1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO Enalapril Farma Ratio 5 mg comprimidos EFG

2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 comprimido contiene 5 mg de maleato de enalapril. Para excipientes, véase 6.1

3.

FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos redondos, planos, blancos con ranura en una cara y bordes biselados.

4.

DATOS CLÍNICOS

4.1

Indicaciones terapéuticas - Hipertensión - Tratamiento del fallo cardíaco como terapia conjunta con diuréticos y, donde sean apropiados los digitálicos. - Profilaxis de la insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes asintomáticos con función ventricular izquierda reducida (fracción de ejección ventricular izquierda ≤ 35 %). La evidencia de la disfunción sistólica ventricular izquierda debe obtenerse a través de técnicas de diagnóstico apropiadas previas al comienzo del tratamiento preventivo.

4.2

Posología y forma de administración Nota de precaución: Al inicio del tratamiento con maleato de enalapril, es posible que se produzca una disminución excesiva de la presión sanguínea, especialmente en pacientes con deficiencia de sal y/o de volumen de líquidos (p. ej. como resultado de una diálisis, vómitos/diarrea o terapia diurética), insuficiencia cardíaca, hipertensión severa o hipertensión renal. Si fuera posible, 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con maleato de enalapril, el equilibrio electrolítico y/o hídrico debe ser restaurado y la terapia diurética reducida o suspendida (sí procede). En dichos pacientes debe iniciarse el tratamiento con la dosis más baja, es decir 2,5 mg de maleato de enalapril por la mañana. Pacientes con alto riesgo de hipotensión aguda severa deben ser monitorizados, preferiblemente en el hospital. Tras la primera dosis, y siempre cuando que se incremente la dosis de maleato de enalapril y/o de diuréticos del asa, los pacientes deben ser monitorizados durante, al menos, 8 horas para evitar una reacción hipotensora descontrolada. Estas medidas son también aplicables a pacientes con angina de pecho o enfermedad cerebrovascular en los cuales una hipotensión excesiva podría provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Los pacientes con hipertensión maligna y aquellos con fallo cardíaco grave deberían ser controlados en cuanto al maleato de enalapril, en el hospital.

A menos que se prescriba lo contrario, deben aplicarse las siguientes pautas de dosificación: Hipertensión El tratamiento debe iniciarse con 5 mg diarios (2,5 mg con terapia diurética concomitante). Debe determinarse la dosis para obtener un control óptimo de la presión sanguínea. La dosis habitual de mantenimiento es 10-20 mg (administrado en una dosis diaria o repartidos en dos dosis) pero se puede aumentar la dosis hasta 40 mg una vez al día o 20 mg dos veces al día. Fallo cardíaco / disfunción asintomática del ventrículo izquierdo El maleato de enalapril puede ser prescrito como terapia complementaria a la terapia diurética y con digitálicos. La dosis inicial habitual es de 2,5 mg de maleato de enalapril por la mañana. La dosis debe incrementarse gradualmente y en función de la respuesta individual del paciente al tratamiento. El rango de dosis recomendado está entre 2,5 y 20 mg diarios administrados en dos dosis; no debe sobrepasarse la dosis máxima de 20 mg diarios de maleato de enalapril. Dosificación en pacientes con disfunción renal Pacientes ancianos En pacientes ancianos debe ajustarse la posología de acuerdo al aclaramiento de creatinina (para evaluar la función renal), calculado según la fórmula de Cockroft: (140 – edad) x Peso Corporal (kg) Clcrea =

