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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : C07J 43/00

11 N´ umero de publicaci´on:

2 115 854

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˜ ESPANA

A61K 31/57 C07J 71/00

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94120195.6 kFecha de presentaci´on : 20.12.94 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 659 763 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 28.06.95

T3

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54 T´ıtulo: Esteres de 21-hidroxipregnano-´ acido quinolin-carbox´ılico y composiciones antibacterianas y

antiinflamatorias que los contienen.

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73 Titular/es: Senju Pharmaceutical Co., Ltd.

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72 Inventor/es: Ogata, Kazumi;

30 Prioridad: 22.12.93 JP 324405/93

5-8, Hiranomachi 2-chome, Chuo-ku Osaka-shi, Osaka 541, JP

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.07.98

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 115 854 T3

01.07.98

Aviso:

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Sakaue, Takahiro; Isowaki, Yuuichi; Nakao, Hidetoshi y Ito, Kazuhiko

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 115 854 T3 DESCRIPCION

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Esta invenci´on se refiere a un compuesto de ´ester novedoso y u ´ til, que tiene la estructura de un ´ester formado entre un a´cido quinolonacarbox´ılico y un compuesto esteroidal, un m´etodo para su producci´ on y la utilizaci´on del compuesto. M´ as particularmente, esta invenci´ on se refiere a un compuesto que tiene la estructura de un ´ester formado entre el grupo carboxilo de un a´cido quinolonacarbox´ılico y el grupo hidroxilo alcoh´ olico en la posici´ on 21 de un compuesto esteroidal, o una de sus sales farmacol´ogicamente aceptables, a un m´etodo para la producci´ on de dicho compuesto y dicha sal y a una composici´ on antibacteriana y una composici´ on antiinflamatoria que comprenden, en cada caso, dicho compuesto o sal como ingrediente activo. Descripci´ on de la t´ ecnica anterior

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En las infecciones bacterianas, el primer objetivo terap´eutico es exterminar la bacteria con un agente antibi´ otico o antibacteriano. Aunque los antibi´ oticos disponibles hasta ahora son muy poco activos contra SARM (Staphylococcus aureus resistente a meticilina), los agentes antibacterianos sint´eticos, t´ıpicamente el ´acido quinolonacarbox´ılico, se consideran prometedores y est´an siendo objeto de investigaciones exhaustivas. Entre tanto, las infecciones bacterianas est´an acompa˜ nadas de inflamaci´ on en muchos casos cl´ınicos y, por lo tanto, es una pr´ actica habitual hoy en d´ıa la administraci´ on concomitante de un agente antiinflamatorio esteroidal o no esteroidal. De estos f´armacos antiinflamatorios, los agentes antiinflamatorios esteroidales tienen la desventaja de que, aunque su actividad antiinflamatoria es alta, son propensos a provocar inmunosupresi´ on como efecto colateral t´ıpico y consecuentemente crean una susceptibilidad aumentada a la infecci´on bacteriana. En cualquier caso, la administraci´ on de agentes antiinflamatorios esteroidales precisa de la m´axima precauci´on ante el riesgo de infecci´ on bacteriana. En el documento de patente WO-A-90/1933, este problema se resolv´ıa utilizando composiciones que contienen un antibi´ otico de quinolona qu´ımicamente caracter´ıstico y un antiinflamatorio esteroidal. En estas circunstancias, la solicitante de esta invenci´on ha investigado mucho con el pensamiento de que si se descubriera alg´ un nuevo compuesto con acci´on antibacteriana y antiinflamatoria, ´este podr´ıa solucionar los problemas mencionados anteriormente. En su debido curso, la solicitante de esta invenci´ on logr´o sintetizar un compuesto con la estructura de un ´ester entre el grupo carboxilo de un a´cido quinolonacarbox´ılico, que es un agente antibacteriano sint´etico, y el grupo hidroxilo alcoh´ olico en posici´ on 21 de un compuesto esteroidal, y una de sus sales farmacol´ogicamente aceptables, y descubri´o que estos compuestos cumplen los requisitos anteriores. Estos hallazgos fueron seguidos de investigaciones adicionales y el resultado ha sido el desarrollo de esta invenci´ on. Compendio de la invenci´ on

