J. Usall

Revisión

Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2003;30(5):276-287

Diferencias de género en la esquizofrenia

Judith Usall CSM “Cornellà” Sant Joan de Déu Serveis de Salut Mental Barcelona

Resumen El estudio de las diferencias de género en la esquizofrenia ha adquirido relevancia en estas últimas décadas. Estu­ diar el alcance de estas diferencias puede ayudar a pro­ fundizar en la comprensión de la enfermedad y a mejorar los abordajes terapéuticos. Estudios recientes han cuestionado la idea clásica de que la incidencia y la prevalencia de la esquizofrenia no mos­ traban diferencias entre hombres y mujeres. Respecto al inicio de la enfermedad, la mayoría de los estudios en­ cuentran que es más temprano en los hombres. Además, la mayoría de los estudios sugieren que las mujeres pre­ sentan un mejor funcionamiento premórbido y, especial­ mente en seguimientos a largo plazo, un curso más favo­ rable. Aunque los estudios sobre diferencias clínicas de género muestran resultados heterogéneos, la diferencia más re­ plicada es la existencia de una mayor gravedad de los síntomas negativos en hombres. Los trabajos sobre la respuesta al tratamiento, tanto farmacológico como psicosocial, también indican diferencias entre mujeres y hombres. Mientras que los estudios neuropsicológicos no son con­ cluyentes al respecto; los estudios de neuroimagen pare­ cen apuntar a la existencia de diferencias tanto de morfo­ logía como de función cerebral.

pharmacological and psychosocial, indicates as well

differences between men and women.

Results of neuropsychological studies are very conflicting.

By contrast, brain imaging studies suggest gender

differences in morphologic and in functional images.

Key words: Gender differences. Schizophrenia. Estrogenic theory.

La esquizofrenia es un trastorno que muestra una considerable heterogeneidad en varias de sus carac­ terísticas básicas. Existe una gran variabilidad en la presentación clínica, curso de la enfermedad y res­ puesta al tratamiento, tanto farmacológico como psicosocial. Para explicar parte de esta heterogenei­ dad puede ser útil emplear la variable género dada la fiabilidad, la estabilidad y la validez de su definición (Lewis, 1992). El objetivo de esta revisión es recoger los estudios más relevantes y recientes sobre diferencias de gé­ nero en la esquizofrenia, con la finalidad de profundi­ zar en la comprensión de la enfermedad, y de mejo­ rar el enfoque terapéutico del trastorno.

Palabras clave: Diferencias de género. Esquizofrenia. Teo­ ría estrogénica.

Summary

Correspondencia: Judith Usall i Rodié CSM “Cornellà” Mossèn Andreu 13, 3º Edifici Can Moritz 08940 Cornellà de Llobregat Barcelona

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Gender differences in schizophrenia have been the subject of extensive research in the last decades. The study of these differences can help us improve the understanding of schizophrenia as well as find new treatment options. Recent studies have challenged the classical view that incidence and prevalence rates of schizophrenia are si­ milar in men and in women. As regards disorder onset, most studies agree that it is earlier in men. Also, most studies suggest that women have a better premorbid functioning and, especially in short-term follow-up studies, a more benign course. Data on clinical characteristics are often conflicting, but most studies point to a greater severity of negative symptoms in men. Research on treatment response, both

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Incidencia y prevalencia La existencia de un mayor riesgo de padecer esquizo­ frenia en hombres que en mujeres (señalada ya por Kraepelin -1893-), ha sido una cuestión controverti­ da. Históricamente, se aceptaba que la incidencia y la prevalencia de la esquizofrenia no mostraba dife­ rencias entre hombres y mujeres (Wyatt y cols., 1988), estudios más recientes, sin embargo, sugie­ ren que existen diferencias de género en el riesgo de padecer la enfermedad. Lewine y cols., (1984) fue­ ron los primeros en constatar que, al utilizar crite­ rios más restrictivos para el diagnóstico de la esquizofrenia, el número de mujeres excluidas de la definición es mayor que el de hombres.