__________________________________________________________________________

0,814 x Concentración de Creatinina Sérica (µmol/l) Fórmula válida para hombres, para mujeres el resultado debe multiplicarse por 0,85. Aclaramiento de la creatinina entre 30 y 80 ml/min La dosis inicial es 2,5 mg de maleato de enalapril por la mañana; la dosis habitual de mantenimiento es 5-10 mg diarios de maleato de enalapril. La dosis máxima es 20 mg diarios de maleato de enalapril y no debe sobrepasarse. Aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min y pacientes bajo diálisis La dosis inicial es 2,5 mg diarios de maleato de enalapril. La dosis de mantenimiento habitual es 5 mg diarios de maleato de enalapril. La dosis máxima es 10 mg diarios de maleato de enalapril y no debe sobrepasarse. Enalapril es dializable. Los pacientes bajo diálisis pueden tomar la dosis habitual de enalapril en los días de diálisis después de la diálisis. Los días en los que los pacientes no se someten a diálisis, la dosis debe adaptarse a la respuesta de la presión sanguínea. Los comprimidos son para administración oral. El maleato de enalapril puede tomarse independientemente de las comidas, pero debe ingerirse con una cantidad suficiente de líquido. La dosis diaria se toma, generalmente, en una dosis única por la mañana, pero puede dividirse en dos dosis, por la mañana y por la noche. 4.3

Contraindicaciones

- hipersensibilidad al maleato de enalapril, a cualquier otro IECA, o a cualquiera de los excipientes. - en pacientes con antecedentes de edema angioneurótico o edema angioneurótico debido a una terapia anterior con IECA o edema angioneurótico hereditario/idiopático - en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o unilateral de un solo riñón - estenosis de la válvula aorta o mitral hemodinámicamente relevante y cardiomiopatía hipertrófica. - embarazo (en mujeres fértiles debe excluirse el embarazo, deben tomarse medidas anticonceptivas durante el tratamiento) - lactancia El uso concomitante de maleato de enalapril y membranas de alto flujo de poli(acrilonitrilo de sodio-2-metilalilsulfonato) (p. ej., ”AN 69”) para diálisis, conlleva riesgo de producirse reacciones anafiláctoides (reacciones de hipersensibilidad, incluyendo shock anafiláctico). Por ello, debe evitarse dicha combinación utilizando otros fármacos (no IECA) para el tratamiento de la hipertensión y/o fallo cardíaco, o bien utilizando otras membranas para diálisis (ver apartado 4.4 ”Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo En pacientes con hipovolemia, hiponatremia (suero sérico < 130 mmol/l) que tomen dosis múltiples o altas dosis de diuréticos, con hipotensión preexistente, fallo cardiaco inestable, fallo renal (creatinina sérica > 150 µmol/l), terapia con dosis altas de vasodilatador y en pacientes a partir de 70 años, se recomienda iniciar el tratamiento con enalapril en el hospital. Hipotensión El maleato de enalapril, especialmente, después de la primera dosis, puede provocar un fuerte descenso de la presión sanguínea. La hipotensión sintomática es rara en pacientes hipertensos sin complicaciones. Los pacientes más propensos a sufrir hipotensión son aquellos con deficiencia de electrolitos o líquidos (p. ej. debido a terapia diurética, a dieta baja en sal, tras vómitos o diarrea, o después de la diálisis) y se ha observado sobre todo en pacientes con fallo cardíaco severo, con o sin insuficiencia renal asociada y en pacientes con altas dosis de diuréticos del asa, o aquellos con hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Para dichos pacientes el tratamiento con maleato de enalapril requiere monitorización médica muy estricta, preferiblemente en hospital, con dosis bajas y cuidadosa determinación de las dosis y control simultaneo de la función renal así como de los niveles de potasio sérico. Si es posible, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento con los diuréticos. Estas consideraciones son también aplicables a pacientes con enfermedad isquémica cardiaca o enfermedad cerebrovascular oclusiva, en los cuales una disminución exagerada de la presión sanguínea puede conllevar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Si la hipotensión se desarrolla, el paciente debe se colocado en posición supina y puede requerirse una repleción de volumen con líquidos orales o intravenosos. Puede ser necesaria atropina para el tratamiento de bradicardia asociada. En pacientes con fallo cardiaco con presión sanguínea normal o baja, puede producirse una bajada adicional de presión sanguínea sistémica. Este efecto es previsible y generalmente no es razón para suspender el tratamiento aunque si tal hipotensión se vuelve sintomática, puede ser necesaria una reducción en la dosis y/o suspensión del diurético y/o del enalapril.

