CLOROQUINA FOSFATO Comprimidos COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene: Cloroquina Fosfato 250 mg PROPIEDADES: La cloriquina posee la estructura química siguiente: La Cloroquina guarda gran semejanza con pamaquina pentaquina, los antipalúdicos de tipo 8 aminoquinalina obsoletos. Posee la misma cadena lateral que la quinacrina, pero difiere de esta última por poseer una quinolina en vez de un núcleo de acridina y por no tener la acción metoxi. Las formas d.l y dl (dextro, levo y dextrolevo) tienen potencia igual en el paludismo del plato, pero el isómero d es un poco menos tóxico que el L en los mamíferos. Un átomo de cloro unido a la posición 7 del anillo de quinolina confiere la máxima actividad antipalúdica al compuesto contra el paludismo de aves y seres humanos. La AMODIAUQINA es un congénere de la cloroquina que ya no se recomienda en la quimioprofilaxia del paludismo por P FALCIPARUM porque su uso ocasiona toxicidad hepàtica y agranulocitosis. La HIDROXICLOROQUINA en el cual uno de los sustitutivos Cetil de la cloroquina fue B-hidroxilado equivale esencialmente a la cloroquina contra el paludismo por P FALCIPARUM. Se prefiere dicho análogo para tratar la artritis reumatoide leve y el lupus eritematoso porque las dosis altas necesarias pueden causar menos toxicidad ocular que la cloroquina. EFECTOS FARMACOLÓGICOS: •

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Acciones Antipalúdicas: la cloroquina es muy eficaz contra las formas eritrociticas de P. Vivax, P. ovale, P. malariae y cepas de P. falciparum sensibles a ella. Ejerce actividad contra gametocitos de las primeras tres especies de plasmodios, pero no contra los de P. falciparum. El fármaco es inactivo contra formas titulares latentes de P. vivax, P. ovale, y no elimina infecciones por dichas especies. Otros efectos: la cloroquina ó sus análogos se utilizan para combatir cuadros diferentes del paludismo. También se uso para tratar la amibiasis hepática. Dosis altas e hidroxicloroquina se administran a veces en el tratamiento de la artritis rematoide, y con mayor frecuencia, en el lupus critematoso díscoide y enfermedades por fotosensibilidad como la Porfirio cutánea tarda y la erupción fotopolimorfa intensa.

MECANISMOS DE ACCIÓN ANTIPALÚDICA DE LA CLOROQUINA Y OTRAS QUINOLINAS Y RESISTENCIA A ELLAS: Los esquizonticidas hemáticos de tipo alcaloide, en parte por ser bases débiles, se concentran mucho e incrementan el HP de las vacuolas alimentarias ácidas de los parásitos palúdicos sensibles; en las vacuolas, causan cambios histológicos característicos de la clase particular del fármaco; la cloroquina induce el “depósito” rápido del pigmento, en tanto que los arilaminoalcoholes, como la quinina, mefloquina y halofantrina, ocasionan cambios más tardíos y sutiles en tal sustancia. No se han dilucidado los mecanismos que explican dichos cambios histológicos. La digestión de la hemoglobina del huésped que está dentro de las vacuolas alimentarias ácidas de los plasmodios libera hem (ferriprotoporfiria IX) un compuesto tóxico con propiedades membranolíticas. El hem a su vez es desintoxicado hasta convertirlo en un pigmento palúdico insoluble e innocuo. Se detectó que la actividad de polimerasa del hem de plasmodios, sensible de ser bloqueado por cloroquina o quinina, catalizaba la reacción mencionada y ello fue el punto de partida de la idea de que el hem se acumulaba hasta llegar a cifras tóxicas en presencia de dichos fármacos. No se ha señalado si este mecanismo también explica la acción de la mefloquina y la halofantrina. Otro mecanismo posible, que es la formación de complejos tóxicos fármacos-hem, no ha sido corroborado unánimemente por estudios de interacciones entre una serie de antipalúdicos y el hem. Se han dado otras sugerencias como el intercalamiento del fármaco en el DNA del parásito; la interferencia de la biosíntesis de DNA/RNA del parásito; la inhibición de la proteasa de hemoglobina y otras enzimas por unión directa del fármaco o el aumento de los plasmodios intraeritrocíticos a los antipalúdicos alcaloides depende de la capacidad de dichos microorganismos para concentrar selectivamente los fármacos mencionados. Por ejemplo, las cepas de P. falciparum sensibles a cloroquina acumulan concentraciones grandes del compuesto, en tanto que tales cifras son menores en los parásitos resistentes. Todavía más, los bloqueadores de canales de calcio que disminuyen la salida de cloroquina restauran de modo parcial la sensibilidad de los parásitos resistentes a dicho fármaco, dicho comportamiento recuerda al de las células neoplásicas resistentes a múltiples medicamentos que expulsan eficazmente compuestos no similares químicamente, a través de un mecanismo que depende del ATP. Como aspecto notable, se han descubierto en P. falciparum dos homólogos de genes de mamíferos que codifican transportadores que confieren resistencia a múltiples fármacos a las células y que pertenecen a la superfamilia cuyos miembros se ligan a ATP. Uno de ellos pfmdr L, fue amplificado siempre en cepas resistentes a mefloquina y halofantrina, pero no en las resistentes a cloroquina. El hallazgo mencionado, además de sugerir un posible mecanismo de resistencia a mefloquina y halofantrina, indica que otros mecanismos diferentes de la amplificación de pfndr L proporcionan

