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CONFERENCIA CLINICOPATOLÓGICA Editor: J.M. Ribera Editores asociados: A Urrutia y M.T. Fernández-Figueras

Caso: 52, 2005

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Dolor abdominal y rectorragia en una mujer de 68 años Helena Guardiolaa y Noelia Pérez Muñozb a

Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.Barcelona. b Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínic de Barcelona. Barcelona. España.

Mujer de 68 años sin hábitos tóxicos ni alergias conocidas, entre cuyos antecedentes destacaba un cuadro ictérico durante un embarazo. Cinco años antes de consultar presentó un primer episodio de dolor abdominal periumbilical que cedió al cabo de 1 h aproximadamente, después de provocarse el vómito. Desde entonces hasta la actualidad había sufrido 10 o 12 episodios más, de características semejantes, pero que habían aumentado en frecuencia en los 2 últimos años. Alguno de estos episodios había durado varias horas y le habían producido molestias durante 2 o 3 días. Por lo general estos episodios solían presentarse después de una comida. En ese tiempo le practicaron algunos estudios complementarios, de los que la paciente sólo comentaba que le detectaron un estado de ferropenia, por lo que recibió hierro oral, pero durante poco tiempo. Un mes antes de la consulta actual presentó un episodio de rectorragia intensa no acompañado de hematemesis ni, en esta ocasión, de dolor abdominal. Se le atendió en otro centro, donde objetivaron un hematócrito de 0,22 l/l, por lo que le transfundieron 4 concentrados de hematíes y se decidió su ingreso. En ese centro le practicaron una fibrocolonoscopia, que sólo pudo alcanzar el ángulo hepático por intolerancia de la paciente y que resultó normal, así como un enema opaco, que resultó asimismo normal. También se le practicó un tránsito intestinal, en cuyo informe se constataba hipotonía gástrica, sin otras alteraciones salvo algunas calcificaciones sobre el área hepatorrenal. La paciente fue trasladada al Hospital Clínic de Barcelona estando asintomática. En ese momento no refería anorexia ni astenia, aunque decía haber adelgazado, lo que atribuía al seguimiento de una dieta por sus molestias abdominales. La anamnesis por aparatos no aportó ningún otro dato de interés. En la exploración física se observaba presión arterial (PA) de 130/80 mmHg, y frecuencia cardíaca de 80 lat/min, normocoloración de piel y mucosas con algunas telangiectasias malares. No se palpaban adenopatías. El estado general se hallaba conservado. No se apreciaba signo de congestión vascular. Los tonos cardíacos eran rítmicos aunque destacaba un soplo sistólico 2/6 en todos los focos. El abdomen era blando y depresible, no doloroso a la palpación, sin masas ni visceromegalias. No se observaron circulación colateral ni datos de ascitis o edema. La exploración neurológica fue normal. En la analítica destacaban: 3,72 x 1012/l de hematíes, 11,4 g/l de hemoglobina, volumen corpuscular medio de 91,8 fl, hemoglobina corpuscular media de 30,3 pg, 209 x 109/l plaquetas, 4,68 x 109/l de leucocitos (neutrófilos: 82%; linfocitos: 8%; monocitos:10%), tiempo de protrombina de

Conferencia celebrada el 20 de mayo de 2004 en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona.

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12,3 s, con una efectividad de protrombina del 100%, tiempo de tromboplastina parcial de 28 s (control: 25-33), glucemia de 122 mg/dl, creatinina de 0,8 mg/dl, 139 mmol/l de sodio y 3,7 mmol/l de potasio; el resto de los parámetros eran normales. El antígeno carcinoembrionario fue de 2,4 ng/ml. Al día siguiente se le practicó una fibrogastroscopia en la que se exploró hasta la segunda porción duodenal, que resultó normal, además de una fibrocolonoscopia hasta el fondo del ciego que también fue normal, a excepción de unas pequeñas hemorroides internas. Más tarde se realizó una arteriografía selectiva del tronco celíaco, arteria mesentérica superior y mesentérica inferior (fig. 1). Tanto las fases arteriales como las venosas del tronco celíaco se encontraban dentro de la normalidad. En el territorio de la mesentérica superior destacaba la existencia de una malformación arteriovenosa en el intestino delgado que se vascularizó a partir de la tercera arteria yeyunal (fig. 1a). De dicha zona se originaba una gruesa vena de drenaje que aparecía en tiempos precoces (fig. 1b). También se observó una discreta hipervascularización del ciego con signos de angiodisplasia incipiente en dicha zona (fig. 1c). Tras conocer el resultado de la arteriografía, se decidió realizar una exploración. Dra. Helena Guardiola. En resumen, se trata de una mujer de 68 años, sin antecedentes clínicos de interés, que en los últimos 5 años había presentado episodios de dolor abdominal recurrente y rectorragias. En el momento del ingreso estaba asintomática y la exploración física fue normal. En las pruebas complementarias destacaba una discreta anemia, con fibrogastroscopia y fibrocolonoscopia normales, al igual que el enema opaco y el tránsito intestinal. En la arteriografía se observaba una malformación arteriovenosa en el yeyuno, con una gran vena de drenaje. La repetida normalidad del estudio endoluminal y los hallazgos arteriográficos me obligan a efectuar el diagnóstico diferencial de las lesiones del intestino delgado, que pueden causar dolor abdominal, náuseas y pérdida de peso con hemorragia digestiva. La hemorragia digestiva con origen en el intestino delgado, con excepción de la procedente del bulbo duodenal, es poco frecuente (representa el 4% del total), y la angiodisplasia es la causa más frecuente por encima de los 50 años, ya que supone entre un 70 y un 80% de los casos1-3. La angiodisplasia consiste en ectasias vasculares generalmente múltiples, localizadas sobre todo en el colon derecho. En el intestino delgado se localizan principalmente en el yeyuno (10,5%), en el íleon (8,5%) y en el duodeno (2,3%). Clínicamente provocan hemorragia digestiva crónica y recurrente o hemorragia franca en función de la localización, mientras que el dolor abdominal o la pérdida de peso son una manifestación poco frecuente. Hay que añadir la importante asociación con la estenosis aórtica, la insufi38

