Laura  Martín  Pérez    

 

1º  Genética  

Descripción  de  enfermedades  genética  humanas    

Fibrosis  quística     La   fibrosis   quística   es   una   enfermedad   genética   hereditaria   que   provoca   una   alteración  en  la  secreción  de  mucosidad.  Es  una  enfermedad  degenerativa  que   representa  un  grave  problema  de  salud.       El  moco  tiene  funciones  muy  importantes  dentro  de  un  organismo,  ya  que  lubrica   y   protege   la   superficie   de   una   gran   variedad   de   órganos   y   sistemas,   como   el   respiratorio,  el  digestivo,  el  reproductor,  etc.  Por  lo  tanto,  afecta  enormemente  a   muchos  sistemas,  entre  los  que  cabe  destacar  el  respiratorio  y  digestivo.     Efectos  de  la  fibrosis  quística  sobre  los  sistemas:   •   La   fibrosis   quística   aumenta   la   viscosidad   del   moco,   espesándolo,   de   manera  que  el  moco  se  acumula,  dificultando  la  respiración  y  produciendo   una  gran  cantidad  de  irritaciones  pulmonares  e  infecciones.     •   En  cuanto  al  sistema  digestivo,  los  efectos  que  produce  es  una  incorrecta   digestión  de  los  alimentos,  debido  al  impedimento  del  paso  de  enzimas   digestivas   al   intestino.   Al   no   realizar   una   correcta   digestión   puede   producirse  diarrea,  malnutrición  y  pérdida  de  peso.     •   En  el  sistema  reproductor,  dicha  enfermedad  puede  producir  esterilidad.  

 

El  gen  relacionado  con  dicha  enfermedad  es  CFTR,  una  proteína  que  se  encarga   del   transporte   de   cloro   a   través   de   la   membrana.   Cuando   CFTR   padece   una   mutación  y  no  funciona  correctamente,  el  cloro  no  puede  transportarse  y,  por  lo   tanto,  tampoco  hay  movimiento  de  agua,  aumentando  de  la  viscosidad  del  moco.         Es  una  enfermedad  autosómica  recesiva,  por  lo  que  se  recomienda  realizar  una   consulta   genética   para   conocer   la   existencia   de   posibles   antecedentes   que   padecieran  la  enfermedad  o  fueran  portadores  del  dicho  gen.     La  fibrosis  quística  afecta  a  una  gran  parte  de  la  población.  Hoy  en  día  no  tiene   cura   y   provoca   una   esperanza   de   vida   limitada.   Un   diagnóstico   precoz   puede   aumentar   la   esperanza   de   vida   (30-­40   años)   y   mejorar   su   calidad,   gracias   al   desarrollo   de   tratamientos   paliativos.   Pero   para   mantener   controlada   la   enfermedad,  se  necesita  un  ciudad  continuo  y  lleno  de  controles  hospitalarios.     Los  tratamientos  a  seguir  son  básicamente  la  toma  de  antibióticos  para  combatir   las   infecciones   respiratorias   y   mejorar   el   funcionamiento   pulmonar,   así   como   mejorar   la   alimentación   y   tomar   los   suplementos   necesarios   para   cualquier   insuficiencia.  También  es  recomendable  realizar  ejercicios  de  fortalecimiento  de   la  musculatura  del  tórax  y  la  práctica  de  algún  deporte.     Los  síntomas  característicos  de  la  fibrosis  quística  son  el  sabor  salado  de  la  piel,   problemas  respiratorios  y  digestivos,  y  un  peso  bajo.     Actualmente  se  está  investigando  en  terapia  génica  como  un  posible  tratamiento   para  la  fibrosis  quística.  

