CLIMATERIO Y MENOPAUSIA Concepto En términos estrictos, la menopausia significa el último ciclo menstrual (de la misma forma que la menarquía significa el primero). No obstante, es habitual utilizar esta palabra para agrupar a los años previos y posteriores a este evento fisiológico concreto. Globalmente, a estas fases de la vida de la mujer se la denomina climaterio o, simplemente, “cambio” (de vida) en lo que supone la pérdida de la capacidad para concebir hijos. Las fases típicas del climaterio son: - Premenopausia. Comienza entre cinco y diez años antes del último periodo menstrual, período de tiempo durante el cual la producción hormonal de los ovarios va declinando de forma paulatina, hasta el punto de que los propios ovarios se tornan más pequeños y ligeros, mientras que los vasos sanguíneos que los irrigan van atrofiándose. Cada vez van quedando menos folículos y en ocasiones no llegan a madurar en cada ciclo, de tal manera que hay ciclos anovulatorios alternando irregularmente con otros normales, y con una duración variable de los períodos menstruales. Precisamente, la aparición de este tipo de irregularidades menstruales suele ser el primer indicativo de que la mujer entra en la fase premenopáusica. - Perimenopausia. Supone la fase en la que se produce la transición real de la mujer al estado de esterilidad fisiológica. Suele comenzar una año antes (o menos) de la última menstruación, generalmente acompañado por algunos de los síntomas característicos climatéricos, finalizando alrededor de un año después de la última menstruación. - Postmenopausia. Comienza con el final de la perimenopausia y se suele dar por acabada en torno a los 65 años de edad de la mujer. Sin duda alguna, los sofocos constituyen el síntoma menopáusico más frecuente. Consisten básicamente en la sensación de intenso calor, de carácter repentino y desagradable, experimentada normalmente en la piel de la zona superior del cuerpo. Normalmente la cara enrojece y se rompe a sudar intensamente. Los sofocos suelen ir acompañados por una marcada taquicardia. Este proceso parece estar provocado por una desregulación del sistema nervioso autónomo de origen hormonal. La duración de los sofocos varía desde unos pocos segundos hasta más de media hora, pudiendo ocurrir varias veces por hora, aunque también hay mujeres que apenas experimentan sofocos unas pocas veces al mes. En los casos de sofocos frecuentes, estos pueden determinar alteraciones del sueño en la mujer, al inducir el despertar durante la noche. Estos frecuentes despertares nocturnos pueden facilitar la aparición de hipertensión y de cefaleas, debilitando la capacidad de respuesta del sistema inmunológico, provocando cansancio muscular y afectando al estado de ánimo y de alerta mental y durante el día. Existen varios factores susceptibles de facilitar o “disparar” los sofocos, que varían de una mujer a otra. Los más comunes son el estrés, la elevada temperatura ambiental, bebidas calientes (en especial, el café) o alcohólicas, y los alimentos muy condimentados.