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Esta invenci´on se refiere a un compuesto que tiene la estructura de un ´ester entre el grupo carboxilo de un a´cido quinolonacarbox´ılico y el grupo hidroxilo alcoh´ olico en posici´ on 21 de un compuesto esteroidal, que tiene la f´ ormula (I) siguiente, o una de sus sales farmacol´ ogicamente aceptables (denominados aqu´ı en lo sucesivo colectivamente “presente compuesto”)

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en la que la combinaci´on de los dos restos se selecciona del grupo formado por:

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ES 2 115 854 T3 (1) n=0, d=g=h=H, e=C2 H5 , norfloxacina, y X=W=H, Y= >CH-OH en posici´on β, Q=OH y las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un enlace sencillo, hidrocortisona;

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(2) n=0, d=g=h=H, e=C2 H5 , norfloxacina, y X=F, Y= >CH-OH en posici´on β, Q=OH, W=CH3 y las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un doble enlace, dexametasona; (3) n=0, d=g=h=H, e=C2 H5 , norfloxacina, y X=W=H, Y= >C=O, Q=OH y las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un enlace sencillo, cortisona;

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(4) n=0, d=F, e=C2 H5 , g=CH3 , h=H, lomefloxacina, y X=W=H, Y= >CH-OH en posici´on β, Q=OH y las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un enlace sencillo, hidrocortisona; (5) n=0, d=F, e=ciclopropilo, g=H, h=p-aminobencenosulfonilo, 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(4-aminobencenosulfonil)-1-piperazinil]-3-quinolinacarbox´ılico, y X=F, Y= >CH-OH en posici´on β, Q=OH, W=CH3 , las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un doble enlace, dexametasona; (6) n=1, d=O, e=CHCH3 , g=H, h=CH3 , ofloxacina, y X=F, Y= >CH-OH en posici´on β, Q=OH, W=CH3 y las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un enlace doble, dexametasona; y

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(7) n=1, d=O, e=CHCH3 , g=H, h=CH3 , ofloxacina y X=F, Y= >CH-OH en posici´on β, Q = W = Acet´onido de O, las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un doble enlace, acet´ onido de triamcinolona, 25

a un m´etodo para la producci´ on de dicho compuesto y dicha sal y a una composici´ on antibacteriana y una composici´ on antiinflamatoria que comprenden, en cada caso, dicho compuesto o dicha sal como ingrediente activo. Breve descripci´ on de los dibujos

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La Fig. 1 es un espectro de absorci´on infrarroja (IR) del compuesto sintetizado en el Ejemplo 1. La Fig. 2 es un espectro de absorci´on infrarroja (IR) del compuesto sintetizado en el Ejemplo 6. 35

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Descripci´ on detallada de la invenci´ on El glucocorticoide que se puede utilizar como una unidad estructural del presente compuesto incluye cortisona, hidrocortisona, acet´ onido de triamcinolona y dexametasona. Los glucocorticoides son corticosteroides que tienen actividad metabolizante de los hidratos de carbono. As´ı, convierten las prote´ınas del cuerpo en hidratos de carbono y aumentan el almac´en de glic´ ogeno hep´ atico, aumentando la resistencia corporal a choque, fr´ıo, trauma y envenenamiento. El a´cido quinolonacarbox´ılico que se puede utilizar como la otra unidad estructural del presente compuesto incluye norfloxacina, ofloxacina, lomefloxacina y a´cido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro4-oxo-7-[4-(4-aminobencenosulfonil)-1-piperazinil]-3-quinolinacarbox´ılico, habiendo sido sintetizado este u ´ ltimo por primera vez por la solicitante de esta invenci´ on y tambi´en se puede utilizar para el prop´ osito de esta invenci´on. El presente compuesto se puede utilizar, independientemente de si es un compuesto libre o una sal farmacol´ogicamente aceptable, para el prop´ osito de esta invenci´on. La sal farmacol´ ogicamente aceptable t´ıpicamente incluye sales inorg´ anicas tales como hidrocloruro, sulfato y nitrato, y sales org´ anicas tales como acetato, maleato y tartrato. Aparte de ´estas, se puede utilizar cualquier otra clase de sal que sea farmacol´ogicamente aceptable. El presente compuesto se puede sintetizar por los dos procedimientos alternativos siguientes o cualquier procedimiento mejorado o an´ alogo. Primero se describe el esquema de reacci´on para la producci´ on del presente compuesto por reacci´ on entre un a´cido quinolonacarbox´ılico (II) y un 21-halo-esteroide (III). En las f´ ormulas siguientes, X representa un a´tomo de hal´ ogeno y W tiene el mismo significado que se ha definido aqu´ı en lo que antecede.