Hipertensión renovascular/estenosis de las arterias renales (ver también apartado 4.3 ”Contraindicaciones”) En pacientes con hipertensión renovascular y/o estenosis de las arterias renales, existe un incremento del riesgo de disminución excesiva de la presión sanguínea e insuficiencia renal, como resultado de la toma de maleato de enalapril. El tratamiento con diuréticos puede ser un factor contributivo. La pérdida de la función renal puede ir acompañada de, únicamente, pequeños cambios en los valores de creatinina sérica, incluso en pacientes con estenosis unilateral de las arterias renales. Por tanto, el tratamiento en pacientes con hipertensión renovascular y/o estenosis unilateral de las arterias renales debe iniciarse bajo monitorización rigurosa en hospital con dosis bajas y calculadas con exactitud. Sería conveniente interrumpir los tratamientos diuréticos existentes y realizar un control de la función renal durante las primeras semanas de tratamiento. Si hay sospecha de estenosis de las arterias renales, se debería hacer una renografía antes de iniciar el tratamiento. Insuficiencia renal En pacientes predispuestos la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, es probable que pueda producir cambios en la función renal. Por eso, en pacientes con insuficiencia renal, la dosis de maleato de enalapril debe ser determinada cuidadosamente, ya que puede ser necesaria una reducción o una disminución de la frecuencia de dosis (ver apartado 4.2 ”Posología y forma de administración”). Se recomienda monitorizar la función renal durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) y pacientes en diálisis (ver 4.2 ”Posología y forma de administración”), debe administrarse maleato de enalapril sólo después de haber sopesado los beneficios frente al riesgo potencial, y realizando una monitorización rigurosa de la función renal antes y durante el tratamiento. Se han descrito casos de insuficiencia renal asociada con una terapia con IECA, principalmente en pacientes con fallo cardíaco severo o enfermedad renal (incluyendo estenosis de las arterias renales). Algunos pacientes sin enfermedad renal evidente, sometidos simultáneamente a un tratamiento diurético, vieron incrementados sus concentraciones de urea y creatinina en sangre. En tales casos, puede ser necesaria una reducción de la dosis IECA y/o la suspensión del tratamiento diurética y debe considerarse la posibilidad de estenosis de las arterias renales subyacente. Transplante renal No hay experiencia de la administración de maleato de enalapril en receptores de un transplante de riñón. Por esta razón no se recomienda el tratamiento con maleato de enalapril. Pacientes hemodializados El uso simultáneo de maleato de enalapril y membranas de alto flujo de poli(acrilonitrilo de sodio2-metilalilsulfonato) (p. ej., ”AN 69”) durante la diálisis conlleva riesgo de reacciones anafilactiodes (reacciones de hipersensibilidad incluyendo shock anafiláctico). Los primeros signos de una anafilaxis son hinchazón de cara, enrojecimiento, hipotensión y disnea. Dichos síntomas aparecen, por lo general, a los pocos minutos de iniciar la hemodiálisis. Por esa razón, debe evitarse esta combinación, utilizando otro tipo de membrana de diálisis, o bien utilizando otro fármaco (pero no IECA) para tratar la hipertensión o el fallo cardíaco (ver también 4.3 ”Contraindicaciones”).