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Síndrome  X  frágil     El   síndrome   X   frágil   es   una   enfermedad   genética   que   causa   problemas   de   desarrollo  mental,  de  aprendizaje  y  algunos  físicos  que  debe  su  nombre  a  las   investigaciones  del  Dr.  Lubs.     A  principios  de  los  noventa  se  descubrió  que  este  síndrome  está  causado  por  la   mutación   de   un   gen   llamado   FMR-­1   situado   en   el   cromosoma   X.   a   mutación   consiste   en   una   expansión   anómala   del   trinucleótido   CGG   que,   como   consecuencia   inactiva   el   gen,   y   no   puede   realizar   su   función   de   sintetizar   la   proteína  FMRP.       El  síndrome  sigue  un  patrón  de  herencia  dominante  ligado  al  cromosoma  X,  por   ello  se  trata  de  un  síndrome  menos  frecuente  y  menos  grave  en  mujeres.       En  esta  línea,  se  estima  que  la  frecuencia  de  afectados  de  síndrome  de  X  frágil   es  de  1  de  cada  4.000  hombres  y  1  de  cada  8.000  mujeres.  Además,  una  de   cada  600  mujeres  es  portadora.       La  mayor  parte  de  personas  que  sufren  este  síndrome,  no  padecen  problemas   graves  de  salud  y  su  esperanza  de  vida  es  normal.  Pero,  por  su  incidencia,  se   considera  la  primera  causa  de  deficiencia  mental  hereditaria  y,  en  cambio,  es  un   síndrome  poco  conocido  entre  la  población  en  general  y  entre  los  sanitarios,  en   particular,  por  lo  que  su  diagnóstico  suele  ser  tardío  y  erróneo.       Síntomas  más  destacados  del  síndrome  X  frágil:   •   Ansiedad  y  conducta  hiperactiva:  inquietud,  acciones  impulsivas.   •   Déficit  de  atención,  dificultad  de  concentración.   •   Trastornos  emocionales  y  de  la  conducta.   •   Retraso  mental  y  aparición  tardía  del  lenguaje.   •   Un  pequeño  porcentaje  presenta  convulsiones.     Especialmente  en  varones:   •   Conductas  autistas  que  afectan  a  la  comunicación  y  la  interacción  social   como  son  agitar  o  morder  las  manos.   •   Cara   larga   y   estrecha,   orejas   grandes,   paladar   arqueado,   frente   prominente,  testículos  más  grandes  de  lo  normal  después  de  la  pubertad.     Algunos  problemas  médicos  asociados  a  este  síndrome  son  el  estrabismo,  otitis   de  repetición,  soplo  cardíaco,  pies  planos  y,  en  algunos  casos,  epilepsia.     En  el  caso  de  las  mujeres,  los  rasgos  físicos  no  son  tan  pronunciados  y,  las  que   son  únicamente  portadoras,  no  manifiestan  rasgos  físicos  especiales.  Destaca   la  menopausia  prematura.     Aunque  actualmente  no  existe  cura  para  el  este  síndrome,  existen  tratamientos   paliativos  para  disminuir  algunos  de  sus  síntomas,  por  lo  que  es  indispensable   la  realización  de  un  diagnóstico  precoz.      

Laura  Martín  Pérez    

 

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Desde  1991,  el  diagnóstico  del  síndrome  X  frágil  se  realiza  a  través  de  un  análisis   directo  del  ADN.  A  través  del  estudio  molecular  se  detecta  la  premutación  y  la   mutación   y,   por   tanto,   se   puede   diagnosticar   en   portadores,   afectados   y   prenatalmente.  Su  diagnóstico  permite  proporcionar  ayuda  médica  y  psicológica   a  los  afectados  así  como  detectar  otros  portadores  en  la  familia  y  asesorarles   genéticamente.    

Fenilcetonuria     La   fenilcetonuria   es   un   trastorno   metabólico   hereditario   producido   por   mutaciones  en  el  gen  PAH.  Este  gen  es  necesario  parra  a  formación  de  la  enzima   fenilalanina   hidroxilasa,   encargada   de   convertir   la   fenilalanina   en   tirosina.   La   tirosina  es  un  aminoácido  necesario  para  la  formación  de  los  neurotransmisores,   por   tanto,   en   base   a   los   niveles   de   fenilamina,   los   síntomas   de   este   trastorno   serán  más  o  menos  severos.  La  acumulación  de  fenilalanina  es  tóxica  para  el   sistema  nervioso,  por  tanto,  si  no  se  trata  la  enfermedad  a  tiempo,  se  pueden   producir  daños  cerebrales  y  retraso  mental.     El  patrón  de  herencia  es  autosómico  recesivo,  es  decir,  es  necesario  que  las  dos   copias  del  gen  estén  afectadas  para  que  se  produzca  la  enfermedad.       Puesto   que   hablamos   de   un   aminoácido,   presente   en   los   alimentos,   la   alimentación  es  básica  en  el  tratamiento  de  la  enfermedad.        