Una de las consecuencias de la fluctuación hormonal que se produce durante la premenopausia es que la evolución cíclica del endometrio se hace irregular, lo que conduce a su vez a menstruaciones irregulares, generalmente más frecuentes que antes, y con una duración e intensidad de la hemorragia menstrual variable. Al margen de los efectos de la menopausia sobre el sueño, la reducción de los niveles de estrógenos frecuentemente se asocian a importantes cambios en el estado de ánimo (el humor), generalmente con tendencia hacia la depresión. Aunque cada vez son más las mujeres que perciben la menopausia como una fase más en su vida, experimentándola con el orgullo de su evolución personal, es cierto que todavía hay un amplio porcentaje que mujeres que asocian menopausia con una cierta sensación de haber perdido algo más que la capacidad de reproducción. Esta fase, que para las madres suele coincidir en el tiempo con la salida de sus hijos del ámbito familiar más estrecho, puede provocar auténticas crisis personales, a veces agudizadas por maridos o parejas poco comprensivos. A estos problemas es preciso añadir la sequedad vaginal, que en ocasiones puede dificultar o incluso impedir la práctica de relaciones sexuales. El motivo de ello también se relaciona con el déficit estrogénico, dado que son precisamente los estrógenos los responsables de asegurar el crecimiento e irrigación sanguínea de la mayoría de las membranas mucosas, entre ellas la que recubre las paredes internas de la vagina. Con la menopausia las paredes de la vagina se vuelven más delgadas y secas, lo que provoca su fácil irritación y laceración, con manifestaciones de picor y molestias dolorosas, agravadas por el coito. Por si esto no fuera suficiente, el déficit estrogénico provoca un incremento del pH vaginal, lo que se traduce en un cambio en la flora local, facilitando el desarrollo de bacterias potencialmente patógenas y ello se manifiesta como un incremento de la frecuencia de infecciones de la vagina y de la vejiga urinaria. Precisamente, la vejiga urinaria representa otro de los órganos afectados en el climaterio, al ser la incontinencia urinaria uno de los problemas más comunes en las mujeres durante este período. Una vez más, es el déficit estrogénico lo que parece ser clave en el debilitamiento de la musculatura de la base de la pelvis y de la atrofia de la mucosa interior de la uretra. Las dos formas más comunes de incontinencia urinaria durante la menopausia son la vejiga irritable o incontinencia de urgencia (falsa sensación de tener la vejiga llena, lo que induce a acudir con frecuencia muy elevada al baño) y la incontinencia de estrés (que provoca pequeñas pero repetidas pérdidas no controladas de orina, ante el más leve esfuerzo en la musculatura abdominal, como toser o estornudar). Aparte de las molestias que la incontinencia supone (entre ellas, las de tipo social), el cierre incompleto del esfínter de la vejiga puede facilitar también las infecciones de esta última, provocando su inflamación (cistitis), lo que, a su vez, agrava la incontinencia, formando así un círculo vicioso de difícil solución. Si importantes son los efectos agudos, aunque temporales, asociados al climaterio, la privación estrogénica produce importantes efectos a largo plazo en la mujer, especialmente cuando no se toman medidas preventivas adecuadas. Una de las más conocidas es la osteoporosis, que implica una reducción del contenido mineral de los

huesos, haciéndoles más frágiles y, por tanto, más susceptibles de fracturarse ante pequeños golpes o incluso movimientos bruscos. Asimismo, la patología cardiovascular incrementa notablemente su prevalencia en las mujeres durante y después del climaterio. Durante la fase de vida fértil de la mujer, los estrógenos ejercen un marcado efecto protector frente a la patología cardiovascular, siendo hasta cinco veces menos frecuentes los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares que los varones de igual edad. Sin embargo, el incremento del riesgo cardiovascular no sólo es debido a la deficiencia de estrógenos, sino a algunos otros factores como el sobrepeso, frecuente también en la menopausia. Epidemiología Se estima que más del 85% de las mujeres de los países desarrollados desarrollan un abanico de síntomas, de carácter agudo y transitorio, asociados a la menospausia. La mayoría de ellos desaparecerán algunos años después del último ciclo menstrual. El último período menstrual se suele producir entre los 50 y los 54 años, aunque no son raras otras edades desde los 47 hasta los 57 años. Esto depende de múltiples factores (hereditarios, historial patológico, embarazos, actividad laboral, entorno de vida, etc), aunque los hereditarios parecen prevalecer sobre otros (las hijas de madres con menopausias tardías también suelen tenerlas así). Es difícil saber cuál es la última menstruación, ya que durante la perimenoapusia las