CAPÍTULO 2 ESTRÉS OXIDATIVO, HOMEOSTASIS Y FACTORES PRO-OXIDANTES

CAPÍTULO 2 ESTRÉS OXIDATIVO, HOMEOSTASIS Y FACTORES PRO-OXIDANTES El oxígeno (O2) contenido en el aire que normalmente respiramos es fundamental para la vida, sin embargo, muchas reacciones en las que participa el O2 generan radicales libres (RL). Por esto, el oxígeno es una sustancia potencialmente tóxica, y aunque es necesario para el metabolismo de los organismos aerobios, puede ser dañino a largo plazo; por lo que, a esta incongruencia en cuanto a la necesidad-toxicidad del oxígeno se le ha denominado "la paradoja del oxígeno". La reducción tetravalente del oxígeno en la mitocondria para producir agua mediante la cadena de transporte de electrones es relativamente segura; no obstante, la reducción univalente de oxígeno genera intermediarios reactivos, tales como el peróxido de hidrógeno (H2O2), el radical aniónico superóxido (O-*), y el radical hidroxilo (OH*), este último extremadamente reactivo.1,2 Por otro lado, el organismo dispone de sistemas antioxidantes que contrarrestan la generación de RL, con lo cual se mantiene un equilibrio homeostático; sin embargo, existen factores pro-oxidantes que favorecen la generación de RL, propiciando un desequilibrio a favor de estos últimos, a ese desequilibrio se le denomina estrés oxidativo (EOx).3 Como se mencionó, el organismo dispone de un sistema antioxidante que evita o neutraliza la formación de los RL, entre los que podemos destacar las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPx), glutatión reductasa (GR) y catalasa (CAT), así como, las proteínas acarreadoras de metales (ceruplasmina, lactoferrina, transferrina, etc.), las vitaminas A, C y E, la bilirrubina, el ácido úrico y el selenio, entre otros,4 cuyos mecanismos bioquímicos serán presentados en los próximos capítulos. Entre los factores pro-oxidantes más importantes podemos resaltar al proceso de envejecimiento, radiaciones ionizantes, rayos ultravioleta, contaminación ambiental, humo de cigarrillos, exceso de ejercicio, ingesta de bebidas alcohólicas y alimentación inadecuada.5-10 Estos factores propician e incrementan el EOx, cuyo mecanismo fisiopatológico se ha asociado con múltiples padecimientos crónicos y agudos de alta prevalencia durante el envejecimiento.11 En este capitulo se presentan algunos de los mecanismos homeostáticos de los RL, así como, los factores pro-oxidantes más estudiados y su relación con la enfermedad. 2.1. ESTRÉS OXIDATIVO Y HOMEOSTASIS En 1954 la argentina Rebeca Gerschman12 señaló por primera vez que los RL eran agentes tóxicos y generadores de enfermedades. Por otro lado, Denham Harman en 1956,13 relacionó a los RL con el envejecimiento y con los padecimientos crónicos de mayor prevalencia en esta etapa de la vida; esta orientación teórica ha tenido un gran impulso en los últimos 30 años después del descubrimiento de la enzima SOD por McCord y Fridovich en 1969.14 Asimismo, en forma paralela se ha investigado 15