 

Fenilcetonuria:  Alimentos  prohibidos  (gris)  y  permitidos  (blanco)  en  los  pacientes   con  esta  enfermedad  

  La   dieta   a   realizar   debe   ser   individualizada   dependiendo   de   la   cantidad   de   fenilalanina  que  cada  paciente  pueda  tolerar,  su  edad,  su  peso  y  otros  factores.   Es   necesario   realizar   análisis   de   sangre   de   forma   regular   para   controlar   los   niveles,   modificando   la   dieta   según   los   resultados.   Actualmente   existe   un   fármaco  (con  el  principio  activo  sapropterina)  que  ayuda  a  reducir  los  niveles  de   fenilalanina  en  sangre  a  los  pacientes  que  conservan  una  pequeña  actividad  de   la  PAH  en  conjunción  con  la  dieta.     Aproximadamente  uno  de  cada  10.000  a  15.000  niños  nace  con  fenilcetonuria.   La   mayoría   de   los   casos   se   detectan   muy   pronto   gracias   a   la   práctica   de   la   “prueba  del  talón”,  alrededor  de  los  5  días  de  vida.  A  pesar  de  no  tener  cura,  si  

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se  trata  al  bebé  con  una  dieta  baja  en  fenilalanina  en  los  primeros  días  de  vida,   se  previene  la  aparición  de  síntomas  graves.       En  mujeres  diagnosticadas  de  fenilcetonuria,  es  muy  importante  que  sigan  una   dieta  baja  en  fenilalanina,  tanto  antes  de  quedar  embarazadas  como  durante  el   embarazo,   para   impedir   que   la   acumulación   de   esta   sustancia   cause   daño   al   bebé  en  desarrollo,  incluso  sin  que  éste  haya  heredado  el  gen  defectuoso.     Sin   un   tratamiento   en   los   primeros   días   de   vida,   los   daños   en   el   desarrollo   intelectual  pueden  ser  graves.  La  fenilcetonuria  clásica  es  la  más  grave.     Algunos  síntomas  de  la  fenilcetonuria  clásica  son:   •   Trastornos  en  el  desarrollo  intelectual   •   Convulsiones   •   Desórdenes  psiquiátricos  o  de  comportamiento     Acostumbran  a  ser  niños  de  piel  clara  y  pelo  más  claro  que  el  resto  de  la  familia,   así  como  con  eczemas  en  la  piel.  Los  niños  nacidos  de  madres  con  fenilcetonuria   que  no  han  controlado  su  dieta,  tienen  un  alto  riesgo  de  retraso  mental  y  un  lento   crecimiento;;  pueden  aparecer  problemas  cardíacos  o  de  comportamiento.    

Charcot-­marie-­  tooth  (cmt)     Las   enfermedades   neuromusculares   son   un   conjunto   de   más   de   150   enfermedades   neurológicas,   normalmente   hereditarias   y   cuya   principal   característica  es  la  pérdida  de  fuerza  muscular.  Son  enfermedades  crónicas  que   generan  gran  discapacidad  y  no  disponen  de  tratamientos  efectivos  y  curación.       La   enfermedad   de   Charcot-­Marie-­Tooth   también   conocida   como   neuropatía   periférica   hereditaria   sensitivomotora,   debe   su   nombre   a   tres   médicos   que   a   descubrieron  en  1886,  dos  franceses    (Charcot  y  Marie)  y  uno  británico  (Tooth).   Se  trata  de  un  grupo  de  trastornos  neuromusculares  que  afectan  principalmente   a   los   nervios   periféricos   que   conectan   la   médula   espinal   y   el   cerebro   con   los   músculos  y  los  órganos  sensoriales.     Las   neuronas   comunican   información   mediante   señales   eléctricas   a   través   de   los  axones.  El  axón  está  recubierto  de  mielina.  Esta  enfermedad  está  causada   por  mutaciones  en  genes  que  producen  proteínas  relacionadas  con  la  estructura   y  función  tanto  del  axón  como  de  la  mielina.  Si  los  axones  y  la  mielina  presentan   problemas,  las  células  nerviosas  periféricas  no  pueden  activar  los  músculos  o   transmitir  correctamente  información  sensorial  de  las  extremidades  al  cerebro.   A   CMT   es   uno   de   los   trastornos   neurológicos   hereditarios   más   comunes   que   afecta  a  una  de  cada  2.500  personas  en  todo  el  mundo,  sin  distinción  de  razas,   de  naturaleza  evolutiva  que  no  afecta  a  la  esperanza  de  vida.  Suele  presentarse   en  la  adolescencia,  pero  puede  iniciarse  en  cualquier  momento  de  la  vida.       Síntomas  principales  de  la  enfermedad  de  Charcot-­Marie-­Tooth:   •   Debilidad  y  degeneración  muscular.   •   Pérdida  de  sensibilidad  en  las  extremidades  de  cuerpo.   •   Anormalidades  como  el  pie  cavo  o  dedos  de  martillo.  

