Asignatura de Anatomía Patológica General y Bucal Curso académico 2007-2008 Beatriz Gago Maestre Míriam Domínguez López Silvia Esteve Sanz Lorena Masía Bucero Alumnos de 2º Odontología Universidad Rey Juan Carlos Correspondencia: Facultad de Ciencias de la Salud Área de Anatomía Patológica Av de Atenas s/n 28922 Alcorcón, Madrid

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Condilomas acuminados en la región de la cabeza y cuello en mujeres jóvenes (23-35 años): Revisión bibliográfica. En este trabajo hemos hablado sobre el virus del papiloma humano y su relación con el cáncer, sobretodo relacionado con el cáncer oral. A su vez, hemos profundizado en las nuevas investigaciones en la vacuna contra el virus relacionándolo con el condiloma acuminado y lesiones cancerosas. Dado que es una vacuna muy reciente, las publicaciones relacionadas con la región oral son muy escasas; por ello nos hemos centrado en ensayos clínicos relacionados con la vacuna. Palabras clave: Patología cabeza y cuello; condiloma acuminado; HPV; cavidad oral;

INTRODUCCIÓN

DISCUSIÓN

En este trabajo hemos hablado sobre el virus del papiloma humano y su relación con el cáncer, sobretodo relacionado con el cáncer oral. A su vez, hemos profundizado en las nuevas investigaciones en la vacuna contra el virus relacionándolo con el condiloma acuminado y lesiones cancerosas. Dado que es una vacuna muy reciente, las publicaciones relacionadas con la región oral son muy escasas; por ello nos hemos centrado en ensayos clínicos relacionados con la vacuna.

El virus del papiloma humano (VPH) es un virus que causa proliferaciones epiteliales en la piel y en superficies mucosas del tracto anogenital, el oral y el respiratorio, dado que todos estos tejidos son similares entre si y poseen un medio húmedo propicio para su desarrollo.

MATERIAL Y MÉTODOS

En la piel produce verrugas cutáneas es decir verrugas vulgares o verrugas plantares (en la planta de los pies). En la zona anogenital se producen verrugas genitales (condiloma acuminado) causadas normalmente por los tipos VPH -11 y VPH-16, que también producen verrugas en la vagina, el cuello del útero, el ano y la uretra.

Para las búsquedas realizadas durante la investigación se utilizo la base de datos de pubmeb utilizando las siguientes palabras: “condyloma acumminatum”, “human papiloma virus” y “oral cáncer”. Los resultados obtenidos de esta búsqueda fueron negativos ya que la bibliografía obtenida se encontraba en hospitales fuera de nuestro alcance. Por otro lado en el buscador Google encontramos diversos ensayos clínicos y datos sobre el VPH y el cáncer oral. En relación a la vacuna la información se obtuvo de un libro entregado en un congreso realizado en diciembre.

Posee 100 tipos diferentes, de los cuales 40 son transmitidos sexualmente y afectan tanto al aparato genital masculino como al femenino.

En la boca y en la laringe el VPH produce papiloma oral y papiloma laríngeo. Los virus del papiloma humano están relacionados con distintos tipos de cáncer como el cáncer de cuello de útero, de próstata o el que más nos interesan, el orofaringeo, El virus del papiloma humano se puede clasificar en dos grupos. De alto o de bajo riesgo. Los de bajo riesgo son aquellos cuya probabilidad de producir cáncer es baja y provocan el condiloma acuminado. Son los VPH: 6, 11, 40, 42, 53, 54 y 57.

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Los VPH de alto riesgo son aquellos que pueden, en mayor medida que los de bajo riesgo, producir cáncer y el riesgo aumenta cuando la infección es persistente (larga duración). Los tipos son VPH: 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 y 58. De estos tipos el 16 y e 18 son los más importantes porque se encuentran con mayor frecuencia.

es un factor de riesgo ya que se puede contagiar y después pasarlo a la siguiente pareja. El consumo de tabaco aumenta el riesgo de padecer VPH ya que se ha demostrado en diversos estudios que en el moco cervical hay una concentración elevada de sustancias provenientes del fumado de tabaco.