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Fig. 1. Arteriografía mesentérica. En el territorio de la arteria mesentérica superior se puede observar una malformación arteriovenosa que se vasculariza a partir de la tercera arteria yeyunal (a, flecha). De allí se origina una gruesa vena de drenaje que aparece en tiempos precoces (b, flecha). También existe una discreta hipervascularización del ciego con signos de angiodisplasia incipiente (c, flecha).

ciencia renal o la enfermedad de Von Willebrand2,3. Arteriográficamente se manifiestan como racimos de pequeñas arterias con opacificación temprana y prolongada del drenaje venoso, habitualmente ileocólico. A veces las lesiones presentan vasoconstricción coincidiendo con la inyección del contraste y el control de la presión arterial, lo que impide la visualización de las lesiones durante la arteriografía. Durante la hemorragia aguda se puede evidenciar extravasación de contraste. Por las manifestaciones clínicas, la ausencia de enfermedades asociadas y las características arteriográficas, creo que es un diagnóstico poco probable en el caso que se comenta. Otras enfermedades vasculares a considerar son las varices del intestino delgado, habitualmente presentes en el duodeno y yeyuno proximales, que pueden ser causa de hemorragia digestiva. Con frecuencia están relacionadas con hepatopatía crónica o con causas prehepáticas de hipertensión portal. Las ectasias venosas son venas submucosas dilatadas que sobrepasan la mucosa y no se asocian a enfermedad hepática. Tienen un recubrimiento endotelial normal y no tienen origen neoplásico. La localización más frecuente es el recto y el esófago, pero también se han localizado en el intestino delgado2. Habitualmente son asintomáticas y constituyen una causa poco frecuente de hemorragia digestiva. Las telangiectasias son lesiones hereditarias que afectan a todas las capas de la pared intestinal, no solamente la mucosa y la submucosa como el caso de la angiodisplasia. Se asocian al síndrome de Rendu-Osler-Weber, con la aparición de lesiones mucocutáneas y epistaxis entre la segunda y tercera décadas de la vida. La hemorragia se presenta en el 15% de enfermos. También se asocian con el síndrome de Turner, pero la presentación en forma de hemorragia es poco frecuente, y con el síndrome de CREST, con telangiectasias en las manos, cara, boca, estómago e intestino delgado. Para acabar, las malformaciones arteriovenosas son lesiones congénitas caracterizadas por paredes arteriales y venosas engrosadas, pero sin afectación capilar. Suelen presentarse en pacientes jóvenes y se localizan en el estómago e intestino delgado. La hemorragia gastrointestinal es la única manifestación de estas lesiones; puede ser franca u oculta, y con frecuencia es intermitente durante años. El diagnóstico es difícil y la arteriografía puede ser diagnósti39

ca, pero los hallazgos con frecuencia son inespecíficos y sutiles. La presencia de dolor abdominal recurrente, la ausencia de antecedentes familiares y personales de enfermedades vasculares o de enfermedad hepática descartan las enfermedades vasculares como responsables del proceso en esta paciente. La enfermedad de Crohn puede ser causa de dolor abdominal recurrente, pérdida de peso y hemorragia gastrointestinal, y puede afectar exclusivamente al intestino delgado en un 30-40% de los casos. La hemorragia gastrointestinal aislada no es frecuente; está presente entre el 4 y el 10% de los enfermos con ileítis. En este caso, la normalidad de la fibrocolonoscopia y el tránsito y los hallazgos arteriográficos hacen que sea un diagnóstico poco probable. El divertículo de Meckel es la anomalía congénita más frecuente del tubo digestivo. Habitualmente se sitúa a 100 cm de la válvula ileocecal (en el borde antimesentérico del íleon) y es la causa de hemorragia del intestino delgado en dos tercios de los varones menores de 30 años2. La invaginación en la luz intestinal o algún resto del conducto onfalomesentérico o tumores localizados en el divertículo pueden causar obstrucción. En adultos, la obstrucción es más frecuente que la hemorragia. El dolor abdominal, las náuseas y la anemia podrían hacer pensar en un divertículo de Meckel, pero la edad de la paciente, la normalidad del tránsito intestinal y las características arteriográficas obligan a plantear otras posibilidades diagnósticas. El síndrome de Zollinger-Ellison causa úlceras en el intestino delgado, sobre todo en la segunda porción duodenal, aunque también en la tercera y cuarta (14%), y en el yeyuno (11%), asociadas al gastrinoma2, produciendo una liberación no controlada de gastrina por medio de las células no beta del páncreas. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las propias de la úlcera: el dolor abdominal y la hemorragia digestiva, que se pueden acompañar de diarreas (50%). La sospecha diagnóstica surge ante úlceras en localizaciones poco frecuentes, de tamaño más grande de lo habitual y con mala respuesta al tratamiento. Las manifestaciones clínicas y la normalidad de la gastroscopia y el tránsito, que descartaron la presencia de úlceras en el estómago o en el intestino delgado, hacen que ésta también sea una opción diagnóstica poco probable. Med Clin (Barc). 2005;124(15):588-94

