Colegio de Veterinarios

de la provincia de Buenos Aires Pequeños animales

Efectos de las drogas antiinflamatorias no esteroideas sobre el riñón en los caninos Marcelo Piella (1) Alicia del Amo (2) (1) Profesional independiente (2) Jefe de Trabajos Prácticos Clínica de Pequeños Animales Facultad de Ciencias Veterinarias. U.N.L.P.

Introducción Si bien existen ciertas sustancias químicas cuyo efecto nefrotóxico es bien reconocido, hay agentes terapéuticos que pueden ocasionar falla renal aguda en individuos predispuestos y sin embargo, éstos suelen ser pasados por alto en la consulta clínica de rutina. Los antiinflamatorios no esteroides (A.I.N.E) son un grupo de drogas muy utilizadas en la clínica de pequeños animales y que pueden resultar potencialmente peligrosas (a pesar de usar las dosis indicadas) para el riñón de pacientes donde coexisten factores de riesgo, haciéndolo particularmente susceptible. Las acciones prostaglandínicas en el control de la perfusión y de la función renal deberían tomarse en cuenta cuando se incluyen drogas A.I.N.E. en los regímenes terapéuticos (15) .

Susceptibilidad de los riñones a las toxinas » Los riñones son particularmente susceptibles al daño tóxico debido a los siguientes rasgos anatomofisiológicos originales: »» Tanto en perros como en gatos, ambos riñones representan menos del 1% del peso total corporal, sin embargo tienen un enorme flujo sanguíneo, que corresponde al 20% del gasto cardíaco minuto; esto produce una alta proporción de flujo sanguíneo por cantidad de tejido renal (8, 19). »» La corteza renal recibe el 90% del flujo sanguíneo renal, por lo tanto puede recibir una alta concentración de toxinas circulantes (8, 19). »» La reabsorción del filtrado puede aumentar la concentración de los tóxicos en la luz tubular exponiéndolos a las células epiteliales tubulares (8). »» Los tóxicos secretados o reabsorbidos por las células epiteliales tubulares se acumulan en altas concentraciones dentro de ellas (19). »» El sistema de multiplicación de contracorriente que posee la médula renal puede concentrar los tóxicos en el tejido intersticial medular (8, 19).

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»» La biotransformación por parte de los riñones de muchas drogas puede ocasionar metabolitos tóxicos (19). »» Las células epiteliales tubulares son más vulnerables a la nefrotoxicidad que cualquier otra célula renal, debido a que éstas son metabólicamente activas y tienen una tasa de renovación relativamente alta (19). »» Las prostaglandinas renales juegan un rol fundamental en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal al disminuir el volumen sanguíneo circulante (3, 9, 15, 19).

Acción de las prostaglandinas en el riñón Las prostaglandinas derivan de ácidos grasos de 20 carbonos, siendo el araquidónico el precursor más importante. Por su síntesis (previa liberación) en el sitio de acción o cerca de él se las denomina autacoides (15). La síntesis de prostaglandinas se inicia con la liberación de ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana celular mediante la acción de la fosfolipasa (15) . Los metabolitos del ácido araquidónico, en conjunto llamados eicosanoides, comprenden a las prostaglandinas, las prostaciclinas, los tromboxanos, los leucotrienos y los ácidos grasos hidroxi. El ácido araquidónico es catalizado por la lipoxigenasa o la cicloxigenasa, con la elaboración de leucotrienos y ácidos grasos hidroxi, prostaglandina y tromboxano, respectivamente (15). La enzima cicloxigenasa 1 se encuentra en el estómago, los riñones, los endotelios y las plaquetas cumpliendo funciones importantes en el mantenimiento de la homeostasis fisiológica. La cicloxigenasa 2 es una enzima inducible elaborada por los monocitos, los fibroblastos, los sinoviocitos y los condrocitos en asociación con la inflamación (17) . Las prostaglandinas renales son sintetizadas a nivel cortical y medular, se denominan E 2 e I 2 y tienen principalmente acción vasodilatadora (15,17). Las prostaglandinas de origen cortical regulan el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular y la liberación de renina. Las medulares modulan la perfusión local, la respuesta de los túbulos a la vasopresina y la reabsorción de sal en el asa de Henle (15). En los animales normales, la contribución de los riñones al mantenimiento de la salud depende del mantenimiento de niveles adecuados de flujo sanguíneo renal (F. S. R.) y de la tasa de filtración glomerular (T. F. G.) (3). Aunque la estabilización de la función renal depende de muchos factores, el control de la T. F. G. y del F. S. R. asienta principalmente en los segmentos vasculares pre y post glomerulares, es decir, en las arteriolas aferentes y eferentes (3). En los períodos de insuficiencia hemodinámica los vasoconstrictores circulantes son liberados para mantener la resistencia periférica y la tensión arterial a expensas de las perfusiones orgánicas (17). Este estado incrementa los niveles de norepinefrina, angiotensina II y vasopresina, que producen vasoconstricción renal y aumento de la síntesis de prostaglandinas (15). Bajo tales circunstancias, el riñón exhibe una creciente dependencia hacia las prostaglandinas vasodilatadoras para mantener tanto la perfusión sanguínea como la filtración glomerular (13, 17). En los riñones afectados de enfermedad aguda o crónica la hiperfunción compensadora de las nefronas funcionales depende del mantenimiento de la resistencia eferente y de la vasodilatación aferente. En estas nefronas el tono eferente es mantenido por la angiotensina II y la