Diferencias de género en la esquizofrenia

Dos trabajos con muestras comunitarias que estu­ diaron la incidencia de esquizofrenia teniendo en cuenta la variable género hallaron una mayor inci­ dencia de esta enfermedad en hombres que en mu­ jeres. En el de Sartorius (1986) la ratio hombre/ mujer oscilaba entre 1,22 y 1,8, y en el de Iacono y Beiser (1992) la ratio hallada fue de 2,65 a 3,47.

Castle y cols., 1998). Las diferencias de género en edad de inicio también han sido replicadas en diver­ sas culturas (Sartorius y cols., 1986) y utilizando diversos sistemas diagnósticos. Además, las muje­ res, a diferencia de los hombres, presentan otro pico de inicio de la enfermedad a partir de los 40 años (Castle y cols., 1993).

Un estudio de Castle y cols. (1993) sobre registro de casos, utilizando criterios DSM-III-R, mostró que los hombres de menos de 45 años presentaban la más alta incidencia de esquizofrenia. Las mujeres de más de 45 años tenían una mayor incidencia que los hombres de más de 45 años. Pero, combinado por años, los hombres presentaban una incidencia significativamente mayor que las mujeres. Otro es­ tudio sobre registro de casos (Hambretch y cols., 1994), sin embargo, no encontró diferencias en la incidencia de esquizofrenia entre hombres y muje­ res. En un estudio realizado en una muestra hospita­ laria (Ring y cols., 1991), la ratio hombre/mujer resultó ser de 1,36 (no significativo).

Albus y cols. (1994) estudiaron el impacto de la carga genética familiar en las diferencias de género en edad de inicio; sus resultados en muestra total coincidieron con estudios anteriores, pero cuando dividieron la muestra teniendo en cuenta los antece­ dentes familiares de esquizofrenia o trastorno afecti­ vo, no hallaron diferencias en edad de inicio en los casos de pacientes con antecedentes familiares. Resultados parecidos han sido hallados en estudios posteriores (Hafner y cols., 1998).

Waddington y Youssef (1994) encontraron eviden­ cias de una disminución del riesgo de esquizofrenia en una zona rural de Irlanda a lo largo de 50 años; la disminución parecía ocurrir de forma más prominen­ te en mujeres (-56%) que en hombres (-19%). En un metaanálisis publicado recientemente (Aleman y cols., 2003) y en el cual se incluyeron estudios de incidencia poblacionales que utilizaban criterios diag­ nósticos estándar se confirmó que los hombres pre­ sentaban una incidencia más elevada (ratio 1,42). Los estudios de prevalencia hallan, en general, una menor ratio hombre/mujer que los de incidencia. En un estudio realizado sobre población general con cri­ terios DSM-III-R, no se encontraron diferencias de género significativas en la prevalencia durante un año (ratio hombre/mujer de 1,2) (Youseff y cols., 1991). Un estudio sobre muestra hospitalaria halló una ratio mayor (1,5) (Bland y Orn, 1984). En un estudio epidemiológico familiar realizado en Ir­ landa por Kendler y Walsh, el Roscommon Family Study (1995), los resultados mostraron una mayor prevalen­ cia durante la vida en hombres que en mujeres.

Edad de inicio Las diferencias en la edad de inicio (Hombres 18-25 años; Mujeres 25-35) es el hallazgo más replicado en los estudios sobre diferencias de género en la esquizofrenia (Goldstein y cols., 1989; Gureje, 1991;

Historia obstétrica Los resultados de los trabajos que han evaluado las diferencias de género en la incidencia de historia de complicaciones obstétricas en los partos de pacien­ tes que desarrollarán esquizofrenia son poco claros. Algunos estudios han hallado más complicaciones obstétricas en hombres (Cantor-Graae y cols., 1994; Kirov y cols., 1996). Sin embargo, en otros trabajos no se han encontrado diferencias de género (Heun y Maier, 1993; Hultman y cols., 1997) y en otros se han hallado más complicaciones obstétricas en mu­ jeres (Verdoux y Bourgeois, 1993). Las complicacio­ nes obstétricas parecen asociarse a un inicio más temprano y peor curso de la enfermedad (Verdoux y cols., 1997), y también a ensanchamiento ventricular (Owen y cols., 1988). Gureje y Badimele (1998), en un estudio reciente, encontraron que las mujeres con una edad de inicio temprana habían tenido con más frecuencia complicaciones obstétricas que las mujeres con una edad de inicio tardía, mientras que los hombres de edad de inicio temprana y tardía habían presentado complicaciones obstétricas con una frecuencia similar. La asociación entre la exposición al virus influenza durante el segundo trimestre de gestación y la esquizofrenia es un hallazgo bastante contrastado (Sham y cols., 1992; Takei y cols., 1996). Los es­ tudios que han examinado esta cuestión teniendo en cuenta el género han hallado resultados dispares: unos han encontrado que la asociación es mayor en mujeres (Takei y cols., 1994; Kunugi y cols., 1995) mientras que otros no han hallado diferencias (Takei y cols., 1995; Takei y cols., 1996).

