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Criofibrinogenemia esencial A propósito de un caso María Florencia Rico, José E. Brusco, Patricio Martínez Chabbert, Noemí Rearte, Mariana Scasso, M. Fernanda Guillamondegui y Conrado Zanardi

RESUMEN La criofibrinogenemia (CF) es un trastorno poco frecuente caracterizado por la formación de crioprecipitados en el plasma con potencial patogénico mediante la generación de lesiones trombóticas en distintos órganos. Puede ser primaria (esencial) o secundaria. La piel es el principal órgano comprometido. Las manifestaciones cutáneas se deben a la oclusión trombótica de los vasos dérmicos de tamaño pequeño y mediano y la isquemia resultante. El tratamiento incluye anticoagulantes, fibrinolíticos, corticoides asociados o no a inmunosupresores y plasmaféresis. Se presenta un caso de criofibrinogenemia esencial. Palabras clave: criofibrinogenemia; criofibrinógeno

ABSTRACT Essential cryofibrinogenemia. A case report Cryofibrinogenemia (CF) is a rare disorder caracterized by the formation of cryoprecipitate in plasma with pathogenic potential through the generation of thrombotic lesions in different organs. CF can be primary (essential) or secondary. Skin is the main organ involved. Cutaneous manifestations are due to thrombotic occlusion from the small and medium dermal vessels and the resulting ischemia. Treatment options includes anticoagulants, fibrinolytics agents, corticosteroids associated or not to immunosuppressive drugs and plasmapheresis. We report a case of essential cryofibrinogenemia. Key words: cryofibrinogenemia; cryofibrinogen.

► INTRODUCIÓN La criofibrinogenemia es un trastorno poco frecuente caracterizado por la formación de crioprecipitados en el plasma, con potencial patogénico mediante la generación de lesiones trombóticas en distintos órganos, entre ellos la piel.

► CASO CLÍNICO Paciente mujer de 77 años de edad quien consultó al servicio de dermatología por necrosis digital de ambas manos de 15 días de evolución (Fig. 1). Entre los antecedentes patológicos se destacaban hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular de un año de evolución, por lo cual se encontraba medicada con acenocumarol (SintromR).

Fig. 1: Necrosis digital de ambas manos.

Servicio de Dermatología y Anatomía Patológica Hospital Privado de Comunidad Mar del Plata – Argentina Recibido: 24-4-2012. Aceptado para publicación: 11-10-2012.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 17-22, 2013

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► Criofibrinogenemia esencial

Al examen físico presentaba necrosis distal de los dedos de ambas manos, sin antecedentes de fenómeno de Reynaud ni asociación temporal entre el inicio de la lesiones y la exposición al frio. La mano derecha se encontraba más comprometida, con afectación del dedo anular con necrosis de las dos falanges distales rodeadas de un área eritematoviolácea (Fig. 2). La mano izquierda presentaba lesiones necróticas puntiformes en las falanges distales símil “mordeduras de rata” (Fig. 3). Se solicitó recuento sanguíneo completo, perfil bioquímico y análisis de orina que no mostraron particularidades. La eritrosedimentación se encontraba aumentada al igual que la proteína C reactiva. Los resultados de los siguientes exámenes de laboratorio fueron negativos o normales: factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, anticuerpo anti DNA, antígenos extraíbles del núcleo (ENA: SS-A, SS-B, Sm, RNP), anticuerpo anticentrómero, anticuerpo anti SCL-