irregularidades menstruales son especialmente notables. No obstante, se estima que existe un alto grado de certidumbre si la última menstruación se produjo hace un año. Etiología Los óvulos, células reproductoras de la mujer, proceden de los oocitos, cuyo número se encuentra limitado ya en el momento del nacimiento, disponiendo de unos dos millones. Este número disminuye hasta unos 200.000-400.000 en el momento la menarquía. Este número tan elevado de oocitos asegura la fertilidad femenina, permitiendo el desarrollo de 300 a 400 ciclos ovulatorios a lo largo de la vida fértil de la mujer. Tras la menopausia, ya no hay oocitos disponibles y sin oocitos, no hay folículos y sin estos no hay óvulos. Cuando esto ocurre, se produce una reducción de la producción ovárica de estradiol y de inhibina, hormonas esenciales en el retrocontrol inhibitorio sobre el hipotálamo. Con ello, la liberación de hormona folículo-estimulante (FSH) a partir de la hipófisis deja de estar frenada, aumento sus niveles (junto con los de hormona luteinizante o LH). La paulatina reducción de la producción de hormonas sexuales por los ovarios, hasta su definitivo cese es responsable de la aparición no sólo de la mayoría de los síntomas propios del climaterio, sino también de la aparición o incremento de ciertos riesgos patológicos. No sólo se reducen los niveles de estrógenos y de progestágenos, sino que los pequeños niveles de andrógenos circulantes en la mujer sean dejan de estar “neutralizados” por las hormonas femeninas, provocando algunos efectos típicamente masculinizantes, propios también de la menopausia. A largo plazo, la capacidad funcional del cerebro experimenta una reducción, especialmente en lo que se refiere a la memoria reciente y a la capacidad para captar

nueva información. Posiblemente, esto puede estar relacionado con un menor suministro sanguíneo al cerebro, asociado al descenso de los niveles de estrógenos, que facilita la reducción de interconectividad e, incluso, la muerte neuronal. La deficiencia estrogénica también se relaciona con una reducción de la producción de colágeno y de elastina, responsables principales de la elasticidad y firmeza de la piel, así como de la actividad de las glándulas sebáceas y sudoríparas. Todo ello determina que la piel se vuelva más seca y fláccida. Igualmente, el pelo se vuelve más fino y la caída del mismo se intensifica, adoptando un patrón típicamente masculino (tendencia a la calvicie, aunque menos acusada, e hirsutismo). Este efecto parece deberse al efecto de los andrógenos no compensados por los estrógenos, más que a un efecto directo de la falta de estos últimos. Esto, además, favorece una redistribución de la grasa corporal, con patrón masculino. Tratamiento Dado que la mayoría, si no todos, los problemas relacionados con el climaterio son debidos al déficit creciente de estrógenos que se produce en la mujer, el tratamiento está dirigido a suministrar estas hormonas de forma exógena, para compensar la deficiente producción endógena. A esto se le conoce como TERAPIA DE RESTAURACIÓN HORMONAL (TRH) o TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA (THS), de la que existen dos formas típicas: A) Monoterapia estrogénica. Se utilizan sólo estrógenos. Esta terapia sólo se emplea en mujeres en las que se ha extirpado el útero, dado que los estrógenos en solitario podrían provocar una hiperactivación del endometrio uterino, con eventual riesgo de cáncer. B) Terapia combinada. Se basa en la asociación de un estrógeno y de un progestágeno. Tiene como finalidad evitar la hiperestimulación endometrial estrogénica, mediante la utilización de un progestágeno en dosis adecuadas. Esta formulación es la de los anticonceptivos hormonales clásicos y, de hecho, se utilizan frecuentemente también para este fin. En aquellas mujeres donde hay predominio de efectos androgénicos (hirsutismo, vello facial, voz más grave, redistribución androgénica de la grasa corporal, etc) se emplean progestágenos con actividad antiandrogénica, tales como la ciproterona o el nomegestrol. Existen dos modalidades de terapia combinada: a. Terapia secuencial. El componente estrogénico se administra sin progestágeno asociado durante la primera fase del ciclo, añadiéndose esta último durante la segunda fase. Tras completar el ciclo, se realiza un descanso de unos días, sin ningún tipo de hormonas, durante el cual suele producirse la hemorragia menstrual. Este tipo de tratamiento suele emplearse más frecuentemente durante la pre- y perimenopausia, facilitando la regularización de la menstruación. b. Terapia continua. Se utiliza de forma permanente la combinación de estrógeno y progestágeno, sin ningún periodo de descanso. Este tipo de terapia es típicamente empleado en la postmenopausia, así como en casos de metrorragia (hemorragia menstrual excesiva) o, en general, cuando se quiere evitar la hemorragia menstrual propia de la terapia secuencial.