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Funcionamiento premórbido Las alteraciones premórbidas de la función intelec­ tual y social han sido descritas con frecuencia en pacientes con esquizofrenia. La mayoría de los tra­ bajos que han utilizado la variable género al estudiar el funcionamiento premórbido han encontrado défi­ cits más severos en hombres que en mujeres (Salokangas, 1983; Shtasel y cols., 1992). La escala Premorbid Adjustement Scale (PAS) (Cannon-Spoor y cols., 1982) fue utilizada por Childers y Harding (1990) en una muestra de pa­ cientes de larga evolución, y por Larsen y cols. (1996) en pacientes con un primer episodio de esquizofrenia, para medir las diferencias de género en funciona­ miento premórbido. Los resultados mostraron un mejor ajuste premórbido en mujeres y además se halló una asociación entre peor ajuste premórbido, inicio insi­ dioso y síntomas negativos.

Curso de la enfermedad La mayoría de trabajos que han estudiado las dife­ rencias en el curso clínico de la esquizofrenia entre mujeres y hombres apuntan a que el género influye en el pronóstico de esta enfermedad. Angermeyer y cols. (1990) revisaron todas las publicaciones que estudiaban los efectos del género en el curso de la esquizofrenia utilizando medidas específicas, tanto clínicas (días de ingreso, número de recaídas, sínto­ mas durante el seguimiento) como sociales (adapta­ ción global social, situación ocupacional). La mitad de los estudios revisados mostraban un efecto del género significativo y, en casi todos, las mujeres te­ nían un mejor pronóstico que los hombres. Algunos de los trabajos que apoyan la existencia de un mejor curso en mujeres son: En un estudio de McGlashan y Bardenstein (1990) con pacientes de larga evolución se encontró que las mujeres mostraban mejor funcionamiento social, mejor competencia ocupacional y mejor funciona­ miento global, que los hombres. En un estudio de Test y cols. (1990), con pacientes que vivían en la comunidad, se halló también un curso más benigno en mujeres en un seguimiento mínimo de dos años. Goldstein (1988) realizó un seguimiento de 10 años, y entre los resultados obtenidos destacaban un me­ nor número de días de hospitalización por año y un riesgo más bajo de rehospitalización en mujeres.

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Un estudio realizado por Angermeyer y cols. (1989) con una amplia muestra (N=603) confirmó este cur­ so más favorable en mujeres en un seguimiento a 3 años. Sin embargo, otros estudios de seguimiento a largo plazo (más de diez años), no encontraron diferencias significativas (Opjordsmoen, 1991; Eaton y cols., 1992). Los estudios que han analizado el curso de la enfer­ medad teniendo en cuenta sobre todo el funciona­ miento social han hallado también un mejor funcio­ namiento en mujeres. Vázquez Barquero y cols. (1999), en un estudio de seguimiento a tres años de 86 pacientes que presen­ taron un primer episodio de esquizofrenia, utilizaron la Escala de Discapacidad de la OMS World health organization (DAS) para evaluar la adaptación social y concluyeron que los hombres tenían un peor pro­ nóstico. En un estudio de nuestro grupo, con 239 pacientes con esquizofrenia que vivían en la comuni­ dad, también se halló que los hombres puntuaban más en discapacidad (medido con la escala DAS), tanto en los valores globales como en los que evaluaban, de forma específica, la discapacidad ocu­ pacional y de cuidado personal (Usall y cols., 2001; Usall y cols., 2002).