70, ANCA, crioglobulinas, complemento C3 y C4 y serologías para hepatitis B y C. Si bien las pruebas de coagulación se encontraban alteradas, eran valores esperados para una paciente anticoagulada. El proteinograma electroforético mostró aumento de α2�������������������������������������� . La radiografía de tórax y el ecocardiograma fueron normales y la Eco doppler color de las arterias de los miembros superiores mostró ausencia de flujo a nivel del arco palmar e interdigitales derechas. La biopsia cutánea realizada en el área eritematoviolácea del dedo anular derecho mostró compromiso de la dermis e hipodermis con necrosis del tejido y presencia de trombos intravasculares, en los vasos de pequeño y mediano calibre, sin signos de vasculitis (Figs. 4 y 5). Dichos depósitos intravasculares densos y eosinofílicos con técnicas de hematoxilina-eosina, se observaron de color rojo-púrpura con técnicas de PAS. Con estos hallazgos se solicitaron nuevos exámenes complementarios, entre ellos: tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis, anticuerpos anticardiolipina IgG e IgM e inhibidores lúpicos que no mostraron particularidades. El criofibrinógeno fue positivo con un criocrito del 2%, confirmándose el diagnóstico de criofibrinogenemia esencial. Se decidió iniciar tratamiento con esteroides anabólicos pero debido a la imposibilidad de conseguir estanozolol via oral en nuestro medio, se utilizó danazol a razón de 100 mg c/12 hs, el cual fue suspendido rápidamente

Fig. 2: Necrosis digital en mano derecha. Obsérvese mayor compromiso de dedo anular rodeado por halo eritematovioláceo.

Fig. 3: Lesiones necróticas puntiformes.

Fig. 4: Imagen microscópica (H&E 4x): Compromiso dérmico e hipodérmico con necrosis del tejido y presencia de trombos intravasculares.

María Florencia Rico y colaboradores

► DISCUSIÓN

Fig. 5: Imagen microscópica (H&E 20x): Depósitos intravasculares densos y eosinófilos.

debido a un cuadro de hemorragia digestiva baja que fue atribuido al uso concomitante de danazol y acenocumarol. Se inició entonces tratamiento con meprednisona 60 mg/ día asociado a azatioprina 100 mg/día evolucionando con una lenta mejoría, con delimitación de las lesiones cutáneas y autoamputación de las falanges necróticas. Cuatro meses después la paciente falleció por una intercurrencia infecciosa respiratoria.

La criofibrinogenemia (CF) es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por la precipitación en plasma de un complejo proteico constituido por fibrinógeno, fibrina y productos de degradación de la fibrina con albumina, fibronectina (globulina insoluble en frio), factor VIII, inmunoglobulinas y otras proteínas plasmáticas1,2. En 1955 Khorst y Kratochvil describieron por primera vez la formación de criofibrinógenos en un paciente con cáncer de pulmón y tromboflebitis migratoria3. La CF puede ser clasificada en una forma primaria o esencial, sin etiología ni asociación patológica conocida, y una forma secundaria. Esta última puede presentarse en pacientes con neoplasias malignas, infecciones, procesos inflamatorios como colagenopatías o trastornos tromboembólicos y, a menudo, en pacientes con criglobulinemia (CG) asociada1,4 (Tabla I). Epidemiología: Se ha reportado una prevalencia de CF secundaria del 13% en un estudio realizado entre 665 pacientes hospitalizados. Para la CF esencial se ha reportado una prevalencia del 3%5. Estos datos epidemiológicos son antiguos y se desconoce si son representativos de los pacientes hospitalizados en la actualidad. Estudios más recientes encontraron una prevalencia de CF del 2.8% en sujetos sanos y del 27.3% en pacientes con síntomas

Tabla I. Criofibrinogenemia secundaria: asociaciones4,7,8,18 Colagenopatías y otras enfermedades inflamatorias: • Lupus eritematoso sistémico • Esclerodermia • Síndrome de Sjogren • Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos • Enfermedad de Behcet • Arteritis de células gigantes • Poliarteritis nodosa • Púrpura de Henoch-Schonlein • Nefropatías por IgA • Enfermedad inflamatoria intestinal • Cirrosis biliar primaria • Tiroiditis de Hashimoto • Enfermedad de Graves • Osteitis • Psoriasis • Fiebre mediterránea familiar

Neoplasias y otros procesos malignos: • Adenocarcinoma • Cáncer de pulmón • Mieloma múltiple • Síndrome mielodisplásico • Hepatoma • Cáncer de vesícula biliar • Cáncer de próstata • Cáncer de cabeza y cuello • Mixoma auricular • Linfoma • Leucemia linfocítica crónica • Síndrome mieloproliferativo • Cáncer de ovario • Carcinoma de células renales • Fibrosarcoma • Carcinoma pancreático • Carcinoma broncogénico

