Comprender el papel de la inhibición de la SGLT-2 en el tratamiento de la diabetes

Dr. Markolf G. Hanefeld: Hola: me llamo Markolf Hanefeld. Soy endocrinólogo y diabetologista en la Universidad Técnica de Dresde, Alemania. Ahora ocupo el cargo de director del Centro de Estudios Clínicos de dicha universidad. Les doy la bienvenida a este programa cuyo título es «La interrelación entre la hiperglucemia, el deterioro de la función de las células ß y la resistencia a la insulina en la diabetes de tipo 2».

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¿Cuáles son los rasgos que definen a la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2)? La DM2 es una enfermedad crónica progresiva que desarrolla una hipoglucemia gradual constante.

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En la actualidad se observa un rápido aumento a escala global de la prevalencia de la DM2. Constituye un importante factor de riesgo cardiovascular y una pesada carga para la sociedad debido a los enormes costes y complicaciones.

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La diabetes comienza con una glucemia en ayunas o posprandial. En el primer caso se trataría de una glucemia alterada. En el segundo caso hablaríamos de una disminución del nivel de tolerancia a la glucosa. También es posible que ambas se combinen. Se desarrolla a lo largo de un proceso continuado de hipoglucemia. En primer lugar podemos observar una pérdida de la regulación en el estado posprandial, seguido por un aumento de la glucemia en ayunas. Esta pérdida de homeostasis de la glucosa acaba aumentando la presión en las células beta (β). Esto conduce a lo que llamamos hoy glucotoxicidad y, de forma asociada, a la lipotoxicidad.

Si registramos los perfiles de los niveles de glucosa durante el día, podemos ver que hay una pérdida de calidad de la homeostasis de la glucosa, que puede tener efectos nocivos tanto en

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la función como en la regeneración de las células β; también puede dar lugar a un aumento de la apoptosis.

La DM2 es una enfermedad con múltiples alteraciones patofisiológicas, lo que se conoce como síndrome metabólico. En principio, observamos obesidad, en concreto una obesidad visceral, como una fuerza impulsora asociada con la lipotoxicidad y con anomalías en la producción hormonal de los adipocitos. En esta diapositiva podemos observar que existe una deficiencia de adiponectina y un aumento de resistina. Hay resistencia a la leptina, entre otras, y se observa una secreción anormal de la angiotensina y también de las hormonas que regulan la presión arterial.

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Otro componente asociado con la obesidad es la inflamación. También en la DM2 se manifiesta una inflamación del tejido adiposo. Se observa una migración de lipocitos activados en el tejido adiposo, lo que aumenta la resistencia a la insulina y también tiene un efecto nocivo sobre las células β.

Otros factores son las anomalías en el metabolismo de las lipoproteínas, con aumento de los triglicéridos, deficiencia en el colesterol de lipoproteínas de alta densidad y aumento de la producción de lipoproteínas de baja densidad, pequeñas y densas. Se suma, nuevamente, a la resistencia a la insulina y también tiene un efecto nocivo sobre la función de las células β. Tenemos, pues, un patrón muy complejo de procesos prodiabetogénicos y proadipogénicos asociados con glucotoxicidad y lipotoxicidad.

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No menos importante es que todo es el inicio de un ciclo, conocido actualmente como memoria metabólica. Esta memoria metabólica se asocia con los procesos de desnaturalización de las proteínas de la cadena respiratoria. Eso conduce, una vez más, a una alteración en la resistencia a la insulina y a un estrés oxidativo. El estrés oxidativo contribuye de manera significativa al deterioro y pérdida de las células β.

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Se trata de un proceso central que también lleva a un daño en los órganos, comenzando con la disfunción endotelial y, finalmente, con la formación de placas e inestabilidad de la placa. Por otro lado, se producen efectos nocivos en otros órganos, como los riñones, los ojos y el sistema nervioso.