Sintomatología Los primeros estudios que examinaban las diferen­ cias de género en la sintomatología de la esquizofrenia sugerían diferencias entre mujeres y hombres (Lewine, 1981; Walker y cols., 1985). Las diferencias más frecuentemente descritas eran que las mujeres pre­ sentaban más síntomas afectivos y menos síntomas negativos. Por otro lado, los hombres presentaban mayor comorbilidad en abuso de substancias, más conductas antisociales y mayor riesgo de suicidio. Algunos de estos estudios adolecían de importantes problemas metodológicos. Uno de los más impor­ tantes era el de la variabilidad en los criterios diag­ nósticos utilizados. Lewine y cols., (1984) hipoteti­ zaban que más mujeres esquizofrénicas eran rediag­ nosticadas de trastornos afectivos con criterios diag­ nósticos más restrictivos. En un estudio diseñado para comprobar esta hipótesis, Goldstein y Link (1988) hallaron diferencias clínicas entre hombres y muje­ res que no podían ser atribuídas a las diferentes cla­ sificaciones diagnósticas utilizadas. Estudios más recientes que examinan las diferencias clínicas son:

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Shtasel y cols. (1992) utilizaron las escalas Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Scale for the Assesment of Positive Symptoms (SAPS) y Scale for the Assesment of Negative Symptoms (SANS) y sólo hallaron diferencias en la escala de síntomas negati­ vos, con mayor gravedad en hombres. Cowell y cols. (1996), utilizando las mismas escalas, encontraron resultados parecidos. Szymanski y cols. (1995), en un grupo de pacientes que ingresaban por primera vez y sin medicación, encon­ traron diferencias significativas utilizando la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Change Ver­ sion (SADS-C) y la SANS. Las mujeres presentaban más ansiedad, afecto inapropiado y conductas extra­ ñas, y menos pensamiento ilógico que los hombres. Andia y cols. (1995) hallaron un mayor porcentaje de mujeres con el diagnóstico de esquizofrenia paranoide. Goldstein y cols. (1990) encontraron que las mujeres esquizofrénicas experimentaban disforia e ideas deli­ rantes persecutorias con más frecuencia que los hom­ bres. Sin embargo, las diferencias no resultaron ser significativas. Diversos estudios que utilizaron la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) para evaluar las diferencias clínicas (Linström y von Knorring, 1994; Addington y cols., 1996; Hayashi y cols., 2002) no encontraron diferencias clínicas significativas en nin­ guna de las subescalas. En un estudio realizado por nuestro equipo y en el cual los síntomas de la escala PANSS se agruparon según el modelo de cinco factores propuesto por Kay no se encontraron diferencias de género (ni en la escala total, ni con ninguna de las agrupaciones de síntomas realizadas) (Usall y cols., 2000). Lindamer y cols. (1999) investigaron las diferencias clínicas de género en una muestra de pacientes de más de 45 años. Entre los resultados del estudio destacaba la existencia de mayor severidad en sínto­ mas positivos en mujeres, y que la edad de inicio se correlacionaba inversamente con la gravedad de los síntomas negativos en mujeres, pero no en hombres. Un estudio de Moriarty y cols. (2001) con una mues­ tra de pacientes de más de 65 años halló una mayor gravedad de los síntomas negativos en hombres.

Respuesta al tratamiento Tratamiento farmacológico El mejor curso de la enfermedad en mujeres podría ser explicado, en parte, por las diferencias en la res­