La forma de contagio es muy diversa. Puede ser por contagio sexual ya sea vaginal o anal, estas son las más corrientes. Las menos corrientes son piel con piel, boca con genital, piel con genital o genital con genital. También lo puede transmitir una madre al niño en el momento del parto si la madre tiene verrugas genitales en el canal vaginal, aunque es poco común y s e soluciona practicando una cesárea. El periodo de incubación es muy variable, suele durar 3 meses pero hay casos en los que dura años. Hay un pequeño porcentaje en el que la infección persiste al cabo del tiempo y podría causar lesiones precancerosas. Las estadísticas nos muestran que la infección por el VPH es muy frecuente. El 1 % de la población tiene verrugas genitales y el 4 % podría tener lesiones por VPH evaluados por colposcopía (prueba ginecológica), un 10 % tendrían una colposcopía negativa pero serian VPH positivos y un 60 % tendrían anticuerpos detectables que indicarían que en algún momento han estado expuestos al virus. En mujeres jóvenes sexualmente activas el riesgo es tan grande que pueden infectarse por el VPH, curarse e infectarse otra vez por otro tipo de VPH que se curaría espontáneamente después de un tiempo. Algunos hechos relevantes sobre la infección de VPH son: la gran mayoría de infecciones por VPH reemitirán espontáneamente sin deja secuelas. El tiempo habitual de curación espontánea es de 6 a 18 meses. El cáncer es una complicación poco habitual de la infección por VPH. Esta infección es muy fácil de adquirir pero existen varios factores de riesgo:

La conducta sexual es el principal factor de riesgo, el inicio precoz de relaciones sexuales y el número de compañeros sexuales aumenta el riesgo de padecer VPH. La promiscuidad del hombre también

El alto número de embarazos produce un desequilibrio hormonal que favorece la infección por VPH. El sistema inmunológico deprimido también es un factor de riesgo ya que algunas enfermedades genéticas, SIDA, medicamentos o drogas predisponen la infección por VPH. El uso prolongado de anticonceptivos (más de 5 años) está vinculado con la persistencia de infecciones por el VPH. Por último las recomendaciones: hay que realizar un control riguroso y periódico mediante el examen de Papanicolaou, las mujeres mayores de 30 años también deben someterse a una prueba de ADN de VPH además de la citología. Es recomendable no fumar y limitar el uso de anticonceptivos orales. Hay que estimular el sistema inmunológico y para ello hay que tener una dieta variada, tomar muchos antioxidantes, vitamina C, alimentos ricos en fibra vegetal, evitar las carnes en conserva y reducir el consumo de carne roja, consumir alimentos ricos en ácido fólico, evitar el estrés, hacer ejercicio físico, no consumir drogas ni alcohol y por último dormir, al menos, 8 horas al día. Una posible complicación del VPH es la aparición del cáncer oral, una enfermedad en la cual se forman células malignas en los tejidos de los labios, lengua, encías, mucosa bucal (recubrimiento de las mejillas), suelo de la boca, paladar, trígono retromolar y glándulas salivares. En especial, afecta a las células escamosas o epiteliales denominándose carcinoma de células escamosas, las cuales al crecer pueden diseminarse a otros tejidos y producir metástasis. En general los síntomas del cáncer son poco concretos desde fiebre, sudores nocturnos, pérdida de apetito y peso... a malestar general. Sin embargo en el cáncer oral suelen presentarse lesiones previas: Una llaga sin cicatrizar que desemboca en lesión ulcerosa.

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Engrosamiento del labio o protuberancia en la cavidad bucal. Leucoplasias (trastornos de las membranas mucosas de la boca por una previa irritación que no desaparece al frotar.) Condiloma acuminado (crecimiento de verrugas blancas en las mucosas o piel, en forma de coliflor bien en forma de racimos o solas.)

alto poder inmunógeno. Las vacunas frente al HPV basadas en las VLPs tienen como estrategia utilizar ciertas especies de levaduras o de virus como mini-fábricas sintetizadoras de antígenos del HPV. Este modelo permite producir grandes cantidades de la proteína estructural de la cubierta externa de los VPs (la proteína L1). Estas vacunas han sido probadas en múltiples modelos de animales con excelentes resultados y diversos estudios demostraron que conejos, perros y vacas vacunados con VLPs de VP específicos de especies desarrollaron una inmunidad total contra la infección.

