Latin American Journal of Pharmacy (formerly Acta Farmacéutica Bonaerense)

Trabajos originales Recibido el 22 de julio de 2006 Aceptado el 2 de agosto de 2006

Lat. Am. J. Pharm. 26 (1): 20-5 (2007)

Desarrollo de Granulados de Fluconazol obtenidos en Lecho Fluido para Producción de Cápsulas y Tabletas Vladi CONSIGLIERI*, Patrícia RIVAS, Pedro LÓPEZ, Maurício SAMPAIO, Rodrigo SPRICIGO, Samanta MOURÃO, Valeska MARTINELLO & Humberto FERRAZ Departamento de Farmacia, Programa de Post-graduación en Fármaco y Medicamentos Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidade de São Paulo, Brasil.

RESUMEN. Fluconazol es un fármaco que presenta baja fluidez, por tanto la finalidad de la presente investigación fue mejorar sus características reológicas, mediante el método de granulación en lecho fluido. Fueron desarrollados ensayos utilizando aglutinantes, tipo almidón modificado y hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Los granulados obtenidos fueron evaluados en cuanto a características de: velocidad de flujo, ángulo de reposo e índice de compresibilidad, observándose una mejora significativa en las características de fluidez, en la formulación con HPMC. Estos granulados fueron utilizados en la formulación de cápsulas de gelatina y tabletas por compresión directa. Las cápsulas obtenidas se evaluaron en: peso promedio y perfil de disolución y las tabletas se evaluaron en: peso promedio, dureza, friabilidad y perfil de disolución. El perfil y eficiencia de las disoluciones de las formulaciones desarrolladas fueron comparados con el perfil del medicamento de referencia. Las tabletas producidas con ambos granulados mostraron mejor desempeño, siendo aquellas producidas con HPMC (10%), las que se mostraron significativamente superiores en ambas formas farmacéuticas, observados en el perfil y eficiencia de disolución. SUMMARY. “Developments of Fluconazol Granulation by Fluid Bed for Capsules and Tablets Manufacturing”. Fluconazol is a drug that present low fluidity, therefore the purpose of the present research was to improve its reologics characteristics, by means of the fluidized bed granulation. Tests using modified starch and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) were development. The granulated obtained was evaluated based on the following characteristics: powder flowability, angle of repose and compactibility index, being observed improvements significant in the fluidity characteristics, in the formulation with HPMC. These granulates were used in the formulation of capsules of gelatin and tablets by direct compression. The obtained capsules were evaluated in weight average and profile of dissolution and the tablets were evaluated in weight average, hardness, friability and profile of dissolution. The profile and efficiency of the dissolutions of the developed formulations were compared with the profile of the reference medicine. The tablets obtained with both granulated showed better performance, being those produced with HPMC (10%), those that were significantly superior in both pharmaceutical forms, observed in profile and efficiency dissolution.

INTRODUCCIÓN En las dos últimas décadas se ha observado un gran incremento en la incidencia de infecciones fúngicas, debido fundamentalmente al aumento de personas con factores de riesgo para padecerlas: epidemia de SIDA, mayor número de transplantes de órganos, antibióticos de amplio espectro, hemodiálisis, nutrición parenteral y otros 1. En la década de 1990 aparecieron el fluconazol (FCZ) y el itraconazol, miembros de una

nueva clase de compuestos antimicóticos, los tiazoles. Fluconazol (Fig. 1), su fórmula molecular es C13H12F2N6O, la denominación química es [2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-

Figura 1. Fluconazol.

PALABRAS CLAVE: Disolución, Fluidez, Fluconazol, Lecho Fluido. KEY WORDS: Dissolution, Flowability, Fluconazol, Fluid bed. *

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Autor a quien dirigir la correspondencia. E-mail: [email protected]