puesta al tratamiento. Los estudios realizados sugie­ ren que existen efectos diferenciales sexuales en va­ riables farmacocinéticas de los neurolépticos como absorción, biodisponibilidad, distribución y metabo­ lismo hepático (Yonkers y cols., 1992), y que la mujeres alcanzan niveles superiores de fármaco en sangre (Meltzer y cols., 1983). También se han de­ mostrado niveles más altos de prolactina y ácido homovanílico en sangre en mujeres que en hom­ bres, en tratamiento neuroléptico (Szymanski y cols., 1995). La mayor parte de los estudios realizados sobre diferencias de respuesta al tratamiento han sido realizados con los antipsicóticos típicos o de primera generación, y sugieren que las mujeres jóve­ nes requieren dosis más bajas de medicación que los hombres (Szymanski y cols., 1995), mientras que las mujeres postmenopáusicas requieren dosis más elevadas que los hombres (Seeman, 1989). Una de las posibles explicaciones de estas diferencias son los cambios en los niveles de estrógenos (Szymanski, 1996). Además, numerosos estudios encuentran que las mujeres muestran una respuesta más rápida y con un índice de respuesta más elevado (Seeman, 1989; Szymanski 1996). Se han realizado pocos estudios con los antipsicóticos atípicos, pero parece que las diferencias de género son menos relevantes. Los estudios que han evaluado las posibles diferen­ cias de la respuesta a la clozapina no han hallado diferencias claras (Perry y cols., 1991; Szymanski y cols., 1996). Un estudio que comparó la respuesta a olanzapina y haloperidol entre mujeres y hombres con esquizo­ frenia, halló que las mujeres respondían mejor que los hombres a la olanzapina de forma independiente de la duración de la enfermedad y además, que las mujeres premenopáusicas respondían mejor que las postmenopáusicas tanto al haloperidol como a la olanzapina (Goldstein y cols., 2002). Un estudio que examinó la respuesta a risperidona en función del sexo, sin embargo, no halló diferen­ cias (Labelle, 2001). La mayoría de los estudios coinciden en que los sín­ tomas extrapiramidales secundarios al tratamiento con neurolépticos son más frecuentes en mujeres (Seeman, 1990). En un estudio de pacientes con un primer episodio, Szymanski y cols. (1995) encontra­ ron que las mujeres presentaban con más frecuencia episodios de distonía (48% en mujeres y 22,2% en hombres), pero no hallaron diferencias de sexo en la frecuencia de acatisia. Por lo que respecta a la discinesia tardía, muchos estudios han hallado que ésta es más frecuente en mujeres que en hombres. Parece, sin embargo, que

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en pacientes de menos de 50 años no se hallan dife­ rencias en la frecuencia de discinesia tardía y que en pacientes entre 50 y 70 años la prevalencia en mu­ jeres es mayor que en hombres y que en éstas la frecuencia continúa aumentando a partir de los 50 años (Yassa y Jeste, 1992). Las mujeres en tratamiento con clozapina también sufren con más frecuencia que los hombres agranulocitosis y eosinofilia (Alvir y Lieberman, 1994). La elevación de la prolactina secundaria a los neurolépticos típicos y a risperidona es también más frecuente en mujeres y esto incrementa el riesgo de galactorrea, amenorrea y disfunción sexual (Melkersson y cols., 2001). Las diferencias en la respuesta al tratamiento pue­ den ser debidas a otros factores no propiamente farmacológicos que es necesario tener en cuenta. El tabaco puede disminuir los niveles de antipsicóticos en plasma. Goff y cols. (1992) encontró que los hom­ bres esquizofrénicos fumaban más (85%) que las mujeres esquizofrénicas 47% y quienes fumaban re­ cibían dosis más altas de antipsicóticos. Salokangas y cols.(1997) encontró que las dosis diarias de antipsicóticos aumentaban con la edad en pacientes que fumaban, pero disminuían con la edad en los que no lo hacían, sin efecto del sexo en las dosis. El cumplimiento farmacológico es otro factor que puede influir en las diferencias halladas ( Nasser y cols., 2002). Diversos estudios encuentran que los hombres son menos cumplidores (Sellwood y Tarrier, 1994; Smith y cols., 1997). Otros, sin embargo, no encuentran diferencias (Buchanan, 1992). Todos estos datos inducen a pensar que las dosis de neurolépticos que se utilizan habitualmente, y que se basan en estudios realizados en pacientes mascu­ linos, pueden ser demasiado elevadas para las muje­ res con esquizofrenia, y que esto puede conllevar más efectos secundarios y toxicidad en mujeres (Leung y Leung, 2000).

Tratamiento psicosocial Se han realizado pocos estudios que analicen las diferencias de género en la respuesta a tratamientos psicosociales. Los resultados de los estudios de Haas y cols. (1990) y Davis y cols. (1996) sugieren una mejor respuesta de las mujeres y sus familias a tra­ tamientos psicosociales familiares. Los hombres, por el contrario, parecen obtener un mejor rendimiento al entrenamiento en habilidades sociales que las mujeres. (Mueser y cols., 1990; Schaub y cols.,

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1998). Hien y cols. (1998) también encontraron que las mujeres y los hombres responden de forma dife­ rente a las diversas opciones de psicoterapia. Estos resultados, aunque preliminares, sugieren que el tra­ tamiento psicosocial de la esquizofrenia también debe tener en cuenta el género (Riecher-Rössler y Häfner, 2000).