Todas ellas normalmente van acompañadas de purito, eritema, sangrado, dolor o adormecimiento. Los principales factores que influyen en el desarrollo de estas lesiones son el tabaco, el alcohol (si ambos se producen, el efecto se multiplica), exposición a la luz solar y la infección por el virus del papiloma humano. Otro factor importante son las irritaciones ulcerosas crónicas debidas a prótesis mal ajustadas, obturaciones, asperezas de los dientes y diversos traumatismos. En el diagnostico se realiza un examen físico previo en el cual se valoran las diversas pruebas a realizar como radiografías, biopsias o citologías explorativas. El tratamiento depende del estadio del cáncer, el tamaño, la situación y su diseminación, además de la edad, estado y funciones afectadas del paciente, se podrá plantear la extirpación quirúrgica (menor tamaño) o utilización de radioterapia y quimioterapia (si hay diseminación) o bien ambos. En los últimos 15 años el desarrollo de las vacunas frente al HPV se ha centrado en la síntesis de partículas semivirales “partículas similares al virus” (“Virus Like Particles” - VLPs). Se sabe que los papilomavirus codifican dos proteínas estructurales de la cápside: L1 y L2. Las vacunas se basan en el fundamento de que cuando las proteínas L1 del VPH son expuestas entre ellas a partir de la inducción de su expresión en cultivos de células eucariotas tienen la característica de auto-ensamblarse, formando unas estructuras tridimensionales vacías que se han denominado VLPs. Estas VLPs son morfológicamente idénticas a los viriones VHP primitivos, salvo que les falta material genético del virus y por lo tanto no pueden causar infección, utilizándose como antígenos con

Figura 1.— En los últimos años varios grupos farmacéuticos han evaluado las vacunas de VLPs en ensayos clínicos para los VPHs 6,11,16 y18, demostrando en los primeros estudios en humanos que la vacunación con VLPs inducía títulos elevados de anticuerpos neutralizantes, siendo los títulos postvacunales 50 veces superiores a los observados en la infección natural. La vacuna frente al HPV tiene como objetivo principal la prevención del cáncer invasor de vulva, vagina, ano, pene y orofaringe, pero especialmente el cáncer de cuello de útero, y como objetivo secundario la prevención de las lesiones precursoras de los canceres invasores especialmente la neoplasia intraepitelial de cuello de útero (CIN) III. Recientemente se han salido al mercado dos vacunas fabricadas con Viral-Like Particles (VLP).

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Gardasil® (Sanofi Pasteur MSD), incluye en una dosis de 0,5 ml, VLPs de los tipos 6 (20µg.), 11 (40 µg.), 16 (40 µg.) y 18 (20 µg.), con un adyu-

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vante de sales de aluminio, expresados en levadura (saccharomyces cerevisiae). La posología consta de la administración intramuscular de tres dosis (0, 2 y 6 meses). Hoy se conoce que la eficacia a cinco años de seguimiento se estima en un 96 % frente a la infección persistente de VHP y una protección del 100 % frente a la neoplasia intraepitelial de cuello de útero I/II/III. Recientemente se ha publicado una protección del 100 % frente a las lesiones neoplásicas vaginales II-III, las vulgares II-III y las verrugas genitales. La reactogenicidad local (dolor, enrojecimiento o inflamación) y la sistémica (astenia, cefalea, prurito, etc.) ha sido escasa. Cervarix® (GlaxoSmithKline), incluye VLPs de los tipos 16 (20 µg.) y 18 (20 µg.), expresados en baculovirus, y como adyuvante, AS04 (sal compuesta de aluminio - Al (OH)3 : 500 µg y Monoifosforil A - MPL: 50 µg). la posología consta de la administración de tres dosis por vía intramuscular (0, 1 y 6 mese). Los estudios de eficacia a cinco años de seguimiento han demostrado un 100 % frente a la infección persistente de VPH y una protección del 100 % frente a la neoplasia intraepitelial de cuello de útero III. La reactogenicidad local (dolor, enrojecimiento o inflamación) y la sistémica (astenia, cefalea, prurito, etc.) ha sido escasa. Se han descrito incrementos de la respuesta inmunogénica general y de la celular local en el cuello del útero atribuibles a esta vacuna. Un importante valor añadido de estas vacunas sería la protección frente a VHP 45 y 31 (genotipos oncogénicos no vacunales). Lo que se pretende con la vacuna es la inducción de concentraciones elevadas de anticuerpos neutralizantes que alcancen el lugar de infección, esperando que la vacuna produzca memoria inmunológica con el fin de asegurar una inmunidad duradera, ante le riesgo de exposiciones repetidas al virus a lo largo de una vida sexual activa de la mujer. El año 2006, la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. aprobó la comercialización de la vacuna tetravalente y, en Europa, el Comité de Expertos (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha emitido en julio de 2006 una opinión positiva del Gardasil®. Se espera que la licencia de Cervarix® quede aprobada en Europa y en EE.UU. en los próximos meses.

Los estudios con ambas vacunas no han descrito efectos secundarios apreciables, locales o generales, que provocaran abandonos en proporción significativa en las mujeres vacunadas. La inmunogenicidad inducida por las vacunas (4-5 años de seguimiento) es claramente superior a la producida por la infección natural; es de esperar que se mantengan dichos niveles al menos durante 15 años.