ISSN 0326-2383

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il)-propano-2-ol] y es un inhibidor potente y específico de la síntesis de los esteroles de los hongos, siendo altamente específico para inhibir las enzimas dependientes de citocromo P-450 de los hongos 1-3. El fluconazol es una alternativa terapéutica muy usada en el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas específicas, caracterizado por un mayor espectro de acción, alta biodisponibilidad (>80%) y prolongada vida media, con un mejor perfil de tolerabilidad. Administrado tanto por vía oral como intravenosa, ha mostrado ser activo en una variedad de infecciones micóticas. Se ha demostrado actividad contra micosis oportunistas, como infecciones causadas por Candi da spp, incluyendo candidiasis sistémica en pacientes inmunocomprometidos, contra Crypto coccus neoformans, incluyendo las infecciones intracraneales; igualmente contra Microsporum y Trichophyton spp. También se ha demostrado que fluconazol es activo en micosis endémicas, causadas por Blastomyces dermatitidi, Cocci dioides immitis, así como aquellas producidas por Histoplasma capsulatum, tanto en pacientes normales como inmunodeprimidos 4-6. Por otro lado, durante el desarrollo de una formulación la fluidez de una mezcla puede determinar la elección de los excipientes, así como determinar si puede ser usado el método de compresión directa o algún tipo de granulación. Comprender el comportamiento de la fluidez de un polvo es esencial para evitar problemas de segregación. En casos extremos el éxito o fracaso de un producto depende de la fluidez del polvo durante la manufactura 7. La fluidez de un polvo es la capacidad de deslizarse libremente. Está fluidez nunca es expresada como un índice o valor solo y no es una propiedad inherente al material solamente; es el resultado de la combinación de las propiedades físicas del material y de los equipos usados para la manufactura, procesamiento y almacenamiento de éste. En un polvo las principales propiedades que afectan el flujo incluyen: densidad (compresibilidad), fuerzas de cohesión y fuerzas de fricción, estas se refieren al material en bulk y surgen de las fuerzas colectivas de las partículas individuales como fuerzas de van der Waals, electrostáticas, tensión superficial y de fricción 7. Por tanto una buena capacidad de flujo de un polvo es la principal características, ya que de ello se deriva una buena biodisponibilidad, aunque esta capacidad de flujo este influenciada

por otros factores como tamaño de partícula, distribución, composición química, forma geométrica y fuerzas de unión. La fluidez de un polvo durante la manufactura determina la calidad del producto en términos de peso y uniformidad de contenido, por cuanto es de vital importancia una buena fluidez de una sustancia pulverulenta en la dosificación de formas farmacéuticas sólidas 8,9. A pesar de sus excelentes propiedades antifúngicas, el fluconazol, es un principio activo que presenta inadecuadas características reológicas, lo que dificulta la producción de formas sólidas. Por lo tanto, el objetivo del presente trabajo es mejorar las características de fluidez mediante método de granulación en lecho fluido, obteniéndose así gránulos con buena fluidez que permitan formular y elaborar cápsulas y comprimidos, evaluando las características físico-químicas de estas formas farmacéuticas sólidas preparadas con los gránulos, especialmente tabletas por método de compresión directa aún no disponibles en el mercado farmacéutico. MATERIALES Y MÉTODOS Materiales Todas las materias primas se utilizaron tal cual fueron recibidas: fluconazol, SPFarma; Starch 1500® (almidón pré-gelatinizado) y Methocel E5LV PR® (hidroxipropilmetilcelulosa), Colorcon; celulosa microcristalina y croscarmelosa de sódio, Blanver; estearato de magnésio, Natural Pharma. Producto de referencia, Zoltec® (fluconazol 150 mg cápsula, Pfizer), lote: 40492006k, fecha de fabricación agosto/2004, fecha de caducidad; agosto/2006, comprado en farmacia local. Preparación de los granulados El fluconazol (FCZ) fue individualmente granulado en lecho fluido con dos diferentes agentes aglutinantes: Starch 1500® y Methocel E5LV PR® . Para la granulación con Starch 1500®, se pesaron 200 g de FCZ y a través del sistema top spray generado por un Fluid Bed Spray Granulation modelo FBS-1 y con el auxílio de una bomba peristáltica, se agregó 15% de Starch 1500® en la forma de solución a 10%. Las condiciones de temperatura de entrada fueron 99,0 °C y de salida 66,0 °C. Para la granulación con Methocel E5LV PR® se pesaron 200 g de fluconazol a través del mismo sistema, se agregó 10% de methocel E5LV PR® en la forma de solución al 10%.

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CONSIGLIERI V., RIVAS P., LÓPEZ P., SAMPAIO M., SPRICIGO R., MOURÃO S., MARTINELLO V. & FERRAZ H.

Ensayos de flujo de los granulados Velocidad de flujo y ángulo de reposo La velocidad de flujo fue medida en un analizador de reología ERWEKA GT, midiendo el tiempo de caída de 100 g de granulado en un orificio de 10 mm y el ángulo de reposo, calculado por el equipo, a partir de la tangente determinada por la altura y el radio formado por el cono del granulado. Índice de compresibilidad En una probeta de 100 mL fueron colocados 30 g de cada granulado de modo que se obtuvio un volumen libre de aproximadamente 50 mL. La probeta fue colocada en un Tap Density Tester (TAP -2 Logan Instrument) y fue sometido a 3000 golpes, obteniéndose después la lectura del volumen compactado. Luego el valor de la compresibilidad puede ser calculado mediante la formula siguiente: (dl – dc)

Eficiencia de la disolución (ED) Los valores ED de disolución de las muestras fueron determinadas mediante la razón entre el área bajo la curva de disolución, entre los tiempos 0 e 30 min (ASC 0-30), y el área total del rectángulo (ASCTR) definido por la ordenada (100% de disolución) y por la abscisa (t = 30 min) 11.