Funciones neuropsicológicas Los trabajos que se ocupan de estudiar de forma específica las posibles diferencias de género en las funciones neuropsicológicas de pacientes con esquizofrenia muestran gran variabilidad en sus re­ sultados. Varios estudios han indicado que los enfermos varo­ nes parecen tener más alteraciones que las enfer­ mas en atención sostenida, lenguaje, funciones eje­ cutivas e inteligencia (Goldstein y cols., 1994; Seidman y cols., 1997). Sin embargo, otros estu­ dios no han encontrado diferencias de género signifi­ cativas en las funciones cognitivas entre pacientes (Goldberg y cols., 1995; Andia y cols., 1995), y otros han hallado mayores déficits en mujeres esquizofrénicas (Perlick y cols., 1992; Lewine y cols., 1996). Goldstein y cols. (1998) intentaron explicar estas discrepancias atribuyéndolas a sesgos de las mues­ tras utilizadas y a que no se utilizaban grupo control. Tres estudios que sí utilizaron grupo control son los siguientes: Goldstein y cols. (1998) estudiaron las diferencias de género neuropsicológicas en una muestra de 31 pacientes con esquizofrenia (17 hombres y 14 muje­ res). Sus resultados sugieren que las mujeres con esquizofrenia presentan menos déficits cognitivos, especialmente los relacionados con el procesamien­ to verbal, que los hombres esquizofrénicos. Hoff y cols. (1998) evaluaron la función cognitiva en dos grupos homogéneos de pacientes con esquizofrenia: uno de pacientes con un primer episo­ dio y otro de pacientes de larga evolución. Sus resul­ tados no mostraron diferencias entre hombres y mujeres, una vez se hubieron controlado la edad de inicio de la enfermedad y la gravedad de la sintomatología. Un estudio de Albus y cols. (1997), en pacientes con un primer episodio, tampoco parece apoyar la importancia del género en las alteraciones cognitivas características de la esquizofrenia.

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Neuroimagen Las técnicas de neuroimagen cerebral han sido utili­ zadas para estudiar, de forma específica, las diferen­ cias de género, estructurales y funcionales, en pa­ cientes con esquizofrenia. Los resultados obtenidos son variables y controvertidos. Varios estudios con RNM sugieren que el aumento del tamaño ventricular hallado en los pacientes con esquizofrenia es más predominante en los enfermos varones (Andreasen y cols., 1990; Nopuolos y cols., 1997). Otros estudios, menos numerosos, han encon­ trado resultados contrarios: las mujeres con esquizofrenia tenían un aumento del tamaño ventricular, comparadas con las mujeres sanas, mientras que en los enfermos varones no se encontraban diferencias significativas en comparación con los hombres sanos (Gur y cols., 1994). Estas discordancias podrían ser explicadas por algunas evidencias que apuntan a que, al menos en pacientes varones, existe un aumento del volumen ventricular en los pacientes con esquizofrenia esporádica (O'Connell y cols., 1997). Otro hallazgo frecuente es la existencia de un mayor número de anomalías estructurales en enfermos va­ rones (Nopuolos y cols., 1997; Lewine y cols., 1990) siendo las más frecuentemente descritas las locali­ zadas en el cuerpo calloso (Raine y cols., 1990). También se han analizado las alteraciones del lóbulo temporal en función del sexo. Los estudios muestran resultados heterogéneos. Cowell y cols. (1996) y, en un estudio más reciente, Bryant y cols. (1999) hallaron una disminución en el volumen total del ló­ bulo temporal izquierdo en hombres con esquizofrenia, pero no en mujeres con esquizofrenia. Flaum y cols. (1995), sin embargo, no encontraron diferencias de sexo en el volumen de los lóbulos temporales. La neuropatología regional relacionada con ciertos síntomas de esquizofrenia parece ser sexualmente dimórfica. Cowell y cols. (1996) hallaron que en mujeres un mayor volumen frontal se asociaba a una desorganización y una suspicacia-hostilidad más gra­ ve; mientras que en hombres era un menor volumen del lóbulo lo que se asociaba a una desorganización más grave y no correlacionaba con la suspicaciahostilidad. Un estudio de Malla y cols. (1999) en pacientes con esquizofrenia halló que la atrofia difu­ sa cerebral se asociaba a síntomas psicóticos positi­ vos en mujeres, pero no en hombres. Por lo que respecta a estudios de neuroimagen fun­ cionales, se han realizado pocos trabajos que inves­ tiguen las diferencias de sexo en pacientes con esquizofrenia. Gur y Gur (1990) encontraron que las

