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COLEGIO DE BIOQUIMICOS DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES

Antígeno Prostático Específico: un marcador útil, pero limitado para detectar el cáncer de próstata. Continuing Medical Education Vol 30, No 7 (2012).

Dra. Sedumedi, Barbara K. Especialista Principal / Profesor, Departamento de Patología Química, Universidad de Limpopo, MEDUNSA campus. Patóloga en el Servicio Nacional de Laboratorios de Salud (NHLS) (DGM Laboratorio universitario). Sus intereses generales son los trastornos endócrinos y trastornos de la glándula tiroides en particular. El cáncer de próstata (CaP) es la segunda causa más común de cáncer en todo el mundo. Las tasas de incidencia varían geográficamente, observándose las tasas más altas en países desarrollados. Si bien las tasas más bajas se observan en los países en desarrollo, la tasa de mortalidad es mayor. Esto se debe en parte a la falta de programas de detección y presentación en etapas avanzadas de la enfermedad en la mayoría de los casos (1). Al igual que otros tipos de cáncer, el objetivo buscado en el manejo del CaP es la detección temprana, porque existe mayor probabilidad de cura. El Antígeno Prostático Específico (PSA) se utiliza ampliamente como un marcador tumoral del CaP, tanto para la detección como en la estadificación (gravedad) de la enfermedad, así como en la determinación del pronóstico y el seguimiento de la respuesta al tratamiento (2,3). En condiciones benignas de la próstata, algunos factores pre-analíticos y analíticos pueden afectar los niveles del PSA, lo que resulta en falsos positivos (exceso de diagnóstico) o falsos negativos (sub diagnóstico), con el posterior manejo inadecuada del paciente (2). Se han reportado varias medidas útiles para mejorar el valor del PSA en casos de CaP (2,3,5). La consideración de estos factores, puede mejorar la validez de los resultados en la interpretación de los valores hallados del PSA y posteriormente mejorar el manejo del paciente. ¿Qué es el PSA? El PSA, también llamado Kalicreína 3, es una glicoproteína codificada por el gen KK-3 localizado en el cromosoma 19. Se trata de una serín proteasa regulada por andrógenos, secretada casi exclusivamente por las células epiteliales de la glándula prostática en el líquido seminal. Se ha descrito la producción de PSA por tejidos no prostáticos y tumores. La función principal del PSA es licuar el semen y disolver el moco cervical, facilitando de este modo la movilidad del esperma.

2 Una pequeña cantidad del PSA normalmente entra al torrente sanguíneo y en el suero existen diferentes formas moleculares en proporciones variables (2,3,5). La identificación de estas diferentes formas del PSA ha conducido a un mejor rendimiento en la detección del cáncer de próstata.

Formas moleculares del PSA en la sangre. Las formas principales son dos, unido a proteínas y libre: • Complejado / unido (cPSA) - forma principal. Constituyen todas las formas inmunodetectables en la muestra. • Complejado con α1-antiquimotripsina (ACT) – Está unido en forma covalente y es la subforma mayor (70 - 90%). • Complejado con otros inhibidores de la proteasa; α2-macroglobulina (AMG) y α-1 antitripsina (pequeñas cantidades) • No acomplejado / no unido / libre (fPSA) - forma menor (10 - 30%) PSA total (tPSA) = cPSA + fPSA Las isoformas del PSA libre son (5,6): • pPSA (pro-PSA) • BPSA (HPB-PSA) • IPSA (inactivo-PSA) El sitio principal de eliminación de los niveles séricos del PSA es el hígado (cPSA y fPSA) y el riñón (fPSA). La vida media del PSA en suero es de ± 2-3 días (7).