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Los pacientes con vasculitis que afecta la circulación esplácnica pueden presentar, según el tamaño de las arterias afectadas, dolor abdominal y hemorragia gastrointestinal, con frecuencia acompañado de náuseas, vómitos y diarrea. Las vasculitis de arterias de tamaño pequeño o mediano son las que sangran con más frecuencia; las medianas suelen desarrollar aneurismas que al romperse pueden provocar hemorragia masiva como, por ejemplo, en la panarteritis nodosa (en el 31-44% de éstas se objetiva vasculitis mesentérica). Otras enfermedades como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide pueden presentar afectación mesentérica. De todas maneras, cualquiera de estas entidades es muy poco probable que se manifieste exclusivamente en forma de vasculitis mesentérica y los hallazgos angiográficos tampoco son los descritos, razón por la que las descarto. La amiloidosis puede afectar diversos órganos y tejidos. La afectación gastrointestinal es frecuente en la amiloidosis primaria. Malabsorción, hemorragia gastrointestinal, seudoobstrucción u obstrucción son las manifestaciones clínicas más frecuentes. Característicamente hay afectación de la lengua. Los tumores amiloides o la afectación difusa del intestino delgado con infiltración de la pared del intestino causante de obstrucción o hemorragia son muy poco frecuentes, con signos y síntomas que pueden aparecer meses o incluso años antes del diagnóstico. Aunque es poco frecuente que la amiloidosis afecte sólo al tubo digestivo, las manifestaciones clínicas podrían atribuirse a esta enfermedad, pero la arteriografía y el resto de exploraciones complementarias incluido seguramente el proteinograma, cuyo resultado desconozco, la descartan. La tuberculosis del intestino delgado puede causar hemorragia digestiva, dolor abdominal y diarrea, junto con una masa abdominal palpable. También es frecuente la presencia de fiebre, sudación nocturna y pérdida de peso. Las localizaciones más frecuentes son la válvula ileocecal y el área yeyunoileal. La obstrucción es la complicación más frecuente. El estudio radiológico con contraste habitualmente muestra un engrosamiento de la región afectada y en la tomografía computarizada se suele observar un engrosamiento de la válvula ileocecal y del íleon terminal, con múltiples adenopatías regionales. En el caso que se comenta, la ausencia de manifestaciones sistémicas, la normalidad de las exploraciones con contraste (tránsito y enema opaco) y los hallazgos arteriográficos la descartan con facilidad. Otras infecciones que pueden manifestarse con dolor abdominal y hemorragia son la sífilis, la fiebre tifoidea y la histoplasmosis. Además, la toma de fármacos como el potasio, los antiinflamatorios no esteroideos y la 6-mercaptopurina pueden provocar hemorragia digestiva. Por lo descrito hasta ahora, también pienso que es poco probable que se trate de cualquiera de estas causas. La isquemia mesentérica crónica se caracteriza por episodios de isquemia aguda. Habitualmente se trata de mujeres, de 58 años de edad media y con factores de riesgo vascular: hipertensión arterial, diabetes mellitus y enfermedad cerebrovascular o coronaria. El 20% tiene también insuficiencia renal y el 45%, enfermedad arterial periférica. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son dolor abdominal posprandial, diarrea y pérdida de peso. Los hallazgos de laboratorio no acostumbran a ser concluyentes y el diagnóstico de certeza se establece mediante el estudio angiográfico, que muestra estenosis de las arterias afectadas, ya sea el tronco celíaco, mesentéricas o de sus ramas. Las características clínicas de la paciente, sin factores de riesgo vascular, y los hallazgos angiográficos hacen que la isquemia intestinal crónica sea también un diagnóstico poco probable. Hay una serie de entidades fácilmente descartables por la

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anamnesis y las exploraciones complementarias, pero que creo que hay que nombrar, como son la enteritis rádica, que descarto por la ausencia del antecedente, y los divertículos yeyunales, que aparecen de forma casual en el 1-2% de las autopsias, difícilmente, si no se perforan o infectan, provocan dolor abdominal y constituyen una causa relativamente frecuente de hemorragia de origen en el intestino delgado (5%), las descarto por la normalidad del estudio radiológico. Ante la normalidad de las pruebas endoscópicas y radiológicas con contraste y la presencia de una masa hipervascularizada en el intestino delgado, creo que hay que centrar el diagnóstico diferencial en las neoplasias de intestino delgado. También los demás síntomas de la paciente, como el dolor abdominal, las náuseas y la anemia ferropénica concuerdan con esta orientación diagnóstica. Menos del 10% de las neoplasias gastrointestinales se originan en el intestino delgado. Los tumores son la segunda causa más frecuente de hemorragia originada en el intestino delgado y la hemorragia digestiva es la presentación inicial entre el 25 y el 50% de los tumores2. Los que de forma más frecuente producen hemorragia son los leiomiomas y leiomiosarcomas. El leiomioma es el tumor benigno más frecuente del intestino delgado, y el tumor carcinoide o el adenocarcinoma, según las series, el maligno más frecuente. La mayoría son asintomáticos y hay que pensar en tumores del intestino delgado ante episodios de dolor abdominal cólico recurrente o crisis intermitentes de obstrucción intestinal, sobre todo en pacientes sin cirugía abdominal previa o con signos de hemorragia intestinal crónica con estudio convencional negativo. Con frecuencia, la radiografía convencional es suficiente para establecer el diagnóstico, pero a veces hay que practicar endoscopia y arteriografía. En un estudio publicado el año 1997 sólo el 19% de los tumores se diagnosticaban antes de la intervención6. Las metástasis en el intestino delgado, especialmente de melanoma, adenocarcinoma de mama, cáncer de colon o la afectación locorregional del cáncer de páncreas se pueden descartar por las características del cuadro clínico y su evolución sin evidencia de tumor primario. Los tumores benignos del intestino delgado son una causa conocida de hemorragia digestiva oculta y se diagnostican entre la quinta y la sexta décadas de la vida. Son más frecuentes en la parte distal del intestino delgado y, cuando son invaginantes, pueden asociarse a dolor abdominal y suboclusión. Pueden ser adenomas (el 25% de los tumores del intestino, sobre todo en el duodeno), coexistir con el carcinoma o asociarse a los síndromes de Gardner y de Peutz-Jeghers, con frecuencia asintomáticos, y cuando presentan clínica es en forma de obstrucción o invaginación. Los leiomiomas que se originan en el músculo liso del intestino son intramurales y afectan a la mucosa superficial. Si se ulceran o presentan necrosis central pueden producir hemorragia pero, aunque pueden provocar dolor abdominal recurrente de tipo cólico con obstrucción, es más frecuente que crezcan hacia la serosa sin producir dolor abdominal. El pico de edad es la quinta década de la vida. Cuando crecen hacia la luz, causan obstrucción y se observa en las pruebas de imagen endoluminal e incluso en la TC. Angiográficamente se presentan como una masa, pero a veces son difíciles de identificar. Los lipomas localizados en el íleon distal y la válvula ileocecal, intramurales y asintomáticos, suponen el segundo tumor benigno más frecuente del intestino delgado. Son hipovasculares, crecen en la submucosa y habitualmente no sangran. El síntoma más frecuente es la obstrucción intestinal crónica o la invaginación. La incidencia es más elevada en la séptima década de la vida. Los an40

