Diagnóstico excepcional para el tratamiento de enfermedades reproductivas Hormona Antimülleriana (AMH)

Tabla de contenidos » Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 » Biosíntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 » Función fisiológica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 — Período fetal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 — Período postnatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . > Hombres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . > Mujeres. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . > Niveles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5 5 5 6

» Utilidad diagnóstica: perspectivas y posibilidades. . . . . 8 » Utilidad diagnóstica: aplicaciones prácticas . . . . . . . . . 9 » Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

AMH: hormona antimülleriana Introducción La hormona antimülleriana (AMH) es un dímero gliproteico compuesto por dos monómeros de 72 kDa.1 La AMH pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento ß transformante (TGF-ß), que aparte de TGF-ß, incluye varias glicoproteínas, como la inhibina y la activina. Todos los miembros de esta familia desempeñan un papel clave en el crecimiento y la diferenciación tisular. La hormona antimülleriana también se ha designado con los nombres siguientes: Sustancia Inhibidora Mülleriana (MIS), Hormona Inhibidora Mülleriana (MIH), Factor Inhibidor Mülleriano (MIF), Inhibidor Mülleriano. Biosíntesis La expresión de la AMH está restringida a las células de Sertoli de los testículos durante el período fetal y el postnatal en el hombre, y las células de la granulosa del ovario postparto en la mujer (Fig. 1).

Corte testicular2 Parte superior del epidídimo

El 90 % de los

Conducto deferente

testículos están compuestos de túbulos

Túbulos eferentes

seminíferos enrollados firmemente. Las paredes de los túbulos seminíferos están compuestas de células

Tabiques

endoteliales llamadas células de Sertoli.

Túbulos seminíferos

Lobulillos de los testículos

Corte del folículo ovárico3 Estructura del folículo de Capa de teca Lámina basal Antro relleno con fluidos foliculares

Graaf. La capa de células granulosas es avascular, los vasos son excluidos por la lámina basal, que

Células del cúmulo

se fija en el período de

Ovocito primario

vida inicial del folículo.

Capilares Capa de células granulosas

La lámina basal protege el ovocito.

Fig. 1: Producción de AMH 3

Función fisiológica El nombre de AMH se debe a su primera función descrita en la diferenciación del sexo del feto: regresión de los conductos de Müller durante las primeras fases de la diferenciación sexual masculina. Además de actuar como mediador en este aspecto crucial del desarrollo del aparato reproductor del feto, la AMH desempeña un papel regulatorio fundamental en el desarrollo postnatal y en la gónada madura.4 Revisemos la función fisiológica de la AMH paso a paso, tanto en hombres como en mujeres durante el transcurso de la vida.

Período fetal El sexo de un ser humano se determina en el mismo momento de la fecundación. Sin embargo, la diferenciación del sexo del feto empieza alrededor de la 6.ª semana de gestación. Durante las primeras fases del desarrollo de un mamífero, los fetos de ambos sexos tienen dos pares de conductos: los de Wolff y los de Müller (Fig. 2). En los fetos masculinos, las células de Sertoli de los testículos secretan AMH y andrógenos. Los andrógenos ocasionan que los conductos de Wolff se desarrollen en la anatomía interna masculina. La AMH provoca la regresión irreversible del conducto de Müller, que se completa hacia el final de la 9.ª semana de gestación. El papel de la AMH es esencial para este proceso. De hecho, la AMH es una de las primeras proteínas específicas de las células de Sertoli producida por la gónada. En caso de no estar presente la AMH, los conductos de Müller de ambos sexos se transforman en el útero, las trompas de Falopio y la parte superior de la vagina. En el feto femenino, la ausencia de la AMH permite que los conductos de Müller se desarrollen más, mientras que la falta de andrógenos produce que los conductos de Wolff remitan, lo que da como resultado la anatomía interna femenina.