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El presente compuesto (I) se puede obtener haciendo reaccionar el a´cido quinolonacarbox´ılico (II) y el 21-halo-esteroide (III) en relaci´on equimolar en un disolvente tal como acetona, metil-etil-cetona, en presencia de una base (aceptor de a´cido) a la temperatura de reflujo. El disolvente de reacci´ on no se limita a aquellos mencionados sino que puede ser cualquier disolvente que no interfiera con la reacci´ on. Esta reacci´ on finaliza en aproximadamente 1 a 24 horas. La base (aceptor de a´cido) para utilizaci´ on en esta reacci´on es preferiblemente una amina org´ anica tal como piridina o trietilamina. El a´tomo de hal´ ogeno en posici´ on 21 del compuesto esteroidal puede ser, por ejemplo, cloro, bromo o yodo y la halogenaci´on de la posici´ on 21 del compuesto esteroidal se puede llevar a cabo por cualquiera de los m´etodos conocidos (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 81, 373, (1961)). El presente compuesto (I) as´ı producido se puede purificar por recristalizaci´ on en un disolvente adecuado, por ejemplo, una mezcla de agua con alcohol o acetona, dimetilformamida (DMF), alcohol, acetato de etilo o una mezcla de tales disolventes. Cuando sea necesario, el compuesto (I) se puede tratar adem´ as con un a´cido inorg´ anico, por ejemplo, a´cido clorh´ıdrico, a´cido sulf´ urico, ´acido n´ıtrico, etc., o un a´cido org´ anico, por ejemplo, ´acido ac´etico, ´acido maleico, ´acido tart´ arico, etc., para proporcionar la sal correspondiente. Ahora, se describe el esquema de reacci´on para la producci´ on del presente compuesto (I) a partir del a´cido quinolonacarbox´ılico (II) y el compuesto esteroidal (VI) que tiene un grupo hidroxilo alcoh´ olico en posici´on 21 por el m´etodo del anh´ıdrido de a´cido mixto. En las f´ormulas (IV) y (V), R1 representa un grupo alquilo. En la f´ ormula (VI), W tiene el mismo significado que se ha definido.

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El presente compuesto (I) se puede obtener preparando un anh´ıdrido de a´cido mixto (V) del a´cido quinolonacarbox´ılico y haciendo reaccionar este anh´ıdrido con el compuesto esteroidal (VI) que tiene un grupo hidroxilo alcoh´ olico en posici´ on 21. M´ as concretamente, el anh´ıdrido de a´cido mixto (V) del ´acido quinolonacarbox´ılico se prepara haciendo reaccionar el ´acido quinolonacarbox´ılico (II) con, por ejemplo, 4

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un clorocarbonato de alquilo (IV) (t´ıpicamente, clorocarbonato de etilo o clorocarbonato de butilo) en un disolvente, tal como cloroformo o tetrahidrofurano (THF), en presencia de una base. El disolvente que se puede utilizar en la etapa de preparaci´ on del anh´ıdrido de a´cido mixto no se limita a los mencionados sino que puede ser cualquier disolvente que no interfiera con la reacci´ on. Esta reacci´ on finaliza en aproximadamente 1 a 15 minutos a una temperatura de aproximadamente -5◦ C a 0◦ C. La base para utilizaci´on en esta reacci´on es preferiblemente una amina org´ anica tal como trietilamina, tributilamina, etc. Despu´es, el anh´ıdrido de a´cido mixto (V) de ´acido quinolonacarbox´ılico as´ı obtenido se hace reaccionar con el compuesto esteroidal (VI) que tiene un grupo hidroxilo alcoh´ olico en posici´ on 21 para proporcionar el presente compuesto (I) como un producto de esterificaci´ on. El disolvente que se puede utilizar para esta reacci´on de esterificaci´on no se limita a los mencionados sino que puede ser cualquier disolvente que no interfiera con la reacci´on. Esta reacci´ on finaliza cuando se realiza a una temperatura igual o menor que aproximadamente 0◦ C durante unos 30 minutos y, despu´es, a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. El compuesto (I) as´ı obtenido se puede purificar y, cuando sea necesario, convertir en una sal de la misma manera que se ha descrito anteriormente.

