Carcinom a basocelular: respuesta al tratam iento con imiquimod al 5 % en crema

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ESTUDIOS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO Carcinom a basocelular: respuesta al tratam iento con im iquim od al 5 % en crem a Diego de Argila, Isabel Rodr íguez-Nevado y Antonio Chaves Unidad de Der matología. Hospital Univer sitar io Infanta Cr istina. Badajoz. España.

Resumen.—Evaluar la cur ación clínica e hist ológica de car cinom as basocelular es a las 8 sem anas de finalizar el tr atamiento con crema de imiquimod (IM Q) al 5 %. Evaluar la segur idad del tr atamiento. Se incluyer on pacient es con car cinom as basocelular es pr im ar ios m enor es de 2 cm , confir m ados por biopsia en sacabocados (2 m m ). Fuer on t r at ados con IM Q 2 veces al día, 3 veces por semana, dur ante 8 semanas. Se r ealizar on cont r oles cada 2 sem anas. Se evaluó la cur ación clínica e histológica (mediante biopsia en sacabocados de 2 mm) a las 8 semanas de finalizar el tr atamiento. Finalizar on el tr atamiento 3 0 pacientes (5 6 ,7 % var ones), con un t ot al de 4 2 car cinomas basocelular es (2 7 super ficiales, 1 3 nodular es y 2 de otr o tipo). Siete pacientes pr esentaban m ás de un car cinom a basocelular. Las localizaciones m ás fr ecuent es fuer on la car a (4 0 ,4 %) y espalda (3 3 %). A las 8 semanas de finalizar el tr atamiento, el 8 8 % (3 7 / 4 2 ) de los t um or es m ost r aban una cur ación clínica, y el 8 3 ,3 % (3 5 / 4 2 ) una cur ación hist ológica (el 6 9 ,2 3 % de los nodular es y el 9 2 ,5 9 % de los super ficiales). Cuatr o pacientes no consintier on en la r ealización de la segunda biopsia. A las 2 sem anas, los cont r oles quincenales de la inflam ación r eflejar on pr ur ito (6 3 ,3 %), dolor (1 3 ,3 %), er itema (7 3 ,3 %), er osiones (4 0 %) y úlcer as (1 0 %), y se m ant uvier on sin difer encias est adíst icam ent e significat ivas a lo lar go del est udio. No se obser vó t oxicidad sist ém ica. Dos pacient es (6 ,6 %) pr ecisar on r educir la dosis a 1 aplicación al día. La cr ema de IM Q constituye una alter nativa ter apéutica eficaz y gener alm ent e bien t oler ada, par a los car cinom as basocelular es nodular es y super ficiales menor es de 2 cm de cualquier localización. Palabr as clave: car cinom a basocelular, epit eliom a basocelular, cáncer cutáneo no melanoma, imiquimod. De Ar gila D, Rodr íguez-Nevado I, Chaves A. Carcinoma basocelular : r espuesta al tr atamiento con iniquimod al 5 % en cr ema. Actas Dermosifiliogr 2 0 0 3 ;9 4 (3 ):1 5 5 -6 0 .

INTRODUCCIÓN El carcin oma basocelular es un tumor cután eo con tendencia a infiltrar por contigüidad siguiendo un patrón tridimensional, y del que existen varios tipos clínicos e histológicos. La escisión quirúrgica con márgenes Cor r espondencia: Diego de Argila. Dermatology Consultant. Halton Gener al Hospital. Nor th Cheshire Tr ust. W A7 2 DA Runcorn. United Kingdom. Cor r eo electr ónico: [email protected] Aceptado el 2 6 de diciembre de 2 0 0 2 .