El cáncer de próstata y PSA El PSA se utiliza ampliamente como un marcador tumoral en el CaP. Normalmente, los niveles del PSA son elevados en CaP debido principalmente a una alteración de la arquitectura glandular normal, resultando en más PSA liberado a la circulación; por lo tanto, su uso como un marcador en la detección de CaP ha demostrado ser útil en el despistaje, el diagnóstico y la estadificación del cáncer, así como en la respuesta a la terapia. El cribado de hombres asintomáticos, aunque no es recomendado por algunas organizaciones, debe tener en cuenta los factores de riesgo para CaP, que incluyen la edad, la etnia y la herencia (2,3,8).

Determinación del PSA en la sangre Factores pre-analíticos

3 Son varios los factores pre-analíticos que pueden influir en el nivel sérico del PSA. El conocimiento de estos factores debe contribuir a mejorar la calidad de la muestra y, posteriormente, en la validez de los resultados.

El momento de la toma de muestras El nivel del PSA del suero puede ser elevado por el examen rectal digital (DRE), la eyaculación, la biopsia con aguja y la resección transuretral de la próstata (RTUP), masaje de la próstata, la ecografía transrectal y la cistoscopía rígida, así como andar en bicicleta. Las drogas como el finasteride, causan una reducción de aproximadamente 50% en los niveles del PSA (2,3,6,9). Estos factores deben ser tenidos en cuenta, al momento de tomar una muestra de sangre para la determinación del PSA. Con el fin de eliminar efectos no deseados, se recomienda como buena práctica: • Programar la punción antes de un DRE o 3 días a partir de entonces. • Postergar la punción durante 48 horas después de la eyaculación. • Postergar la punción por lo menos 6 semanas después de una biopsia por punción de la próstata. • Postergar la punción por lo menos 6 semanas después de la RTUP. • Postergar la punción por lo menos 1 semana después de masaje prostático. • Hacer la punción antes o postergar por lo menos 1 semana después de la ecografía o un procedimiento de cistoscopia rígida. • Hacer la punción antes de cualquier periodo de montar en bicicleta. • Hacer la punción antes de la terapia con finasteride.

Tipo de muestra y estabilidad En principio, suero o plasma es adecuado para la determinación de las diferentes formas moleculares del PSA. Después de la toma, la sangre debe ser separada preferiblemente, dentro de 3 horas. Sin embargo, hasta 16 horas está permitido separar los hematíes (3). En una muestra destinada a ser utilizada para la medición del tPSA, cuando se almacenan a 20 - 25 ° C, se observará una reducción del 25% en una semana; sin embargo, se mantendrá estable durante 5 días cuando se almacena a 4-8 ° C. El fPSA permanece estable durante 1 día en una muestra se almacena a 4 ° C y se informó que es más estable en el plasma que en el suero, por lo tanto se recomienda usar plasma con heparina o EDTA (8).

Factores analíticos Diferentes inmunoensayos están disponibles actualmente para la determinación de la mayoría de las formas moleculares del PSA. Diferentes ensayos o incluso el mismo ensayo con diferentes lotes

4 de reactivo pueden producir diferentes resultados. Esta variación puede ser debido a los cambios en la calibración, la variación de producción del lote, el tiempo de reacción de ensayo, las matrices de reactivos, la sensibilidad del ensayo y la imprecisión (2,4,10). Debido a esto, un umbral citado para un ensayo puede no necesariamente ser transferido a otro, ya que puede influir en la interpretación de los resultados. Se están realizando esfuerzos para estandarizar los ensayos del PSA, con el fin de mejorar la armonización de los resultados de las muestras de suero de los pacientes. Los resultados de laboratorio y su interpretación Debido a que diferentes ensayos pueden reportar diferentes rangos de referencia para el PSA sérico, es esencial que el informe de los resultados incluya el método de ensayo utilizado y los valores de referencia. La interpretación de los resultados debe basarse en la indicación de la prueba. Niveles del PSA en la detección del cáncer de próstata La prueba del PSA no es una prueba definitiva para la detección de cáncer de próstata; sólo predice la necesidad de la biopsia, que es una prueba definitiva. La interpretación de los niveles del PSA (Tabla 1) se basa en el punto de corte de < 4 ng / ml, según lo determinado originalmente utilizando el primer ensayo comercial Hybritech (10). Es importante tener en cuenta que: • Un nivel dentro del rango de referencia del PSA, no descarta la presencia de cáncer. • Un nivel de PSA elevado, no indica la presencia de CaP. • El mayor solapamiento entre CaP y la hiperplasia prostática benigna (HPB) se produce en la zona gris. Esta limitada sensibilidad (falso negativo) y especificidad (falso positivo) del PSA, sugiere que el uso del PSA por sí solo, puede no ser lo suficientemente confiable para determinar la necesidad de una biopsia y por lo tanto la detección del cáncer. Si bien se recomienda la biopsia en niveles del PSA > 10 ng / ml, se necesitan más pruebas para mejorar la sensibilidad y especificidad del PSA a niveles inferiores a 10 ng / ml (11).