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El presente compuesto (I) es un nuevo compuesto que hasta ahora no se ha descrito nunca en la bibliograf´ıa cient´ıfica. Como tiene actividades antibacteriana y antiinflamatoria, el presente compuesto es un compuesto muy u ´til capaz de producir efectos tanto antibacterianos como antiinflamatorios en monoterapia. 20

Las enfermedades inflamatorias que se pueden tratar con la composici´on antiinflamatoria de esta invenci´on incluyen hemorroides, artritis reumatoide, reumatismo degenerativo, espondilitis anquilosante, osteoartritis, lumbago, ataques de gota, pleures´ıa, otitis media aguda, cistitis, prostatitis, dolor de muelas, uve´ıtis, sinusitis, etc. 25

La composici´ on antibacteriana de esta invenci´on puede estar indicada ventajosamente en diversas infecciones bacterianas causadas por bacterias gram-negativas y gram-positivas.

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La composici´on farmac´eutica de esta invenci´on se puede administrar ya sea oralmente o por otra v´ıa como cualquier agente antibacteriano y antiinflamatorio. La forma de dosificaci´on en la que se puede suministrar la composici´on de esta invenci´on incluye diversas formas s´olidas tales como comprimidos, gr´ anulos, polvos, c´apsulas, pomadas, supositorios, etc. y formas l´ıquidas tales como colirios, inyecciones, jarabes, etc. Estas formas de dosificaci´on se pueden fabricar por los procedimientos farmac´euticos establecidos. En la fabricaci´ on de tales formas de dosificaci´on, se pueden emplear, en cantidades apropiadas, veh´ıculos y aditivos conocidos, tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, espesantes, dispersantes, promotores de la reabsorci´ on, tampones, tensioactivos, conservantes, isotonificantes, estabilizantes y reguladores del pH. La composici´on farmac´eutica de esta invenci´on puede contener una o m´ as especies del presente compuesto de acuerdo con la utilizaci´ on y la necesidad previstas. En la aplicaci´on del presente compuesto como un agente antibacteriano y antiinflamatorio, su dosis depende de la especie de compuesto, el tipo de enfermedad, el peso corporal y la edad del paciente, los s´ıntomas que hay que tratar y el r´egimen de tratamento, pero la dosis diaria recomendada para un adulto est´a en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg en el caso de una preparaci´ on inyectable. En el caso de una preparaci´ on oral, se pueden administrar de 1 mg a aproximadamente 100 mg varias veces al d´ıa a un adulto medio. En el caso de una pomada, se puede aplicar a la zona afectada una o varias veces al d´ıa una formulaci´ on que contiene de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 % (p/p), preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 % (p/p), del presente compuesto. Salvo que contrar´ıe el esp´ıritu y el objeto de esta invenci´ on, la composici´on farmac´eutica de esta invenci´on puede contener adem´ as otros agentes antibacterianos, agentes inflamatorios y/u otras clases de sustancias medicinales.

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Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente esta invenci´on. 60

Ejemplo 1 Procedimiento para producir el hidrocloruro del ´ester de norfloxacina-hidrocortisona 5

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Hidrocloruro de 21-[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato] de 11β, 17, 21-trihidroxi-4-pregneno-3,20-diona 5

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A una mezcla de 1,0 g de 21-yodo-hidrocortisona y 0,68 g de norfloxacina, se a˜ naden 40 ml de acetona, seguidos de la adici´ on de 1 ml de trietilamina y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. Con el transcurso de la reacci´on, la norfloxacina se disuelve gradualmente. Despu´es de enfriar, los cristales precipitados se recogen por filtraci´ on y se suspenden en una mezcla de etanol y agua. Esta suspensi´on se alcaliniza d´ebilmente utilizando una soluci´ on acuosa al 3 % de hidr´ ogeno-carbonato de sodio para producir disoluci´ on y la soluci´ on resultante se acidula con ´acido clorh´ıdrico, lo que causa la separaci´on de cristales blancos. Este precipitado se recoge por filtraci´ on y se recristaliza en etanol-agua para proporcionar 0,75 g del compuesto del t´ıtulo. p.f. 218-220◦C (con descomposici´on). An´ alisis elemental para C37 H46 FN3 O7 .HCl.3/2H2O Calculado ( %): C, 61,11; H, 6,93; N, 5,78 Encontrado ( %): C, 61,17; H, 7,14; N, 5,74