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la función homeostática de los RL, resaltando su importancia en la señalización de mecanismos fisiológicos fundamentales. Es importante aclarar que los RL son componentes normales de la fisiología celular e incluso tienen un papel fundamental en la homeostasis del organismo, como por ejemplo en los mecanismos inmunológicos, en la regulación del tono vascular y agregación plaquetaria, en la tensión de oxigeno en la ventilación pulmonar, en la producción de eritropoyetina, así como, en la señalización en la transducción de receptores de membrana en varios procesos fisiológicos.15 Se ha demostrado el papel del radical de óxido nítrico (NO*) como molécula reguladora en el control del tono vascular (relajación del músculo liso) y en la inhibición de la adhesión de las plaquetas, cuyo mecanismo fisiológico es fundamental para evitar complicaciones cardiovasculares. Así mismo, el H202 incrementa la producción del factor de crecimiento de las células T e interleucina-2, lo cual es relevante para la función inmunológica. Además el anión 02~* interviene en el control de la ventilación, en la producción de eritropoyetina y en la señalización de la transducción de receptores de membrana de algunas funciones inmunológicas. En roedores, dosis bajas de oxidantes incrementan la proliferación celular de los hepatocitos, sin embargo, dosis altas inhiben la proliferación e inducen apoptosis.16 Por lo anterior, debemos tener presente que las altas concentraciones de RL, derivados de radicales y especies reactivas no radicales, son peligrosas para la vida de los organismos, ya que, dañan la mayoría de los constituyentes celulares; no obstante, concentraciones bajas o moderadas de RL, tales como NO", 02-' y otras especies reactivas de oxigeno (EROs), juegan un importante papel en la homeostasis, ya que, muchas de las respuestas mediadas por las EROs protegen a la célula contra el EOx reestableciendo la denominada homeostasis-redox. (Figura. 2.1)17,18 Por otro lado, estudios con Escherichia co//han demostrado que niveles bajos de EROs activan la expresión de varios genes involucrados en la producción de enzimas antioxidantes, tales como la SOD y CAT, cuyo mecanismo puede explicar el incremento de los niveles de enzimas antioxidantes en sujetos que realizan ejercicio físico moderado.19-21 En la actualidad, el enfoque de la investigación sobre los RL considera los aspectos benéficos y dañinos que potencialmente tienen las EROs sobre las estructuras celulares y sobre todo el papel preponderante que tiene en la homeostasis del organismo. En este sentido, no se debe tener una visión parcializada en contra de los RL y suponer de manera simplista que la administración indiscriminada de antioxidantes será la solución para prevenir y remediar los padecimientos crónicos vinculados con el estrés oxidativo. 2.2. FACTORES PRO-OXIDANTES Y ENFERMEDAD Se estima que las células humanas sufren diariamente 10 000 reacciones o "golpes" ("hits") de RL,22 los cuales se pueden incrementar en función al número de factores pro-oxidantes, propiciando un aumento en el riesgo de aparición de enfermedades agudas y crónicas.23 En este sentido, los factores pro-oxidantes más estudiados relacionados con la aparición y complicación de padecimientos agudos y crónicos, son tabaquismo, alcoholismo, contaminación ambiental, radiación ultravioleta,

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disminución de las horas de sueño, ejercicio físico extenuante, alimentación inadecuada, género masculino, consumo de drogas, estrés psicológico y la edad avanzada (envejecimiento) (Figura 2.2). A continuación se presenta una breve descripción de los factores pro-oxidantes antes señalados y los mecanismos mediante los cuales generan RL. 2.2.1. Tabaquismo A nivel mundial se calcula que una de cada 10 muertes en adultos está vinculada con alguna enfermedad relacionada con el tabaquismo, asimismo, el consumo del tabaco es responsable de la muerte prematura de más de 3.5 millones de personas por año, de ahí que se estime que la mitad de todos los fumadores crónicos morirán prematuramente y que en promedio perderán de 20 a 25 años de su vida. Se considera que el tabaquismo es la causa directa e indirecta de más de 25 enfermedades, entre las que destacan diversos tipos de cáncer, enfermedades cardiovasculares y de vías respiratorias.24 En México se calcula que existen 13 millones de fumadores y que cerca del 50% de la población está expuesta a los daños producidos por la exposición involuntaria al humo del cigarro.25 El humo del cigarro contiene numerosos gases y también partículas, un sinnúmero de componentes tóxicos capaces de provocar daños por inflamación e irritación, sofocación y carcinogénesis entre otros mecanismos. En cada fumada, se producen gran cantidad de tóxicos al quemar un material orgánico