La duración de la terapia hormonal sustitutiva es variable y depende de las características fisiopatológicas de cada mujer. Tradicionalmente, este tratamiento dura lo que los síntomas climatéricos. En el caso de emplearse con finalidad preventiva, la duración mínima considerada eficaz es del orden de cinco años, aunque no es infrecuente que se emplee desde los primeros síntomas menopáusicos hasta los 65 años, en que se estima finalizada definitivamente todo el proceso de transición ginecológica de la mujer. Valoración por el farmacéutico Las mujeres que padecen síntomas climatéricos especialmente intensos o desagradables pueden beneficiarse de tratamientos de eficacia probada. Dado que se trata de una condición que debe ser estrechamente evaluada por el ginecólogo, el papel asesor del farmacéutico, como agente sanitario, puede tener una relevancia grande, al reconducir a aquellas mujeres que padecen esta situación, dándola como algo inevitable. La información resulta especialmente importante también en lo que se refiere al uso de medicamentos para prevenir o amortiguar algunos los síntomas asociados a esta condición femenina. Aunque eventualmente pueden ser empleados algunos fármacos para finalidades muy concretas, no cabe duda de que la terapia hormonal sustitutoria es la más prescrita y, sin duda, la más eficaz. Por ello, es muy importante informar a la paciente acerca del correcto uso de estos medicamentos, muy especialmente en lo referente a los efectos adversos. Los efectos adversos potencialmente graves de las combinaciones de estrógenos y progestágenos son extremadamente infrecuentes, en especial con las preparaciones con menor dosis ("mini-píldoras"). Los efectos más leves suelen ser consecuencia de una mayor susceptibilidad a uno de los dos componentes hormonales y, por consiguiente, pueden corregirse reduciéndolo o incrementando el otro componente. – Exceso estrogénico: Menorragia/dismenorrea, náuseas y vómitos, retención de fluidos, tensión mamaria (puede deberse también a exceso de actividad progestagénica). – Exceso progestagénico: Amenorrea, acné, seborrea, aumento de peso, depresión y/o irritabilidad, reducción de la libido. Entre los problemas potencialmente más graves, cabe citar a: - Hipertensión. El origen del efecto hipertensivo parece estar en el componente estrogénico. En algunas mujeres se pueden alcanzar valores tensionales claramente identificables como hipertensión, aunque raramente se manifiestan de forma rápida. - Tromboembolismo venoso. También directamente relacionado con la dosis de estrógeno. Se trata de un fenómeno muy infrecuente, ya que se registra una media de 5 casos por 100.000 mujeres-año no usuarias de anticonceptivos. Esto quiere decir que un 0,005% de estas mujeres padecen procesos tromboembólicos venosos profundos. El uso de anticonceptivos con noretisterona o levonorgestrel (progestágenos de "segunda generación") incrementa en tres veces este riesgo (lo que implica una incidencia del 0,015%), e incluso desogestrel o gestodeno (progestágenos de "tercera generación") incrementan el riesgo doblemente que los anteriores (riesgo

relativo de 6:1, con una incidencia del 0,03%). Asimismo, la existencia previa de trombosis venosa profunda (TVP), obesidad, insuficiencia venosa y cirugía mayor, incrementan este riesgo. Con todo, hay que tener en cuenta que el riesgo relativo de tromboembolismo venoso en una mujer embarazada es de 12:1 (incidencia del 0,06%). - Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular agudo. Incrementan el riesgo pero en asociación con otros factores, como tabaquismo, hiperlipidemia, hipertensión, historial familiar, diabetes y edad superior a 35 años. - Cáncer de mama. Existen dudas