Hipercalemia Durante el tratamiento con maleato de enalapril, puede producirse hipercalemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o cardíaca. Por eso, no se recomienda, por lo general, la administración de diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio; puesto que podrían causar un incremento significativo de los niveles de potasio sérico. Si, sin embargo, fuera necesaria la administración simultánea de estos fármacos, debería realizarse una monitorización regular de los niveles de potasio sérico durante el tratamiento. Este, es también el caso de los pacientes con insuficiencia cardíaca, en los cuales, los diuréticos ahorradores de potasio se recomiendan generalmente como suplemento al tratamiento tradicional. Hiperaldosteronismo primario Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden, por lo general, a los agentes antihipertensivos, cuyo efecto se basa en la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por ello, no se recomienda la administración de maleato de enalapril. Proteinuria Los pacientes con alteraciones renales preexistentes o que han recibido dosis relativamente altas de un IECA, pueden raramente experimentar proteinuria. En pacientes con proteinuria clínicamente significativa (más de 1 g/día), se podrá administrar enalapril únicamente después de haber sopesado críticamente los beneficios frente al riesgo potencial, y realizando regularmente una monitorización de los parámetros de laboratorio clínicos y químicos. Pacientes ancianos En pacientes ancianos, la reacción a los IECA puede ser mayor que en pacientes jóvenes. En pacientes mayores de 65 años, se recomienda ajustar la posología en función del aclaramiento de creatinina (véase 4.2 “Posología y forma de administración”) y monitorizar la presión sanguínea y/o de los parámetros de laboratorio representativos durante las fases iniciales del tratamiento. Niños Como la eficacia y seguridad en niños no han sido establecidas, no se recomienda el tratamiento de maleato de enalapril a niños. Aferesis de LDL/terapia de desensibilización Los pacientes con aféresis de LDL (lipoproteínas de baja densidad) con dextrano sulfato pueden experimentar reacciones anafilactoides con peligro para la vida, cuando toman un IECA. Los pacientes que utilizan un IECA durante una inmunoterapia específica (desensibilización) contra veneno de insectos (p.ej. picadura de abejas o avispas) pueden experimentar reacciones anafilactoides (p.ej. disminución de la presión sanguínea, disnea, vómitos y reacciones cutáneas alérgicas), alguna de las cuales puede poner en peligro la vida.. Si es necesaria la aféresis de LDL o una inmunoterapia específica (desensibilización) contra veneno de insectos, el IECA deberá ser temporalmente reemplazado por otro medicamento para la hipertensión o la insuficiencia cardíaca. Edema angioneurótico (ver 4.3 ”Contraindicaciones”) En raras ocasiones, se han detectado casos de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con IECA, incluyendo maleato de enalapril. El edema angioneurótico puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con maleato de enalapril y monitorizar

adecuadamente al paciente. La hinchazón en la cara y los labios, generalmente desaparece sin necesidad de tratamiento, aunque los antihistamínicos ayudan a eliminar los síntomas. Los pacientes con historial de angioedema no relacionado con un tratamiento con IECA pueden tener un mayor riesgo de desarrollar angioedema después de tomar un IECA. Los pacientes negros tratados con IECA muestran una incidencia mayor de angioedema comparado con pacientes de otras etnias. Los angioedemas de la lengua, glotis y/o laringe pueden causar la muerte, deberá instaurarse un tratamiento de emergencia incluyendo lo siguiente: inyección subcutánea inmediata de 0.3-0.5 mg de epinefrina o la administración intravenosa lenta de epinefrina 0.1 mg (observar las instrucciones de dilución), ECG y monitorización de la presión sanguínea; medidas para mantener las vías respiratorias abiertas; seguido de administración intravenosa de glucocorticoides. Además se recomienda la administración intravenosa de antihistaminas y antagonistas de los receptores H2. Además de la epinefrina, en el caso de conocerse una deficiencia de C1 –inactivador debe considerarse su administración. Es necesario hospitalizar al paciente. Se debe realizar una monitorización adecuado durante un período mínimo de 12 a 24 horas, para garantizar el cese total de los síntomas antes de dar el alta al paciente. Neutropenia/agranulocitosis En pacientes hipertensos, el tratamiento con IECA, en raras ocasiones se ha asociado a neutropenia o agranulocitosis. Estos cambios hematológicos son raros en pacientes con hipertensión no complicada, pero puede ser más frecuente en pacientes con insuficiencia renal y, especialmente si va asociada a enfermedad vascular del colágeno (p. ej. Lupus eritematoso sistémico o esclerodermia), o aquellos que recibían simultáneamente un tratamiento inmunosupresor. En dichos pacientes, debe controlarse regularmente el recuento de glóbulos blancos. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles al interrumpir el tratamiento con IECA. Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertrófica En pacientes con obstrucción del tracto saliente ventricular izquierdo se debe emplear los IECA con cuidado. Si la obstrucción es hemodinámicamente relevante, el maleato de enalapril esta contraindicado (véase 4.3 “Contraindicaciones”). Insuficiencia hepática No hay experiencia respecto a la administración de maleato de enalapril en pacientes con hepatopatía primaria o insuficiencia hepática. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con enalapril. Tos Se ha informado sobre tos con el uso de IECA. Esta es una tos característica no-productiva, persistente y se desaparece al suspender el tratamiento. Cirugía/anestesia El enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria para la liberación compensatoria de renina en pacientes que se someten a cirugía mayor o anestesia con agentes hipotesores. La hipotensión resultante puede corregirse por expansión de volumen (véase 4.5 “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Los pacientes afro-caribeños puede mostrar una respuesta terapéutica reducida al enalapril.