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Si examinamos el papel de la obesidad visceral en la DM2 de forma un poco más detallada, se puede decir que la grasa visceral es algo así como el demonio entre las células de grasa locales con un alto grado inflamatorio, un nivel elevado de resistencia a la insulina y un fuerte deterioro en la secreción hormonal de adipoquinas. También contribuye de forma significativa en la migración de macrófagos activados, los cuales, como ya se mencionó anteriormente, tienen efectos nocivos sobre las células β.

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Para terminar, echemos un vistazo a la función de las células β, deteriorada en la DM2. En los últimos 10 años, hemos aprendido que, en cualquier caso, una alteración en la fase temprana de secreción de insulina representa un factor fundamental para el desarrollo de la DM2. Asimismo y en paralelo, hemos observado un aumento de la resistencia a la insulina. La pregunta es: ¿cómo interactúan ambas?

En la primera etapa, se observa una pérdida de la secreción de insulina flexible con una carga glucémica típica diaria. Esta pérdida de secreción real de insulina refuerza la resistencia a la insulina. Por otra parte, esto también incrementa la presión en las células β. Aquí podemos observar un círculo vicioso entre la falta de secreción real de insulina, que al final da lugar a la desaparición de la secreción temprana de insulina, y una mayor resistencia a la insulina. Según lo aprendido hasta ahora, si se controla la hipoglucemia en la fase temprana de la

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diabetes, se pueden proteger las células β y restaurar la función residual de las células β, algo que se ha demostrado gracias a un equipo de investigadores chinos, y por otros, con un tratamiento intensivo con insulina en los pacientes con DM2.

¿Cuáles son las posibilidades hoy, si nos centramos en esta patogénesis de la DM2, tan compleja, y sus comorbilidades? En primer lugar, por supuesto, y partiendo de un enfoque tradicional, podemos controlar la secreción de insulina. Podemos, a través de la utilización de medicamentos basados en la incretina, o con sulfonilureas insulinotrópicas, proteger las células β de glucotoxicidad con un tratamiento intensivo y precoz de insulina a largo plazo. Por otra parte, existe un nuevo enfoque: en algunos casos también se podrían usar los riñones como un gran regulador de la homeostasis de la glucosa. Se sabe que 180 g de glucosa se filtran por los riñones. Dicha glucosa se reabsorbe gracias a cotransportadores de sodio y glucosa (SGLT). El SGLT-2 es responsable del 90% y el SGLT-1 del 10% de la reabsorción en los túbulos proximales del riñón. Cuando regulamos estos 180 g de glucosa reabsorbida, al

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menos en cierta medida, estamos haciendo una enorme contribución a la homeostasis de la glucosa. Hoy en día disponemos de muchos enfoques. Uno de ellos para regular a la baja la inflamación: es un enfoque muy nuevo.

En resumen: la diabetes de tipo 2 se desarrolla en un doble proceso con deficiencia precoz en la secreción de insulina y resistencia a la insulina al comienzo de la enfermedad. Ya en la diabetes temprana, más del 50% de la masa de células β se pierde. La hipoglucemia resultante actúa en un círculo vicioso de glucotoxicidad y lipotoxicidad en función de las células β, tiene efectos nocivos para la regeneración de las células β y aumenta la apoptosis.

Por lo tanto, desde el inicio temprano debemos evitar la glucotoxicidad y la lipotoxicidad tratando de alcanzar niveles de control de glucosa más o menos normales. Incluímos, también, la mejora de la homeostasis de la glucosa y un mejor control de la glucosa posprandial. De esta manera, evitamos también la disfunción endotelial y evitamos el círculo vicioso de la memoria metabólica. Hoy en día disponemos de muchas opciones para controlar la glucotoxicidad y la lipotoxicidad desde el comienzo. Un enfoque clave sería la regulación de la reabsorción de la glucosa renal con un tratamiento modificador del SGLT-2.