¿Qué medidas se pueden utilizar para mejorar el valor del PSA en la predicción de la necesidad de la biopsia? • PSA junto con el tacto rectal. El PSA y el DRE juntos, funcionan mejor que cuando se utiliza cada uno de forma individual en el cribado del cáncer de próstata. La adición de ultrasonografía transrectal ha demostrado un beneficio adicional en el diagnóstico y por lo tanto se recomienda como una herramienta necesaria (2,8,10). • Rangos de referencia específica por edad.

5 Debido al aumento fisiológico en el volumen de la próstata con la edad, el nivel del PSA tiende a aumentar con la edad y el uso de valores de referencia estándar de < 4 ng / ml para todos los hombres pueden no ser apropiado (Tabla 2). El uso de los rangos de referencia ajustados por edad mejora la sensibilidad de la prueba del PSA en hombres más jóvenes (2,4,12) mientras que la especificidad se mejora en los hombres de más edad, esto ocurre a costo de disminuir la sensibilidad . • Formas moleculares del PSA y sus cocientes derivados Tanto el CaP y trastornos prostáticos benignos, suelen causar una elevación en el tPSA. En particular, la proporcionalidad de las formas del PSA en suero y de sus cocientes derivados, varían entre las condiciones benignas y CaP. Por lo tanto, la determinación de estas formas individuales y sus relaciones pueden mejorar la especificidad del diagnóstico para la detección del cáncer. Se han reportado que estas medidas son útiles, sobre todo en los casos de aumentos marginales en el PSA, donde se encuentra el mayor solapamiento entre las causas benignas y CaP. El CaP está asociado con niveles elevados de cPSA, PSA-ACT, PSA-ACT: relación tPSA y pPSA y disminución fPSA, mientras que las condiciones benignas están asociados con niveles elevados de PSA libre, BPSA e IPSA (3,5,6,8,11). Estos hallazgos llevaron a la recomendación de que estos marcadores podrían utilizarse para mejorar la especificidad del PSA en la detección de CaP. La mayoría de • La densidad del PSA. Estos marcadores resultaron ser más útil para los niveles del PSA en la zona "gris", especialmente cuando el tacto rectal es negativo. % fPSA: es la relación de PSA libre / PSA total. Las proporciones más bajas sugieren aumento de la probabilidad para el cáncer y la necesidad de una biopsia. Un punto de corte de 25% ha sido recomendado por algunos especialistas (3,6,11). % pPSA: es la proporción de pPSA / PSA libre. Un aumento de% pPSA sugiere una alta probabilidad de CaP y la necesidad de una biopsia (5,6). Esta herramienta es más útil para el PSA en el rango de 2 - 10 ng / ml. Esta es una comparación del nivel del tPSA y el volumen de la próstata (medido utilizando ecografía transrectal). Los hombres con próstatas más grandes tienden a producir más PSA, por lo que este factor es un ajuste para compensar el tamaño. Los niveles elevados ( > 0,15) sugieren un aumento del riesgo de CaP y por lo tanto la necesidad de realizar una biopsia (3,6,8).

