COMISIÓN CLÍNICA DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS

1. SOLICITUD DEL FÁRMACO: Principio activo solicitado: Nombre de la especialidad: Forma farmacéutica solicitada: Presentaciones:

Everolimus Certican® Comprimidos. CERTICAN 0,1mg comprimidos dispersables (60comp) CERTICAN 0,25 mg comprimidos dispersables (60comp) CERTICAN 0,25 mg comprimidos (60comp) CERTICAN 0,5 mg comprimidos (60comp) CERTICAN 0,75 mg comprimidos (60comp) Laboratorio: Novartis S.A Vía de administración: Vía oral Condiciones de dispensación: Requiere visado Indicación para la que se solicita: Profilaxis del rechazo agudo de órganos en pacientes adultos con bajo a moderado riesgo inmunológico sometidos a un trasplante renal alogéncio o cardiaco alogénico que presentan enfermedad vascular del injerto o insuficiencia renal secundaria a anticalcineurínicos. Servicio solicitante (facultativo): Dr. Francisco Ortega. Servicio de Nefrología Dra. Beatriz Díaz. Servicio de Cardiología Fecha de elaboración del informe: Febrero 2007

2. INDICACIONES AUTORIZADAS (España/EMEA) CERTICAN® está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con bajo a moderado riesgo inmunológico que reciben un trasplante renal o cardíaco alogénico. Debe utilizarse junto a ciclosporina y corticosteroides.

3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA 3.1

Grupo farmacoterapéutic (ATC): L04A Inmunosupresores selectivos

3.2

Mecanismo de acción:

Everolimus, derivado hidroxietilado de la rapamicina, es un inhibidor de la señal de proliferación que ejerce su efecto inmunosupresor bloqueando la proliferación, mediada por la IL-2 y IL-15, de celulas hematopoyéticas (linfocitos T y B) y no hematopoyéticas (células musculares lisas vasculares).

1

Everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que se activa con la unión de estos factores de crecimiento de las células T a sus respectivos receptores, lo cual conduce normalmente a la proliferación celular. El bloqueo de esta señal por everolimus conduce a una detención de las células en la etapa G1 del ciclo celular. A nivel molecular, everolimus forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. En presencia de everolimus se inhibe la fosforilación de la p70 S6 cinasa, estimulada por el factor de crecimiento. Como la fosforilación de la p70 S6 está bajo el control del FRAP (también denominado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FRBP-12 se une al FRAP y por lo tanto, interfiere en su función. El FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el metabolismo, crecimiento y proliferación celular; y al inhibir la función de la misma se explica la detención del ciclo celular. El efecto de everolimus se extiende también, de forma generalizada, a las células no hematopoyéticas estimuladas por el factor de crecimiento (ej. Células del músculo liso vascular). La proliferación de dichas células se activa con el daño en las células endoteliales, proceso que conduce a la formación de la neoíntima la cual juega un papel muy importante en la patogénesis del rechazo crónico. En estudios preclínicos se ha demostrado un efecto sinérgico entre everolimus y ciclosporina A (CsA), posiblemente debido a su modo de acción complementario.

3.3

Farmacocinética

Everolimus se absorbe rápidamente tras su administración oral, alcanzando una concentración máxima en sangre al cabo de 1-2h después de su administración. La biodisponibilidad relativa de los comprimidos dispersables comparada con la de los comprimidos es de 0,90. La Cmax y el área bajo la curva (AUC) se reducen en un 60% y 16% respectivamente, cuando se administra una comida rica en grasa. Para minimizar la variabilidad en la exposición a everolimus con el tiempo, se recomienda administrar everolimus siempre de la misma manera, ya sea con o sin alimento. Las concentraciones sanguíneas de everolimus son proporcionales a la dosis para el intervalo de dosis de 0,25 – 1,5 mg. La UPP es aproximadamente del 74% en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Everolimus es sustrato de la isoenzima CYP3A4 y de la glicoproteína P. Presenta un importante metabolismo pero ninguno de los metabolitos principales contribuye significativamente a la actividad inmunosupresora de everolimus. Se elimina mayoritariamente metabolizado, un 80% en heces y el 5% en orina. Su vida media de eliminación es de 28 ± 7 horas.

4.