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Gracias por su atención

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Dr. Jiten P. Vora, MRCP, FRCP: Saludos, damas y caballeros. Soy el Profesor Jiten Vora, del Real Hospital Universitario de Liverpool, en el Reino Unido. Me gustaría darles la bienvenida a este programa, titulado «Nuevos mecanismos de control de la diabetes: los inhibidores de SGLT-2», y analizar cómo funciona realmente esta clase de fármacos. Durante los próximos minutos vamos a centrarnos en los objetivos fisiopatológicos del tratamiento de la DM2. A continuación, exploraremos los fundamentos para centrarnos en el receptor SGLT-2 como objetivo. Después, estudiaremos el modo de acción de esta clase de fármacos y, finalmente, comprobaremos cómo funciona la inhibición de SGLT-2 de forma independiente de la función de las células β y de la resistencia a la insulina para reducir la glucosa presente en el plasma.

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Esta diapositiva resume los mecanismos conocidos hasta ahora que desencadenan la DM2 Los más conocidos y que también son reconocidos por su larga duración, comportan también la disminución de la secreción de insulina de las células β y la disminución de la captación de glucosa por los músculos y el hígado, lo que genera resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina puede aumentar la producción de glucosa hepática, que también puede verse afectada aún más por los niveles de glucagón demasiado elevados de los pacientes con DM2. Ahora sabemos que el efecto incretina disminuye en la DM2. Como combinación de algunas de estas anomalías, aumenta la lipólisis, lo que da lugar a un aumento de ácidos grasos libres en el plasma, lo que a su vez también aumenta la resistencia a la insulina. Por último, tenemos un aumento de la reabsorción de glucosa desde el riñón.

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Entre los mecanismos que se han utilizado para abordar el control glucémico en pacientes con DM2 se encuentran aquellos que afectan a la acción de la insulina, especialmente a la sensibilidad a la insulina. Entre estos fármacos se encuentran las tiazolidinedionas (TZD) y la metformina. También disponemos de fármacos que incrementan la secreción de insulina. En este grupo se incluyen las sulfonilureas (SU), los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (AR GLP-1), los inhibidores de la dipeptidil peptidasa de tipo 4 (DPP-4) y las meglitinidas. Por último, tenemos un sustituto de la insulina, que complementa de forma endógena la insulina derivada. Por lo tanto, es importante dar con un mecanismo independiente de la insulina para el tratamiento de la DM2. Este es el papel que desempeñan los inhibidores SGLT-2. Durante los próximos minutos veremos que estos inhibidores incrementan la excreción de la glucosa en la orina, algo que no se ve influido por la sensibilidad o resistencia a la insulina.

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En primer lugar vamos a considerar la hemostasis de la glucosa en el cuerpo. A la izquierda tenemos la entrada de la glucosa, de aproximadamente 250 g al día. Esto procede, principalmente, de la ingesta alimentaria de 180 g al día. La producción de glucosa por la gluconeogénesis y glucogenolisis corresponde a los otros 70 g por día. A la derecha tenemos la utilización de glucosa, que también se equilibra a 250 g por día. La mitad es utilizada por el cerebro, y el resto del cuerpo cuenta con 125 g al día. Hay una reserva de glucosa en el cuerpo que representa unos 450 g en total. La filtración diaria de glucosa al riñón es de 180 g, y en los pacientes que no padecen diabetes la mayor parte de esta glucosa se reabsorbe a ritmo de 180 g por día y, por lo tanto, no hay glucosuria.

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Aquí tenemos una representación esquemática de una nefrona. La glucosa se filtra a través de los glomérulos hacia el túbulo proximal. En la sección S1 del túbulo proximal, el SGLT-2 representa un 90% de la reabsorción de la glucosa filtrada. El 10% restante se filtra en los segmentos S2 y S3 del túbulo. Existen seis transportadores luminales de sodio y glucosa. El SGLT-1 es un receptor de alta afinidad y con baja capacidad de transporte que predomina en el intestino. El SGLT-2 es un receptor de baja afinidad y con alta capacidad de transporte que predomina en el riñón. El SGLT-3 está muy extendido y se le conoce por ser un receptor sensible a la glucosa. Las funciones de los receptores SGLT-4 a SGLT-6 aún no se han determinado.