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Ejemplo 2 20

Procedimiento para producir el hidrocloruro del ´ester de norfloxacina-dexametasona Hidrocloruro de 21-[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato] de 9-fluoro11β,17,21-trihidroxi-16α-metil-1,4-pregnadieno-3,20-diona

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Utilizando 0,79 g de 21-yodo-dexametasona, 0,5 g de norfloxacina, 1 ml de trietilamina y 40 ml de acetona, la reacci´on se lleva a cabo, por lo dem´as, de la misma manera que en el Ejemplo 1. Despu´es de separar el disolvente, los cristales precipitados se recogen por filtraci´on y se lavan. Este hidroyoduro cristalino se convierte en el hidrocloruro de la misma manera que en el Ejemplo 1. La cosecha de cristales as´ı obtenida se recristaliza en etanol para proporcionar 0,55 g del compuesto del t´ıtulo. p.f. 214-216◦C (con descomposici´on). An´ alisis elemental para C38 H45 F2 N3 O7 .HCl.3/2H2O Calculado ( %): C, 60,27; H, 6,52; N, 5,55 Encontrado ( %): C, 60,56; H, 6,76; N, 5,23

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Ejemplo 3 Procedimiento para producir el hidrocloruro del ´ester de norfloxacina-cortisona 40

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Hidrocloruro de 21-[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato] de 17,21-dihidroxi-4-pregneno-3,11,20-triona Utilizando 1,0 g de 21-yodo-cortisona, 0,6 g de norfloxacina, 2 ml de trietilamina, 10 ml de acetona y 10 ml de DMF, la reacci´on se lleva a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1. Despu´es de separar el disolvente, se a˜ nade agua y los cristales precipitados se recogen por filtraci´on. Este hidroyoduro cristalino se convierte en el hidrocloruro de la misma manera que en el Ejemplo 1. Este producto se recristaliza en DMF-acetato de etilo para dar 0,3 g del compuesto del t´ıtulo como cristales blancos. p.f. 202-204◦C (con descomposici´on).

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An´ alisis elemental para C37 H44 FN3 O7 .HCl.3/4H2O Calculado ( %): C, 62,44; H, 6,59; N, 5,90 Encontrado ( %): C, 62,42; H, 6,41; N, 5,69 Ejemplo 4 Procedimiento para producir el hidrocloruro de lomefloxacina-hidrocortisona

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Hidrocloruro de 21-[(±)-1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato] de 11β,17,21-trihidroxi-4-pregneno-3,20-diona Utilizando 0,47 g de 21-yodo-hidrocortisona, 0,39 g de lomefloxacina, 3 ml de trietilamina, 50 ml de acetona y 10 ml de DMF, la reacci´ on se lleva a cabo, por lo dem´as, de la misma manera que en el Ejemplo 6

ES 2 115 854 T3 1. Despu´es de separar el disolvente, se a˜ nade agua y los cristales precipitados se recogen por filtraci´on. Este hidroyoduro se convierte en el hidrocloruro de la misma manera que en el Ejemplo 1. Este producto se recristaliza en etanol-agua para proporcionar 0,15 g del compuesto del t´ıtulo. p.f. 218-220◦C (con descomposici´on). 5

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An´ alisis elemental para C38 H47 F2 N3 O7 .HCl.2H2O Calculado ( %): C, 59,41; H, 6,82; N, 5,47 Encontrado ( %): C, 59,35; H, 6,92; N, 5,51 Ejemplo 5 Procedimiento para producir 21-[1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[4-(4-aminobencenosulfonil)-1-piperazinil]-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de 9-fluoro-11β, 17, 21-trihidroxi-16α-metil-1,4-pregnadieno-3,20diona