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vasodilatación preglomerular por las prostaglandinas vasodilatadoras (3). Las prostaglandinas renales pueden intervenir en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal y del volumen de filtración glomerular de las nefronas supervivientes de los pacientes con falla renal crónica (15).

Falla renal, drogas AINE, factores de riesgo »» Falla renal La falla renal aguda se define como una declinación abrupta y sostenida de la filtración glomerular con la azotemia resultante. La falla renal aguda puede deberse a un evento isquémico o a la exposición a un nefrotóxico, aunque se describen otras causas que pueden provocar la misma lesión(8). La falla renal aguda puede ser ocasionada por una combinación de hipoperfusión renal y empleo de medicamentos nefrotóxicos. La prevención de la falla renal aguda es posible en algunos casos identificando a los pacientes de mayor riesgo, ya sea para anular los posibles daños renales o para emplear medidas profilácticas cuando no pueda evitarse el uso de dichas drogas (8). »» Drogas A.I.N.E. Se denominan antiinflamatorios no esteroides (A.I.N.E.) a todas aquellas drogas antiinflamatorias que no contengan un núcleo molecular esteroide y que posean las siguientes acciones terapéuticas: antipirética, antiinflamatoria, analgésica e inhibición de la agregación plaquetaria (6, 13, 17, 20). Su mecanismo de acción asienta principalmente en la inhibición de la enzima cicloxigenasa (prostaglandina sintetasa), por una unión molecular que impide la acción enzimática y que puede ser reversible o no, evitando con este bloqueo la formación de eicosanoides cíclicos (las prostaglandinas, las prostaciclinas y los tromboxanos) y por tanto, evitando las acciones que estos realizan. Otras acciones postuladas para los A.I.N.E. incluyen a la inhibición de la función neutrofílica y a la producción de oxirradicales, la estabilización de las enzimas lisosómicas, el antagonismo de la liberación de bradiquinina y la inhibición de la actividad metaloproteinasa; algunos A.I.N.E como el diclofenac, el ketoprofeno y la indometacina inhibirían parcialmente también la enzima lipoxigenasa (3, 6, 10, 13, 15, 17, 20). Como grupo los A.I.N.E. se comportan como ácidos débiles que suelen unirse a proteínas plasmáticas, sufren metabolismo hepático y son excretados por riñón. Los caninos son particularmente proclives a la recirculación enterohepática lo que incrementa notablemente la vida media plasmática (13, 17).

Falla renal, drogas AINE, factores de riesgo »» Falla renal La falla renal aguda se define como una declinación abrupta y sostenida de la filtración glomerular con la azotemia resultante. La falla renal aguda puede deberse a un evento isquémico o a la exposición a un nefrotóxico, aunque se describen otras causas que pueden provocar la misma lesión(8). La falla renal aguda puede ser ocasionada por una combinación de hipoperfusión renal y empleo de medicamentos nefrotóxicos. La prevención de la falla renal aguda es posible en algunos casos identificando a los pacientes de mayor riesgo, ya sea para anular los posibles daños renales o para emplear medidas profilácticas cuando no pueda evitarse el uso de dichas drogas (8).

