CRONODINE® (Diltiazem clorhidrato) 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: CRONODINE 120 mg y 240 mg

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COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: CRONODINE 120: Diltiazem (DCI) clorhidrato 120 mg CRONODINE 240: Diltiazem (DCI) clorhidrato 240 mg 3.

FORMA FARMACÉUTICA: Cápsulas de liberación sostenida

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DATOS CLÍNICOS: 4.1. Indicaciones terapéuticas Hipertensión leve a moderada. 4.2. Posología y forma de administración La dosis usual en adultos es de 240 mg de Diltiazem una vez al día, pudiéndose aumentar la dosis, si fuera necesario, con incrementos de 60 mg a 120 mg, a intervalos de 14 días, hasta un máximo de 360 mg/día. En pacientes ancianos o con función hepática o renal afectada, la dosis inicial será de 120 mg una vez al día. Para establecer correctamente esa pauta posológica se dispone de CRONODINE con 120 y 240 mg de clorhidrato de diltiazem por cápsula. Reducir la dosis en presencia de reacciones adversas o si el número de pulsaciones desciende a menos de 50 por minuto. Niños: No se recomienda en menores de 18 años. La dosis establecida se administrará en una dosis única diaria. Las cápsulas deben ingerirse enteras, sin masticar, siempre a la misma hora del día. Pueden tomarse tanto con las comidas como con el estómago vacío, con una bebida. Si el paciente olvida tomar una dosis y se acuerda dentro de las 12 h siguientes a la hora habitual, puede tomar la cápsula cuando se acuerde. Si se acuerda después de más de 12 h, es preferible no tomarla y seguir con la dosis siguiente a la hora habitual.

4.3. Contraindicaciones Durante el embarazo y en el caso de mujeres con posibilidad de quedar embarazadas. CRONODINE deprime la conducción del nodo atriventricular, por lo que está contraindicado para pacientes con bradicardia acusada, síndrome de enfermedad de senos, insuficiencia cardíaca no controlada o bloqueo AV de segundo o tercer grado. Hipersensibilidad a diltiazem o a cualquiera de los componentes.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Se utilizará CRONODINE con precaución para pacientes con función ventricular izquierda reducida. Se vigilará estrechamente a los pacientes con bradicardia leve y/o con intervalo PR prolongado. AI no haberse comparado el efecto terapéutico entre las distintas especialidades con diltiazem en forma retard no se recomienda la sustitución de una por otra salvo expresa recomendación del médico prescriptor. Este medicamento contiene sacarosa, lo que deberá ser tenido en cuenta por los enfermos diabéticos. 4.5. Interacciones con otros medicamentos En común con otros antagonistas del calcio, al emplear CRONODINE con fármacos que pueden inducir bradicardia (p.e. amiodarona y betabloqueantes) o con otros fármacos antihipertensores, se tendrá en cuenta la posibilidad de un efecto aditivo. Diltiazem se ha utilizado sin problemas en combinación con betabloqueantes, diuréticos, inhibidores de ECA y otros agentes antihipertensores. Se recomienda vigilar con regularidad a los pacientes que reciben estas combinaciones. Se seguirá muy de cerca el empleo concomitante con alfabloqueantes como prazosina debido al posible efecto sinérgico hipotensor acusado de esta combinación. Informes derivados de algunos casos parecen sugerir que los niveles hemáticos de carbamazepina, ciclosporina y teofilina pueden aumentar si estas sustancias se aplican al mismo tiempo que el clorhidrato de diltiazem. Se tendrá cuidado con los pacientes que reciban estos fármacos. AI igual que otros antagonistas del calcio, diltiazem puede ocasionar pequeños aumentos en los niveles plasmáticos de digoxina. En los pacientes que reciben antagonistas al receptor H2 al mismo tiempo que CRONODINE se puede producir una elevación de los niveles plasmáticos de diltiazem. Durante la aplicación de anestesia, el tratamiento con clorhidrato de diltiazem se ha seguido sin problemas, pero el anestesista deberá estar informado de que el paciente está recibiendo un antagonista del calcio. 4.6. Embarazo y lactancia