Infecciones: • Mycoplasma pneumonia • Chlamydia • Klebsiella • Citomegalovirus • Hepatitis C • Virus varicela zoster • Giardia lamblia • Streptococcus • Herpes Virus • Mycobacterium tuberculosis

Trastornos trombo-embólicos: • Accidente cerebrovascular • Infarto agudo de miocardio Drogas relacionadas: • Anticonceptivos orales Misceláneas: • Diabetes de inicio en el adulto • Enfermedad pulmonar crónica • Embarazo • Homocistinuria

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atribuidos a crioproteinemias (16.8% CF aislada y 10.5 CF asociada con CG)2. Raras formas familiares de CF han sido descriptas4. Fisiopatología: Los productos del criofibrinógeno coagulan con la trombina y precipitan de forma reversible en el plasma con el enfriamiento a 4ºC. El precipitado se disuelve fácilmente con el recalentamiento del plasma a 37ºC. El suero es el fluido remanente del plasma una vez que se han consumido los factores hemostáticos por la coagulación. Muchos componentes del criofibrinógeno son consumidos durante el proceso de coagulación y por lo tanto, a diferencia de las crioglobulinas, no precipitan en suero enfriado1. La patogenia de la CF es desconocida. La hipótesis más aceptada se basa en niveles plasmáticos elevados de α1 antritripsina y α2 macroglobulina. Estas proteasas inhiben la plasmina, el principal agente fibrinolitico del plasma. Esto conduce a la acumulación de criofibrinógeno, el cual coagula con la trombina resultando en la oclusión trombótica de arterias de pequeño y mediano calibre6. Posteriormente inmunoglobulinas y complemento podrían depositarse en los vasos trombóticos7. Una oclusión vascular adicional puede ser causada por el desarrollo de vasoespasmo reflejo, estasis vascular e hiperviscosidad. Cuando este proceso ocurre en arterias terminales puede desarrollarse isquemia tisular y gangrena8. Tanto α1 antritripsina como α2 macroglobulina pueden ser identificadas fácilmente mediante proteinograma electroforético. Manifestaciones clínicas: Si bien se han descripto casos asintomáticos de CF4, la piel es el principal órgano comprometido (80%)8. Las manifestaciones cutáneas se deben a la oclusión trombótica de los vasos dérmicos de tamaño pequeño y mediano y la isquemia resultante. Se ha informado asociación temporal entre la exposición al frio y el comienzo de los síntomas6. Los pacientes pueden presentarse con púrpura, livedo reticularis, fenómeno de Reynaud, equimosis, ulceraciones, necrosis isquémica y, menos frecuentemente gangrena6-10. También puede simular clínicamente calcifilaxis y presentarse en un paciente con insuficiencia renal en estadio terminal1. Aunque cualquier área del cuerpo puede estar afectada, los sitios más comprometidos son aquellos que mantienen una temperatura más fría, como las manos, pies, orejas, nariz y nalgas1. Pueden observarse síntomas constitucionales como malestar y fiebre, y se deben a la liberación de citoquinas asociadas a la isquemia y necrosis tisular6. La presencia de CF secundaria se asocia con mortalidad más elevada; sin embargo, la muerte no es atribuida directamente a la CF8, sino a infecciones secundarias y sepsis8,11. Los eventos trombóticos no cutáneos se presentan en alrededor del 25% de los pacientes con enfermedad grave, independientemente del nivel de criofibrinógeno1. Estos incluyen accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, tromboflebitis, obstrucción de la arteria aorta, ilíaca o femoral, embolia pulmonar, trombosis de la arteria mesentérica o arterias retinianas. Por el contrario, similar