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Se sabe que el volumen de plasma filtrado a través del riñón es del orden de 180 litros diarios. Ya hemos comentado que el nivel normal de glucosa filtrada es de 180 g al día. La capacidad máxima de reabsorción de glucosa del riñón es de 375 mg por minuto. En personas normales, como hemos comentado, no hay glucosuria. Por último, en la DM2 la hiperglucemia da lugar a un aumento de la capacidad de expresión y de absorción de la SGLT-2.

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A la izquierda se puede ver que la glucosa filtrada por el glomérulo aumenta a medida que se incrementa la glucosa en plasma. Hasta un nivel de glucosa en plasma de 8,3 a 13,3 mmol/l, toda la glucosa que se filtra se reabsorbe. En ese punto, se alcanza el transporte máximo de glucosa (TmG) y, por consiguiente, toda la glucosa que rebase ese límite se filtra por la orina.

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Cuando se presenta una proporción elevada de glucosa en plasma, los niveles más altos de glucosa se filtran a través del glomérulo. Por consiguiente, el SGLT-2 logra un aumento de la reabsorción de la glucosa. La inhibición del SGLT-2 en este punto da lugar a una excreción de la glucosa a través de la orina. Desde una perspectiva de seguridad, especialmente por la posibilidad de hipoglucemia, es importante tener en cuenta que cuanto más bajo sea el nivel de glucosa en plasma, más bajo será el nivel de glucosa que se filtra a través del glomérulo. Por consiguiente, se absorben niveles menores de glucosa y, cuando el SGLT-2 se inhibe, se da un bajo nivel de excreción.

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La inhibición del SGLT-2 produce una pérdida de calorías excedentes a través de la orina, lo que se traduce en una pérdida de peso constante. Hemos comentado que se trata de un mecanismo independiente de la insulina, por lo tanto, la disminución de glucosa presenta bajo riesgo de hipoglucemia. Hay una pequeña diuresis osmótica que es la que causa una pequeña proporción de la pérdida de peso inicial. Todos los tratamientos disponibles hasta la fecha han sido, por lo general, dependientes de la insulina. Por consiguiente, algunos han implicado un aumento de peso, así como una hipoglucemia. La inhibición del SGLT-2 proporciona un mecanismo independiente de la insulina para el tratamiento de pacientes con DM2. La pérdida de glucosa a través de orina genera una pérdida de calorías y, por lo tanto, una pérdida de peso. Que se trate de un mecanismo independiente de la insulina significa que este efecto de reducción de la glucosa, así como la pérdida de peso, son independientes de la insulina y no dan lugar a hipoglucemia.

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Señoras y señores, quiero agradecerles que se hayan conectado a este programa. Espero que les haya parecido interesante y que se unan a nosotros de nuevo en un futuro próximo.

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Stephan Matthaei, MD: Hola, mi nombre es Stephan Matthaei, del Centro de Diabetes de Quakenbrück, Alemania. Bienvenidos a este programa denominado «Optimización de los resultados en la diabetes tipo 2: Incorporación de los inhibidores de SGLT-2 en la práctica clínica».

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Todos sabemos que la diabetes de tipo 2 es una epidemia mundial que afecta actualmente a unos 370 millones de personas en todo el mundo. Se cree que esta cifra aumentará hasta llegar a 552 millones en el año 2030.