El clorhidrato de diltiazem es teratogénico en algunas especies animales. En ausencia de pruebas fehacientes de que resulta seguro durante el embarazo humano no se administrará CRONODINE a mujeres embarazadas o con probabilidad de estarlo. Madres lactantes: el clorhidrato de diltiazem se excreta en la leche materna. Un estudio sugiere que en la leche materna las concentraciones alcanzan niveles similares a los del suero. Si el uso de CRONODINE se considera esencial, deberá pasarse a un método alternativo de alimentación infantil.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria No se aconseja la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria peligrosa hasta que la respuesta al medicamento sea satisfactoria ya que al inicio del tratamiento puede presentarse una reducción de la tensión arterial con posibles mareos. 4.8. Reacciones adversas Se han observado las siguientes: edema de los tobillos, malestar, cefalalgia/cefalea, sofocos, trastornos gastrointestinales y, muy rara vez, bradicardia sintomática, bloqueo sinoatrial y atrioventricular. Se han observado erupciones asociadas al diltiazem. Por regla general, estas reacciones son leves y se resuelven al cesar la terapia. No obstante, a veces se han observado reacciones cutáneas vasculares graves. También se han observado casos aislados de elevación moderada y pasajera de, transaminasas en el hígado al comienzo del tratamiento. Se han observado casos aislados de hepatitis clínica que se resuelven al cesar la terapia. La literatura actual sugiere que los efectos de vasodilatación, sobretodo el edema de los tobillos, son dosis-dependientes y más frecuentes en los ancianos. 4.9. Sobredosificación Señales y síntomas: La intoxicación aguda puede provocar hipertensión grave, bradicardia, bloqueo atriventricular de primer a tercer grado y, en ocasiones, detención cardiaca. La hiperglucemia puede necesitar tratamiento. Los síntomas pueden no aparecer hasta varias horas después de la ingestión del fármaco, habiéndose descrito con dosis de diltiazem de 900 mg. Tratamiento: En caso de ingestión de una sobredosis importante, se aconseja la observación en UCIS o unidades para coronarias. Un lavado gástrico, seguido de 50 a 100 mg de carbón activado, poco después de la ingestión, puede reducir la absorción. Los casos de hipotensión profunda requieren expansores de plasma, gluconato cálcico i.v. y agentes inotrópicos (p.e. dopamina, dobutamina o isoprenalina). La bradicardia sintomática y el bloqueo cardiaco pueden responder a la aplicación de atropina, isoprenalina o, si es preciso, a la regulación cardiaca con marcapasos. CRONODINE se presenta en cápsulas de liberación sostenida; sus efectos pueden tardar en aparecer y ser prolongados.

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1. Propiedades farmacodinámicas El clorhidrato de diltiazem es un antagonista del calcio. Reduce selectivamente la admisión de calcio a través de canales de calcio dependientes de voltaje a las células del músculo liso vascular y a las células miocárdicas. Esto reduce la concentración de calcio intracelular existente para activar proteínas contráctiles. En el tejido vascular, diltiazem relaja el músculo liso arterial, reduciendo la resistencia sistémica periférica y dilatando las arterias coronarias. En el músculo cardíaco, diltiazem reduce la contractilidad y decelera los latidos del corazón gracias a sus acciones negativas cronotrópica e inotrópica. Así pueden reducirse la actividad cardíaca y la demanda de oxígeno, haciendo que descienda la presión sanguínea sin taquicardia refleja.

5.2. Propiedades farmacocinéticas Diltiazem se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y tiene un efecto muy extenso de primer paso, resultando una biodisponibilidad absoluta (comparada con la administración intravenosa) de aproximadamente 40%. Diltiazem en plasma se fija a las proteínas en un 80-85%. Los niveles plasmáticos superiores a 40-50 ng/ml están asociados a la actividad farmacológica. El hígado metaboliza ampliamente el diltiazem, y su vida media en plasma es de 3-4,5 horas como promedio. Los dos principales metabolitos activos circulantes, desacetil-diltiazem y Nmonodesmetil diltiazem tienen una actividad vasodilatadora de la arteria coronaria equivalente al 50% de la del diltiazem. Sólo entre 0,2% a 4% de diltiazem se encuentra en la orina sin metabolizar. Los pellets de liberación sostenida de esta presentación permiten alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de diltiazem entre seis y ocho horas después de su administración y su semivida biológica es de aproximadamente 7 horas, permitiendo una dosis única diaria. La biodisponibilidad de diltiazem de la formulación CRONODINE administrada una vez al día equivale a la que se obtiene con una forma de liberación convencional tomada tres veces al día, cuando se administra la misma dosis total diaria. Los datos obtenidos de estudios en pacientes y voluntarios sanos han demostrado asimismo que los niveles mínimos en plasma obtenidos a las 24 horas después de su administración se mantienen dentro de los niveles terapéuticos si se establece la dosis de manera adecuada.

Las concentraciones plasmáticas en ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática son por regla general más elevadas que en sujetos jóvenes, debido al incremento de la biodisponibilidad aparente. En casos de insuficiencia renal, se reducirá la dosis sólo en función de la respuesta clínica.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad No se han obtenido resultados de estudios de seguridad preclínica que incrementen la información sobre administración que se da en otras secciones.

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DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1. Excipientes Los ingredientes inactivos de las cápsulas de CRONODINE son: Almidón de maíz, sacarosa, polivinilpirrolidona, goma laca, etilcelulosa, talco, gelatina y los colorantes E127, E132, E172 (para todas las concentraciones) y E171 (para la concentración de 240mg). 6.2. Incompatibilidades No se han descrito. 6.3. Periodo de validez 3 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación No se requieren condiciones especiales. 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente Cajas conteniendo tiras de Blister de (PVC/PVdC/Aluminio) con 30 y 60 cápsulas. 6.6. Instrucciones de uso Ninguna.

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NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: ALACAN,S.A. C/ Capricornio, 5 Alicante 03006 (España) Grupo A.S.A.C. Pharma

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NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: CRONODINE 120: 61.132/94/704

CRONODINE 240: 61.134/94/706

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FECHA DE LA AUTORIZACIÓN: 25 Marzo 1996

10. FECHA DE LA APROBACIÓN DEL TEXTO: 25 Mayo 1997