POSOLOGÍA

Se recomienda una dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día, tan pronto como sea posible después del trasplante, con o sin alimentos, pero siempre del mismo modo y al mismo tiempo que ciclosporina para emulsión. La dosis debe monitorizarse para alcanzar niveles valle entre 3 y 8 ng/ml. Por su parte, la dosis de ciclosporina debe reducirse en la fase de mantenimiento con el fin de mejorar la función renal. Además, dado que la ciclosporina interacciona con everolimus aumentando la concentración de éste, debe tenerse en cuenta la reducción de dosis de ciclosporina sobre los niveles que se obtengan de everolimus.

2

Poblaciones especiales: Pacientes de raza negra: La incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados mediante biopsia, fue significativamente más elevada en pacientes de raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son insuficientes para proporcionar recomendaciones específicas en esta población. Ancianos > 65 años: A pesar de que los datos son escasos, no existen diferencias aparentes en este grupo de población. Niños/adolescentes: No se dispone de suficiente experiencia para recomendar su uso en esta población. Insuficiencia renal: No se precisan ajustes de dosis Insuficiencia hepática: Se requiere monitorizar estrechamente los niveles valle. La dosis debe reducirse a la mitad si se producen 2 de los siguientes casos, (En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh A o B), no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal grave (Child-Pugh C): Bilirrubina > 34µmol/L (>2 mg/dL), Albúmina 1,3 INR (prolongado > 4 segundos)

5. EFICACIA CLÍNICA La eficacia inmunosupresora de everolimus se ha evaluado, en combinación con ciclosporina microemulsión a dosis altas y corticoides en la prevención del rechazo del aloinjerto, en ensayos clínicos aleatorizados de adultos receptores de un trasplante cardíaco o renal. También se dispone de datos sobre el uso de la combinación de everolimus con dosis reducidas de ciclosporina A (CsA).

A)

TRANSPLANTE RENAL:

En el trasplante renal se ha comparado la eficacia del everolimus frente a micofenolato mofetil administrado en combinación con ciclosporina a las dosis habituales en 2 estudios de diseño similar (estudio 201 y estudio 251). En otros 3 estudios (estudio 156, 2306 y 2307), se evaluó la eficacia de everolimus en combinación con dosis reducidas/plenas de CsA y de basiliximab en alguno de ellos. Como variable de eficacia se evaluó el fracaso de la eficacia , variable compuesta de la incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida para el seguimiento.

Estudio

Tratamiento

Nº pac

201 Eve 1,5 mg/día Eve 3 mg/día MMF 2 g/día (combinación con dosis estándar de CsA y esteroides)

194 198 196

251 Eve 1,5 mg/día Eve 3 mg/día MMF 2 g/día (combinación con dosis estándar de CsA y esteroides)

193 194 196

Diseño y duración Dosis fijas de Everolimus. Aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos.

Monitorización De CsA Co, dosis plenas

Seguimiento: 1 año doble ciego y 2 años abierto (3 años) Dosis fijas de Everolimus. Aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos. Seguimiento: 1 año doble ciego y

3

Co, dosis plenas

2 años abierto (3 años) Aleatorizado, abierto, con grupos Paralelos

156 Eve 3 mg/día + CsA dosis plenas Eve 3 mg/día + CsA a dosis reducida (combinación con basiliximab y esteroides) 2306 Eve 1,5 ó 3 mg/día con control de la concentración (combinación con esteroides y CsA dosis reducida)

111

Everolimus con control de la concentración

237

2307 Eve 1,5 ó 3 mg/día con control de la concentración (combinación con basiliximab, esteroides y exposición reducida CsA)

Co, dosis plenas vs dosis reducidas

Seguimiento 3 años (datos a los 12 meses publicados)

C2, exposición reducida

Randomizado, Abierto, prospectivo Duración 6 meses Seguimiento 1 año Everolimus con control de la concentración

256

C2, exposición reducida

Abierto, prospectivo, randomizado Duración 6 meses Seguimiento 1 año

ESTUDIO 201 (Vitko S et al, Everolimus 12- Month Safety and Efficacy vs Mycophenolate Mofetil in the Novo Renal Transplant Recipients. Transplantation. Vol 78, nº 10, November 27, 2004; Internacional) y Estudio 251 (americano) En ambos estudios, everolimus fue tan efectivo como micofenolato mofetil MMF 2 gr/día en la prevención del rechazo del injerto, sin diferencias significativas en la incidencia de la variable primaria de eficacia (fracaso de la eficacia) a los 12 meses después del transplante. La supervivencia del paciente a los 12 meses fue superior al 95% en todos los grupos de tratamiento en ambos estudios. A los 3 años, los valores de la variable compuesta fueron similares en ambos estudios, sin diferencias significativas: Fracaso de eficacia 6meses) Estudio 201