resistencia a la cloroquina. Por talesrazones, algunos investigadores han propuesto la existencia de una “permeasa” a la cloroquina que explicaría la acumulación de esta última en parásitos sensibles a dicho fármaco, las mutaciones de dicho gen que impiden la acumulación de cloroquina explican la aparición de una fenotipo resistente a dicho medicamento.

ABSORCIÓN, DESTINO Y ELIMINACIÓN: La Cloroqina se absorbe adecuadamente desde las vías gastrointestinales, y en forma rápida de sitios de aplicación intramuscular y subcutánea; se distribuye con relativa lentitud en un volumen al parecer muy grande y ello se debe al secuestro extenso de fármacos en los tejidos y, en particular, hígado, bazo, riñones, pulmones, tejidos que contengan melaminas y en menor extensión, cerebro y médula espinal. La cloroquina se une de manera moderada a las proteínas plasmáticas y muestra notable biotransformación. La monodesetilcloroquina, que es el metabolito más importante; posee actividad y alcanza concentraciones plasmáticas que son de 20 a 35% de las correspondientes al compuesto original. La depuración renal de cloroquina constituye la mitad aproximadamente de su eliminación sistemática total. La cloroquina sin cambios y su principal metabolito explican más de 50 y 25% de los productos medicamentosos de orina, respectivamente y la excreción de ambos compuestos por los riñones aumenta la acidificar la orina. En adultos y niños, la cloroquina muestra una farmacocinética compleja de modo que las concentraciones plasmáticas de ella, poco después de administrada, dependen más bien de la velocidad de distribución y no de la eliminación. Dada su unión extensa a tejidos se necesita una dosis inicial de saturación para lograr cifras plasmáticas eficaces. Después de administración parenteral, la penetración rápida junto con la salida lenta de cloroquina desde un pequeño compartimiento central puede ocasionar concentraciones altas y potencialmente letales, por un lapso transitorio, en plasma. Por tal razón, la cloroquina se administra en forma lenta por goteo intravenoso constante o en fracciones pequeñas, por vías subcutáneas o intramusculares. El fármaco es más inocuo si se le ingiere las velocidades de absorción y distribución guardan mayor semejanza o “igualamiento”, se logran los valores plasmáticos máximos en un lapso de 3 a 5 horas después de utilizar la vía mencionada. La vida media de la cloriquina aumenta de unos días a varias semanas conforme disminuyen las concentraciones plasmáticas, lo cual manifiesta la transición de una fase de distribución lenta a una eliminación todavía má lenta a partir de reservas titulares extensas. La vida media termino es de 30 a 60 días y es posible detectar huellas del medicamento en la orina años después de haber sido administrado con fin terapéutico. APLICACIONES TERAPÉUTICAS:

La cloroquina es el antipalúdico disponible que más usos tiene, pero su utilización ha disminuido de manera progresiva en mucha partes del mundo en que han surgido cepas de P falciparum con resistentes relativa o absoluta a su acción. Ella es mejor que la quinina porque es más potente y menos tóxica y, como fármaco supresor, solo es necesaria su administración una vez por semana. La cloroquina no tiene valor profiláctico ni curativo radical en el paludismo por P vivax o P. ovale en seres humanos. Sin embargo, excepto en Oceanía en que se han señalado la existencia de cepas de P. vivax relativamente resistentes, la cloriquina es muy eficaz para terminar o suprimir ataques agudos de paludismo causados por dichas especies de plasmodios. La recaída del paludismo por P. vivax puede surgir después de interrumpir el uso de cloroquina; pero se prolongan los intervalos entre las fechas de aparición. La primaquina puede administrarse junto con la cloroquina para erradicar dicha infección o reservarse para usar después de que el individuo ha salido de una zona endémica. La cloroquina es altamente eficaz en la profilaxia y cura del paludismo por P. malariae y contra cepas sensibles de P falciparum que aún subsisten en América Central, al occidente del Canal de Panamá, países caribeños, zonas africanas al norte del Sahara y regiones del Medio Oriente. El fármaco controla rápidamente los síntomas clínicas y parasitemia de los ataques palúdicos agudos. Casi todos los pacientes se toman completamente afebriles en términos de 24 a 48 horas de haber recibido dosis terapéuticas y, por lo común, los datos de frotis de gotas gruesas de sangre periférica se tornan negativos a las 48 y 72 horas. Si el paciente no mejora durante el segundo día de administración de cloroquina, hay que sospechar presencia de cepas de P. falciprum resistentes y emprender la terapéutica con quinina, la cloroquina puede proporcionarse inocuamente por vías parenterales a comatosos o individuos que vomitan mientras no puedan recibir el medicamento por vía oral. En niños comatosos; el fármaco se absorbe adecuadamente y es eficaz después de introducirlo por sonda nasogástrica. Los cuadros 40-1 y 40-2 aportan información sobre los regímenes pueden ser modificados con base en el juicio clínico del médico y los patrones geográficos de resistencia al medicamento. Por ejemplo, individuos que viven en áreas de alta endemicidad a menudo presentan resistencia parcial al paludismo y quizá necesiten poca quimioterapia, o bien no la requieren. TOXICIDAD Y EFECTOS ADVERSOS: La cloroquina a dosis apropiadas es un fármaco extraordinariamente seguro. La toxicidad aguda por ella suele surgir cuando se administran dosis terapéuticas o altas con demasiada rapidez por vías paranterales. Las manifestaciones tóxicas afectan fundamentalmente al aparato cardiovascular y comprenden hipotensión, vasodilatación, supresión de la función miocárdica, anormalidades electrocardiográficas y, al final, paro cardiaco. Las dosis que excedan de 5g por vía, parenteral suelen

ser letales. El tratamiento inmediato a base de ventilación mecánica, adrenalina y diazepam puede salvar la vida. Las dosis orales de cloroquina contra un ataque palúdico agudo, pueden ocasionar alteraciones gastrointestinales, cefalea leve transitoria, alteraciones visuales y urticaria. También sufre prurito que es más común entre personas de piel oscura. La administración duradera de dosis supresoras a veces causa efectos adversos como cefalea, visión borrosa, diplopia, erupciones cutáneas liquenoides, disminución del color del cabello, ensanchamiento del intervalo QRS y anormalidades de la onda T. Todas las complicaciones anteriores suelen ser leves y desaparecen poco después de interrumpir el uso del Fármaco. Se han señalado casos infrecuentes de hemólisis y discrasias sanguíneas. La cloroquina también puede manchar el lecho ungueal y las mucosas. Las dosis diarias altas (mayores de 250mg) de cloroquina o de hidroxicloroquina utilizadas para combatir enfermedades diferentes de paludismo ocasionan ototoxicidad y retinopatía irreversible. Esta última quizá depende de la acumulación del fármaco en tejidos con abundante melamina y pueden evitarse con dosis diarias de 250mg o menores. La administración duradera de dosis altas de una u otra 4-aminoquinolina también causan miopatía, cardiopatía y neuropatía periférica tóxicas; las reacciones comentadas se reducen si a muy breve plazo se interrumpe el uso del medicamento. En infrecuentes ocasiones, las perturbaciones neuropsiquiátricas, incluido el suicidio, tal vez sobreviven de dosis excesivas. PRECAUCIONES Y CONTRAINDICAIONES: La cloroquina debe utilizarse con cautela si el paciente porta hepatopatía o trastornos gastrointestinales, neurológicos o hematológicos graves. Si surgen los problemas anteriores en el curso, del tratamiento, será mejor interrumpir la administración del fármaco. La cloroquina es uno de los antipalúdicos que causa hemólisis en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Es mejor no utilizar sales de oro o fenilbutanozona junto con cloroquina por la tendencia de los 3 medicamentos a producir dermatitis. No ha de administrarse cloroquina en sujetos con Porfirio cutánea tarda o psoriasis porque en tales cuadros quizá se presenten reacciones graves. En individuos que reciben durante largo tiempo dosis altas, se recomienda efectuar una evaluación oftalmológica y neurológica cada 3 a 6 meses. PRESENTACIÓN: •

Caja x 20 blister x 10 tabletas c/u