Diferenciación del sexo Gónada biopotencial Conducto femenino (de Müller) Conducto masculino (de Wolff) Seno urogenital +AMH +T

Ovario Trompa de Falopio

Testículo Vejiga urinaria

Epidídimo Conducto deferente

Útero Cuello del útero Vagina

Vesícula seminal Próstata

AMH: hormona antimülleriana T: testosterona

4

Fig. 2: Diferenciación del sexo del feto en humanos5

AMH: hormona antimülleriana

Período postnatal Hombre Con la excepción de una disminución pasajera en el período perinatal, la secreción de AMH testicular se mantiene en niveles elevados hasta la pubertad, cuando la maduración de las células de Sertoli se caracteriza por el descenso de la actividad de la AMH.6 La disminución de la producción de AMH por parte de las células de Sertoli durante la pubertad está relacionada más con el período de desarrollo puberal que con la edad. El descenso más significativo de la AMH en suero se produce entre los estadios II y III de Tanner del desarrollo puberal, a la vez que se da un incremento de la concentración de la testosterona intratesticular, un hecho que ocurre antes del incremento de la testosterona en suero. De modo que se plantea la siguiente cuestión: dado que la testosterona regula a la baja la AMH, ¿cómo es posible que los niveles de AMH y testosterona se incrementen durante la vida del feto y en el primer mes tras el nacimiento? Parece que la testosterona no inhibe la producción de AMH en los fetos y neonatos a causa de la ausencia de la expresión del receptor androgénico (AR) en células de Sertoli. La expresión de AR aumenta progresivamente tras el nacimiento.6 En adultos, los niveles de AMH permanecen bajos (Fig. 4 en la página 6).

Mujeres En mujeres, la AMH la producen las células de granulosa ováricas. La producción de AMH empieza en el período perinatal, permanece baja a lo largo de toda la vida reproductiva (con un pico menor justo después de la pubertad) y pasa a ser muy baja después de la menopausia.7 La expresión de AMH se observa en folículos de diversos estadios de la foliculogénesis. La producción ocurre mayoritariamente en los folículos preantrales y en los antrales tempranos (menos de 4 mm de tamaño) y disminuye durante el proceso de maduración final y la luteinización. La AMH desempeña un papel clave en la incorporación y selección del folículo dominante. Se muestra este proceso en la figura 3.8 Como se ha establecido con anterioridad, la AMH se produce gracias al crecimiento de los folículos (primarios y preantrales) en los ovarios postparto y dispone de dos mecanismos de acción: » Inhibición de la incorporación del folículo inicial (ruta 1, Fig. 3) » Inhibición del crecimiento dependiente de la folitropina (FSH) y selección de folículos preantrales y antrales pequeños (ruta 2, Fig. 3)

5

FSH 2 AMH

1

primordial

2

FSH

AMH

principal

preantral antral

ovulatoria

Fig. 3: Modelo de la acción de la AMH en el ovario Este principio es congruente con los cambios en los niveles de AMH, como se ha descrito anteriormente. Desde el nacimiento hasta la pubertad, el tamaño ovárico y la presencia del folículo antral aumentan de forma gradual (con una ligera subida al inicio de la pubertad), hasta que se alcanzan los niveles máximos tras la pubertad. En este período de la vida de una mujer, tanto su reserva ovárica (capacidad reproductiva) como los niveles de AMH en el suero se encuentran en sus máximos respectivos. La disminución de la reserva ovárica femenina a causa de la edad se debe al descenso del número de folículos. La AMH disminuye de forma gradual hasta niveles muy bajos después de la menopausia, cuando la reserva ovárica está completamente agotada.9

Niveles Las variaciones fisiológicas de los niveles de AMH se producen en función del sexo y de la edad (Fig. 4 y Fig. 5). Los niveles de AMH no muestran una fluctuación circadiana y permanecen estables a lo largo del ciclo menstrual (Fig. 6).10

AMH y testosterona

Testosterona

AMH Edad (años)

0

1

10

17

40

Fig. 4: Niveles de AMH y testosterona en hombres11

6

80

Evolución de la concentración de AMH

AMH: hormona antimülleriana

21–25

Edad (años)

26–30

31–35

36–40

41–45

> 45

Evolución de la concentración de AMH

Fig. 5: Niveles de AMH en mujeres en edad reproductiva12

Días

0

2

4

6

Fase folicular

8

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Pico ovulatorio (día 14)

Fase luteínica

Fig. 6: Niveles de AMH durante el ciclo menstrual12

7

Utilidad diagnóstica: perspectivas y posibilidades La medida de los niveles de AMH en suero proporciona un marcador útil del estado reproductivo de hombres y mujeres. Se pueden encontrar niveles anómalos de AMH en un amplio espectro de alteraciones, entre ellas:

Niveles elevados de AMH » retraso de la pubertad en chicos » pubertad precoz independiente de la gonadotropina en chicos » testotoxicosis en chicos » algunos casos de síndrome de insensibilidad a los andrógenos » algunos casos de defectos en la biosíntesis de la testosterona » testículos disgenéticos u ovotestis en niños con cuadros clínicos asociados a la intersexualidad » tumores ováricos en las células de Sertoli-Leydig » síndrome del ovario poliquístico (SOP) » tumores de las células de la granulosa

Niveles escasos de AMH » criptorquidia y anorquidia en chicos » algunos casos de pubertad precoz » disgenesia testicular » menopausia prematura

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AMH: hormona antimülleriana

Utilidad diagnóstica: aplicaciones prácticas La AMH es esencial para una diferenciación sexual masculina correcta, así como para la regulación de la maduración folicular en mujeres. La determinación de los niveles de AMH en suero es importante para la evaluación del estado funcional de gónadas y desórdenes relacionados. En concreto, la determinación de AMH se utiliza para:

Determinación del estado ovárico de las mujeres Los niveles de AMH reflejan el descenso continuo de las reservas de ovocitos/folículos con la edad y, por tanto, el envejecimiento ovárico y la transición menopáusica. Se mide en combinación con la FSH y la inhibina B.13 La determinación de AMH también se utiliza (en combinación con la FSH y la inhibina B) como un buen marcador de la respuesta ovárica en pacientes que se están sometiendo a técnicas de reproducción asistida.

Diagnóstico y seguimiento del síndrome del ovario poliquístico (SOP) Los niveles de AMH en suero son elevados en mujeres estériles con insuficiencia ovulatoria normogonadotrópica con SOP.

Diagnóstico y tratamiento de tumores de células de la granulosa Los niveles de AMH en suero se incrementan en tumores de células de la granulosa, y esto sirve como marcador muy sensible y específico en el seguimiento de pacientes que se han sometido a una ovariectomía. La detección precoz de recidivas es muy importante, ya que los tumores de células de la granulosa se caracterizan por una incidencia alta de recidivas; incluso después de más de entre 10 y 20 años tras la extirpación del tumor primario.13

Diagnóstico y diagnóstico diferencial de pubertad precoz o retraso de la pubertad en chicos A menudo, la determinación de AMH se utiliza junto a la medida de los niveles de la LH y la testosterona. En una pubertad normal o precoz, se da una correlación negativa entre los niveles de testosterona en suero y la AMH. La pubertad precoz central se caracteriza por una elevación de las gonadotropinas pituitarias y los andrógenos testiculares, y unos niveles de AMH normales o descendentes. La pubertad precoz independiente de la gonadotropina, o testotoxicosis, se caracteriza por elevados niveles de andrógenos, niveles muy bajos o indetectables de gonadotropina y producción anormalmente alta de AMH.6

9

AMH: hormona antimülleriana

Diagnóstico de criptorquidia y anorquidia en chicos En neonatos masculinos, se produce una incidencia de entre el 3 y 6 % de criptorquidia o testículos no descendidos (hasta un 30 % de los bebés prematuros). Este porcentaje desciende hasta el 1 o 2 % a los tres meses de edad a causa del descenso testicular espontáneo. El tratamiento (hormonal y quirúrgico) comienza en el sexto mes. Se suelen usar los niveles de AMH para distinguir la criptorquidia (valores normales) de la anorquidia (valores muy bajos o indetectables).4

Diagnóstico diferencial de cuadros clínicos asociados a intersexualidad en niños Los niveles de AMH reflejan el funcionamiento de las células de Sertoli. Por tanto, con frecuencia, los niveles de AMH se determinan en combinación con los de la testosterona, lo cual refleja el funcionamiento de las células de Leydig. El cuadro clínico asociado con tejido parenquimatoso normal y una ausencia de acción androgénica, como el síndrome de insensibilidad a los andrógenos o defectos biosintéticos de la testosterona, se caracteriza por niveles normales o elevados de AMH. La disgenesia testicular se caracteriza por valores bajos de AMH y testosterona. La determinación de la AMH ayuda a diferenciar las causas gonadales y no gonadales de una virilización leve en chicas prepuberales fenotípicas. Se encuentran niveles indetectables en chicas virilizadas prepuberales con ovarios y con la anomalía cromosómica 46,XX. Se encuentran niveles elevados en niños con desórdenes de secreción de testosterona, insensibilidad a los andrógenos, testículos disgenéticos y ovotestis. Se encuentran niveles muy altos en chicas con tumores ováricos de las células de Sertoli-Leydig virilizantes.4