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complejo, el tabaco, junto con varios aditivos y papel, a una temperatura elevada que alcanza casi los 1000 °C en el carbón que se quema del cigarro, liberándose entre otros componentes cianuro de hidrógeno, benzo(a)pirina, monóxido de carbono y óxidos de nitrógeno, cuya toxicidad ha sido plenamente establecida. Se estima que cada fumada de cigarro contiene alrededor 100 billones de RL en su fase de alquitrán y 1000 billones de RL en su fase gaseosa, por lo que, se le señala al tabaquismo como uno de los principales factores de riesgo de EOx y de los padecimientos asociados con dicha alteración bioquímica, tales como, el cáncer, padecimientos cardiovasculares y pulmonares, para lo cual se han propuesto como opciones preventivas y terapéuticas la administración de las vitaminas E y C.26,27 2.2.2. Alcoholismo El consumo de alcohol ha aumentado en las últimas décadas en todo el mundo, se ha asociado con más de 60 tipos de enfermedades, provocando 1.8 millones de muertes (3.2% de todas las muertes) al año y es causa de un 20 a 30% de los cánceres de esófago, hígado, cavidad bucal, faringe, laringe y estómago, entre otros.28-30 También se le ha vinculado con la enfermedad de Alzheimer, problemas cardiovasculares, padecimientos pulmonares y alteraciones inmunológicas.31-33 Respecto a los mecanismos fisiopatológicos del alcohol, se ha demostrado que la ingesta aguda y crónica de bebidas alcohólicas incrementa la producción de EROs, propiciando la lipoperoxidación, oxidación de proteínas y del ADN, afectando la estructura y funcionamiento de las células, tejidos, órganos y sistemas, lo que favorece la aparición de enfermedades agudas y crónicas, así como, el

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envejecimiento prematuro. También se ha observado que la administración de antioxidantes previene o disminuyen las acciones tóxicas del alcohol.34-36 Por otro lado, después de la denominada "paradoja francesa" en 1991, cuando se evidenció que la baja mortalidad cardiovascular de los franceses, a pesar a su alto consumo de grasas, se debía a que en promedio bebían de 300 a 400 mL de vino al día, se han realizado múltiples investigaciones demostrando un efecto antioxidante del vino tinto, debido a su alto contenido en polifenoles y de éstos principalmente los flavonoides, asociando su consumo moderado (60 a 120 mL al día) con efectos benéficos para la salud.37-39 2.2.3. Contaminación ambiental Los efectos severos de la contaminación ambiental fueron observados por primera vez en Londres en diciembre de 1952, cuando altos índices de contaminación se asociaron con un alarmante incremento en el número de muertes (alrededor de 4000).40 La OMS en su informe del año 2002 señala que la contaminación ambiental causó 0.8 millones de muertes en el mundo, lo que representa el 1.4% del total de fallecimientos, asimismo, resalta que aproximadamente el 5% del cáncer de tráquea, bronquios y pulmones son causados por la contaminación.28 El ozono (03) en la estratosfera es un agente protector contra los rayos ultravioleta provenientes de la luz del sol, sin embargo, en la troposfera representa una importante fuente ambiental generadora de estrés oxidativo en el humano, cuyo mecanismo bioquímico puede ser el causante de la morbilidad y mortalidad asociadas a la contaminación ambiental .41 Así mismo, se ha demostrado que después de 4 meses de exposición al ambiente contaminado de la ciudad de México, la respuesta antioxidante de las enzimas SOD y GPx disminuyen drásticamente.42,43 Las partículas suspendidas y el ozono son los contaminantes ambientales más importantes que se presentan en la ciudad de México y en otras ciudades de América Latina, cuyas repercusiones en la morbilidad y mortalidad han sido demostradas en diversos estudios,44,45 de ahí que se ha ensayado el uso de antioxidantes vitamínicos para sujetos expuestos a la contaminación ambiental para prevenir problemas respiratorios.46 2.2.4. Radiación ultravioleta (UV) La radiación ultravioleta solar (UV) es el más importante y abundante carcinógeno físico en nuestro ambiente natural, se clasifica de acuerdo a su longitud de onda en 3 tipos: a) radiación UV de onda corta o UV-C (200-280 nm), b) UV de onda media o UV-B (280-320 nm) y c) UV de onda larga o UV-A (320-400 nm). La UV-C es un potente mutágeno que puede producir supresión inmune y cáncer, afortunadamente, ésta es absorbida por el ozono de la estratosfera, por lo que, su papel en la patogénesis humana es mínima. La UV-B también tiene efecto mutagénico y se ha demostrado en estudios epidemiológicos que induce diversas alteraciones en la piel, como quemaduras, daño al ADN, envejecimiento prematuro de piel, supresión inmune y cáncer.47 La piel como interfase entre el cuerpo y el ambiente está crónicamente expuesta a estrés oxidativo propiciado por la radiación ultravioleta (UV) y los contaminantes oxidantes ambientales. Como se