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Dolor  o  ardor  en  los  pies  y  parte  baja  de  las  piernas.   Fatigabilidad,  equilibrio  inestable.     Disminución  de  la  sensibilidad  al  tacto,  calor  y  frío.   Calambres.   De  forma  menos  habitual,  pérdida  de  audición  o  visión.  

    El   diagnóstico   de   la   CMT   se   realiza   a   través   de   un   electromiograma,   de   un   análisis  genético  a  través  de  un  análisis  de  sangre  y,  en  ocasiones,  a  través  de   una  biopsia  de  nervio.     Aunque  no  existe  cura  para  esta  enfermedad,  se  pueden  tomar  algunas  medidas   preventivas:   -­   La  terapia  física  y  ocupacional  (ejercicios  de  fortalecimiento  muscular  y   estiramientos)   es   esencial   para   retrasar   la   aparición   de   deformidades   importantes.   Se   debe   hacer   una   rehabilitación   suave   sin   forzar   los   músculos.   -­   La  colocación  de  férulas  y  dispositivos  ortopédicos  puede  ayudar  a  aliviar   los  síntomas,  prevenir  caídas  y  prolongar  la  capacidad  de  marcha.   -­   La   cirugía   ortopédica   puede   ayudar   pero   no   frena   la   evolución   de   la   enfermedad.     La  CMT  presenta  una  gran  heterogeneidad  genética:  enfermedades  provocadas   por   genes   diferentes,   situados   en   cromosomas   diferentes,   pero   cuyo   cuadro   clínico  es  el  mismo.  La  lista  de  genes  relacionados  con  los  distintos  tipos  de  esta   enfermedad  va  creciendo  a  medida  que  se  van  identificando  nuevas  mutaciones.   Algunos  de  ellos:     -­   El   Charcot-­Marie-­Tooth   tipo   1   está   causado   por   mutaciones   en   los   siguientes   genes:   PMP22   (subtipos   1A   y   1E),   MPZ   (subtipo   1B),   LITAF   (subtipo  1C),  EGR2  (subtipo  1D)  y  NEFL  (subtipo  1F).     -­   El   Charcot-­Marie-­Tooth   tipo   2   está   causado   por   alteraciones   en   los   siguientes  genes:  el  más  común  es  el  MFN2  y  menos  frecuente  son  las   alteraciones  en  KIF1B  (subtipo  2A),  RAB7A  (subtipo  2B),  LMNA  (subtipo   2B1),  BSCL2  y  GARS  (subtipo  2D),  NEFL  (subtipo  2E),  HSPB1  (subtipo   2F),  MPZ  (subtipos  2I  y  2J),  GDAP1  (subtipo  2K)  y  HSPB8  (subtipo  2L).   -­   El  Charcot-­Marie-­Tooth  tipo  3  puede  producirse  por  mutaciones  en  gen   P0  o  en  el  gen  PMP-­22.   -­   El   Charcot-­Marie-­Tooth   tipo   4   está   causado   por   mutaciones   en   los   siguientes   genes:   GDAP1   (subtipo   4A),   MTMR2   (subtipo   4B1),   SBF2   (subtipo  4B2),  SH3TC2  (subtipo  4C),  NDRG1  (subtipo  4D),  EGR2  (subtipo   4E),   PRX   (subtipo   4F),   FGD4   (subtipo   4H)   y   FIG4   (subtipo   4J).   Mutaciones  en  los  genes  DNM2  o  YARS  producen  formas  intermedias  de   la  enfermedad   -­   El  Charcot-­Marie-­Tooth  tipo  X  está  causado  por  mutaciones  en  los  genes   GJB1  y  PRPS1.       En  cuanto  a  la  herencia  de  la  enfermedad,  cambia  dependiendo  de  tipo:   •   Los  de  tipo  1  y  la  mayoría  de  tipo  2,  el  patrón  de  herencia  es  autosómico   dominante.   •   El  tipo  3  sigue  un  patrón  de  herencia  autosómica  recesiva.  