• La velocidad del PSA Se trata de un cambio en los niveles del PSA en el tiempo y su determinación requiere de ≥ 3 valores del PSA tomadas durante ≥ 18 meses. Valores > 0.75 µg/l/año, indica un alto riesgo de CaP y la necesidad de realizar una biopsia (3,6,8). Con el fin de mejorar la fiabilidad de los resultados, deben usarse el mismo tipo de muestra y métodos de ensayo comparables.

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PSA como herramienta para la estadificación del CaP El tPSA correlaciona con las dos etapas clínicas y patológicas de CaP. Los niveles más altos se asocian con etapas avanzadas de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad limitada al órgano rara vez tienen niveles > 50 ng / ml, lo que sugiere que las personas con estos niveles elevados es más probable encontrar metástasis (2).

PSA como herramienta en la respuesta al monitoreo del tratamiento Durante el tratamiento del CaP, los niveles del PSA deberían caer a niveles muy bajos o indetectables al final del tratamiento. Debido a la vida media de 3 días del PSA, esto puede tardar 2-3 semanas después de la cirugía. Si la tasa de caída del PSA es más lenta de lo representado por la vida media, o los niveles no cayeran a niveles muy bajos, se debe sospechar cáncer residual. Un aumento del PSA después de la normalización sugiere la recurrencia del cáncer y esto por lo general precede a la recidiva clínica por meses o años (5). La medida del tiempo que tarda en duplicarse el PSA (PSADT) es útil en la detección de recurrencia después del tratamiento del cáncer. Un PSADT < 10 meses se asocia con la enfermedad metastásica (5,6). Tres aumentos consecutivos del PSA por encima del nadir (el valor más bajo después del tratamiento) se recomienda como prueba del fracaso del tratamiento después de la radioterapia (5). Una prueba Ultrasensible de PSA (IPSC), detecta los niveles de PSA mucho más bajos que la prueba convencional tradicional, se recomienda como una herramienta de monitoreo para la detección de cáncer residual o recurrente (3). El beneficio de hacer esta prueba es que la enfermedad residual o recurrente será detectada mucho antes. Es importante que las determinaciones del PSA durante el seguimiento, deben ser realizadas por el mismo laboratorio para evitar la variación entre laboratorios de los resultados.

Comentarios interpretativos sobre los resultados En el marco de la prestación de servicios de diagnóstico, es conveniente que los laboratorios, a través de los comités de expertos, proporcionen comentarios interpretativos sobre los resultados con el fin de guiar a los médicos en cuanto al manejo posterior del paciente. La retroalimentación de los médicos sería deseable, sobre todo si existe la necesidad de modificar los comentarios basados en la evidencia local.

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Tabla 1. Interpretación de los resultados del PSA Interpretación

Nivel del PSA (ng/ml)

Normal Zona gris Alta significación

0-4 4-10 >10

Probabilidad de la Presencia de un carcinoma 17 % 30 % 40 %

Tabla 2. Rangos de edad e intervalos de referencia recomendado. PSA expresado en ng/ml Edad (años)

Blancos

Negros

40 - 49 0

2.5 0

2.0

50 - 59 0

3.5 0

4.0

60 - 69 0

4.5 0

4.5

70 - 79 0

6.5 0

5.5

PSA en resumen. • La tasa de mortalidad por CaP es alta en los países subdesarrollados. • El PSA sigue siendo un marcador tumoral útil en CaP. • Se han reportado medidas para mejorar el valor del PSA en la detección de CaP. • Es deseable mejorar la relación entre el laboratorio y los médicos tratantes para mejorar el manejo del tratamiento del paciente.