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señaló anteriormente ha sido ampliamente reconocido que la radiación UV-B y en menor dimensión la UV-A inducen diversas alteraciones en la piel, tales como eritema, edema, hiperplasia, quemaduras, envejecimiento prematuro y carcinogénesis. En 1 este sentido, se ha reportado que las EROs, tales como el oxígeno singulete ( O2), radical peroxilo (ROO*) y el O2 * están 48 involucrados en el mecanismo fisiopatológico del daño inducido por la radiación UV. Por tal motivo, se ha ensayado el uso de (β-caroteno como preventivo de los efectos de la radiación UV, sin embargo, su eficacia es un tanto controversial.49 2.2.5. Horas de sueño El sueño es un estado fisiológico activo en el que se llevan a cabo funciones encaminadas a la recuperación y reparación de células, tejidos, órganos y sistemas, de ahí que se ha señalado que durante el sueño se incrementan los niveles séricos de antioxidantes con el fin de eliminar el exceso de RL generados durante el estado de vigilia. También se ha evidenciado que la deprivación de sueño inducida disminuye los niveles de glutatión en el tálamo e hipotálamo, demostrando el efecto antioxidante del dormir.50 En este sentido, el balance oxidativo cerebral influye en las alteraciones del sueño y viceversa. Por otro lado, se ha demostrado que los niveles séricos de RL son significativamente más altos en los sujetos con enfermedad de Alzheimer, ya que, este padecimiento frecuentemente cursa con una disminución en el número de horas de sueño, lo mismo se ha observado en las personas que sufren de apnea obstructiva del sueño e insomnio crónico.51-54 Un modelo que podría extrapolarse a lo que ocurre en cierta medida durante el sueño es el estado de hibernación fisiológico de algunos animales, en el que se alcanza el límite inferior del funcionamiento biológico vital, disminuyendo el metabolismo basal a los límites de supervivencia, en cuyo proceso biológico de restricción calórica máxima se ha mostrado un incremento de los niveles de antioxidantes principalmente de ascorbato, ácido úrico y enzimas SOD y GPx.55-56 2.2.6. Ejercicio físico extenuante Se ha demostrado ampliamente que el ejercicio físico es benéfico para la salud y bienestar de los adultos mayores,57 sin embargo, cuando éste se lleva a cabo de manera intensa o extenuante incrementa la generación de RL y consecuentemente propicia EOx. Durante el ejercicio físico aumenta el consumo de oxígeno de 10 a 20 veces y en el músculo esquelético activo de 100 a 200 veces, de ahí que se incremente la generación de las EROs, así mismo durante la fase anaeróbica del ejercicio intenso la xantina oxidasa contribuye en la producción del O2-* favoreciendo aún más el EOx, de ahí que se ha propuesto el uso del alopurinol por su potente efecto inhibidor sobre la xantina oxidasa para los atletas de alto rendimiento.58 Con relación al ejercicio y el EOx durante el envejecimiento, se ha evidenciado que el organismo senescente es más susceptible al EOx durante el ejercicio, debido a que los cambios bioquímicos y estructurales relativos a la edad facilitan la formación de EROs, así mismo, los adultos mayores son más susceptibles a presentar daños musculares durante el ejercicio y consecuentemente procesos inflamatorios que también incrementan el EOx.59