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•   La   enfermedad   de   tipo   4   y   algunos   del   tipo   2   se   heredan   de   forma   autosómica  recesiva.   •   El  tipo  X  sigue  un  patrón  dominante  ligado  al  cromosoma  X,  lo  cual  hace   que  a  herencia  sea  diferente  según  el  sexo.   •   En  raras  ocasiones,  la  mutación  genética  causante  de  la  enfermedad  es   una   nueva   mutación   que   ocurre   de   forma   espontánea   sin   que   esté   presente  en  los  padres.      

Osteogénesis  imperfecta     La   osteogénesis   imperfecta,   también   conocida   como   la   enfermedad   de   los   huesos  de  cristal  (se  abrevia  internacionalmente  como  O.I.),    es  una  enfermedad   genética  que  se  caracteriza  por  la  debilidad  de  los  huesos.  Las  personas  que   padecen  esta  enfermedad  suelen  sufrir  roturas  óseas  frecuentes,  a  veces  incluso   sin  causa  aparente.       La   O.I.   se   debe   a   la   insuficiente   y/o   defectuosa   formación   del   colágeno   del   cuerpo,  como  consecuencia  de  un  fallo  genético.  El  colágeno  es  una  proteína   fundamenta  de  los  tejidos  y  su  función  es  básica  en  la  formación  de  los  huesos.   No  existe,  hasta  hoy,  ninguna  forma  de  inducir  las  células  del  cuerpo  a  producir   más  colágeno  o  producirlo  de  mayor  calidad.     Pero,  aunque  no  existe  una  cura  para  esta  enfermedad,  existen  tratamientos  y   terapias   que   pueden   reducir   el   dolor   y   paliar   un   poco   los   síntomas   de   la   osteogenesis  imperfecta:   •   Reforzar  la  musculatura    con  natación.   •   En  los  casos  más  graves,  reforzar  los  huesos  con  prótesis  a  través  de  la   cirugía.     •   En   el   campo   medicamentoso,   los   bisfosfonatos   y   pamidronatos   han   demostrado   ser   útiles   para   los   síntomas   asociados   a   este   trastorno,   ya   que  ayudan  a  reducir  el  dolor  y  reforzar  los  huesos.         Siguiendo  la  clasificación  del  Dr.  Sillence,  existen  8  tipos  de  OI.:   -­   Tipo   I:   Es   la   más   frecuente   y   leve,   se   transmite   genéticamente   como   autosoma   dominante,   pero   también   puede   ser   el   resultado   de   una   mutación  espontánea.    La  esperanza  de  vida  suele  ser  normal.  Algunas   características  son:   o   Fragilidad  ósea.   o   Rostro  de  forma  triangular.   o   Esclerótica  azul  (tono  azulado  de  blanco  de  los  ojos).   o   Pérdida   progresiva   de   audición   entre   los   20   y   los   30   años   (hipoacusia).   o   Escoliosis.   o   Piel  delicada.   o   Problemas  dentales.   o   Estatura  media.   -­   Tipo  II:  Es  la  forma  más  severa.  Es  posible  el  diagnóstico  prenatal.  Tiene   una   alta   mortandad,   frecuentemente   por   hemorragias   internas   como   consecuencia   de   múltiples   fracturas.   Representan   un   10   %   de   las   personas  con  esta  enfermedad.  