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En 100 ml de piridina se suspenden 1,85 g de a´cido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1piperazinil)-3-quinolinacarbox´ılico, con agitaci´on y enfriamiento con hielo, y se a˜ naden gradualmente 20 ml de una soluci´ on preparada disolviendo 4,95 g de cloruro de acetamidobencenosulfonilo en benceno. La mezcla se agita enfriando con hielo durante una hora y despu´es a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuaci´ on, la mezcla de reacci´on se concentra a presi´ on reducida y el residuo se disuelve en una soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de sodio 1 N. Esta soluci´ on se ajusta a pH 4 con a´cido ac´etico y los cristales precipitados se recuperan por filtraci´ on. Los cristales se lavan y recristalizan en DMF-etanol para dar 2,71 g de a´cido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(4-acetamidobencenosulfonil)-1piperazinil]-3-quinolonacarbox´ılico. p.f. 288-290◦C (con descomposici´on).

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El compuesto as´ı obtenido, 2,15 g, se calienta a reflujo en una mezcla de 100 ml de a´cido clorh´ıdrico 2N y 50 ml de etanol con agitaci´ on durante 2 horas. Despu´es, la mezcla de reacci´on se concentra a presi´on reducida y el residuo se disuelve en una soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de sodio 1 N. La soluci´ on se ajusta a pH 7,0 con a´cido ac´etico y los cristales precipitados se recogen por filtraci´on y se lavan. Esta cosecha de cristales se disuelve en agua y se ajusta a pH 4 con ´acido ac´etico y se separa por filtraci´on cualquier fracci´on insoluble. El filtrado se ajusta a pH 7,0 con una soluci´ on 2 N de hidr´ oxido de sodio y los cristales precipitados se recogen por filtraci´on y se lavan. Este cultivo se cristaliza en dimetilformamidaetanol para dar 2,15 g de a´cido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(4-aminobencenosulfonil)1-piperazinil]-3-quinolinacarbox´ılico (∗). p.f. 280-282◦C (con descomposici´on).

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An´ alisis elemental para C23 H22 F2 N4 O5 S.1/4H2 O Calculado ( %): C, 54,27; H, 4,46; N, 11,01 Encontrado ( %): C, 54,29; H, 4,46; N, 11,02 40

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(∗) Este compuesto es un nuevo a´cido quinolonacarbox´ılico sintetizado por primera vez por la solicitante de esta invenci´on. Una mezcla de 0,76 g de 21-yoduro de dexametasona, 0,75 g de a´cido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[4-(4aminobenceno-sulfonil)-1-piperazinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarbox´ılico, preparado por el procedimiento anterior, 1 ml de trietilamina, 50 ml de acetona y 5 ml de DMF se calienta a reflujo de la misma manera que en el Ejemplo 1 durante 8 horas. Despu´es, el disolvente se separa por destilaci´on a presi´ on reducida y los cristales precipitados se recogen por filtraci´ on y se lavan. Los cristales se disuelven en cloroformo y se lavan en serie con una soluci´on acuosa de hidr´ ogeno-carbonato de sodio al 3 % y agua y el disolvente se separa por destilaci´on. El residuo cristalino se recristaliza en acetona-agua para dar 0,50 g del compuesto del t´ıtulo. p.f. 198-200◦C (con descomposici´on). An´ alisis elemental para C45 H49 F3 N4 O9 S.1/2H2O Calculado ( %): C, 60,87; H, 5,68; N, 6,31 Encontrado ( %): C, 60,59; H, 5,62; N, 6,22

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Ejemplo 6 Procedimiento para producir el ´ester de ofloxacina-dexametasona 60

21-(±)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1, 4]benzoxazina6-carboxilato] de 9-fluoro-11β, 17, 21-trihidroxi-16α-metil-1, 4-pregnadieno-3,20-diona