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BASAL CELL CARCIN OM A: RESPON SE TO TREATM EN T W ITH IM IQUIM OD 5 % CREAM Abstract.—To asses the clinical and histological r ate of cur e of basal cell car cinom as (BCC) aft er 8 weeks of t r eat m ent wit h im iquim od 5 % cr eam (IM Q), and t he safet y of t he tr eatment. Pr im ar y BCC sm aller t han 2 cm , pr eviously confir m ed by a 2 m m punch-biopsy, wer e r ecr uit ed for t he t r ial. Pat ient s applied IM Q to single lesions twice a day, thr ee times weekly, for a full cour se of 8 weeks. Follow-ups wer e ar r anged ever y 2 weeks. 8 weeks aft er war ds a new biopsy was per for m ed to check whether the tumour r emained or not. 3 0 consecutive patients (5 6 ,7 % males, 4 6 % females), with a total number of 4 2 BCC, ended up the tr eatment. Amongst t hem t her e wer e 2 7 super ficial CBC (6 4 %), 1 3 nodular (3 1 %), and 2 CBC of anot her t ype. 7 pat ient s pr esent ed m or e t han 1 CBC. Face (4 6 %) and back (2 5 %) wer e t he m ost com m on sit es. 8 8 % (3 7 / 4 2 ) of all BCCs clinically clear ed up, and 8 3 ,3 % (3 5 / 4 2 ) showed hist ological clear ance aft er 8 weeks following t he end of t he t r eat m ent (6 9 ,2 3 % of nodular BCC, and 9 2 ,5 9 % of super ficial BCC). Four pat ient s did not consent of having t he second biopsy per for m ed. The m ost fr equent cut aneous r eact ions at t he second week of treatment wer e itch (6 3 ,3 %), pain (1 3 ,3 %), er yt hem a (7 3 ,3 %), er osions (4 0 %) and ulcer s (1 0 %). Systemic side effects wer e not obser ved. A r eduction of the IM Q application to just once a day was r equir ed by 6 ,6 % of patients. IM Q is an effect ive and well-t oler at ed t r eat ment for nodular and super ficial type of BCC lower than 2 cm allocated at any site. Key words: basal cell car cinoma, nonmelanoma skin cancer, imiquimod.

predeterminados, las técnicas destructivas (electrodesecación y crioterapia), y la radioterapia son las tres opciones terapéuticas reconocidas generalmente como más eficaces1. Sin embargo, en los últimos años se ha evaluado la eficacia de nuevos tratamientos biológicos para el carcin oma basocelular 2,3, en tre los que cabe destacar el interferón alfa-2b (IFN-␣2b) intralesional, la terapia fotodinámica y el imiquimod (IMQ) por vía tópica. El IMQ es u n m od ificad or d e la resp u esta in m u n itaria con u n con trastad o p od er an tiviral y an titu m oral en m od elos an im ales3 . Su activid ad resu lta d e la in d u cción d e IFN-␣ y otras citocin as

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TABLA 1. DISTRIBUCIÓN DE PACIENTES POR FOTOTIPOS Fototipo

Im iquim od (%)*

No determ inado II III II-III IV

5 (16,0) 4 (16,0) 15 (60,0)0 1 (4,0)0 5 (20,0)

* n = 30.

TABLA 2. DISTRIBUCIÓN DE TUM ORES POR TAM AÑOS Tam año Diám etro Diám etro Diám etro Diám etro

m ayor m ayor m ayor m ayor

Im iquim od (%)*

< 0,5 cm entre 0,5-1 cm entre 1-1,5 cm > 1,5 cm

4 (9,52) 13 (30,95) 17 (40,47) 08 (19,04)

* n = 42.

2 ( 4,76%)

13 ( 30,95%)

27 ( 64,28%)

basocelulares men ores de 2 cm de diámetro mayor a las 8 semanas de finalizar el tratamiento con crema de IMQ al 5 %, y la seguridad de este tratamiento. Pacientes

Se in cluyeron carcin omas basocelulares primarios m en ores d e 2 cm d e d iám etro m ayor, con firm ad os h istológicamen te median te biopsia en sacabocados ( 2 mm) , atendidos consecutivamente en la Unidad de Derm atología d el H osp ital Un iversitario In fan ta Cristin a d e Bad ajoz en los ú ltim os 12 m eses. En u n corte tran sversal se in cluyeron todos aquellos casos evaluados a las 8 seman as de con cluir el tratamien to. Se trataron 30 pacientes, de los que 17 eran varones ( 56,7 %) , con u n total d e 42 carcin om as basocelu lares, p u es 7 p acien tes ten ían m ás d e u n o. Un o d e ellos p resen taba d os n od u lares y tres super ficiales, todos ellos en el tronco. La edad media fue de 65,11 añ os ( desviación están dar [ DE] , 18,95; lím ites, 26-90) , estad ísticam en te m ayor en los p acien tes con carcin om as basocelu lares n od u lares ( 75,78 añ os; DE, 7,79) qu e en aqu éllos con carcin omas super ficiales ( 55,43 añ os; DE, 21,14) . La distribución por fototipos se expon e en la tabla 1. El 34 % ten ía an teced en tes d e otro u otros tu m ores cutáneos. En total, se trataron 42 carcin omas basocelulares: 27 super ficiales, 13 nodulares y dos de otro tipo ( uno pigmentado y otro morfeiforme). El porcentaje de los distintos tipos de carcinomas basocelulares se expone en la figura 1. La distribución por tamaños se expone en la tabla 2. Todos los carcinomas basocelulares mayores de 1,5 cm fueron del tipo superficial. Las localizaciones más frecuentes fueron la cara (40,5 %, en particular las mejillas, la frente y la nariz) , y la espalda ( 33,4 %) ( tabla 3). Todos los tipos nodulares se localizaron en cara, y el 41,2 % de los superficiales en la espalda. Pauta