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Acabamos de escuchar a la Dra. Vora decir que ahora contamos con la nueva clase de los inhibidores de SGLT-2 para combatir esta enfermedad. Gracias a este nuevo mecanismo de acción, independiente de la insulina, se espera un efecto favorable en los valores de HbA1c, glucemia plasmática en ayunas, glucemia posprandial, peso y tensión arterial.

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La dapagliflozina fue el primer inhibidor de SGLT-2 que se lanzó en Alemania hace exactamente un año; la canagliflozina se lanzó en EE. UU. en marzo de 2013, y se espera que este año sea el turno de la empagliflozina. Hay por lo menos otros ocho inhibidores de SGLT-2 que se encuentran actualmente en las fases I a III de su programa de desarrollo clínico.

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En primer lugar, me gustaría compartir con ustedes un estudio con empagliflozina frente a placebo en esta cohorte con pacientes con DM2 e hipertensión. Se trata de un estudio de corta duración, 12 semanas, que compara el placebo con 10 mg y 25 mg de empagliflozina.

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Se puede observar que a partir de un valor inicial de HbA1c de 7,9 el efecto tanto de 10 mg como de 25 mg de empagliflozina consiguió una reducción de HbA1c hasta un valor alrededor de 7,3, es decir, una reducción de alrededor del 0,6% de HbA1c.

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Respecto a la tensión arterial, el efecto de ambas dosis, de 10 mg y de 25 mg de empagliflozina, redujo la tensión arterial sistólica a 3 mmHg, aproximadamente.

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El siguiente estudio que vamos a analizar es una comparación directa de la canagliflozina con la glimepirida, en un estudio de un año de duración con una ampliación adicional de otro año. Como pueden ver aquí, el objetivo principal fue el efecto tanto de 100 mg como de 300 mg de canagliflozina en la HbA1c, en comparación con la glimepirida ajustada hasta 6 u 8 mg por día.

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Vemos aquí que tras dos años, un patrón típico con el compuesto SU está perdiendo su capacidad de duración. Al final del período de estudio de dos años había una diferencia de reducción de HbA1c de 0,2 % y 0,3%, tanto para 100 mg como para 300 mg de canagliflozina.

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En cuanto al peso, el resultado tanto de 100 mg como de 300 mg de canagliflozina, en comparación con la glimepirida, representó un delta de alrededor de 4,5 kg favorable a ambas dosis de canagliflozina.

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Se muestran aquí, los efectos en la tensión arterial sistólica de las dos dosis de canagliflozina respecto a la glimepirida. Después de dos años, la mejora fue de alrededor de 4-5 mmHg, a favor de las dos dosis de canagliflozina.

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Una de las mayores ventajas del uso de estos nuevos compuestos, los inhibidores de SGLT2, es que no presentan ningún riesgo intrínseco de hipoglucemia. Como podemos ver en este mismo estudio, en comparación con la glimepirida, con las dos dosis de canagliflozina se obtuvo una tasa de hipoglucemia de entre 5 y 6. Con glimepirida, comparada con las dosis de canagliflozina, se da un gran incremento del riesgo de experimentar un episodio hipoglucémico, hasta el 40% de los pacientes.

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Ahora pasemos a un estudio a largo plazo con dapagliflozina que se acaba de publicar. Se puede observar el efecto de la dapagliflozina respecto a la glipizida. Una vez más, se trata de una comparación directa con la glipizida a lo largo de cuatro años. Se puede constatar que después de cuatro años hay un beneficio con la dapagliflozina: una reducción de la HbA1c de alrededor del 0,3% respecto a la glipizida.

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Si nos fijamos en el efecto del peso en este contexto (dapagliflozina versus glipizida, durante más de cuatro años), se da una reducción con la dapagliflozina de alrededor de 4,4 kg: una disminución muy estable a lo largo de cuatro años en favor del inhibidor de SGLT-2.

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¿De qué tipo de pérdida de peso estamos hablando? Un excelente estudio de Jan Bolinder, del Instituto Karolinska de Estocolmo, demostró que dos tercios de la pérdida de peso se deben a una pérdida de grasa corporal, y una tercera parte se debe a una pérdida de masa sin grasa.