Referencias 1. Centrar MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, et al. Variación internacional en la incidencia de cáncer de próstata y las tasas de mortalidad. Eur Urol 2012; 61 (6) :1079-1092. [Doi: 10.1016/j.euro.2012.02.054]

8 2. Burtis CA, Ashwood ER. Tietz Libro de texto de Química Clínica. 3 ª ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999:729-731. 3. Ward, AM, Catto FAJ, práctico FC. Antígeno específico de próstata: la biología, la bioquímica y ensayos comerciales disponibles. Ann Clin Biochem 2001; 38:663-651. 4. Fillee C, Tombal B, la detección del cáncer de próstata Philippe M.: impacto clínico de la calibración de la OMS de los ensayos de antígenos específicos de Beckman Coulter Access ® de próstata. Clin Chem Lab Med 2010; 48 (2): 285-288. 5. Balk SP, Yoo-Joung Ko, Bubley GJ. Biología del antígeno específico de la próstata. J Clin Oncol 2003; 21 (2) :383-391. 6. Loeb S, Catalona WJ. ¿Qué hacer con una prueba anormal de PSA. El oncólogo 2008; 13:299305. 7. Kilic S, S, Yalcinkaya Guntekin E, et al. Determinación del lugar del metabolismo del antígeno total, libre y acomplejado prostático específico. Urología 1998; 52 (3): 470-473. 8. Arneth BM. Significado clínico de la medición del antígeno específico de la próstata. LabMedicine 2009; 40 (8); 487-491. 9. Heyns FC, Van der Merwe A. El antígeno prostático específico - breve actualización de su uso clínico. SA Fam Pract 2008; 50 (2) :19-24. 10. Semjonow A, de Angels G, Oberpenning F, et al. El impacto clínico de los diferentes ensayos para el antígeno específico de la próstata. BJU International 2000; 86:590-597. 11. Stephan C, Jung K, Lein M, et al. Formas moleculares de antígeno prostático y calicreína humana 2 como herramientas prometedoras específicas para el diagnóstico precoz del cáncer de próstata. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000; 9 (11) :1133-1147. 12. Luboldt HJ, Schindler JF, intervalos de referencia específicos por edad Rubben H. para antígeno específico de próstata como marcador para el cáncer de próstata. EAU-EBU Update Series 2007; 5:38-48. AMPLIACIÓN Los antecedentes familiares de cáncer de próstata (CaP) en el padre o hermanos y cáncer de mama (BCa) en la madre o hermanas, se han asociado con el riesgo de contraer CaP. Un estudio publicado en 2008 realizado en Boston (Estados Unidos), focalizó en un subgrupo de cohorte del “Health Professionals Follow-Up Study” compuesto por una población de 3.695 casos identificados de CaP, entre 1986-2004, utilizando mediciones del PSA total. Un cuestionario de antecedentes familiares se completaba anualmente y además se realizó, otro cuestionario adicional de frecuencia ingestión de alimentos cada 4 años. Antecedentes familiares de CaP y BCa se mostraron relacionados en los años 1990, 1992 y 1996. Antecedentes familiares de CaP en un padre y un hermano, se asociaron con 2,3 veces mayor riesgo de contraer CaP [intervalo de confianza del 95% (IC) = 1,76 a 3,12]. Los antecedentes familiares en hombres con un padre o un hermano con un diagnóstico de CaP con edad menor de 60 años, se asociaron a 2,16 veces mayor riesgo de enfermarse, mientras que si la edad del familiar era de ≥ 60 años, el riesgo para el sujeto en estudio era 1,95 veces mayor. Antecedentes de BCa en una madre o una hermana se asociaron con un 1,22 veces mayor riesgo de CaP (IC 95% = 1,08-1,38). Los antecedentes familiares de PCa o