Nodular

Superficial

Otros

Fig. 1.—Tum ores tratados, por tipos de tum or.

( prin cipalmen te in terleucin a [ IL-12] e IFN-␥) . Se h a realizado un estudio dosis-respuesta n o comparativo de carcin omas basocelulares tratados con crema de IMQ, m ed ian te la p au ta qu e se h a d em ostrad o m ás eficaz y segu ra en los estu d ios p reviam en te publicados4-7.

MATERIAL Y MÉTODOS El objetivo d e este estu d io h a sid o evalu ar la cu ración clin icoh istológica de carcin om as 156

Tras obten er con sen timien to verbal, se prescribió crema de IMQ al 5 % ( Aldara , 3M Ph armaceuticals; 1 sobre d e 250 m g d e crem a con tien e 12,5 m g d e IMQ ) , con la recom en d ación d e ap licar u n a fin a p elícu la qu e cu briera la zon a d e lesión ap aren te, 2 veces al día, 3 veces por semana, durante 8 semanas. Evaluación de la eficacia

Se d efin ió la cu ración clín ica al fin alizar el tratamien to, como la ausen cia de sign os clín icos de carcin om a basocelu lar ( bord e, su p er ficie e in d u ración ) . Y se d efin ió la cu ración clín ica e h istológica ( m ed ian te biop sia en sacabocad os d e 2 m m , gu iad a p or la fotografía in icial) com o la au sen cia d e lesion es a las 8 sem an as d el fin al d el tratamiento.

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Se an alizaron las diferen cias en 2 grupos de edad ( m ayor o m en or de 60 añ os) y de fototipo ( II/ III o IV) y en las distintas variables tumorales ( tipo nodular o su p er ficial, tam añ o m ayor o m en or d e 1 cm , y localización en cabeza o tronco y extremidades) . Evaluación de la toxicidad (seguridad)

Se realizaron con troles cada 2 seman as duran te el tratam ien to, valoran d o con u n a p u n tu ación d e 0 ( ausen cia) a 3 ( reacción grave que in ter fería en la activid ad d iaria) los sigu ien tes sín tom as y sign os: prurito, dolor, eritema, erosion es y úlceras. En cada con trol se fotografió la lesión y se p regu n tó al p acien te p or el cu m p lim ien to d el tratam ien to, la forma y la pauta de aplicación. Se registraron también otros efectos secun darios distin tos de los tipificados en el estudio. Análisis estadístico

Los datos se in trodujeron en un a base de datos en sistem a SAS versión 8,1. Las com p aracion es d e variables cuantitativas se realizaron mediante el test de Wilcoxon , con u n error ␣ = 0,05 bilateral p ara con sid erar d iferen cias com o estad ísticam en te significativas. La asociación de variables cualitativas se exploró mediante el test de Cochran -Mantel-Heanszel y el test exacto d e Fish er. Para el an álisis d e d atos pareados cualitativos se empleó el test de McNemar.

RESULTADOS

Localización

Im iquim od*

Cuero cabelludo Cara Orejas Tórax anterior Espalda Abdom en Extrem idad superior Extrem idad inferior Otra

01 17* * 02 03 14 01 01 01 02

* n = 42. * * ND, 1; frente, 3; frente/nariz, 1; frente/m ejillas, 1; nariz, 3; m ejillas, 7; labio superior, 1.