x 100

C= dl

donde: d l = densidad libre y d c = densidad compactada. Preparación de las tabletas y cápsulas Para la preparación de las formulaciones se adicionaron excipientes a los granulados obtenidos. La composición de las formulaciones está descrita en la Tabla 1. Las cápsulas fueron preparadas manualmente empleándose un encapsulador manual, mediante las etapas de pesada, mezcla y llenado. Se utilizó cápsulas tamaño n°1 (v=0,458 cm3) y la cantidad producida fue de 20 unidades por formula testada, la determinación de la cantidad de los excipientes para el llenado fue basado en cálculos sobre la densidad compactada. Las tabletas fueron obtenidas en una máquina de comprimir de simple impacto Fabbe, con punzones de 10,0 mm de diámetro y las características físicas evaluadas fueron: peso promedio, pesando 10 cápsulas y tabletas en Balanza analítica Sartorius BL 21OS; dureza de 10 tabletas empleando durómetro Logan HDT-300 y friabilidad de 10 tabletas empleando un friabilómetro Nova Ética. Ensayo de disolución Los ensayos de disolución fueron realizados en un disolutor Logan D-800, utilizando las siguientes condiciones: aparato 1 (cesta), medio 10 HCl 0,01 N, velocidad 75 rpm, volumen 900 mL 22

y temperatura 37 °C ± 0,5 °C. El perfil de disolución fue determinado por la obención de una alícuota de 10 mL a los 5, 10, 15, 20, 25 y 30 min, con inmediata reposición del medio 8,9. Se utilizo um espectrofotómetro Beckman Coulter DU 640 (longitud de onda de 260 nm) para cuantificar el porcentaje de fluconazol disuelto. Para el cálculo del porcentaje disuelto de fármaco fue empleada la ecuación de la recta de calibración obtenida previa validacion del método espectrofotométrico, con diferentes concentraciones de solución padrón de fluconazol (>99,0 %) en HCl 0,01 N, com lecturas en 260 nm de longuitud de onda.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN La propiedad de flujo de un material sólido es de importancia crítica en la obtención de formas farmacéuticas sólidas. Un flujo adecuado nos lleva a un llenado uniforme de la matriz de compresión o de los dispositivos de dosificación de la encapsuladora, lo que favorece en la uniformidad de peso 12. Para la evaluación del flujo de los granulados fueron utilizados los ensayos de velocidad de flujo, ángulo de reposo y calculado el índice de compresibilidad. Los resultados son mostrados en la Tabla 2. Se observa que el proceso de granulación en lecho fluido mejoró el flujo del fluconazol, el cual como materia prima no desliza. Considerando el ángulo de reposo no hubo variación significativa entre los granulados; según Aulton 12, un polvo con flujo excelente debe tener un ángulo de reposo próximo a los 25 °. En relación a velocidad de flujo, la mejora fue muy significativa para el fluconazol granulado con HPMC (FCZ-H). El índice de compresibilidad también está relacionado con el flujo de un polvo. Mientras menor es el valor, mejor es el flujo del producto 12. A través de la evaluación de la compresibilidad (Tabla 2) se observa la significativa mejora del flujo del fluconazol mediante el proceso de granulación en lecho fluido: fluconazol-starch 1500® (FCZ-S), fluconazol-HPMC (FCZ-H), observándose en estos ensayos que el granulado con HPMC muestra una mejora más significativa.

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Cantidad (mg) Componente

FCZ

FCZ-S

FCZ-H

Cápsulas

Fluconazol

150.0

181.3*

181.1*

Estearato de magnésio

2

2

2

Croscamelosa

3

3

3

Celulosa microcristalina

c.s.p. 1 cápsula N°1 Tabletas

Fluconazol

150.0

181.3*

181.1*

Estearato de magnésio

3

3

3

Croscamelose

9

9

9

138.00

106.63

106.85

Celulosa microcristalina

Tabla 1. Composición de las formulaciones de las cápsulas y las tabletas conteniendo fluconazol y granulados:

fluconazol-Starch 1500( (FCZ-S) y fluconazol-HPMC (FCZ-H).* Valores correspondientes a 150 mg de fluconazol.

Propiedad

FCZ

FCZ-S

FCZ-H

–*

16.61

20.92

Ángulo de reposo (α)

–*

40.25

42.50

Compresibilidad (%)

38.78

15.38

9.80

Velocidad de flujo (g/s)

Tabla 2. Evaluación de la velocidad de flujo, ángulo

de reposo y compresibilidad de fluconazol y granulados: fluconazol-starch 1500 ® (FCZ-S) y fluconazolHPMC (FCZ-H). * no fue posible obtener lecturas con las condiciones establecidas.