4.5

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Combinaciones que deben ser utilizadas con precaución: - Litio: incremento de la concentración sérica de litio (es necesario monitorización regularmente y, posiblemente, ajuste de la posología) - Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (p.ej. espironolactona, amilorida, triamtereno, solos o en combinación) y otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio sérico (p. ej. heparina) producen aumentos mayores en la concentración de potasio sérico, particularmente en pacientes con disfunción renal. Si está indicado el uso concomitante, debería emplearse con precaución y con monitorización regularmente de los niveles de potasio sérico. - Analgésicos, fármacos antiinflamatorios (p.ej. ácido acetilsalicílico, indometacina) pueden disminuir el efecto antihipertensivo del maleato de enalapril. Estos agentes pueden conllevar también un incremento del potasio sérico y un descenso de la función renal. - Antidiabéticos orales (p.ej. sulfonilureas, biguanidas), insulina: potenciación del efecto hipoglucemiante de estas sustancias a través del maleato de enalapril. Debe intensificarse la monitorización de la glucemia. - Baclofene: incrementa la actividad antihipertensiva. Si fuera necesario, se monitorizará la presión sanguínea con ajuste de dosis. - Antipsicóticos: Pueden ocurrir hipotensión postural. - Hipnóticos, narcóticos, anestésicos: incremento de la disminución de la presión sanguínea (informar al anestesista del tratamiento con maleato de enalapril) - Fármacos antihipertensivos: potenciación del efecto antihipertensivo del maleato de enalapril, especialmente los diuréticos. - Alopurinol, fármacos citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos, procainamida: reducción del número de leucocitos en la sangre, leucopenia. Combinaciones a considerar - Alcohol: potenciación de los efectos del alcohol - Simpaticomiméticos: pueden reducir los efectos antihipertensivos de los IECA - Antiácidos: puede reducir la biodisponibilidad de IECA - Amifostina: aumento del efecto antihipertensivo - Cloruro sódico: atenuación del efecto antihipertensivo del maleato de enalapril y su eficacia para reducir los síntomas de insuficiencia cardíaca.

4.6

Embarazo y lactancia En mujeres fértiles debe ser excluido la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con IECA y, durante el tratamiento deben tomarse medidas contraceptivas. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con un IECA, debe cambiarse el tratamiento por otro que sea menos dañino para el feto. El tratamiento con un IECA especialmente durante los últimos seis meses del embarazo, puede ser perjudicial para el feto y el neonato. La experiencia con IECA en mujeres embarazadas es insuficiente. En fetos prenatales expuestos a IECA, se han descrito síndromes que consisten en hipoplasia severa de los huesos del cráneo, retraso del crecimiento intrauterino, oligohidramnios y anuria neonatal que puede llevar a la muerte del neonato. Este síndrome parece ser debido a la acción hipotensora de los IECA sobre el feto durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Hasta ahora no está claro si el tratamiento limitado únicamente al primer trimestre del embarazo puede ser dañino para embrión.