TABLA 4. CURACIÓN CLÍNICA E HISTOLÓGICA POR TIPO DE CARCINOM AS BASOCELULARES (SUPERFICIAL FRENTE A NODULAR) A LAS 8 SEM ANAS DE FINALIZAR EL TRATAM IENTO

Curación clínica Sí No Curación histológica Sí No Biopsia no realizada

Epiteliomas superficiales (%)*

Epiteliomas nodulares (%)* *

26 (92,29) 1 (3,70

10 (76,92) 3 (23,07

25 (92,59) 1 (3,7) 1 (3,7)

9 (69,23) 1 (7,69) 3 (23,07)

* n = 27. * * n = 13.

Análisis de eficacia Pacientes. Mostraron curación clín ica al fin alizar el tratamien to 25 pacien tes ( 83,3 %) . Cabe señ alar que 4 p acien tes n o con sin tieron la realización d e u n a segunda biopsia. Los 7 pacientes que presentaban más d e u n carcin om a basocelu lar obtu vieron cu ración clínica e histológica de todas sus lesiones. Carcin oma basocelu lar. Se obtu vo cu ración clín ica global en 37 d e 42 carcin om as ( 88 %) , tan to al finalizar el tratamiento como 8 semanas después. Por tip os d e tu m or, la cu ración clín ica se d em ostró en 26 d e los 27 su p er ficiales ( 96,29 %) , y en 10 d e los 13 nodulares ( 76,9 %) . A las 8 seman as de la fin alización del tratamien to, se obtuvo curación h istológica en el 83,3 % ( 35/ 42) de los tumores, aun que en 4 pacien tes n o se obtuvo consentimiento para la segunda biopsia. La curación clín ica e h istológica p or tip os d e tu m or ( n od u lar o super ficial) se expone en la tabla 4. No se detectaron d iferen cias estad ísticam en te sign ificativas en tre los índices de curación clínica ( p = 0,1039) e histológica ( p = 0,5211) d e am bos tip os d e tu m or. Tam p oco se demostraron diferencias entre los grupos de tamaños

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TABLA 3. DISTRIBUCIÓN DE TUM ORES POR LOCALIZACIONES

( m en ores o m ayores d e 1 cm ) , n i en las d istin tas localizacion es ( cabeza y cu ello o tron co y extremidades) . De los 4 carcin omas basocelulares que n o pudieron ser biopsiados, uno era super ficial, que presentaba curación clín ica y tres eran n odulares, en dos de los cuales h abía sign os de persisten cia clín ica, aun que estos pacientes no autorizaron la escisión quirúrgica y fueron tratados con radioterapia. De los otros 2 tipos de carcin oma basocelular, sólo el mor feiform e m ostró curación clín ica e h istológica a las 8 semanas. Análisis de seguridad

En el p rim er con trol a la segu n d a sem an a la p rop orción d e los sín tom as y la in flam ación fu e: prurito ( 63,3 %) , dolor ( 13,3 %) , eritema ( 73,3 %) , erosion es ( 40 %) y ú lceras ( 10 %) ( fig. 2) , p rop orcion es qu e se m an tu vieron sin d iferen cias

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Proporción de pacien tes 80

3

73,3

70 60

2

63,3

50 40

1

40

30 20 0 13,3

10

2 semanas

4 semanas

Prurito

0

Prurito

Dolor

Eritema

Erosiones

8 semanas

3

2

2

1

1

4 semanas

Prurito Erosiones

6 semanas Dolor

8 semanas

Eritema Úlceras

Fig. 4.—Evolución de los síntom as durante el tratam iento en los carcinom as basocelulares de cabeza y cuello.

3

2 seman as

Dolor

Erosiones

Úlceras

Fig. 2.—Efectos secundarios a la segunda sem ana de tratam iento.

0

6 semanas

10

0

2 semanas

Eritema

4 semanas

Prurito

Úlceras

Erosiones

6 semanas Dolor

8 semanas Eritema

Úlceras

Fig. 3.—Evolución de los síntom as durante las 8 sem anas de tratam iento.