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giomas no son verdaderas neoplasias pero son una causa frecuente de hemorragia. Se pueden presentar en forma de telangiectasias o de hemangiomas. Estos últimos representan el 10% de los tumores benignos del intestino delgado, pueden ser únicos o múltiples, se producen por proliferación de células vasculares y raramente son malignos. Pueden tener una proliferación capilar, cavernomatosa o mixta, se asocian a lesiones cutáneas como hemangiomas capilares en la piel o en tejido blando como el síndrome de Klippel-Trénaunay-Weber. Aparecen a la sexta década de la vida. El adenocarcinoma aparece en el duodeno distal y el yeyuno proximal. Produce dolor abdominal, náuseas y vómitos, acompañados de obstrucción o subobstrucción intestinal, especialmente en los situados en el yeyuno5, y también pérdida de peso y úlceras hemorrágicas6. La asociación más frecuente es con la enfermedad de Crohn y también hay que considerar la asociación con poliposis adenomatosa familiar y síndromes de Gardner y de Peutz-Jeghers. La mayoría de veces el diagnóstico se establece por laparotomía, al resultar normales el resto de exploraciones, o bien cuando el tránsito visualiza alteraciones de la mucosa o detecta presencia de lesiones anulares. Con frecuencia (43% de los casos) existen adenopatías regionales metastásicas, metástasis hepáticas o carcinomatosis peritoneal7. Con resección quirúrgica la supervivencia a los 5 años es del 22-48%5,6. El leiomiosarcoma es un tumor mesenquimal que se presenta en forma de masa lobulada con necrosis central y ulceración. La manifestación más frecuente es en forma de hemorragia si hay ulceraciones, obstrucción o perforación. Tiene su origen en el músculo liso intestinal y es el cuarto tumor más frecuente del intestino delgado. La localización más frecuente es el yeyuno5. El diagnóstico difícilmente se hace antes de la cirugía, aunque las exploraciones con contraste acostumbran mostrar una masa extraluminal con defecto en la mucosa. Una resección curativa es el mejor predictor de una supervivencia larga5. El intestino delgado, sobre todo el íleon distal y la válvula ileocecal (60 cm a partir de ésta) son las localizaciones más frecuentes de los tumores carcinoides. La mayoría son asintomáticos, pero el 93% de pacientes sintomáticos tienen metástasis en el momento del diagnóstico. La clínica entonces es en forma de síndrome carcinoide, que se caracteriza por diarrea, rubefacción y crisis de broncoespasmo, y durante la evolución presentan cardiopatía carcinoide entre el 14 y el 41% de los casos. De forma característica los carcinoides de intestino delgado originan una reacción fibrótica notable que puede causar obstrucción intestinal. Los tumores localizados en el yeyuno o íleon se manifiestan por dolor abdominal intermitente (51%), obstrucción intestinal/invaginación (31%), tumoración abdominal (17%) o hemorragia digestiva (11%). Dada la vaguedad de los síntomas, el diagnóstico se realiza entre 2 y 20 años después de haberse iniciado la clínica y en los pacientes sin síndrome carcinoide con frecuencia no se llega a establecer un diagnóstico preoperatorio. Es el tumor maligno del intestino delgado con mejor pronóstico, esté localizado o diseminado en el momento del diagnóstico. La supervivencia media es de 36 meses, con curación quirúrgica en el 100% de los tumores localizados5. El diagnóstico hay que sospecharlo ante un síndrome carcinoide o por la aparición de síntomas abdominales recurrentes en un individuo aparentemente sano, por la presencia de hepatomegalia secundaria a metástasis o en los casos de afectación ileal, por la presencia de obstrucción intestinal, dolor abdominal, rubefacción o diarrea. El diagnóstico se realiza con la determinación de serotonina plasmática o urinaria o de sus metabolitos en la orina. En la TC 41