Everolimus 1,5mg

Everolimus 3mg

MMF 2 gr

33%

38,9%

37,2%

Estudio 251

33,7%

34%

31,1%

En el estudio 251 everolimus 1,5 mg/día se asoció con una significativa baja incidencia de rechazo agudo tratado con anticuerpos en comparación a MMF al cabo de 36 meses de tratamiento. Mientras que en el estudio 201, la incidencia de rechazo agudo tardío (entre 2 y 3 años) confirmado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida para el seguimiento, fueron significativamente inferiores con la dosis de everolimus 1,5 mg en comparación a dosis de 3 mg de everolimus y a MMF (1,2% vs 7,3% y 5,9%, respectivamente) En el estudio internacional (201), la incidencia de muerte a los 3 años fue similar en los 3 grupos de tratamiento (8%, 9% y 8%). La pérdida del injerto a los 3 años fue similar en los pacientes tratados

4

con everolimus 1,5 mg/día y MMF (7,2% y 10,7%), pero significativamente mayor en los que recibieron everolimus 3 mg/día (16,7%). En conjunto, estos dos estudios demostraron que everolimus es tan eficaz como el micofenolato de mofetilo en la prevención del rechazo agudo, así como en la variable compuesta que incluye rechazo agudo por biopsia, pérdida de injerto, muerte o pérdida de seguimiento.

ESTUDIO 156 (Nashan, B. et al. Everolimus and Reduced- Exposure Cyclosporine in de novo Renal-Transplant Recipients: A Three-Year Phase II, Randomized, Multicenter, OpenLabel Study. Transplantion Vol.78, Nº 9,November 15, 2004) En este estudio participaron 111 receptores de trasplante de riñón de novo para evaluar la eficacia y tolerabilidad de everolimus 3 mg/día en combinación con basiliximab, esteroides y dosis reducidas o plenas de CsA. La variable compuesta de eficacia a los 12 meses fue inferior en el grupo de pacientes con CsA a dosis reducidas tanto a los 6, 12 como a los 36 meses. Esta diferencia significativa de fallo de eficacia entre ambos grupos fue debida, principalmente, a un menor número de episodios de rechazo agudo confirmado por biopsia (12,1% con dosis reducidas de CsA vs 18,9% con dosis plenas de CsA) Los valores de aclaramiento de creatinina fueron significativamente superiores en el grupo que recibió dosis reducidas de CsA a los 12 meses.

Regimenes

Falta de eficacia*

Cl Creatinina (µmol/L)

Creatinina (mg/dL)

Everolimus 1,5 mg/12h + CsA dosis plena + Basiliximab

35,8%

161

1.82

Everolimus 1,5 mg/12h + CsA dosis reducidas + Basiliximab

17,2%

151

1.71

* Falta de eficacia ( a los 36 meses de tratamiento): episodio de rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida de injerto, muerte o pérdida de seguimiento.

La dosis plena de CsA oscilaba entre 6-8 mg/Kg/día y se ajustaba para mantener unos niveles de C0 entre 150-300 ng/ml durante los meses 1-2 y entre 125-250 ng/ml en los meses siguientes. La dosis reducida de CsA oscilaba entre 3 y 4 mg/kg/día y se ajustaba para mantener unos niveles de C0 entre 75-125 ng/mL durante los 2 primeros meses y entre 50-100 ng/ml en los meses siguientes. En este estudio no se observaron diferencias significativas en el número de infecciones como efecto secundario al tratamiento inmunosupresor. La administración de everolimus con dosis reducida de CsA produce una mayor disminución en la tasa de fallo de eficacia con dosis plena de CsA, y además, muestra mejoría de la función renal.