mujeres esquizofrénicas mostraban muy pocos cam­ bios en el flujo sanguíneo cerebral al pasar del esta­ do de reposo al de realización de tareas verbales y espaciales. Los hombres con esquizofrenia y controles (hombres y mujeres), por el contrario, mostraban un mayor incremento en las mismas condiciones. A pesar de la heterogeneidad de los resultados, se podría concluir que, cuando se encuentran diferen­ cias de género, los hallazgos más frecuentes mues­ tran una mayor divergencia neuroanatómica de los hombres esquizofrénicos que de las mujeres esquizo­ frénicas, respecto a controles. Las anomalías, ade­ más, aparecen lateralizadas en el hemisferio izquierdo (Lewine y Seeman, 1995).

Riesgo familiar Uno de los primeros estudios que, de forma especí­ fica y utilizando criterios DSM-III, examinó el riesgo familiar de esquizofrenia según el género fue el de Goldstein y cols. (1990). En este trabajo se evalua­ ron 332 pacientes con esquizofrenia (171 hombres, 161 mujeres) y 713 familiares de primer grado a quienes se administró personalmente una entrevista estructurada. Los resultados mostraron un riesgo fa­ miliar significativamente más elevado para la esqui­ zofrenia, el trastorno esquizofreniforme y el trastorno esquizoafectivo en mujeres que en hombres con esquizofrenia. Cuando la definición de enfermedad en familiares fue ampliada a todo el espectro esqui­ zofrénico (psicosis atípica, trastorno delirante y tras­ torno esquizotípico) se atenuaron las diferencias, debido a la alta prevalencia de trastorno esquizotípico entre familiares de pacientes varones. Existen otros trabajos que también han encontrado un mayor riesgo de esquizofrenia en familiares de probandos mujeres que de probandos hombres. Pulver y cols. (1990), estudiaron 1853 familiares de pri­ mer grado de 374 pacientes con esquizofrenia (73% hombres), los datos de familiares se obtuvieron a través de informantes y no personalmente. Maier y cols. (1993), en un estudio más reciente, examina­ ron 589 familiares de primer grado de 159 probandos, a través de entrevista personal. Resultados discordantes, sin embargo, han sido ha­ llados por Kendler y Walsh (1995). Estos autores estudiaron el riesgo familiar en una muestra de 354 familiares de primer grado de pacientes con esquizofrenia, a quienes se entrevistó personalmen­ te, obtenida a partir del Roscommon Family Study, y no encontraron diferencias de género en el riesgo familiar de esquizofrenia.

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Se ha estudiado también la posible asociación entre edad de inicio, riesgo familiar y género. Los resulta­ dos de Pulver y Liang (1991) mostraron que en fami­ liares de varones esquizofrénicos con una edad de inicio menor de 17 años existía un riesgo significati­ vamente mayor de esquizofrenia que en familiares de los enfermos con una edad de inicio igual o mayor de 17 años. No encontraron, sin embargo, asocia­ ción entre edad de inicio de esquizofrenia y riesgo familiar en mujeres esquizofrénicas. Otros estudios (Goldstein y cols., 1992; Maier y cols., 1993), por el contrario, no encontraron interacción entre edad de inicio, riesgo familiar y género. En estudios posteriores, Goldstein y cols. (1995) hallaron que en familiares de hombres probandos existía más riesgo de afecto aplanado (sin ningún diagnóstico psiquiátrico) que en familiares de muje­ res probandos, y sugirieron que los genes de la esquizofrenia podían ser expresados de forma dife­ rente en familiares de hombres y mujeres con esquizofrenia.