Fig. 5.—Evolución de los síntom as en los carcinom as basocelulares del tronco y extrem idades.

sign ificativas a lo largo d e las 8 sem an as d el tratamien to ( fig. 3) . Las pun tuacion es del prurito en la sexta seman a ( p = 0,0228) y de las erosion es en la segun da ( p = 0,0096) y cuarta ( p = 0,0399) seman as de tratamiento fueron significativamente mayores en los carcin omas basocelulares localizados en cabeza y cu ello qu e en los d e tron co y extrem id ad es ( figs. 4 y 5) . Sólo en el gru p o d e p acien tes con lesion es en tron co y extrem id ad es se p rod u jo u n

aumen to sign ificativo en la pun tuación del eritema durante la sexta ( p = 0,00313) y la octava ( p = 0,0156) semana de tratamiento ( figs. 4 y 5) . En el subgrupo de pacientes con fototipos II/ III se p rod u jo u n au m en to en la p u n tu ación d el eritem a d u ran te las sem an as d e tratam ien to cu arta ( p = 0,0039) , sexta ( p = 0,0078) y octava ( p = 0,0215) semanas, y de las erosiones en la cuarta ( p = 0,0059) . El 40 % d e los p acien tes p resen taron reaccion es

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ad versas locales d iferen tes a las valorad as in icialmen te, que con sistieron en distin tos grados de inflamación perilesional ( 17 %) , impetiginización, un caso de con jun tivitis irritativa y otro de aparición de p ú stu las satélites. No se obser varon reaccion es adversas sistémicas. Dos pacientes ( 6,6 %) precisaron reducir la dosis a 1 aplicación / día, desde la segun da sem an a, com o con secu en cia d e los efectos secundarios locales.

DISCUSIÓN El presen te estudio está diseñ ado de acuerdo con los resu ltad os obten id os en d os trabajos p revios4,5 . Am bos d em ostraron u n a eficacia com p arable a la obten ida median te el tratamien to quirúrgico. En el p rim ero 4 , u n estu d io p iloto aleatorizad o a d oble ciego, se trataron 35 p acien tes con carcin om a basocelular ( 7 nodulares y 28 super ficiales) en tronco o extremidades ( n in gun o localizado en la cara) , con u n a su p er ficie d e 0,5-2 cm 2 , 24 d e los cu ales recibieron crem a d e IMQ al 5 % en 5 p au tas diferen tes duran te 10-16 seman as, y el resto placebo. Se obtuvo curación del cien por cien de las lesion es tratad as con 2 ap licacion es/ d ía ( 7/ 7; m ed ia, 10 sem an as) , 1 ap licación / d ía ( 4/ 4; m ed ia, 13 semanas) , y 2 aplicaciones/ día 3 veces a la semana ( 4/ 4; m ed ia, 14,5 sem an as) . Nin gu n o d e los carcinomas basocelulares nodulares siguió esta última p au ta. Tod os los p acien tes p resen taron reaccion es locales tolerables. Sólo los pacien tes con un a pauta diaria presentaron efectos adversos graves o sistémicos ( fatiga, cefaleas u otros) . El segundo ensayo 5 es un estudio multicéntrico, de fase II, d osis-resp u esta, abierto, qu e in clu ía 99 p acien tes con carcin om a basocelu lar d e tip o su p er ficial tratad os con crem a d e IMQ al 5 % mediante 3 regímenes diferentes, durante 6 semanas. Se exclu yeron los localizad os en cara, región an ogen ital, man os y pies. Se in cluyeron tumores con una superficie entre 0,5 y 2 cm 2. Se demostró curación en el 87,9 % ( 29/ 30) de los carcin omas tratados con 1 aplicación/ día, en el 73,3 % ( 29/ 33) de los tratados con 2 ap licacion es/ d ía 3 veces a la sem an a, y en el 69,7 % (23/ 33) de los que recibieron 1 aplicación/ día 3 veces a la sem an a. No se obser varon d iferen cias estad ísticas en tre las 3 ram as d el estu d io. Tod os los pacientes presentaron al menos una reacción adversa local, y el p ru rito y el eritem a fu eron las m ás frecuen tes. El dolor y la exudación se relacion aron con la dosis recibida. Se obser vó correlación en tre la gravedad de la erosión y la respuesta completa. Sólo en un pacien te tuvo que suspen derse el tratamien to por intolerancia. Los resu ltad os obten id os en n u estra serie son comparables a los observados en la literatura médica. Por p rim era vez h em os in clu id o p acien tes con