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Retomando el estudio a largo plazo, el efecto de la dapagliflozina frente a la glipizida en la tensión arterial, durante cuatro años, muestra una mejora de alrededor de 3 a 4 mmHg para la dapagliflozina, que además es muy estable a lo largo de todo el período del estudio.

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Pasemos ahora a algunas cuestiones de seguridad con la dapagliflozina, centrándonos en las infecciones del tracto urinario después de medio año y después de dos años. Se puede observar que, después de medio año, las cifras son del 3,7% en el grupo placebo y 4,3% en el grupo de dapagliflozina. Después de dos años, las cifras son del 6,3% con el placebo y 7,7% con la dapagliflozina, por lo que se detecta una ligera tendencia de aumento del riesgo de infecciones del tracto urinario con la dapagliflozina. Estos efectos adversos fueron fáciles de tratar con los métodos habituales. Respecto a la interrupción del tratamiento con este fármaco, no fue demasiado común: solo uno de cada 300 pacientes abandonaron el tratamiento por estos efectos adversos.

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Ahora pasamos a las infecciones genitales que se producen después de medio año y de dos años. En la zona izquierda podrán ver los datos tras medio año: un 1,9% de infecciones genitales con placebo y un 4,8% con dapagliflozina; y después de dos años: 1,3 % con placebo y 8,2 % con dapagliflozina. Se trata de nítido aviso poco favorable a la dapagliflozina. Una vez más, resultó fácil tratar este tipo de efectos adversos con los métodos habituales. Respecto a la interrupción del tratamiento con este fármaco, no fue demasiado común: solo uno de cada 500 pacientes abandonaron el tratamiento por estos efectos adversos.

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Señoras y señores, resumamos lo dicho sobre los inhibidores SGLT-2: mayor control glucémico sin que aumente el riesgo de hipoglucemia; se asocian, además, a una bajada de peso; se les atribuye una disminución de la tensión arterial; y encajan en cualquier terapia combinada con otras opciones terapéuticas.

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Como acabamos de observar, también están asociados a un aumento de las infecciones urinarias y genitales. En estos momentos se están llevando a cabo estudios que analizan los efectos a largo plazo de estos nuevos compuestos en los episodios cardiovasculares. Se espera que estos resultados se publiquen en unos cinco o seis años.

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Espero que les haya parecido interesante el programa y les doy las gracias por conectarse. Muchas gracias.

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Comprender el papel de la inhibición de la SGLT-2 en el tratamiento de la diabetes 1. Introducción El control glucémico es primordial en el tratamiento de la DM2. La enfermedad representa un reto difícil y complejo, y su tratamiento requiere un enfoque personalizado para cada paciente. Existen una gran variedad de tratamientos y fármacos antihiperglucémicos, pero el tratamiento inicial suele consistir en un tratamiento de un solo fármaco: la metformina. Sin embargo, el control glucémico se hace más difícil a medida que avanza la enfermedad y la función de las células β disminuye, por lo que es necesario un tratamiento doble o triple para que los pacientes cumplan con sus objetivos de tratamiento individualizado. Cada antidiabético varía en su perfil, y algunos están asociados con el aumento de peso, la hipoglucemia y algunos efectos secundarios como síntomas gastrointestinales o la retención de líquidos.[1] La mayoría de los fármacos antihiperglucémicos actúan de manera dependiente de la insulina, pero los fármacos más nuevos, como los inhibidores del cotransportador de glucosa y sodio dependientes de tipo 2 (SGLT-2), actúan de forma independiente de la insulina. Esta nueva clase ofrece potencial para que los médicos puedan personalizar aún más la terapia de la DM2, sobre todo en los pacientes con sobrepeso y con tensión arterial elevada. 2.