Referencias 1. Picard J.Y., Josso N. Purification of testicular AMH allowing direct visualization of the pure glycoprotein and determination of the yield and purification factor. Mol. Cell Endocrinol., 1984, 12, 17–30. 2. Section Through Testis (Corte testicular), St. George’s University of London, e-Learning unit http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.elu.sgul.ac.uk/rehash/example/reproduction_anatomy_physiology/male/cstestis.gif&imgrefurl=http://www.elu.sgul.ac.uk/rehash/ example/reproduction_anatomy_physiology/male/cstestis.htm&usg=__nH018QNp012Wx0P1Bh7cvIAGFso=&h=600&w=400&sz=59&hl=cs&start=19&um=1&itbs=1&tbnid=vUPwAgTMH 94wM:&tbnh=135&tbnw=90&prev=/images%3Fq%3DSertoli%2Bcells%2Btestis%26um%3D1%26hl%3Dcs%26lr%3D%26tbs%3Disch:1 3. The Ovarian Follicle (El folículo ovárico maduro), St. George’s University of London, e-Learning unit http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.elu.sgul.ac.uk/rehash/example/reproduction_anatomy_physiology/female newfollicle.gif&imgrefurl=http://www.elu.sgul.ac.uk/rehash/example/reproduction_anatomy_physiology/female/ovfollicle.htm&usg=__0vY4gZXiMrEEToyVpawqXOapvWE=&h=360&w=49 7&sz=53&hl=cs&start=58&um=1&itbs=1&tbnid=oOR7fkq680RjZM:&tbnh=94&tbn =130&prev=/images%3Fq%3Dgranulosa%2Bcells%2Bovary%2Bphysiology%26start%3D42%26um%3D1%26hl%3Dcs%26lr%3D%26sa%3DN%26ndsp%3D21%26tbs%3Disch:1 4. Lee M.M., Misra M., Donahoe P.K., MacLaughlin D.T. MIS/AMH in the assessment of cryptorchidism and intersex conditions. 2003, Mol. And Cell. Biotechnology, 211, 91–98. 5. Matzuk M.M., Lamb D.J. The biology of infertility: research advances and clinical challenges. 2008, Nature Medicine 14, 1197–1213. 6. Rey R., Lukas-Croisier C., Lasala C., Bedecarras P. AMH/MIS: what we know already about the gene, the protein and its regulation. 2003, Mol. And Cell. Endocrinol. 211, 21–31. 7. Feyereisen E. et al. AMH: Clinical Insights Into a Promising Biomarker of Ovarian Follicular Status. 2006, RBMOnline 6, 695–703. 8. Visser J.A., deJong F.H., Laven J.S.E., Themmen A.P.N. AMH: A New Marker for Ovarian Function. 2006, Reproduction 131, 1–9. 9. Van Disseldorp J., Faddy M.J., Themmen A.P.N., De Jong F.H., Peeters P.H.M., Van der Schouw Y.T., Broekmans F.J.M.: Relationship of serum AMH concentration to age at menopause. J.Clin. Endocrinol. Metab. 2008, 93(6), 2129–2134. 10. La Marca A., Stabile G., Carducci Artenisio A., Volpe A.: Serum AMH throughout the human menstrual cycle. Hum. Reprod. 2006, 21(12), 3103–3107. 11. Fig. 4: Adaptado de: Pasqualini, T., Chemes, H., Rivarola, M.A., 1981. Testicular testosterone levels during puberty in cryptorchidism. Clin. Endocrinol. (Oxf) 15, 545–554. 12. Fig. 5, 6: R.A. Anderson, S.M. Nelson, W.H.B. Wallace Measuring anti-Müllerian hormone for the assessment of ovarian reserve: When and for whom is it indicated? 2012, Maturitas 71, 28–33. 13. La Marca A., Volpe A.: AMH in female reproduction: is measurement of circulating AMH a useful tool? Clin. Endocrinol., 2006, 64, 603–610.

10

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