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-­   Tipo   III:   Deformación   progresiva.Presentan   fracturas   espontáneas.   Representa   el   20   %   de   las   personas   con   O.I.   Presentan   articulaciones   hiperextensibles  y  un  pobre  desarrollo  muscular.  Debido  a  la  fragilidad  y   curvatura  de  sus  extremidades  inferiores,  la  mayoría  no  puede  caminar.   Algunas  características  son:     o   Huesos  blandos  que  se  rompen  y  se  curvan.   o   Deformaciones  en  los  brazos  y  en  las  piernas.   o   Compresión  en  las  vértebras  y  escoliosis  severa.   o   Deformaciones  en  la  cavidad  torácica:  problemas  respiratorios  que   pueden  derivar  en  neumonías.   o   Dientes  frágiles  y  descoloridos.   o   Sordera  moderada  o  tota  en  la  edad  adulta.   o   Baja  estatura.   -­   Tipo   IV:   Moderada.   Fracturas   durante   la   infancia,   pero   también   en   mujeres  menopáusicas.  Algunas  características  son:   o   Esclerótica  de  color  azul  que  se  va  aclarando  con  los  años.   o   Escoliosis.   o   Hiperextensibilidad  de  las  articulaciones.   o   Dientes  frágiles  y  descoloridos.   o   Estatura  más  bien  baja.   -­   Tipos  V:  Similar  a  la  IV  pero  con  callos  hipertróficos.     -­   Tipo   VI:   Muy   poco   habitual.   Herencia   recesiva.   Grave   defecto   de   mineralización  ósea.   -­   Tipo   VII:   Muy   rara,   severa.   Provocado   por   el   gen   CRTAP.   Talla   baja,   acortamiento  de  las  extremidades.   -­   Tipo  VIII:  Muy  rara,  severa  y  letal.  Provocado  por  el  gen  LEPRE1.  Grave   deficiencia  de  crecimiento  y  extrema  desmineralización  del  esqueleto.  

  En  todos  los  tipos  se  pueden  presentar  también  problemas  cardiovasculares  de   diferente  pronóstico.  Existe  otros  tipos  de  clasificación.  La  más  tradicional  ordena   las  O.I.  en  dos  tipos:     -­   Osteogénesis   imperfecta   congénita.   Engloba   las   enfermedades   detectadas   en   los   primeros   instantes   de   vida   debido   a   deformacions   y   fracturas  visibles.   -­   Osteogénesis   imperfecta   tarda.   Engloba   as   enfermedades   detectadas   posteriormente   debido   a   la   frecuencia   de   fracturación   y   a   las   deformaciones  de  los  miembros.     A  pesar  de  la  deformación  ósea  y  la  frecuencia  de  fracturas,  la  longevidad  de   una   persona   afectada   por   O.I.   es   igual   a   la   de   cualquier   otra.   Sus   cualidades   intelectuales  no  están  mermadas  de  ninguna  forma  por  la  enfermedad  y  pueden   llevar   una   vida   normal,   dentro   de   las   limitaciones   que   imponga   el   grado   de   movilidad  de  cada  uno.     Aproximadamente   el   90%   de   los   casos   de   osteogénesis   imperfecta   están   provocados   por   fallos   en   los   genes   COL1A1   y   COL1A2,   relacionados   con   el   colágeno   tipo   I,   que   está   presente   en   los   huesos   y   tejidos   conectivos   y   proporciona  estructura  y  fuerza  al  cuerpo.        

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Es   difícil   determinar   el   número   de   afectados   por   esta   enfermedad   ya   que,   muchos   de   los   casos   leves   no   son   diagnosticados.   Se     habla   de   un   afectado     entre  1  de  cada  10.000  o  15.000  personas,  independientemente  del  género  o  la   raza.     La   mayoría   de   los   casos   presentan   un   patrón   de   herencia   autosómico   dominante,   con   lo   que   una   sola   copia   del   gen   defectuoso   es   suficiente   para   producir   la   enfermedad.   La   mayoría   de   los   niños   que   padecen   los   tipos   más   severos   de   esta   enfermedad   (II   y   III)   presentan   mutaciones   esporádicas,   es   decir,  en  la  familia  no  existen  antecedentes  de  este  trastorno.     En  los  casos  más  raros  de  la  enfermedad  (tipos  V,  VI,  VII  y  VIII),  el  patrón  de   herencia  suele  ser  autosómico  recesivo.  Algunos  casos  del  tipo  III  pueden  estar   asociados  también  a  este  tipo  de  herencia.