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»» Drogas A.I.N.E. Se denominan antiinflamatorios no esteroides (A.I.N.E.) a todas aquellas drogas antiinflamatorias que no contengan un núcleo molecular esteroide y que posean las siguientes acciones terapéuticas: antipirética, antiinflamatoria, analgésica e inhibición de la agregación plaquetaria (6, 13, 17, 20). Su mecanismo de acción asienta principalmente en la inhibición de la enzima cicloxigenasa (prostaglandina sintetasa), por una unión molecular que impide la acción enzimática y que puede ser reversible o no, evitando con este bloqueo la formación de eicosanoides cíclicos (las prostaglandinas, las prostaciclinas y los tromboxanos) y por tanto, evitando las acciones que estos realizan. Otras acciones postuladas para los A.I.N.E. incluyen a la inhibición de la función neutrofílica y a la producción de oxirradicales, la estabilización de las enzimas lisosómicas, el antagonismo de la liberación de bradiquinina y la inhibición de la actividad metaloproteinasa; algunos A.I.N.E como el diclofenac, el ketoprofeno y la indometacina inhibirían parcialmente también la enzima lipoxigenasa (3, 6, 10, 13, 15, 17, 20). Como grupo los A.I.N.E. se comportan como ácidos débiles que suelen unirse a proteínas plasmáticas, sufren metabolismo hepático y son excretados por riñón. Los caninos son particularmente proclives a la recirculación enterohepática lo que incrementa notablemente la vida media plasmática (13, 17).

Lesiones renales inducidas por A.I.N.E. » Las lesiones inducidas por los A.I.N.E. en los pacientes de riesgo son: 1. falla renal aguda, entre 12 horas y 5 días después de la ingestión aguda , primero oligoúrica y azotémica seguida por una segunda fase oligoúrica o no oligoúrica; 2. necrosis papilar glomerular por desvío del flujo sanguíneo desde la médula hacia la corteza; 3. reducción de la filtración de cloruro de sodio por disminución del flujo sanguíneo renal; 4. mayor reabsorción tubular de cloruro de sodio, esto limita la excreción de agua libre, ocasionando retención hídrica e hipertensión y 5. necrosis renal (6, 7, 9, 10, 13, 15, 18, 20).

Tratamiento de la falla renal aguda ocasionada por A.I.N.E. La clave del éxito para el tratamiento de los problemas secundarios a estos agentes es el reconocimiento de los mismos y la modificación o supresión del factor causante siempre que sea posible. Los agentes que ocasionan reducción de la tasa de filtración glomerular y flujo sanguíneo renal pueden presentar potenciales secuelas clínicas indeseables, concretamente uremia. La fluidoterapia debe apuntar a corregir no sólo a la deshidratación sino también a las alteraciones electrolíticas y las ácido / base, las soluciones más utilizadas son aquellas con bajo tenor de potasio (por ej. Ringer lactato); la función renal debe ser vigilada. La infusión endovenosa de dopamina (Inotropin, Dopatropin) (1 a 3 ug/kg./minuto) o dobutamina (Dobuject) (2 a 20 ug/kg./minuto) puede incrementar la perfusión renal y minimizar el grado de insuficiencia renal. En tales circunstancias se deben supervisar la acidosis metabólica y la hiperpotasemia, si esta última supera los 8 mEq/lt. se indican medidas adecuadas para deprimirla o atacar sus efectos sobre la conducción cardíaca. La

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administración de insulina (0,1 - 0,25 U/kg. e.v.), seguida por la administración de un bolo de glucosa (1-2 g./U de insulina dada), disminuye la potasemia, incrementando el desvío intracelular de potasio; el gluconato de calcio al 10% (0,5 a 1 ml./kg. e.v durante 15 minutos) antagoniza los efectos cardiotóxicos del potasio, sin reducir la potasemia. Si la falla renal resiste a la terapia se puede indicar la diálisis peritoneal (2, 8, 9) .

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