9 BCa aumentaban significativamente el riesgo de CaP. Estas asociaciones son evidentes en una población analizando la prueba de PSA total (13). En Irlanda, un estudio realizado entre 2000 y 2010, relacionó las características clínico-patológicas de CaP, en una población de hombres sometidos a una prostatectomía radical retropúbica con un PSA total en suero inferior a 4.0ng/ml. Se incluyeron 651 personas, de los cuales 43 (6,6%) tenían un nivel sérico de PSA < 4 ng / ml. La mediana de los niveles de PSA fue de 3,2 ng / ml (rango 0,84,0). En 19 (44.2%) de los 43, se observó que tenían enfermedad palpable en la exploración rectal directa. Después de la prostatectomía, 28 (12%) tenían un puntaje de Gleason 6, 14 (56%) tenían Gleason 7 y 1 (32%) tenían Gleason 8. Seis pacientes (13,95%) tuvieron evidencia patológica de extensión extracapsular en la histopatología. Tres pacientes (6.98%) experimentaron recidiva bioquímica y recibieron radioterapia de rescate después de un tiempo medio de 24 meses. La mediana de seguimiento fue de 106 meses (rango 36-158). Veinte pacientes (46,51%) tenían antecedentes familiares de primer grado de cáncer de próstata. La escala de Gleason es un sistema que se emplea para medir el grado de agresividad de un cáncer, basándose en la observación al microscopio de las características que presentan las células de la muestra obtenida en una biopsia del órgano estudiado. El procedimiento consiste en seleccionar dos zonas de la muestra y asignar a cada una de ellas un número del 1 al 5. El 1 corresponde a un tumor bien diferenciado y por lo tanto poco agresivo y el 5 a un tumor escasamente diferenciado. Los valores comprendidos entre el 2 y el 4 se asignan a grados de diferenciación intermedia. Posteriormente se suman las cifras obtenidas en las dos zonas y se obtiene un número comprendido entre el 2 y el 10. Este valor es la escala de Gleason. Los resultados posibles son: Escala de Gleason entre 2 y 6: cáncer con escasa agresividad, crecimiento lento y por lo tanto de mejor pronóstico. Escala de Gleason de 7: cáncer con agresividad intermedia. Escala de Gleason entre 8 y 10: cáncer de alta agresividad, y peor pronóstico Conclusiones del trabajo: Un nivel de corte del PSA de 4 ng / ml ha sido comúnmente utilizado en la detección de cáncer de próstata. Nuestro estudio pone en evidencia que este valor de corte es inadecuado y que ningún nivel específico de PSA se puede utilizar. Las decisiones de manejo deben ser individuales, basadas en el índice de sospecha clínico, con el asesoramiento al paciente y un examen rectal (14). Un nivel de PSA postoperatorio anormal puede surgir de las células cancerosas residuales presentes en el margen de la resección, un foco microscópico de CaP fuera de la pelvis (presentes en la cirugía), o una combinación de ambos. Aunque el cáncer en el margen quirúrgico es más probable que esté asociado a la recurrencia del tumor, también puede indicar una recaída distante, sobre todo en los hombres con características de alto riesgo adicionales anterior a la cirugía. Intentos celosos de preservar el cuello de la vejiga o haces neurovasculares, pueden resultar en preservar elementos del tejido prostático. El estado de los márgenes quirúrgicos puede ser monitoreado con el aumento en los niveles séricos del PSA (15). Referencias 13. Yen-Ching Chen1,2 et al. Family history of prostate and breast cancer and the risk of prostate cancer in the PSA era.NIH Volume 68, Issue 14, pages 1582–1591, 1 October 2008.

10 14. F O’Kelly, BB McGuire, RJ Flynn, R Grainger,TED McDermott, JA Thornhill. The clinicpathological characteristics of prostate cancer in an Irish subpopulation with a serum PSA less than 4.0ng/ml. Journal of Clinical Urology April 7, 2014. 2051415814530290. 15. Ofer Yossepowitcha,, Alberto Briganti b, et al. Positive Surgical Margins After Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Contemporary Update EUROPEAN UROLOGY 65 (2014) 303–313.