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Los ESTUDIOS 2306 y 2307 , con un diseño similar, evaluaron la eficacia y seguridad de everolimus en combinación con CsA a dosis reducidas, con monitorización de los niveles sanguíneos de ambos inmunosupresores (el estudio 2307 incluyó la inducción con basiliximab los días 0 y 4 posttransplante). La CsA se administró a dosis de 8 mg/Kg/día en el estudio A2306 y de 4 mg/kg/día en el estudio A2307, con ajuste de las dosis en función del valor de la Cr . La variable principal de eficacia fue la función renal (creatinina sérica µmolt/L, aclaramiento de creatinina calculado mL/min y filtración glomerular estimada) a los 12 meses. Como variables secundarias se incluyó la variable compuesta por fallo de eficacia y sus componentes a los 12 meses. La función renal se mantuvo estable a lo largo del periodo de 6-12 meses sin diferencias entre los grupos en ambos estudios (tabla). Comparando estos datos con los del estudio 251 (con dosis plenas de CsA) muestra que la administración de everolimus con seguimiento de niveles sanguíneos, junto con una exposición a dosis reducida de CsA produce una mejor función renal asociada con niveles séricos de creatinina bajos y una correspondiente elevación del aclaración de creatinina.

12 meses Cr media Cl Cr

Estudio 2306 Eve 1,5 Eve 3 131 130 65 63

Estudio 2307 Eve 1,5 Eve 3 130 130 64 64

Eve 1,5 150 58

Estudio 251 Eve 3 MMF 2 159 133 52 67

Cr: µmol/L; ClCr: mL/min

En relación a la variable de eficacia, a los 12 meses, su incidencia fue baja y similar para ambos grupos de pacientes en ambos estudios. En la tabla se recogen los valores de fallo de eficacia y rechazo agudo confirmado por biopsia (BPAR) en comparación a los datos del estudio 251:

12 meses

Estudio 2306

N Fallo eficacia BPAR (%)

Eve 1,5 112 28 26

Eve 3 125 26 19

Estudio 2307 Eve 1,5 117 15 14

Eve 3 139 19 15

Estudio 251 Eve 1,5 193

25 19

Eve 3 194 26 22

MMF 2 196 28 24

Los valores de fallo de eficacia y BPAR fueron similares entre el estudio 2306 y 251, lo que indica que la utilización de CsA a dosis reducidas no compromete la eficacia de everolimus. En ambos estudios la incidencia de BPAR fue superior en pacientes con niveles valle de everolimus inferior a 3 ng/mL, y en estos pacientes, la adición de basiliximab parecía reducir el riesgo de BPAR. Los estudios 156, 2306, 2307 demuestran que, gracias a la sinergia inmunosupresora entre everolimus y CsA, la dosis de CsA se puede reducir sin que el fármaco pierda su eficacia y, además, permite mejorar la función renal, frente a lo que ocurre con dosis plenas de CsA.

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B)

TRANSPLANTE CARDIACO

La eficacia y seguridad de everolimus (1,5 ó 3 mg/día) en trasplante cardíaco fue comparado con azatioprina (AZT) 1-3 mg/kg/día en 634 receptores de transplante cardíaco, que recibían de forma concomitante dosis plenas de CsA, corticosteroides y estatinas (estudio 253: fase III, internacional prospectivo, aleatorizado, de 2 años de duración; doble ciego el primer año y abierto el segundo año). La variable principal de eficacia fue la falta de eficacia por cualquier causa: rechazo agudo confirmado por biopsia , rechazo relacionado con compromiso hemodinámico, pérdida del injerto/retransplante, muerte o pérdida de seguimiento a los 6 meses; y como variables secundarias se determinó la incidencia de “vasculopatía del aloinjerto” (definida como un incremento del grosor máximo de la íntima de al menos 0,5 mm con respecto al periodo basal en al menos un corte emparejado) 12 meses después del transplante, entre otros. A los 6 meses everolimus demostró una mayor eficacia que azatioprina.