Los IECA se excretan en la leche materna. Como no hay información de su efecto en niños lactantes, los IECA están contraindicados durante la lactancia. 4.7

Efectos sobre la capacidad de conducción y de manejo de maquinaria El tratamiento con este medicamento requiere controles médicos regulares. Como resultado de las reacciones, que varían de persona a persona, la respuesta puede alterarse de tal modo que la capacidad de conducir un vehículo, de manejar máquinas o trabajar con seguridad puede verse afectada negativamente. Esto sucede normalmente cuando se inicia el tratamiento, si se aumenta la dosis, si se modifica el preparado y si se toma con alcohol.

4.8

Reacciones Adversas Se han observado los siguientes efectos no deseados durante la terapia con maleato de enalapril o con otros IECA: Sistema cardiovascular En ocasiones, sobre todo al iniciarse el tratamiento con maleato de enalapril y en pacientes con deficiencia de sal y/o de líquidos (p.ej. en casos de tratamiento previo con diuréticos), insuficiencia cardíaca, hipertensión severa o renal, pero también tras un aumento de la dosis de maleato de enalapril y/o de diuréticos; puede producirse una disminución excesiva de la presión sanguínea (hipotensión, ortostatismo), acompañada de síntomas como mareo, debilidad y alteraciones visuales. Raramente se acompañan de pérdida del conocimiento (síncope). Se han aislado casos de los siguientes efectos no deseados provocados por IECA, junto con una mayor disminución de la presión sanguínea: taquicardia, palpitaciones, arritmias cardíacas, dolor torácico, angina de pecho, infarto de miocardio, TIA, accidente cerebral vascular. Riñones Ocasionalmente, pueden ocurrir alteraciones de la función renal o agravarse. En casos aislados, éstas pueden empeorar hasta convertirse en insuficiencia renal aguda. En algunos casos se ha detectado proteinuria, a veces acompañada de un deterioro simultáneo de la función renal. Tracto respiratorio Ocasionalmente pueden padecer síntomas como tos seca, dolor de garganta, ronquera y bronquitis. En casos raros, se han observado disnea, sinusitis y rinitis y, en casos aislados broncoespasmo/asma, infiltraciones pulmonares, estomatitis, glositis y sequedad de boca. Se han aislado casos de edema angioneurótico provocado por IECA, que afectan a la laringe, faringe y/o lengua (Véase 4.9 ”Sobredosificación”). En casos individuales el edema angioneurótico que involucra las vías respiratorios altas ha causado obstrucción respiratoria mortal. Tracto gastrointestinal/hígado Ocasionalmente, pueden aparecer síntomas como náuseas, dolor de la parte superior de abdomen y problemas digestivos. Raramente pueden padecerse vómitos, diarrea, constipación y pérdida del apetito. Raramente, durante el tratamiento con IECA, se ha observado un síndrome que empiece con ictericia colestática y se convierte en necrosis hepática (en algunos casos puede ser mortal). La relación no está clara.

En caso de ictericia o de un aumento considerable de enzimas hepáticas, deberá interrumpirse el tratamiento con IECA y llevar a cabo una monitorización del paciente. En casos aislados, durante el tratamiento con IECA, se han detectado alteraciones de la función hepática, hepatitis, fallo hepática, pancreatitis e íleo. Piel, vasos En ocasiones, pueden padecerse reacciones cutáneas alérgicas como exantema y, raramente casos de urticaria, prurito y edema angioneurótico de labios, cara, y/o extremidades. Se han descrito casos aislados de erupciones cutáneas graves como pénfigo, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Las reacciones cutáneas pueden ir acompañadas de fiebre, mialgia/miositis, artralgia/artritis, vasculitis, serositis, eosinofilia, leucocitosis, niveles aumentados de ESR y/o aumento del titulo de ANA. Si se sospecha una reacción cutánea grave, debe consultarse inmediatamente con un médico y deberá suspenderse el tratamiento con maleato de enalapril. En casos aislados, se han observado erupciones cutáneas parecidas a la psoriasis, fotosensibilidad, enrojecimiento de la piel, diafóresis, alopecia, onicólisis y empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Raynaud durante el tratamiento con IECA. Sistema nervioso Ocasionalmente, puede padecerse cefaleas y fatiga, en casos raros pueden también aparecer mareo, depresión, alteraciones del sueño, impotencia, neuropatía periférica con parestesia, sensación de inestabilidad, calambres musculares, nerviosismo, confusión, tinitus, visión borrosa y alteraciones en la percepción del gusto o pérdida momentánea del sentido del gusto.