acerca del posible efecto de los anticonceptivos hormonales sobre el desarrollo de cáncer de mama, especialmente en mujeres que los utilizan durante largos períodos y que comenzaron a usarlos en edad temprana No se ha establecido una relación causa-efecto definida. No parece que exista un exceso de riesgo en el resto de las mujeres. - Cáncer de cérvix. Se ha observado un ligero incremento del riesgo, tanto de las formas superficiales ("in situ") como invasivas. Se ignora si este exceso de riesgo puede estar relacionado con los efectos hormonales o determinados hábitos sexuales. - Trastornos hepáticos. Aunque sí se ha apreciado un sustancial incremento del riesgo de adenocarcinomas hepáticos, no se ha podido establecer una relación causal con los carcinomas hepatocelulares. En cualquier caso el riesgo es, en términos absolutos, excepcionalmente bajo. Al margen de los potenciales efectos cancerígenos, el componente estrogénico de los anticonceptivos puede dar lugar a otras alteraciones hepáticas, manifestadas esencialmente como elevaciones de los valores séricos de transaminasas. No parece que sea preciso adoptar medidas preventivas especiales en este sentido, salvo en pacientes con ictericia o colestasis. - Interacciones farmacológicas. Existe un buen número de medicamentos capaces de interaccionar con los anticonceptivos hormonales en el sentido de reducir el efecto de estos últimos, pudiendo conducir a embarazos no deseados en las mujeres en edad fértil. Entre estos medicamentos pueden citarse a los antibióticos de medio o amplio espectro administrados por vía oral (ampicilinas, macrólidos, tetraciclinas, etc), antiepilépticos, antifúngicos (ketoconazol y otros azólicos, griseofulvina), antipsoriásicos (acitretina), antituberculosos (rifampicina y rifabutina), antirretrovirales (ritonavir) e incluso altas dosis de ácido ascórbico (vitamina C). Hace algo más de un año 1 , la Agencia Española del Medicamento, de forma coordinada con el resto de Agencias Europeas, revisó la evidencia científica derivada del ensayo clínico Iniciativa por la Salud de las Mujeres (Women Health Initiative, WHI), publicando una serie de consideraciones al respecto. Este ensayo clínico tenía como objetivo examinar el beneficio y riesgos del tratamiento hormonal substitutivo en una población de aproximadamente 17.0000 mujeres postmenopausicas sanas en Estados Unidos.

Nota publicada en la página web oficial de la Agencia Española del Medicamento el día 11 de julio de 2002 (www.msc.es/agemed/). 1

El ensayo tuvo que ser suspendido de forma prematura, tras un tiempo de seguimiento medio de 5,2 años, al constatarse que el riesgo de enfermedad coronaria se incrementaba durante el primer año de uso en las mujeres tratadas con tratamiento hormonal sustitutorio, frente a las mujeres tratadas con placebo. De igual forma, el riesgo de cáncer de mama se incrementaba a lo largo de los años de uso. Por otro lado, los riesgos de accidente cerebrovascular y embolismo pulmonar también eran mayores en el grupo tratado con tratamiento hormonal sustitutorio. Por el contrario, este grupo presentó un riesgo menor de aparición de cáncer colorectal, cáncer de endometrio o de sufrir una fractura de cadera que el grupo tratado con placebo, lo que indica un efecto protector del tratamiento hormonal. Por todo ello, la Agencia Española del Medicamento indicó que: “Esta nueva información implica que el tratamiento a largo plazo con estrógenos y progestágenos combinados no debe recomendarse para la prevención de enfermedad cardiovascular. Por el contrario, el tratamiento a corto plazo de los síntomas climatéricos conlleva un beneficio probado para la mayoría de las mujeres que supera a los riesgos potenciales.”