Everolimus 1,5mg Falta de eficacia (6 meses) 41,6% * Vasculopatía (12 meses) 35,7%* Rechazo agudo grado > 3ª 30,6%* Infección por CMV (12 meses) 7,7% * * Diferencia significativa frente a azatioprina

Everolimus 3 mg 32,2%* 30,4%* 21,3%* 7,6%*

AZT 52,8% 52,8% 46% 21,5%

La dosis de CsA, durante los 12 primeros meses, fue significativamente menor en los grupos tratados con everolimus frente al grupo de azatioprina: 3,5 mg/Kg en el grupo que recibía 1,5 mg de everolimus, 3,4 mg/Kg para el grupo que recibía 3 mg de everolimus y 4,2 mg/kg de CsA en el grupo de azatioprina (diferencias significativas frente a azatioprina). Se produjo una progresión significativamente menor del engrosamiento de la íntima y una menor incidencia de vasculopatía del injerto en los dos grupos tratados con dosis distintas de everolimus en comparación con el grupo al que se administraba azatioprina. En concreto, el engrosamiento máximo de la íntima fue de 0,04 mm y de 0,03 mm para everolimus 1,5mg y 3mg, respectivamente, mientras que para azatioprina fue de 0,1 mm. Antes de la aparición de everolimus, ningún medicamento había demostrado mayor eficacia que azatioprina en la prevención de la vasculopatía en los receptores de trasplante cardiaco. La vasculopatía del injerto cardíaco es el principal factor de riesgo de mortalidad después del primer año post-trasplante y la infección por CMV juega un papel importante en su desarrollo. Este estudio sugiere que la inmunosupresión primaria, incluyendo everolimus, podría implicar importantes beneficios en receptores de trasplante cardíaco. La supervivencia de los pacientes a los 2 años fue similar en todos los grupos de pacientes (90%, 86,3% y 88,8% respectivamente) Frente a azatioprina, los pacientes tratados con everolimus 1,5 ó 3 mg/día presentaron una incidencia significativamente menor de infecciones virales (incluyendo CMV, herpes simple y herpes zoster; 14,8% y 17,1% frente a 31,3%) a los 12 meses del trasplante. Por el contrario, la incidencia de infecciones bacterianas a los 12 meses fue significativamente superior en los pacientes que recibieron everolimus 3 mg/día que en los que recibieron AZT (37,9% vs 24,8%), diferencia que se mantuvo a los 2 años (37,3% eve 1,5 mg, 40,3% eve 3mg frente a AZT 22,4%) Un número significativamente superior de pacientes con trasplante cardíaco tratados con everolimus presentaron elevación de las concentraciones de colesterol total y triglicéridos. Sin embargo, el cociente entre LDL y HDL era similar para everolimus y AZT.

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6. SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES

Las reacciones adversas descritas a continuación proceden de tres ensayos clínicos que agrupaban un total de 1199 pacientes. Las reacciones adversas pueden depender del tratamiento inmunosupresor. En estos estudios pivotales se observaron elevaciones de la creatinina sérica más frecuentemente en pacientes tratados con everolimus en combinación con dosis plenas de ciclosporina que en los pacientes control. La incidencia global de reacciones adversas fue inferior con dosis reducidas de ciclosporina. Se describen como muy frecuentes (>10%): Leucopenia, estableciendo una incidencia más elevada en pacientes que recibieron 3mg/día. Trastornos del metabolismo: dislipemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia. Como frecuentes (1-10%) -

Infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, sepsis, infección de la herida) Trastornos de la sangre: trombopenia, anemia, alteraciones de la coagulación, púrpura Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, naúseas, vómitos Trastornos de la piel y tejido subcutáneo.

Advertencias y precauciones El tratamiento con everolimus requiere la supervisión de médicos experimentados en terapia inmunosupresora teniendo siempre la posibilidad de monitorizar sus niveles. Everolimus se ha administrado en ensayos clínicos junto a ciclosporina, basiliximab y corticosteroides. No se recomienda su empleo con otros fármacos inmunosupresores. Utilización en situaciones especiales Embarazo: Aunque no se dispone de datos suficientes sobre su uso en mujeres embarazadas, no se recomienda su uso al haber mostrado efectos de toxicidad incluyendo embrio/fetotoxicidad en animales. Igualmente se desconoce si el fármaco se excreta en la leche materna. En estudios en animales, everolimus y/o sus metabolitos se excretaron rápidamente a la leche de ratas lactantes, por lo que no se aconseja su uso durante la lactancia. Interacciones: Everolimus interacciona con fármacos que se metabolizan a través del enzima 3A4 principalmente. De este modo, ciclosporina aumenta significativamente la Cmax y el AUC de everolimus. Rifampicina (inductor de CYP3A4) ha demostrado aumentar el aclaramiento de everolimus hasta 3 veces, disminuyendo la Cmax y el AUC. De forma análoga, se presumen como posibles interacciones: inhibidores del CYP3A4 como fluconazol, eritromicina, verapamilo, nicardipino, diltiazem y los inhibidores de la proteasa. Los fármacos inductores del citocromo pueden incrementar su metabolismo y disminuir los niveles sanguíneos : fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, efavirenz o nevirapina.