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En 30 ml de cloroformo se disuelven 0,57 g de ofloxacina, seguido de la adici´ on de 0,4 ml de trietilamina. naden lentamente, en porciones, La soluci´on se enfr´ıa a una temperatura no superior a 0◦ C. Despu´es, se a˜ 0,2 ml de clorocarbonato de etilo y la mezcla se agita durante 5 minutos. Despu´es, se a˜ nade gota a gota una soluci´ on de 0,62 g de dexametasona en piridina. La mezcla se agita adicionalmente bajo enfriamiento durante 30 minutos y despu´es a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuaci´ on, el disolvente se separa por destilaci´ on y se a˜ nade agua al residuo. Los cristales precipitados se recogen por filtraci´ on y se recristalizan en dimetilformamida-´eter isoprop´ılico para proporcionar 0,15 g del compuesto del t´ıtulo como cristales blancos. p.f. 191-193◦C (con descomposici´on). An´ alisis elemental para C40 H47 F2 N3 O8 .H2 O Calculado ( %): C, 63,73; H, 6,55; Encontrado ( %): C, 63,69; H, 6,42;

10

N, 5,57 N, 5,46

Ejemplo 7 15

Procedimiento para producir ´ester de ofloxacina-acet´ onido de ofloxacina-triamcinolona 21-[(±)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina -6-carboxilato] de 9-fluoro-11β,21-dihidroxi-16α,17-isopropilidendioxi-1,4-pregnadieno-3,20-diona 20

Utilizando 0,42 g de ofloxacina, 30 ml de cloroformo, 0,3 ml de trietilamina y 0,5 g de acet´ onido de triamcinolona, se repiten, por lo dem´ as, la reacci´on y el procedimiento operativo del Ejemplo 6. Los cristales resultantes se recristalizan en dimetilformamida/isopropil-´eter para proporcionar 0,16 g del compuesto del t´ıtulo como cristales blancos. p.f. 206-208◦C (con descomposici´on). 25

An´ alisis elemental para C42 H49 F2 N3 O9 .3/2H2O Calculado ( %): C, 62,67; H, 6,51; N, 5,22 Encontrado ( %): C, 62,49; H, 6,33; N, 5,03 30

Ejemplo 8 Efecto inhibidor del compuesto sobre pleuritis inducida por carragenina en ratas

35

Se evalu´ o el efecto inhibidor del hidrocloruro del ´ester de norfloxacina-dexametasona sobre pleuritis inducida por carragenina en ratas. Sustancia de ensayo

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Hidrocloruro del ´ester de norfloxacina-dexametasona (nombre abreviado: NFLX-DX) M´etodo de ensayo

45

50

Se utilizaron ratas Wistar que pesaban aproximadamente 200 g. Se proporcionaron dos grupos que recibieron (1) agua destilada (5 ml/kg) y (2) NFLX-DX (13,4 mg/kg), respectivamente. Bajo anestesia con pentobarbital, se inyectaron 0,1 ml de λ-carragenina en la pleura de las ratas para inducir pleuritis. Cinco horas despu´es de crear la pleuritis, se inyect´o intravenosamente una soluci´ on acuosa al 5 % de Pontamine Sky Blue (2 mg/kg) y 20 minutos m´ as tarde se sacrificaron las ratas y se recogi´o el exudado pleural utilizando un tubo. Se estim´ o la cantidad de colorante extravasado en la cavidad pleural (µg/sitio) a partir de la cantidad y absorbancia (625 nm) de la muestra de exudado (ml) por el m´etodo de la curva de calibraci´ on. La sustancia de ensayo se administr´ o oralmente (5 ml/kg) 30 minutos antes de la inducci´on de inflamaci´ on. Resultados del ensayo

55

Los resultados se indican en la Tabla 1.

60

8

ES 2 115 854 T3 TABLA 1 Efecto del compuesto sobre pleuritis inducida por carragenina en ratas 5

Grupo

n

Colorante extravasado (µg/sitio)

% de inhibici´ on

Control (agua destilada)

8

74,81±10,70

-

NFLX-DX

7

20,20±3,80∗

73,0

10

El valor del colorante extravasado representa la media ± la desviaci´ on t´ıpica. ∗: Diferencia significativa con respecto al grupo testigo, pCH-OH en posici´on β, Q=OH y las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un enlace sencillo, hidrocortisona;

30

35

(2) n=0, d=g=h=H, e=C2 H5 , norfloxacina, y X=F, Y= >CH-OH en posici´on β, Q=OH, W=CH3 y las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un doble enlace, dexametasona; (3) n=0, d=g=h=H, e=C2 H5 , norfloxacina, y X=W=H, Y= >C=O, Q=OH y las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un enlace sencillo, cortisona; (4) n=0, d=F, e=C2 H5 , g=CH3 , h=H, lomefloxacina, y X=W=H, Y= >CH-OH en posici´on β, Q=OH y las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un enlace sencillo, hidrocortisona;