a la coagulacion intravascular diseminada, pueden ocurrir sangrados espontáneos debido a la depleción de factores de la coagulación. Estas hemorragias se relacionan directamente con el nivel de criofribrinógeno circulante. La combinación de trombosis y sangrados se han observado sólo en el 5% de los pacientes con altas concentraciones de fibrinógeno8. Se han comunicado pacientes con CF que presentaron complicaciones luego de ser sometidos a procedimientos que incluían enfriamiento, como criocirugía o el enfriamiento corporal generalizado que ocurre durante cirugias prolongadas6. Diagnóstico y diagnóstico diferencial: El diagnóstico de criofibrinogenemia debe ser considerado en pacientes previamente sanos que se presentan de manera inexplicable con áreas de isquemia tisular y gangrena. Los diagnósticos diferenciales se incluyen en la Tabla II. Los criterios diagnósticos de CF pueden dividirse en criterios principales y criterios de apoyo (Tabla III). Para arribar al diagnóstico de CF esencial todos los criterios principales deben estar presentes. Los criterios de apoyo no son específicos ni obligatorios para el diagnóstico, pero cuando están presentes mejoran la precisión diagnóstica8. Los criterios diagnósticos para CF secundaria son los mismos, excepto que la exclusión de causas de CF secundaria es removida de los criterios principales8. No es infrecuante el diagnóstico falso negativo relacionado con la toma incorrecta de muestra sanguinea5,12 . Cuando se sospecha criofibrinogenemia, la muestra de sangre debe ser recogida en tubos que contengan oxalato, citrato o ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) como anticoagulante. No debe utilizarse tubos que contengan heparina debido al riesgo de producir precipitados falsos

Tabla II. Diagnóstico diferencial • Crioglobulinemia • Enfermedad vascular periferica • Púrpura trombótica trombocitopenica • Coagulación intravascular diseminada • Necrosis cumarínica • Estados de hipercoagulabilidad hereditarios • Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos • Embolias de cristales de colesterol • Vasculitis • Calcifilaxis • Púrpura fulminante

María Florencia Rico y colaboradores

Tabla III. Diagnóstico de Criofibrinogenemia esencial Criterios principales: • Presentación clínica apropiada: inicio súbito de cambios cutáneos y síntomas constitucionales, asociados o no a trombosis, sangrado o exposición al frio. • Presencia de criofibrinógeno en plasma • Ausencia de crioglobulinas • Exclusión de causas de CF secundaria Criterios de apoyo: • Angiografía: oclusión de arterias de pequeño y mediano calibre • Hallazgos histológicos característicos en biopsias cutáneas: oclusión de los vasos de la dermis superficial y/o profunda por un material globular y eosinófilo rodeado por un infiltrado linfocitico variable.13 • Niveles séricos elevados de α1 antritripsina y α2 macroglobulina.

positivos (fracción precipitable con heparina) a través de la formación de complejos crioprecipitables heparina-fibronectina9, lo cual puede aumentar más por la presencia de fibrinógeno1. Si la muestra no es centrifugada inmediatamente, debe ser almacenada a 37°C para evitar resultados falsos negativos, debido a la precipitación del criofibrinógeno con la fracción de eritrocitos13. Después de la centrifugación el plasma se coloca en un tubo de Wintrobe y es refrigerado a 4°C durante 72 horas, momento en el que se cuantifica el criocrito. Un resultado positivo se expresa en porcentaje de criocrito (medido en un tubo de Wintrobe graduado). La cuantificación y/o identificación de los componentes individuales del criofibrinógeno puede realizarse mediante diferentes técnicas, como cromatografía, inmunodifusión y/o electroforesis4. Siempre se debe extraer también una muestra de sangre en un tubo sin anticoagulante para descartar la presencia de crioglobulinas, las cuales precipitan tanto en suero como en plasma enfriado. Las concentraciones plasmáticas de criofibrinógeno pueden variar entre 0,05 g/l y >1 g/l1,8. En pacientes con CF aislada y aquellos con CG coexistente, las concentraciones plasmáticas de criofibrinógeno pueden estar elevadas1,2. Las características histopatológicas de la CF son similares tanto en las lesiones cutáneas como en otras localizaciones anatómicas, con oclusión de los vasos de pequeño y mediano calibre por precipitados de CF que se observan como depósitos intravasculares denso, y eosinófilos con un grado variable de inflamación periférica13,14. Con la técnica de PAS estos depósitos intravasculares se observan de color rojo-púrpura6,13. La oclusión de los vasos de la dermis superficial y profunda por trombos de fibrina, sin signos de vasculitis o inflamación importante, puede observarse en distintas enfermedades: púrpura trombótica trombocitopénica, coagulación intravascular diseminada (púrpura fulminante), necrosis cumarínica, déficit de proteína C, crioglobulinemia monoclonal y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos12. Tratamiento: El nivel de evidencia sobre el que se basan las decisiones terapéuticas se limita a casos reportados y pequeñas series de casos. Ningún tratamiento se ha mostrado siempre eficaz. En general, el tratamiento de la