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carcinoma basocelular de tipo nodular en el régimen d e 2 ap licacion es/ d ía, 3 veces a la sem an a. Destacam os la cu ración clín ica e h istológica d e u n carcin om a basocelu lar m or feiform e en cara. La revisión de los casos que no respondieron no permite d eterm in ar n in gú n d ato p red ictivo: u n carcin om a basocelu lar su p er ficial en esp ald a m ayor d e 1,5 cm de diámetro; tres n odulares de tamañ os variable en cara ( fren te, mejillas y n ariz) , y un o pigmen tado en tron co d e 1 cm d e d iám etro. Dad o qu e u n grad o m od erad o d e p ru rito y eritem a d ebe con sid erarse esp erable, cabe d estacar el h ech o d e qu e 2 d e los 3 carcin om as d e tip o n od u lar n o cu rad os y el pigmentado no presentaron ningún tipo de reacción in flamatoria local. No puede afirmarse si se trata de una ausencia idiosincrásica de respuesta o de una falta de cumplimiento del tratamiento. La m ayor in ten sid ad d e los efectos secu n d arios observados en los carcinomas basocelulares de cabeza y cu ello p robablem en te se relacion a con la m ayor in cid en cia en estas localizacion es d e otras lesion es premalign as ( queratosis actín icas o en fermedad de Bowen ) , con frecu en cia clín icam en te in ap aren tes, pero que reaccionan a la crema de IMQ. En cuanto a las secuelas del tratamiento, en nuestro estudio la más común fue un área de h iper o h ipopigmen tación en la zona tratada, que había mejorado sustancialmente a los 5 m eses d e fin alizar el tratam ien to. En 4 d e 30 pacien tes ( 16 %) se apreciaron quistes de milium en la zona tratada. De los 25 pacientes curados, 24 se manifestaron satisfechos con el resultado estético. De los pacientes curados, 20 ( 66,7 %) , con un total d e 26 carcin om as basocelu lares ( 61,9 %) fu eron revisados a los 3 meses de la segun da biopsia, y 8 de ellos, con 13 carcin omas ( 30,9 %) , 3 meses después (6 meses tras la segunda biopsia). En ninguno de ellos se obser vó recid iva clín ica. El p resen te estu d io n o contempla la resección completa de la zona tratada, lo cual es sin duda criticable al ser posible la persistencia d el tu m or en el área n o biop siad a. Pen sam os qu e solamente el seguimiento clínico durante un período de al men os 3 añ os puede certificar o n o la curación d e las lesion es. De m om en to, n o existe n in gú n estudio con un seguimien to a largo plazo. También es p osible qu e u n tratam ien to m ás p rolon gad o obten ga respuestas en los carcin omas basocelulares no curados que presentaron inflamación. Por último, deseamos señalar que se han publicado casos aislados de la eficacia del IMQ en un carcinoma basocelu lar su p er ficial gigan te 8 , en su p er ficiales m ú ltip les en el cu ero cabellu d o 9 , y en los d el sín d rom e d el n evo basocelu lar 10 . En estos casos el tratam ien to n o qu irú rgico rep resen ta, sin d u d a, la opción terapéutica más adecuada.

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CONCLUSIONES

BIBLIOGRAFÍA

El IMQ al 5 % en crema aplicado en pauta in term iten te sem an al es u n a altern ativa terap éu tica eficaz, gen eralm en te bien tolerad a, p ara los carcin omas basocelulares n odulares y superficiales men ores d e 2 cm , en la p au ta d e ap licación 2 veces al d ía, 3 veces a la sem an a, d u ran te 8 sem an as. El tratam ien to es ad m in istrad o p or el p rop io p acien te en su domicilio y, por lo tan to, es un procedimien to cómodo. Los resultados cosméticos son excelen tes en la mayoría de los casos.

AGRADECIMIENTO

1.

2.

3.

4.

5.

Este trabajo fue presentado como Póster en el XXX Con greso Nacion al de Dermatología y Ven ereología celebrad o en Mad rid , en m ayo d e 2002 y n o h a recibid o fin an ciación d e n in gú n tip o. Los au tores agradecen a los Laboratorios 3M Ph armaceuticals la colaboración prestada en el estudio estadístico.

6.

7.

8.

9.

10.

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