aparece calcificación mesentérica y arteriográficamente se manifiesta con persistencia del contraste en la fase arterial y un retorno venoso lento. El linfoma que afecta al intestino delgado puede ser la manifestación de una enfermedad sistémica por progresión desde los ganglios linfáticos retroperitoneales o mesentéricos o de origen primario (20%). El linfoma gastrointestinal primario representa del 1 al 4% de las neoplasias del tubo digestivo3 y supone la localización extraganglionar más frecuente del linfoma no hodgkiniano (4-14% de éstos). La localización más frecuente es el estómago (50-60%) y el intestino delgado (20-30%); afectan primero al íleon (hasta el 50%), después al yeyuno (20-35%) y después al duodeno (12%), probablemente en relación con el número de células linfoides normales7. Es más frecuente en pacientes con enfermedad inflamatoria, celiaquía, hiperplasia nodular linfoide del intestino delgado o inmunodepresión3. Se manifiesta con dolor abdominal periumbilical (que empeora con la ingesta), anorexia y pérdida de peso, y en ocasiones pueden aparecer obstrucción intestinal, masa abdominal palpable, diarrea, náuseas y vómitos y hemorragia gastrointestinal cuando hay ulceraciones de la mucosa3,6-8. La duración de los síntomas antes de la sospecha diagnóstica es entre un día y 5 meses, pero en algunos pacientes (el 4% de la serie de Domizio et al3) es un hallazgo cuando se realiza una laparotomía por otro motivo. El estudio con contraste puede ser normal al tener un crecimiento intramural y la TC puede ser normal u objetivar una mucosa engrosada e irregular, o bien una lesión intramural con una mucosa intacta8. Arteriográficamente puede ser hipovascular o mostrarse como una masa hipervascularizada con un importante retorno venoso. La mayoría son de células B (dos tercios) y de alto grado de malignidad (80%), y los de bajo grado son los relacionados con tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Los linfomas MALT de bajo grado de malignidad se encuentran casi siempre localizados en el momento del diagnóstico, raramente presentan afectación de la médula ósea y la supervivencia es prolongada después de la extirpación7. Hay diferencias significativas en la supervivencia, ya que los que afectan al íleon terminal tienen mejor pronóstico. La presencia de perforación tiene un efecto adverso sobre la supervivencia igual que el hecho de que sea de alto grado de malignidad3. La supervivencia a los 5 años de los pacientes con linfoma de alto grado de malignidad es de alrededor del 50%, frente al 75% en los de bajo grado3,7. Los de células T tienen un pronóstico peor por la mayor incidencia de perforación3. El peor pronóstico del linfoma intestinal frente al gástrico se debe a la mayor prevalencia del linfoma de alto grado de malignidad en el intestino7. La hiperplasia nodular linfoide, el linfoma mediterráneo o la enfermedad de las cadenas pesadas alfa se consideran alteraciones premalignas. Se describieron por primera vez en el norte de África, en varones jóvenes con nivel socioeconómico bajo, que presentaban diarrea, malabsorción, dolor abdominal, vómitos, esteatorrea y acropaquia asociados a la presencia de una paraproteína. La paciente presentaba una historia de 5 años de evolución de dolor abdominal y rectorragias, con una alteración arteriográfica en el yeyuno en forma de hipervascularización arterial y venosa, persistiendo el contraste en esta última fase. Una vez hecho el diagnóstico diferencial y descartadas las causas no neoplásicas, considero que hay que centrarse en los tumores del intestino delgado. Por las manifestaciones clínicas (dolor abdominal y rectorragia) y la evolución, descartamos los tumores benignos como los adenomas y los lipomas (porque no acostumbran sangrar), los angiomas (por la ausencia de dolor abdominal) y los malignos como el leioMed Clin (Barc). 2005;124(15):588-94

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miosarcoma y el adenocarcinoma (por la evolución). Como opciones diagnósticas clínicas más probables quedan el leiomioma, el tumor carcinoide y el linfoma. Un leiomioma podría tener las manifestaciones arteriográficas descritas pero con las manifestaciones clínicas que presenta la paciente deberia ser de gran tamaño y estar ulcerado, por lo que el estudio intestinal con contraste no sería normal. Las características clínicas y la evolución son compatibles con el tumor carcinoide sin síndrome carcinoide, pero arteriográficamente el tumor carcinoide se manifiesta con persistencia del contraste en fase arterial y venosa, con un retorno venoso más lento. El linfoma intestinal primario podría presentarse con las manifestaciones descritas, aunque la evolución no es la más frecuente. Sin embargo la presencia de crecimiento intramural y no endoluminal justificaría la normalidad del tránsito, y angiográficamente se puede comportar como una masa hipervascularizada. Por todo ello pienso que puede ser el diagnóstico de este caso. Para su confirmación habría solicitado la práctica de una laparoscopia o una laparotomía exploradora. DIAGNÓSTICO CLÍNICO Angiodisplasia intestinal. DIAGNÓSTICO DE LA DRA. H. GUARDIOLA Probable linfoma intestinal. DISCUSIÓN ANATOMOPATOLÓGICA Dra. Noelia Pérez. La exploración diagnóstica que se realizó fue una laparoscopia exploradora con marcaje arteriográfico selectivo de la tercera arteria yeyunal. Durante la intervención se identificó una lesión tumoral en el intestino delgado, coincidente con la zona que había puesto de manifiesto el azul de metileno. Por este hallazgo, se procedió a resecar la lesión en el mismo acto operatorio. Se remitió al Servicio de Anatomía Patológica un segmento yeyunal de 12 cm de longitud y unos diámetros transversos mínimo de 4 y máximo de 6 cm. En su zona central se identificó, a 3 y 2 cm de cada uno de los márgenes de resección, una tumoración de 7 cm de longitud, que no producía engrosamiento significativo de la pared, aunque infiltraba todo su grosor y correspondía con la zona de máximo diámetro de la pieza. La mucosa de la zona tumoral presentaba una pérdida total de pliegues y áreas puntiformes de ulceración, sin que los márgenes de la pieza mostrasen particularidades. En el espesor del tejido adiposo que rodeaba la pieza se aislaron 5 ganglios linfáticos de entre 0,3 y 1 cm de eje máximo. Histológicamente se observó una ocupación masiva de la pared intestinal por una proliferación neoplásica densamente celular de aspecto linfoide (fig. 2). Esta población linfoide estaba constituida mayoritariamente por linfocitos pequeños con núcleo irregular y cromatina dispersa, de morfología centrocitoide. Se observaron escasas y aisladas células de tamaño grande y nucleolo evidente, de morfología inmunoblástica (fig. 3). El patrón de la neoplasia era en general difuso, aunque se identificaron algunos folículos linfoides aislados, probablemente residuales o reactivos. La superficie mucosa mostraba atrofia y se pudieron documentar lesiones linfoepiteliales en forma de agregados de células linfoides atípicas en relación con el epitelio, que provocaban desestructuración con degeneración eosinofílica de las células del epitelio glandular. En zonas adyacentes se identificaron úlceras con material hemático adherido. La transición de la tumoración con el tejido normal era relativamente abrupta,