40

45

50

(5) n=0, d=F, e=ciclopropilo, g=H, h=p-aminobencenosulfonilo, 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(4-aminobencenosulfonil)-1-piperazinil]-3-quinolinacarbox´ılico, y X=F, Y= >CH-OH en posici´on β, Q=OH, W=CH3, las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un doble enlace, dexametasona; (6) n=1, d=O, e=CHCH3 , g=H, h=CH3 , ofloxacina, y X=F, Y= >CH-OH en posici´on β, Q=OH, W=CH3 y las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un enlace doble, dexametasona; y (7) n=1, d=O, e=CHCH3, g=H, h=CH3 , ofloxacina y X=F, Y= >CH-OH en posici´on β, Q = W = Acet´onido de O, las l´ıneas dobles de trazo discontinuo representan un doble enlace, acet´ onido de triamcinolona. 2. El compuesto de la reivindicaci´on 1, que es 21-[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-piperazinil)-4-oxo3-quinolinacarboxilato] de 11β,17,21-trihidroxi-4-pregneno-3,20-diona o una de sus sales farmacol´ ogicamente aceptables.

55

60

3. El compuesto de la reivindicaci´on 1, que es 21-[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-piperazinil)-4-oxo-3quinolinacarboxilato] de 9-fluoro-11β,17,21-trihidroxi-16α-metil-1,4-pregnadieno-3,20-diona o una de sus sales farmacol´ogicamente aceptables. 4. El compuesto de la reivindicaci´on 1, que es 21-[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-piperazinil)-4-oxo-3quinolinacarboxilato] de 17,21-dihidroxi-4-pregneno-3,11,20-triona o una de sus sales farmacol´ ogicamente aceptables.

10

ES 2 115 854 T3 5. El compuesto de la reivindicaci´ on 1, que es 21-[(±)-1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato] de 11β,17,21-trihidroxi-4-pregneno-3,20-diona o una de sus sales farmacol´ogicamente aceptables. 5

10

6. El compuesto de la reivindicaci´ on 1, que es 21-[1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[4-(4-aminobencenosulfo nil)-1-piperazinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato] de 9-fluoro-11β,17,21-trihidroxi-16α-metil1,4-pregnadieno-3,20-diona o una de sus sales farmacol´ ogicamente aceptables. 7. El compuesto de la reivindicaci´ on 1, que es 21-[(±)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxilato] de 9-fluoro-11β,17,21-trihidroxi-16αmetil-1,4-pregnadieno-3,20-diona o una de sus sales farmacol´ogicamente aceptables.

15

8. El compuesto de la reivindicaci´on 1, que es 21-[(±)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxilato] de 9-fluoro-11β,21-dihidroxi-16α,17isopropilidendioxi-1,4-pregnadieno-3,20-diona o una de sus sales farmacol´ ogicamente aceptables.

20

9. Un procedimiento para producir el compuesto o una de sus sales farmacol´ogicamente aceptables seg´ un la reivindicaci´ on 1, que comprende hacer reaccionar un a´cido quinolonacarbox´ılico, definido en la reivindicaci´on 1, con un compuesto disponible por halogenaci´ on de la posici´ on 21 del compuesto esteroidal apropiado, definido en la reivindicaci´ on 1, en presencia de una base.

25

10. Un procedimiento para producir el compuesto o una de sus sales farmacol´ogicamente aceptables seg´ un la reivindicaci´ on 1, que comprende esterificar un a´cido quinolonacarbox´ılico, definido en la reivindicaci´on 1, y el compuesto esteroidal apropiado, definido en la reivindicaci´ on 1, por el m´etodo del anh´ıdrido de ´acido mixto. 11. Una composici´on antibacteriana, que comprende una cantidad antibacteriana eficaz del compuesto o una de sus sales farmacol´ ogicamente aceptables definido en la reivindicaci´on 1 como ingrediente activo.

30

12. Una composici´on antiinflamatoria que comprende una cantidad antiinflamatoria eficaz del compuesto o una de sus sales farmacol´ogicamente aceptables definido en la reivindicaci´on 1 como ingrediente activo.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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