Patofisiología de la DM2

Varios factores contribuyen al desarrollo de la DM2, incluyendo 3 deficiencias patofisiológicas principales: la resistencia a la insulina en los músculos y en el hígado, la generación excesiva de glucosa que comporta y una disminución progresiva de la función de las células β. Hay otras cinco deficiencias principales que también desempeñan un papel clave en el desarrollo de la intolerancia a la glucosa en los pacientes con DM2 (ver Figura 1): el aumento de la lipolisis (células de grasa), el aumento de la reabsorción de glucosa (riñones), resistencia a la insulina cerebral (cerebro), aumento de la secreción de glucagón (células alfa) y un efecto incretina disminuido (tracto gastrointestinal).[2]

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Figure 1. The eight core pathophysiological defects in T2DM. Adapted from De Fronzo, 2009.

[2]

La hiperglucemia es una característica fundamental de la DM2, resultante de la desregulación de la homeostasis de la glucosa. Afecta negativamente a la función de las células β y a la sensibilidad a la insulina, lo que contribuye a la evolución de la enfermedad y de forma significativa a las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes de tipo 2.[3] Por lo tanto, uno de los objetivos del tratamiento inicial para los pacientes con DM2 es el control de la glucemia, es decir, reducir y estabilizar los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) sin inducir efectos adversos, tales como la hipoglucemia o el aumento de peso.[4] Los pacientes con DM2 suelen padecer obesidad abdominal, una elevada glucosa plasmática en ayunas (GPA), hiperlipidemia, hipertensión, anomalías en las vías inflamatorias y de coagulación y comorbilidades, como la enfermedad renal crónica. Las estrategias de tratamiento de la DM2 se centran en los múltiples factores modificables asociados a la

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Comprender el papel de la inhibición de la SGLT-2 en el tratamiento de la diabetes

enfermedad.[5] Los órganos objetivo en los tratamientos antihiperglucémicos reflejan bien los procesos patofisiológicos implícitos en la DM2. Los más afectados son los músculos, el hígado, el páncreas, el intestino, las glándulas endocrinas, el riñón y el tejido adiposo. El hecho de centrarnos en el riñón como método para reducir la hiperglucemia es un concepto relativamente nuevo que revisaremos en las secciones siguientes.[6] 3. Corregir el desequilibrio glucémico en la DM2 Los tratamientos antihiperglucémicos se centran en una o varias deficiencias patofisiológicas en los pacientes con DM2, y la mayoría actúan como mecanismos dependientes de la insulina. Las TZD y la metformina aumentan la sensibilidad a la insulina y reducen la producción de glucosa hepática, actuando en el hígado, los músculos y el tejido adiposo. Son varios los fármacos que actúan incrementando la secreción de insulina y en las células β: SU, meglitinidas, inhibidores de DPP-4 y AR GLP-1 (los inhibidores DPP-4 y AR GLP-1 también reducen la secreción de glucagón). La terapia con insulina reemplaza la insulina natural y también disminuye la producción de glucosa hepática.[1] En cambio, los inhibidores de SGLT-2 actúan a través de un mecanismo de acción independiente de la insulina que actúa sobre el riñón y que conduce a la excreción urinaria de glucosa.[7-8] Enfoque independiente de la insulina: inhibidores SGLT-2 Aunque existen una gran cantidad de pruebas sobre la función del riñón en la homeostasis de la glucosa, su importancia en el metabolismo a menudo se pasa por alto.[9] El riñón regula la glucosa a través de los procesos de la gluconeogénesis, la filtración, la reabsorción y el consumo de glucosa. Hasta el 20% de la producción total de glucosa se produce en el riñón. [9-10] En los individuos sanos, el glomérulo filtra aproximadamente 180 g de glucosa por día desde el torrente sanguíneo, a una velocidad de 100 mg por minuto, y virtualmente toda ella es reabsorbida a través de un proceso independiente de la insulina, y