Parámetros de laboratorio (sangre, orina) Ocasionalmente, puede producirse una disminución de la concentración de hemoglobina, hematocritos y del recuento leucocitario o plaquetario. En casos raros, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, enfermedad del colágeno o aquellos que reciben tratamientos concomitantes con alopurinol, procainamida o ciertos medicamentos supresores de la reacción de defensa del organismo, pueden padecer anemia, trombocitopenia, neutropenia, eosinofília, y en casos aislados, agranulocitosis o pancitopenia. Se han descrito casos aislados de hemólisis/anemia hemolítica, también relacionada con la deficiencia de G-6-PDH, aunque no se ha podido confirmar una relación causal con el IECA. En casos raros - sobre todo en pacientes con insuficiencia renal, fallo cardiaco severo e hipertensión renovascular – pueden aumentar las concentraciones séricas de urea, creatinina y potasio, y disminución de la concentración sérica de sodio. En pacientes diabéticos puede padecer un aumento de los niveles de potasio sérico (hipercalemia). Puede producirse una mayor excreción de albúmina en orina. En casos aislados puede darse un aumento de bilirrubina y de las concentraciones de enzimas hepáticas. Notas: Debería llevarse a cabo un control riguroso de los parámetros de laboratorio mencionados anteriormente, antes y durante el tratamiento con maleato de enalapril. En concreto, al iniciarse el tratamiento y en pacientes de riesgo (pacientes con insuficiencia renal o enfermedad del colágeno), o en aquellos que concurra un tratamiento simultáneo con inmunosupresores, citostáticos, alopurinol o procainamida, debe llevarse a cabo una monitorización frecuente de las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina y del recuento sanguíneo. Si, durante el tratamiento con maleato de enalapril, aparecen síntomas como fiebre, hinchazón de los ganglios linfáticos y/o dolor de garganta, debe comprobarse inmediatamente el recuento de glóbulos blancos. 4.9

Sobredosificación a) Síntomas de intoxicación Dependiendo del grado de sobredosis, pueden aparecer los siguientes síntomas: hipotensión severa, bradicardia, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas e insuficiencia renal. b) Tratamiento de la intoxicación Si se produce sobredosis o intoxicación, el tratamiento dependerá del tipo y tiempo de ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas. Además de las medidas generales de eliminación del maleato de enalapril (p. ej. lavado gástrico, administración de agentes de absorción y sulfato sódico dentro de los 30 minutos siguientes a la ingestión), deben monitorizarse y corregirse los parámetros vitales en cuidados intensivos. El enalapril es dializable pero debe evitarse el uso de membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo (véase 4.3 “Contraindicaciones”). En casos de hipotensión, debe colocarse la paciente en posición de shock e, inicialmente debe llevarse a cabo una adición de sales y volumen. Si no hay respuesta, deben administrarse catecolaminas por vía intravenosa. Puede considerarse el tratamiento con angiotensina II. La bradicardia debe tratarse con la administración de atropina. Puede considerarse la utilización de un marcapasos. Las concentraciones de electrolitos y creatinina sérica deben ser monitorizadas constantemente.