8

7.

EVALUACIÓN ECONÓMICA.

Comparamos everolimus frente a azatioprina y micofenolato de mofetilo, que serían los fármacos a los que actualmente sustituiría en la terapia inmunosupresora combinada, a las dosis medias habituales.

Everolimus Certican®

Micofenolato mofetilo Cellcept®

Azatioprina Imurel®

POSOLOGÍA

0.75 mg /12h 1.5 mg/12h

2-3 gr/día

100-200 día

COSTE/DÍA (€)

11,5-23€

8.08-12.12 €

0.3-0.6€

El coste de un año de tratamiento con: Everolimus a la dosis inicial de 0,75mg 2 veces al día es de casi 5000 €. Sirolimus: a la dosis inicial es de casi 3500€ (renal) Micofenolato de mofetilo: aprox. 4500€ (renal) o 6500€ (cardíaco) Azatioprina: aprox 100€ A los costes de adquisición del medicamento se deben sumar los derivados de las determinaciones analíticas necesarias para la monitorización de las concentraciones sanguíneas del fármaco.

8.

VALORACIÓN Y DISCUSIÓN

En transplante de corazón, everolimus resulta más eficaz que azatioprina cuando se emplea una variable de valoración combinada demasiado heterogénea y de relevancia clínica discutible, sin embargo no hay diferencias entre ambos en cuanto a pérdida del injerto y supervivencia de los pacientes. El único estudio publicado en transplante de corazón utiliza como comparador azatioprina y no se ha enfrentado everolimus con el comparador adecuado, que en este caso sería micofenolato de mofetilo. La incidencia de vasculopatía fue inferior con everolimus que con azatioprina. Sin embargo, no conocemos el efecto que hubiese tenido el micofenolato a quien se le atribuyen también efectos antiproliferativos. En tranplante de riñón, everolimus no resulta más eficaz que micofenolato de mofetilo. No se ha enfrentado a su análogo sirolimus. El perfil de seguridad de everolimus presenta los mismos inconvenientes que el de sirolimus, aumenta la nefrotoxicidad de ciclosporina y provoca frecuentes transtornos de la hematopoyesis y del metabolismo de los lípidos, lo que supone una desventaja respecto a azatioprina y micofenolato de mofetilo. Everolimus presenta el mismo inconveniente de las interacciones farmacocinéticas que sirolimus, no aporta ninguna ventaja relevante de conveniencia sobre ninguno de los otros inmunosupresores y además supone un incremento de coste respecto al tratamiento con sirolimus y azatioprina.

9

9.

BIBLIOGRAFIA

(1) (2)

Ficha técnia de Certican® Vitko, S. Et al. Everolimus with Optimidez Cyclosporine Dosing in Renal Transplant Recipients : 6 Month safety and efficacy results of two randomized sturdies. American Journal of Transplantion 2004; 4 626 –635 (3) Eisen, HJ. Et al. Everolimus For The Prevention of Allograft Rejection and Vasculopathy in CardiacTransplant Recipients. The New England Journal of Medicine. Vol 349 (9). 28 August 2003 (847-858) (4) Nashan, B. et al. Everolimus and Recuded-Exposures Cyclosporine in de novo Renal-Transplant Recipients: A Three-Year Phase II, Randomized, Multicenter, Open-Label Study. Transplantion. Vol, 78 Nº9, November 15, 2004 (5) Vitko, S. et Everolimus 12-Month Safety and Efficacy Versus Mycophenolate Mofetil in the Novo Renal Transplant Recipients. Transplantion. Vol.78, Nº10, November 27, 2004 (6) Radeva JI, et al. Economic evaluation of everolimus vs. azathioprine at one year after de novo heart transplantion (7) “Evérolimus, Greffes: pas mieux que le sirolimus” La Revue Prescrire. Mayo2005/Tomo 25 nº 261.pag 340-1/340-5 (8) Panorama actual del medicament. Nº 281/Marzo 2005. Nuevos medicamentos comercializados en España. Everolimus. Certican® (Novartis). (9) Drugdex Drug Evaluations. EVEROLIMUS

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