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ya que los márgenes de la misma eran expansivos. Los ganglios linfáticos del tejido adiposo adyacente a la tumoración mostraban infiltración parcial por la neoplasia, que se tradujo en borramiento de la estructura ganglionar y sustitución del tejido linfoide fisiológico por una población idéntica a la de la pared intestinal. El estudio inmunofenotípico demostró positividad de las células neoplásicas para los antígenos de línea B CD20 y CD79a (fig. 4), con coexpresión de CD43. Los antígenos de línea T CD3 y CD5 resultaron negativos, así como la proteína p53 y el antígeno CD10. El índice proliferativo evaluado mediante Ki67 era inferior al 5%. Se demostró una restricción monoclonal para la cadena ligera kappa de las inmunoglobulinas. El diagnóstico diferencial histológico se plantea fundamentalmente entre un proceso reactivo y un linfoma de fenotipo B de bajo grado de malignidad. Se excluye en principio el linfoma de células grandes de fenotipo B, tanto morfológicamente, ya que se trataría de una población linfocitaria de tamaño grande y marcada atipia citológica, como porque mostraría un índice proliferativo elevado, en consonancia con su mayor agresividad. En cuanto a los procesos reactivos que afectan a la pared intestinal, pueden presentarse ocasionalmente de forma tumoral, pero la población celular que los conforma es mixta, en general con hiperplasia folicular prominente y además policlonal. El principal diagnóstico diferencial a considerar comprende un grupo de neoplasias hematológicas de bajo grado de malignidad: la leucemia linfática crónica, el linfoma folicular, el linfoma de células del manto, plasmocitoma y el linfoma marginal extraganglionar o MALT. En la leucemia linfática crónica las células suelen tener núcleos redondeados y se pueden identificar áreas de proliferación o seudofolículos. Además, se trata de un linfoma con positividad para el antígeno CD5. En cuanto al linfoma folicular, la célula neoplásica que forma los nódulos proviene del centro germinal y es de morfología centrocítica o centroblástica, en general de tamaño medio. Por otro lado, cabe considerar también la existencia de una variante difusa del linfoma folicular, en la cual se produce una mezcla de centroblastos y centrocitos de tamaño medio o grande con una población linfocitaria madura de tamaño pequeño y predominantemente de fenotipo T. El patrón difuso suele coexistir con áreas foliculares típicas, hecho que ayudaría al diagnóstico, así como la positividad de las células neoplásicas tanto para el antígeno CD10 como para bcl-2. El hecho de observar un patrón histológico nodular no descarta otras neoplasias como el linfoma MALT, ya que se puede producir colonización del centro germinal por parte de células neoplásicas extrínsecas, que serán de pequeño tamaño y diferentes características citológicas. Cabe considerar también el linfoma de células del manto, ya que se trata de una población monomorfa de linfocitos de pequeño o mediano tamaño, de núcleo irregular y morfología similar al centrocito. Esta neoplasia es positiva frente al antígeno CD5 y la ciclina D1. Cuando afecta al intestino, este linfoma lo hace en forma de la llamada poliposis linfomatoidea, con engrosamiento mucoso y mural irregular en forma de múltiples lesiones. Por último, habría que reseñar la posibilidad de una pronunciada diferenciación plasmocelular en los linfomas MALT, lo cual plantea en ocasiones el diagnóstico diferencial con el plasmocitoma, proliferación clonal de células plasmáticas. Las características histológicas y fenotípicas de esta paciente corresponden a un linfoma de la zona marginal extraganglionar de fenotipo B (linfoma MALT). El linfoma MALT se define como un linfoma extraganglionar formado por células de morfología heterogénea, entre ellas una población mayoritaria de células similares a centrocitos o monolitos, y ocasionalmente se pueden ver algunas células grandes. Es también posible la 42

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Fig. 2. Imagen histológica que muestra la zona de transición entre la pared intestinal normal (a la derecha) y una proliferación neoplásica densamente celular, difusa y de aspecto linfoide que borra todas las capas de la pared y provoca atrofia de la mucosa (hematoxilina-eosina, ×100).