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

El maleato de enalapril se hidroliza en el hígado a enalaprilato, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. La enzima de convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidil-dipeptidasa que provoca la conversión de angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II. La inhibición de la ECA supone una disminución de la formación del vasoconstrictor angiotensina II en tejido y plasma, que provoca una reducción de la secreción de aldosterona y, por lo tanto, un incremento de la concentración de potasio sérico. La retirada de angiotensina II produce por feedback negativo sobre la secreción de renina resultando en un incremento de la actividad de la renina plasmática. Como la ECA también descompone la bradiquinina, péptido vasodepresor, la inhibición de la ECA deriva en un incremento de la actividad de los sistemas calicreina-quinina local y circulante (y, de este modo, la activación del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo esté involucrado en el efecto antihipertensor de los IECA, y que sea también responsable de algunos efectos no deseados. En pacientes con hipertensión, el maleato de enalapril produce descenso de la presión sanguínea tanto tumbado como levantado, sin incremento compensatorio alguno de la frecuencia cardiaca. En estudios hemodinámicos, el maleato de enalapril consiguió una clara reducción de la resistencia arterial periférica. Por lo general, no se produjeron cambios clínicamente relevantes en el flujo del plasma renal o en el índice de filtración glomerular. En la mayor parte de los pacientes, se observó la aparición del efecto antihipertensor aproximadamente 1 hora después de una dosis oral de maleato de enalapril; el efecto máximo se alcanzó, por lo general, después de 4-6 horas. El máximo efecto antihipertensor de una dosis definida de maleato de enalapril se advirtió, por lo general, tras 3-4 semanas. A la dosis diaria recomendada, el efecto antihipertensor se mantiene también en tratamientos a largo plazo. La suspensión brusca de maleato de enalapril no supone un incremento rápido y excesivo de la presión sanguínea (efecto rebote). Estudios hemodinámicos en pacientes con insuficiencia cardíaca mostraron que el maleato de enalapril provocaba una reducción de la resistencia sistémica periférica y un incremento de la capacidad venosa. Esto supuso una reducción de la precarga y postcarga cardíaca (reducción de las presiones de llenado ventricular). Además, se observó un incremento del gasto cardiaco por minuto, del índice de latidos y de la capacidad de carga durante el tratamiento con maleato de enalapril. 5.2

Propiedades farmacocinéticas El maleato de enalapril es un profármaco que se activa en el hígado a la sustancia farmacodinámicamente activa, enalaprilato. Aproximadamente el 50-70 % del maleato de enalapril es absorbido, sin resultar afectado por la ingesta simultánea de alimentos. La

concentración máxima de enalaprilato en plasma se alcanza, aproximadamente 3-4 horas después de su ingesta oral. Su unión a proteínas plasmáticas es inferior al 50 %. El enalaprilato se elimina principalmente por vía renal. La semi-vida de acumulación (semi-vida efectiva) del enalaprilato tras varias dosis de maleato de enalapril es de 11 horas. El tiempo medio de eliminación del enalaprilato es de 35 horas. En casos de insuficiencia renal, la excreción del enalaprilato se reduce según el grado de insuficiencia. El enalaprilato es dializable. La hemodiálisis reduce la concentración plasmática de enalaprilato un 46% aproximadamente. El enalaprilato también puede ser extraído del plasma por medio de diálisis peritoneal. 5.3

Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelan riesgo especial para los seres humanos. Estudios de toxicidad reproductiva sugieren que enalapril no tiene efectos adversos serios sobre la fertilidad y reproducción en ratas y no es teratogénico. Atraviesa la placenta y se ha mostrado fetotóxico en conejos a partir de la segunda mitad del embarazo.

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipientes Bicarbonato sódico, lactosa monohidrato, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, talco, estearato magnésico.

6.2

Incompatibilidades No procede.

6.3

Caducidad 3 años

6.4

Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5

Naturaleza y contenido del recipiente Blister laminados opacos de Alu-PVC/Alu (45/25 µm) Envase original de 10 comprimidos (también envase para muestras) Envase original de 20 comprimidos Envase original de 28 comprimidos Envase original de 30 comprimidos Envase original de 49 comprimidos

Envase original de 50 comprimidos Envase original de 60 comprimidos Envase original de 98 comprimidos Envase original de 100 comprimidos Envase original de 500 comprimidos Pueden no comercializarse todas las presentaciones. 6.6

Instrucciones de uso/manipulación No se requieren condiciones especiales.

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse, 3 89079-Ulm Alemania

8.

NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.

FECHA DE LA AUTORIZACIÓN

10.

FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO 7 de Junio de 2000

PRIMERA

AUTORIZACIÓN

/

RENOVACIÓN

DE

LA