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Es importante aclarar que aunque el ejercicio físico durante la vejez puede propiciar EOx, si se lleva a cabo de manera moderada y periódica es benéfico para la salud, ya que, se ha demostrado que si se lleva a cabo de manera moderada se incrementa la producción de SOD, GPx y CAT.21 2.2.7. Alimentación inadecuada La alimentación debe ser equilibrada y suficiente considerando la edad, género, actividad física y laboral, así como, el estado de salud. Una alimentación excesiva o deficiente puede propiciar problemas de malnutrición, favoreciendo la aparición de otros padecimientos infecciosos y crónico-degenerativos e incluso llevar a la muerte. En este sentido, en los adultos mayores se observa una prevalencia de desnutrición calórico-proteica del 1 al 15% en sujetos ambulatorios, del 25 al 60% en institucionalizados y de 35 al 65% en pacientes hospitalizados. Asimismo, más del 60% de los sujetos de 60 a 70 años que residen en la comunidad, presentan sobrepeso y se ha demostrado que una obesidad abdominal con una circunferencia de la cintura >102 cm para el hombre y 88 cm para la mujer, incrementa los niveles de leptina y resistencia a la insulina, lo cual constituye un factor de riesgo cardiovascular.60-63 Por otro lado, la desnutrición calórico-proteica favorece el EOx, debido al decremento de la reserva proteica y a la concomitante disminución en el consumo de antioxidantes vitamínicos (vitaminas A, C y E) y minerales (selenio, zinc y cobre).64-65 Hay evidencias científicas que indican que la vulnerabilidad al EOx se incrementa durante el envejecimiento, favoreciendo la aparición de padecimientos relativos al aumento de las EROs, de ahí que se ha propuesto una dieta rica en frutas y verduras con alto contenido en flavonoides en esta etapa de la vida para contrarrestar los riesgos.66 Así mismo, se ha demostrado que la restricción calórica reduce la generación de EROs y consecuentemente disminuye la lipoperoxidacíón y daño al ADN, no obstante la desnutrición propicia daño oxidativo al ADN, el cual acelera el acortamiento de los telómeros y consecuentemente limita la división celular.67-68 Al respecto, se ha demostrado el efecto protector contra el daño oxidativo al ADN de algunos antioxidantes dietarios, entre los que destaca la quercetina.69 2.2.8. Género De los 629 millones de personas mayores de 60 años reportados por la Organización de las Naciones Unidas (ONU) en el mundo para el año 2002, el mayor porcentaje correspondió a mujeres, demostrando una mayor longevidad en dicho género. Así mismo, la ONU señala que de los sujetos de 60 a 80 años, por cada 81 hombres hay 100 mujeres y en los mayores de 80 años, la razón es de 53 hombres por cada 100 mujeres.70 En este sentido, hay evidencias que demuestran que la mayor supervivencia de las mujeres podría estar ligada al cromosoma X, ya que, se ha señalado que este cromosoma modula la producción de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH), la cual es fundamental 71-72 en la producción de NADPH que mantiene el glutatión en estado reducido. Múltiples estudios reportan un efecto neuro-protector y cardio-protector de los estrógenos, ya que, la estructura química del 17-β estradiol, además de ser un esteroide tiene un componente monofenólico similar al que tiene la vitamina E(α- tocoferol).73-75

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Por otro lado, en un estudio realizado en tejidos de neonatos humanos se comprobó que las células de las niñas son más resistentes al EOx que las de los niños, debido a una mayor concentración intracelular de glutatión.76 También se ha reportado que los niveles séricos de la enzima GPx son más altos en las mujeres que en los hombres a partir de los 20 años, mostrando una diferencia estadísticamente significativa en la década de 50 a 59 años,77 lo cual demuestra la ventaja biológica independientemente de la influencia que tienen los estrógenos antes de la menopausia. Nuestro grupo de investigación encontró, en un estudio realizado en adultos mayores de la ciudad de México, que los hombre tenían un 64% de daño al ADN en comparación con el 38 % en las mujeres, con una razón de momios (RM) de 2.86 (IC 95%: 1.31-6.32; p 70 años comparados con los de 60 a 69 años presentan un incremento de daño al ADN estadísticamente significativo (RM = 2.82: IC1.10-7.22;/? 80 años pueden ser estudiados bajo la orientación teórica del envejecimiento exitoso, 99 no obstante se ha señalado que en México difícilmente podemos hablar de envejecimiento exitoso, sino de sobrevivientes genéticamente fuertes, ya que, para poder detectar el envejecimiento exitoso sería necesario llevar a cabo estudios de cohortes.

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ESTRÉS OXIDATIVO, HOMEOSTASIS Y PRO-OXIDANTES

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CAPÍTULO 2

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