La caracterización física de las cápsulas fue realizada por el peso medio y para la caracterización de las tabletas se evaluó peso medio, dureza y friabilidad (Tabla 3). Debido a que las cápsulas fueron obtenidas en un encapsulador manual, no fue observada diferencia significativa en la variación de peso. Entre tanto, se pueLote

de destacar que el encapsulamiento del fluconazol en granulados fue facilitado. La friabilidad de los comprimidos se observó conforme a lo especificado (menor que 1%) 14,15. Se observa también que la desviación estándar relativa del peso promedio y dureza de las tabletas de fluconazol es muy alta, debido a la dificultad del polvo para fluir por las matrices; lo contrario se observa cuando el fluconazol es tratado con el proceso de granulación en lecho fluido. Los perfiles de las disoluciones de las cápsulas y las tabletas se muestran en las Figs. 2-4. Estos perfiles fueron comparados con el perfil del medicamento de referencia. Las tabletas producidas con los granulados FCZ-H y FCZ-S, mostraron mejor desempeño, siendo que FCZ-H fue significativamente superior en ambas formas farmacéuticas, observándose además en la Fig. 4

Peso promedio (g)

Dureza (Kgf)

Friabilidad (%)

Cápsulas*

FCZ

0.3523 (1.3389)

–

–

FCZ-S

0.3462 (2.0563)

–

–

FCZ-H

0.3570 (1.6707)

–

–

7.10 (87.05)

0.3850

Tabletas*

FCZ

0.3181 (5.2660)

FCZ-S

0.3014 (0.6380)

8.63 (7.69)

0.1294

FCZ-H

0.3075 (0.4561)

6.22 (15.13)

0.2420

Tabla 3. Propiedades físico-químicas de las cápsulas y tabletas, obtenidas con fluconazol y con los granulados: fluconazol-starch 1500® (FCZ-S) y fluconazol-HPMC (FCZ-H). * Promedio de diez determinaciones; ( ) desviación estándar relativa en %.

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CONSIGLIERI V., RIVAS P., LÓPEZ P., SAMPAIO M., SPRICIGO R., MOURÃO S., MARTINELLO V. & FERRAZ H.

Las Figs. 5 y 6 muestran la eficiencia de las disoluciones, se observa que las formulaciones desarrolladas presentan valores significativamente superiores al medicamento de referencia Zoltec (42,13%); cápsulas FCZ-H (79,93%), FCZ-S (76,50%) y tabletas FCZ-H (91,69%), FCZ-S (56,32%) donde también es notable que las tabletas tuvieron la eficiencia mejorada cuando se comparan con las cápsulas.

Figura 2. Perfil de disolución de las cápsulas con fluconazol, granulados: fluconazol-starch 1500( (FCZ-S), fluconazol-HPMC (FCZ-H) y fluconazol de referencia (Zoltec®).

Figura 5. Eficiencia de Disolución de las cápsulas con

fluconazol, granulados: fluconazol-Starch 1500( (FCZS), fluconazol-HPMC (FCZ-H) y fluconazol de referencia (Zoltec®).

Figura 3. Perfil de disolución de las tabletas con flu-

conazol, granulados: fluconazol-Starch 1500® (FCZ-S), fluconazol-HPMC (FCZ-H) y fluconazol de referencia (Zoltec®).

Figura 6. Eficiencia de Disolución de las tabletas con fluconazol, granulados: fluconazol-Starch 1500( (FCZS), fluconazol-HPMC (FCZ-H) y fluconazol de referencia (Zoltec®).

Figura 4. Comparación de los Perfiles de disolución de las tabletas y cápsulas con fluconazol, granulados: fluconazol-Starch 1500( (FCZ-S), fluconazol-HPMC (FCZ-H) y fluconazol de referencia (Zoltec®).

la comparación de todas las formulaciones, donde las tabletas producidas con el granulado FCZ-:H fueron las de mejor desempeño y desarrollo tecnológico.

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CONCLUSIONES La granulación del fluconazol (FCZ) por vía húmeda utilizando lecho fluido presentó significativas mejoras relacionadas a velocidad de flujo, ángulo de reposo e índice de compresibilidad cuando fueron comparados con la materia prima sin granular; también podemos decir que este proceso mejoró significativamente el perfil y eficiencia de la disolución. Con relación a las formas farmacéuticas producidas, los resultados sugieren que la presencia de los agentes agluti-

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nantes (Starch 1500® y Methocel E5LV PR ®) proporcionan mayor desintegración y mejor hidratación de las partículas del fármaco dispersas en el granulado. Agradecimientos. Agradecemos a COLORCON por proveernos de las materias primas Starch 1500® y Methocel E5LV PR®; así como del equipo de lecho fluido, para el desarrollo del presente trabajo. Los autores agradecen a CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico) y CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior) por el apoyo financiero. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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