casos la observación. Debido al uso masivo del tamizaje con PSA se han diagnosticado con mayor frecuencia tumores de menor grado y menor volumen. Por lo cual, es importante conocer si estos pacientes realmente se beneficiarán con el tratamiento local a expensas de los efectos adversos y secuelas potenciales, teniendo en cuenta la lenta historia natural de la enfermedad. La vigilancia activa y la observación son estrategias de seguimiento en pacientes con adenocarcinoma de próstata que difieren en su objetivo y en sus formas. La vigilancia activa es aquella que ante el diagnóstico positivo realiza un seguimiento estrecho al paciente basado en el PSA, el examen físico y las re-biopsias, con el objetivo de retrasar el inicio del tratamiento. En estos casos, ante cualquier evidencia de progresión de la enfermedad, se iniciara tratamiento con fines curativos. El objetivo de la vigilancia activa es evitar las complicaciones relacionadas con el tratamiento sin perder la oportunidad de curación. Por otra parte, la observación se realiza cuando el paciente con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata -sea por grupo etario o comorbilidades- no califica para tratamiento local curativo. En esta situación se lo observa, y ante la progresión de los síntomas se realizará, en caso de ser necesario, el tratamiento paliativo.

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Sinopsis de búsqueda sistemática

ECA Identificadas 406

Excluidos: 372: por título y resumen.

ECA seleccionadas para evaluación detallada: 34

Excluidos (N: 21) 5 revisión no sistemática. 4 no controlados, 2 sin punto final 7 no fecha, 1 duplicado, 2 otra.

ECA incluidas: 13

Análisis de la evidencia RANDOMIZADOS FASE III Observación Autor Wilt TJ 2 The Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial: VA/NCI/AHR Q Cooperative Studies Program The Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial: VA/NCI/AHR Q Cooperative Studies Program 407 (PIVOT): Design and Baseline results of a Randomized controlled trial comparing

N, Población, diseño N: 13.022, posibles candidatos sometidos a tamizaje. Fueron elegibles 731. Población: cáncer de próstata diagnosticado por tamizaje en Estados Unidos hombres de 75 años o menos con cáncer de próstata localizado (estadio T1-2, NX, MO, con PSA en sangre No ciego. >Incon sistenc ia

Grade ++/ bajo >No ciego. >Incon sistenc ia

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prostatecto my versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2014

RR mortalidad para cirugía 0,56 (IC95% 0,41-0,77; p=0,001) NNT: 8 para prevenir una muerte en el total de la población estudiada El beneficio de la CX con respecto a la mortalidad por adenocarcinoma de próstata fue > en (RR 0,68, p =0,04). El análisis de subgrupo es exploratorio, no preplaneado

REVISIONES SISTEMATICAS Y METAANALISIS /OBSERVACION Hegarty J.6 Radical prostatectomy versus watchful waiting for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010

Metanálisis de 2 RCT: VACURG y un subgrupo de SPC G-4 trial. Población: comparación de observación vs prostatectomía radical

Lane J. y col7 The ProtecT trial Evaluating the effectiveness of treatment for clinically localised prostate cancer [clinical trial]. Accessed at www.controlledtrials.com/ISRCTN201 41297 on June 5, 2013.

N: 2664, 1664 randomizados. 545 VA, 545 RT, 553 CX Población: hombres de 5069 años provenientes de 9 ciudades de UK, reclutados por clínicos mediante carta de invitación con adenoca próstata localizado (riesgo bajo, intermedio y alto). Diseño: no ciego randomizado 1:1:1 Pacientes: expectativa vida >10 años, PSA >3 ng/ml (Excluye PSA >20), 10 core biopsia. Centellograma óseo si PSA >10 o Gleason >7. MRI a discreción del investigador.

VACURG no arrojo resultados debido a un gran sesgoLos resultados corresponden a SPCG-47

CX reduce riesgo de mortalidad por adenocarcinoma de próstata y por todas las causas vs observación en menores de 65 años. Esto se debe sopesar con efectos adversos potenciales de la CX.

RANDOMIZADOS FASE III/VIGILANCIA ACTIVA Primario: mortalidad por adenoca de próstata a 10 años. Secundarios: mortalidad global, incidencia de metástasis, progresión local, complicacione s asociadas a tratamiento, análisis costo efectivo y de calidad de vida.

Reclutamient o: desde 1999 hasta 20/01/2009

Radioterapia 3D (permitiendo neoadyuvanc ia con ADT) vs Prostatectom ía radical Vs. Vigilancia Activa.

Resultados pendientes

Grade: no evaluable.

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Lane J. y col. 8 The ProtecT trial Evaluating the effectiveness of treatment for clinically localized prostate cancer [clinical trial]. Lancet Oncol 2014;15:1109-18

Estratificación: PSA, edad y Gleason. Grupo VA sin re biopsias programadas durante el seguimiento. Resultados pendientes para el 2016.

Características de pacientes reclutados: edad mediana 62. El mayor volumen de pacientes tiene: -PSA 3-5.9 -Gleason 10 ng/ml o en la re biopsia realizada al primer, segundo o cuarto año el score de Gleason sea > a 6. Toda conducta debe estar supeditada a comorbilidades del paciente SIGN: aceptable Para los hombres con deseos de evitar los efectos adversos del tratamiento local definitivo y aceptan la posibilidad del aumento del riesgo de metástasis

Muy bajo riesgo: T1c, Gleason menor igual 6, 300 cm3 p= 0,004 o >400 cm3 p< 0,001). El grupo que presento un inicio más temprano de toxicidad G>2 tuvo D50%-recto > 63 Gy. Dmax-vejiga incremento significativamente con el aumento de dosis total en ambos grupos (3D/IMRT) P < 0,001 e incrementando V95% (>400 cm3, p= 0,003 o >300 cm3, p= 0,016) en el grupo tratado con 3D, pero no difirió entre técnicas (p= 0,09) Para recto y vejiga los volúmenes que recibieron 65, 70 y 75 Gy fueron menores con IMRT (p15%) de recto >70Gy son asociados a toxicidad rectal tardía.

Acute toxicity of curative radiotherapy for intermediate- and high-risk localised prostate cancer in the EORTC trial 22991. Eur J Cancer. 2009

Michalski JM, y col26 Preliminary toxicity analysis of 3dimensional conformal radiation therapy versus intensity modulated radiation therapy on the high-dose arm of the Radiation Therapy Oncology Group 0126 prostate cancer trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013

de

Control: RTE (3D/IMRT) Dosis de RT: 70/74/78 Gy 2Gy por fracción RT 3D 652/791 (70 Gy: 195, 74 Gy: 376, 78 Gy: 81) IMRT 139/791 (74 Gy: 28, 78 Gy: 111). Recto: Dmax: 74 Gy D25%