CF esencial es menos satisfactorio que el de la CF secundaria. En casos muy leves de CF esencial, el tratamiento es puramente sintomático, basado en evitar la exposición al frio, el tabaco y agentes simpaticomiméticos4. En casos más severos, como aquellos que se presentan con úlceras y/o necrosis cutánea, se han aplicado tratamientos específicos que incluyen: anticoagulantes, fibrinolíticos, corticoides asociados o no a inmunosupresores, y plasmaféresis. Las drogas más utilizadas son el estanozolol, estreptoquinasa y corticoides. La estreptoquinasa oral (agente fibrinolítico) fue el primer tratamiento exitoso informado, con dosis de 50.000 a 80.000 unidades/día VO6. En nuestro país solo se dispone la forma intravenosa, limitando su utilidad a largo plazo. Sin embargo, en casos críticos de isquemia aguda se sugiere estreptoquinasa IV a dosis de 25.000 a 200.000 unidades4. El estanozolol constituye un derivado sintético de la testosterona con propiedades fibrinolíticas. Su mecanismo de acción no es bien conocido, pero se cree que altera la producción hepática de proteínas fibrinolíticas13. Se administra a dosis de 2 a 4 mg/ día7,11. Sin embargo se requieren varios días de tratamiento paran obtener respuesta, lo que limita su uso en situaciones agudas4. Entre los efectos adversos se describen cambios androgénicos (acné, hirsutismo), elevación de enzimas hepáticas, adenomas y carcinomas hepatocelulares, retención de sodio, hipertensión, hiperlipemia, cierre prematuro de epífisis y disturbios psicológicos. La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles; no obstante el paciente debe ser monitoreado de cerca, principalmente por las complicaciones hepáticas5. Los corticoides sistémicos presentan un beneficio limitado como monoterapia, pero pueden ser apropiados en combinación con otras terapias inmunosupresoras, por ejemplo: prednisona (60mg/d) asociado con azatioprina (150 mg/d)6,12 y prednisona (10mg/d) con clorambucilo (4mg/d) han demostrado ser efectivos15. La monoterapia con azatioprina6 o ciclofosfamida11 también ha mostrado remisión de los síntomas. El mecanismo por el cual la CF responde al tratamiento inmunomodulador no está claro, pero podría reflejar un proceso inmunomediado en la fisiopatología de la CF11. La plasmaféresis1,11, la aféresis con criofiltración1,6, y la warfarina1,6,11,16, muestran tasas de éxito variable. La pasmafére-

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► Criofibrinogenemia esencial

sis podría ser considerada en casos con altos niveles de criofibrinógeno y asociados con proteínas monoclonales (mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom), hiperviscosidad o trombosis clínicamente significativa4. El uso de heparina no está avalado en la literatura6. Se ha comunicado un caso con curación de úlceras debidas a CF luego del tratamiento con colchicina y altas dosis de pentoxifilina17. No se han observado beneficios con aspirina ni amlodipina en pacientes con CF6. La recurrencia de los síntomas se observa en más del 40% de los casos, por lo que se recomienda un monitoreo prolongado de los pacientes, especialmente al suspender el tratamiento8. El tratamiento de la CF secundaria debe estar dirigido a la enfermedad subyacente o al trastorno asociado1.

► CONCLUSIÓN La CF es un trastorno muy poco frecuente que debe ser considerado en el espectro de las lesiones inducidas por el frío, trastornos trombo-embólicos y/o vasculopatías. La presentación de las manifestaciones clínicas secundarias a la oclusión trombótica de los vasos dérmicos en una paciente previamente anticoagulada con acenocumarol, y la falta de asociación temporal entre el inicio de las lesiones y la exposición al frío, distingue a nuestra paciente. Destacar además la importancia de descartar una enfermedad asociada, debido a que el tratamiento de la CF secundaria debe estar dirigido a la enfermedad subyacente.

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