diferenciación plasmocelular, que puede llegar a ser prominente en algunos casos. El origen postulado para esta neoplasia es la población linfoide de la zona marginal de folículos reactivos, que posteriormente se expande en la zona interfolicular, pero que también puede colonizar el centro germinal; en este segundo caso la neoplasia adopta una morfología nodular similar a la del linfoma folicular9. Las anomalías citogenéticas que se han encontrado más frecuentemente son la trisomía 3 en un 60% de los casos y la t(11;18)(q21;21) en aproximadamente un tercio de los linfomas MALT gástricos, mientras que no se ha documentado en los linfomas difusos de fenotipo B. La misma anomalía aparece en el 21% de los linfomas MALT de localización extragástrica. La t(11;18)(q21;21) genera una transcripción quimérica debido a la fusión entre los genes API2 (gen inhibidor de la apoptosis) y MALT1 en el cromosoma 18. También se han descrito la t(1;14), que implica al gen de bcl-10, y la t(14;18), en que también interviene MALT1. Por el momento, aunque estas anomalías se encuentren en una proporción escasa de linfomas MALT, parecen ser específicas de esta entidad10,11. Los linfomas MALT constituyen el 7-8% de todos los linfomas no hodgkinianos y son los terceros en frecuencia tras el linfoma difuso de células grandes de fenotipo B y el linfoma folicular9. Aproximadamente el 50% de los linfomas MALT son gástricos, aunque estas neoplasias pueden presentarse en múltiples localizaciones. Sin tener en cuenta el estómago, la localización más frecuente sería la glándula salival (26%), seguida de la presentación en diversas mucosas (13%), piel (12%), conjuntiva (10%), pulmón (8%), órbita y tracto respiratorio superior incluyendo el anillo de Waldeyer (7% cada una), glándula tiroides (6%), intestino (5%), hígado, mama y vías urinarias con un 3, un 2 y un 1% de los casos respectivamente12. Los linfomas de la zona marginal extraganglionar se originan en territorios con presencia previa de tejido linfoide asociado a mucosas. Este tejido linfoide puede ser nativo (placas de Peyer) o adquirido en respuesta a infecciones o procesos autoinmunitarios. Los linfomas MALT adquiridos son debidos a estímulos antigénicos prolongados que producen una acumulación de tejido linfoide extraganglionar en el que puede aparecer una población monoclonal. Algunos ejemplos de enfermedad autoinmunitaria relacionada con linfoma MALT son el síndrome de Sjögren en la glándula salival y la tiroiditis de Hashimoto en la glándula tiroides. En el caso del linfoma MALT, su posible relación con agentes infecciosos se ha visto reforzada por la respuesta favorable e incluso la regresión de la enfermedad en algunos casos tras tratamiento antibióti43

Fig. 3. Población tumoral formada por linfocitos pequeños de morfología centrocitoide en la que ocasionalmente se identifican células de tamaño grande y nucleolo evidente (hematoxilina-eosina ×400).

Fig. 4. La tinción inmunohistoquímica para el antígeno de línea B CD20 es positiva en las células neoplásicas y pone de manifiesto folículos linfoides residuales, que presentan una tinción más intensa (×200).

co de amplio espectro. Este fenómeno se documentó en primer lugar para los linfomas MALT gástricos13 y el tratamiento erradicador de Helicobacter pylori, pero posteriormente en otras localizaciones como duodeno14 y recto15. Nakase et al16 refieren 3 casos de linfoma MALT intestinal que respondieron a tratamiento antibiótico de amplio espectro y que no presentaban infección por H. pylori, lo cual apuntaba a la posibilidad de que otros microorganismos estuviesen implicados en la génesis de estos linfomas por infección crónica específica de órgano. Siguiendo esta premisa, se han mencionado la infección crónica por Borrelia burgdorferi en la piel o por el virus de la hepatitis C en la glándula salival. Recientemente se ha descrito también la infección crónica por Campylobacter jejuni asociada a la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado17, y existe una descripción de linfoma MALT asociado a tuberculosis yeyunal18. Los linfomas MALT extragástricos tienen preferencia por el sexo femenino (62%) y la edad media de presentación se sitúa en los 59 años, con un amplio intervalo entre los 21 y los 92. En el momento del diagnóstico, la mayor parte de los pacientes presentan estadio clínico localizado. Así, en una extensa revisión de casos de linfomas MALT extragástricos12, el 64% de los pacientes se encontraba en el estadio I de la clasificación de Ann Arbor y sólo un 27% en el IV. Considerando los parámetros del International Prognostic Index (IPI), Med Clin (Barc). 2005;124(15):588-94

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el 81% de los pacientes se considera de riesgo bajo o bajo-intermedio. Se pudo demostrar enfermedad autoinmunitaria en el 88% de los pacientes. En este estudio, la extensión del tumor a la médula ósea se documentó en el 14% de los casos estudiados, aunque se debate si este parámetro confiere un pronóstico desfavorable, a diferencia de su importante valor pronóstico en las neoplasias hematológicas ganglionares. De la misma forma, la extensión a localizaciones extraganglionares adyacentes a la localización primaria (como los ganglios linfáticos en este paciente) no representa enfermedad diseminada en el linfoma MALT. En tercer lugar, tampoco parece conferir peor pronóstico la forma de presentación que afecta a varias mucosas. Por ello se ha propuesto un sistema de estadificación alternativo para el linfoma marginal extraganglionar, aunque es un tema todavía en debate12,19. Para el tratamiento del linfoma marginal extraganglionar se pueden adoptar diferentes y múltiples estrategias, ya que la cirugía se presenta como opción válida en la enfermedad localizada dependiendo del órgano afectado, con quimioterapia adyuvante o sin ella. La cirugía representa, cuando es técnicamente viable, el tratamiento de elección para algunos autores20. La erradicación de H. pylori es también un tratamiento ampliamente aceptado para el linfoma MALT gástrico, aunque los antibióticos de amplio espectro también podrían ser efectivos en otras localizaciones. Por otro lado, se han probado varios regímenes y agentes quimioterápicos, sin que exista una clara ventaja para ninguno de ellos. Esta neoplasia también responde a radioterapia sola o en combinación con otros tratamientos. Ya que se trata de un linfoma de fenotipo B positivo para el antígeno CD20, se ha planteado la posibilidad de utilizar tratamiento con anticuerpos específicos como el rituximab (anti-CD20). Por todo ello, el tratamiento de esta neoplasia puede ser en algunos casos «individualizado». El pronóstico de los linfomas MALT suele ser bueno, ya que estas neoplasias son de crecimiento lento y responden a diferentes regímenes de tratamiento. En la serie de Zucca et al12, aproximadamente el 90% de los pacientes estaban vivos a los 5 años independientemente del estadio clínico en que fuesen diagnosticados, y sólo el 3% de los pacientes había sufrido transformación de su linfoma MALT a linfoma difuso de células grandes de fenotipo B. Los linfomas MALT son por definición tumores de bajo grado de malignidad, y no se considera correcto utilizar terminologías que den a entender que existen linfomas marginales extraganglionares de alto y de bajo grado de malignidad. Así pues, la transformación de un linfoma MALT en un tumor de mayor agresividad ha de recibir la denominación de linfoma difuso de células grandes de fenotipo B. Se ha de reseñar que en el caso que se discute se realizó resección quirúrgica completa de la lesión sin otro tratamiento adyuvante, y que la paciente se encuentra libre de enfermedad desde entonces, tras 5 años de seguimiento. Dr. Ignasi Guasch. Resulta sorprendente que el estudio radiológico del tránsito intestinal fuera normal, mientras en la laparotomía existieran alteraciones tan evidentes ¿Cuánto tiempo pasó entre una y otra exploración? Dra. N. Pérez. Fue un período corto. De hecho, aunque en la laparotomía parece que exista un aumento muy importante del grosor intestinal, en el estudio macroscópico de la pieza de resección el intestino mostraba sólo un discreto aumento de diámetro y el engrosamiento de la pared era poco aparente, por lo que no es extraño que no resultara evidente en el estudio radiológico.