Estrógenos y esquizofrenia Se ha postulado que los efectos de los estrógenos pueden ser responsables, en parte, de las diferencias de género en la esquizofrenia. Estos efectos son tan­ to estructurales como funcionales.

Efectos estructurales Estos efectos tienen lugar preferentemente antes de la maduración cerebral. La diferenciación cerebral sexual se extiende desde el periodo prenatal hasta la pubertad. Los estrógenos facilitan que durante la maduración temprana el cerebro en las mujeres madure antes que en los hombres. En los cerebros de los hombres se ha encontrado que las conexiones neuronales, la mielinización axonal y la lateralización de las funciones cerebrales son más tardías. Esto puede hacer que los cerebros masculinos sean más vulnerables a accidentes pre o perinatalas, y estos accidentes pueden provocar alteraciones estructura­ les cerebrales que en el caso de la esquizofrenia se han asociado a síntomas negativos e inicio precoz (Seeman y Lang, 1990).

Efectos funcionales Los estudios con animales han hallado que los estrógenos tienen un efecto modulador en el sistema dopaminérgico, y que este efecto es mayor durante

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la maduración cerebral (Di Paolo, 1994). Los efec­ tos estructurales ya descritos se ven reforzados en la pubertad por los efectos antipsicóticos de los estrógenos, y parecen contribuir a que las mujeres tengan una edad de inicio de la esquizofrenia más tardía. Durante la menopausia, la disminución de los nive­ les de estrógenos puede explicar la aparición de esquizofrenia tardía en mujeres (más frecuente que en hombres). Häfner hipotetiza que si los estrógenos actúan como un agente protector elevando el nivel de vulnerabilidad para la esquizofrenia antes de la menopausia, las mujeres con esquizofrenia de inicio tardío presentarían más gravedad que los hombres con esquizofrenia tardía, sobre todo de síntomas ne­ gativos. (Häfner y cols., 1998). Existen también evidencias de que los estrógenos modifican los sistemas serotoninérgicos y glutama­ térgicos (implicados también en la etiología de la esquizofrenia. (Leung y Leung, 2000). Los trabajos que han estudiado la correlación entre las diferentes fases del ciclo menstrual y la sinto­ matología han encontrado que durante la fase del ciclo con niveles bajos de estrógenos empeora la sintomatología y durante la fase con niveles altos mejora (Riecher- Rössler y cols., 1994). Otro estu­ dio encontró que los niveles bajos están asociados a más ingresos psiquiátricos (Häfner y cols., 1993). El efecto modulador de los estrógenos sobre el siste­ ma dopaminérgico ha inducido a estudiar la posibili­ dad del uso terapéutico de éstos en pacientes con esquizofrenia. Algunos estudios de caso único o estudios abiertos han apuntado a la utilidad de añadir estrógenos a la medicación neuroléptica estándar. En un estudio abierto realizado por Kulkarni y cols. (1996) se aña­ dió estradiol a 11 mujeres premenopáusicas con sintomatología psicótica aguda y se obtuvo una me­ joría más rápida de los síntomas psicóticos. Estas diferencias, sin embargo, se atenuaban a los 15 días de tratamiento y la recuperación final era igual en uno y otro grupo. Sichel y cols.(1995) trataron de forma profiláctica a 11 mujeres con antecedentes de trastorno afectivo severo con estrógenos a dosis altas inmediatamente después del parto y redujeron las dosis de hormonas en 4 semanas. Las pacientes se mantuvieron asintomáticas durante el año de se­ guimiento. En un estudio más reciente de Kulkarni y cols. (2001) se investigó la utilidad de añadir trata­ miento estrogénico en forma de estradiol transdermal a un tratamiento neuroléptico estándar en un estu­ dio doble ciego y comparándolo con añadir placebo

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al tratamiento neuroléptico y hallaron que la res­ puesta al añadir el estrógeno era significativamente mejor. Lindamer y cols. (2001) examinaron la psicopatología de pacientes con esquizofrenia posmenopáusicas y hallaron que las pacientes que estaban en tratamiento hormonal sustitutivo toma­ ban dosis más bajas de tratamiento antipsicótico y presentaban menos síntomas negativos, mientras que no se hallaron diferencias en los positivos.

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