Figura 2.— Como se ha comentado anteriormente, y debido a que una fracción de cánceres están producidos por tipos no incluidos en la vacuna, deberá continuarse con el cribado poblacional, incluyendo a mujeres vacunadas, aunque con intervalos entre controles más largos. Es probable que los controles comiencen por determinaciones de DNA del HPV, con citología en segundo nivel y la colposcopia en tercero. Diversos estudios aconsejan en países con programas de cribado, que cuando se establezca la vacunación contra los VPHs 16-18, se sigue con esos programas auque se retrase su inicio y se aumenten los intervalos entre controles.

Recomendaciones de vacunación: La mayor parte de los expertos están de acuerdo en las prioridades que deben ser establecidas cuando se disponga de las vacunas: a) En primer lugar la vacunación debe ser prioritaria en niñas con edades comprendidas entre 9 y 13 años (el Advisory Committee on Immunization Practices - ACIP - de EE.UU. la recomienda a los 11-12 años, pudiendo disminuir la edad a los 9 años). b) En etapas sucesivas debería considerarse la ampliación de la edad de vacunación de mujeres hasta los 26 años (al ACIP la recomienda a los 13-26 años, incluso con actividad sexual).

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La vacuna no tiene efecto terapéutico en mujeres VPH DNA positivo. Aunque los VLP no tienen afecto teratogénico no debe administrarse en mujeres gestantes. Se espera que los programas de vacunación de adolescentes antes de que inicien sus relaciones sexuales tengan los mejores resultados a largo plazo en la reducción de la incidencia del cáncer. La ampliación de los rangos de edad hasta los 26 años será coste-efectiva ya que un grupo importante de esas cohortes no habrán estado todavía expuestas a los virus. A partir de esas edades la relación coste-eficacia descenderá.

estudio aplicado a lesiones vaginales precancerosas la eficacia de la vacuna no tuvo significación estadística. En un estudio para demostrar la eficacia de Gardasil® en la prevención de verrugas genitales provocadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 del virus se evaluó a mujeres de entre 16 y 26 años dividiéndolas en dos grupos, uno con Gardasil® (7899) y otro con placebo (7900) las mujeres recibieron tres dosis de la vacuna a los 0, 2 y 6 meses evaluando los resultados a partir del mes 7. La eficacia de la vacuna fue del 99 % a los 3 años de seguimiento desde el inicio de la vacunación. Después de muchas investigaciones no se ha encontrado ningún estudio ni ningún ensayo clínico de la vacuna aplicada al cáncer oral.

Ensayos clínicos En el estudio realizado para evaluar la eficacia de Gardasil® frente al cáncer invasivo del cuello del útero y las lesiones cervicales precancerosas de alto grado causadas por los tipos 16 y 18 del VPH se escogieron dos grupos de mujeres de 16 a 26 años administrando a 8492 Gardasil® y a 8462 placebo. Las mujeres recibieron tres dosis de la vacuna a los 0, 2 y 6 meses. Los resultados de eficacia (a partir del séptimo mes) se obtuvieron aproximadamente después de 3 años de seguimiento desde el momento de vacunación. El resultado de eficacia de Gardasil® fue del 99 % para el VPH 16 y del 100 % para el VPH 18.

Conclusión Sabiendo que el VPH produce lesiones precancerosas en útero, vulva, vagina, pene y ano así como en la región orofaríngea debido a la similitud de los tejidos afectados, la vacuna probada que previene estas lesiones también las prevendrá en la región oral o al menos eliminaría un factor de riesgo importante. REFERENCIAS

Gardasil® ha demostrado también el 93 % de eficacia frente a lesiones cervicales de bajo grado causadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH. Las mujeres recibieron tres dosis de la vacuna a los 0, 2 y 6 meses. Los resultados de eficacia se obtuvieron después de dos años de seguimiento desde el inicio de la vacunación. Los resultados de eficacia se evaluaron a partir del mes 7. En otro estudio realizado para comprobar la eficacia de Gardasil® en la prevención de lesiones vulgares precancerosas causadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH se hicieron dos grupos de mujeres de 16 a 26 años. Se dio Gardasil® a 7771 y placebo a 7742 demostrando una eficacia del 100 %. Las mujeres recibieron tres dosis de la vacuna a los 0, 2 y 6 meses obteniendo los resultados a los 3 años de seguimiento desde el inicio de la vacunación. A pesar que se evaluó a partir del mes 7, al comienzo del estudio se comprobó que los resultados de ADN del VPH eran negativos en las pacientes. En el mismo

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