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Dr. I. Guasch. También me gustaría saber cuál era la traducción histológica del cortocircuito arteriovenoso y la malformación vascular que aparecen en la angiografía. Dra. N. Pérez. Consideramos que corresponden a los grandes vasos de pared anómala que se observaban en la figura 1. Probablemente la rotura de uno de esos vasos de localización superficial fue la causa de la rectorragia con que acudió la paciente y de la anemia crónica. Por otra parte, fenómenos de reparación anómala explicarían la aparición de cortocircuitos arteriovenosos que, unidos a la capacidad angiogénica de los linfomas, fueron la causa de la anomalía vascular detectada angiográficamente. DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO Linfoma MALT intestinal primario. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Sass D, Chopra K, Finklostein S, Schauer P. Yeyunal gastrointestinal stromal tumor. A cause of obscure gastrointestinal bleeding. Arch Pathol Lab Med. 2004;128:214-7. 2. Lewis B. Small intestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am. 1994; 23:21-52. 3. Domizio P, Owen A, Sheoerd N, Talbot I, Norton A. Primary lymphoma of the small intestine. Am J Surg Pathol. 1993;17:429-42. 4. De la Peña Fernández A, Yuste Ara JR, Beloqui Ruiz O, Prieto Valtuena J. Paniculitis mesentérica en el diagnóstico diferencial del dolor abdominal. Rev Esp Enferm Dig. 1996;88:505-8. 5. Lien G, Mori M, Enjoii M. Primary carcinoma of the small intestine. Cancer. 1988;61:316-23. 6. Cunningham J, Aleali R, Aleali M, Broker S, Aufses A. Malignant small bowell neoplasms. Histopathologic determinants of recurrente and survival. Ann Surg. 1997;225:300-6. 7. Oaszasa K, Ueda T, Murata A, Kim C, Inoue M, Matsuura N, et al. Prognostic value of histologic and clinical factors in 56 patients with gastrointetinal lymphomas. Cancer. 1988;61:309-15. 8. Auger M, Allan N. Primary iliocecal lymphoma. Cancer. 1990;65:358-61 9. Isaacson PG, Muller-Hermelink HK, Piris MA. Extranodal marginal zone Bcell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma). En: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW editors. Pathology & genetics: tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon; IARC Press, 2001; p. 157-60. 10. Remstein ED, James CD, Kurtin PJ. «Incidence and subtype specificity of API2-MALT1 fusion translocations in extranodal, nodal, and splenic marginal zone lymphomas. Am J Pathol. 2000;156:1183-8. 11. Suguro-Katayama M, Suzuki R, Kasugai Y, Nakamura T, Suzuki H, Hosokawa Y, et al. Heterogeneous copy numbers of API2-MALT1 chimeric transcripts in mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Leukemia. 2003;17:2508-12. 12. Zucca E, Conconi A, Pedrinis E, Cortelazzo S, Motta T, Gospodarowicz MK, et al. Nongastric marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Blood. 2003;101:2489-95. 13. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, Pan L, Moschini A, De Boni M, et al. Regression of primary low-grade B cell gastric lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet. 1993;342:575-77. 14. Nagashima R, Takeda H, Maeda K, Takahashi T. Regression of duodenal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma after eradication of Helicobacter pylori. Gastroenterology. 1996;111:1674-8. 15. Matsumoto T, Ilda T, Shimizu M. Regression of mucosa-associated lymphoid-tissue lymphoma of rectum after eradication of Helicobacter pylori. Lancet. 1997;350:115-6. 16. Nakase H, Okazaki K, Ohana M, Ikeda K, Uchida K, Uose S, et al. The possible involvement of micro-organisms other than Helicobacter pylori in the development of rectal MALT lymphoma in H. pylori-negative patients. Endoscopy. 2002;34:343-6. 17. Lecuit M, Abachin E, Martín A, Poyart C, Pochart P, Suarez P, et al. Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter yeyuni. N Engl J Med. 2004;350:239-48. 18. Kim KW, Park SY, Lee EH, Ahn CJ, Lee KS. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma combined with tuberculous enteritis at the same site in the yeyunum. Leukemia and Lymphoma. 2001;42:1151-5. 19. Koch P, Berdel WE, Willich N, Tieman M, Parwaresch R. Grading in marginal-zone lymphomas. J Clin Oncol. 2000;18:2788. 20. Takada M, Ihcihara T, Fukumoto S, Nomura H, Kuroda Y. Laparoscopyassisted colon resection for mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma in the cecum. Hepatogastroenterology. 2003;50:1003-5.

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