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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 053 878 kInt. Cl. : A61K 31/43

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

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˜ ESPANA

A61K 47/20 A61K 9/02

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 89112182.4 kFecha de presentaci´on : 04.07.89 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 349 972 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 10.01.90

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Preparados de penicilina para administraci´ on rectal.

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73 Titular/es:

k

72 Inventor/es:

k

74 Agente: G´ omez-Acebo Pombo, J. Miguel

30 Prioridad: 07.07.88 DK 3791/88

Pharma-Vinci A/S 6, Undalsvej DK-3300 Frederiksvaerk, DK

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.08.94

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.08.94

Aviso:

k k

Nielsen, Nils Villadsen; Thordal, Carsten; Faber, John Erik y Pedersen, Arne Martinus

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

2 053 878 DESCRIPCION La presente invenci´on se refiere a un preparado de penicilina adaptado para administraci´ on rectal que contiene penicilina y lauril - sulfato s´ odico. 5

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La penicilina se administra normalmente como inyecci´on o en forma de mezcla. Sin embargo, ambas son inadecuadas para ni˜ nos, porque temen ser pinchados o porque les desagrada el sabor, lo que puede dar como resultado v´ omitos. Tambi´en los adultos pueden tener dificultades para ingerir penicilina oralmente, y el tratamiento con inyecciones solamente puede llevarse a cabo por personal entrenado especialmente. Por consiguiente, hay una necesidad de una forma de penicilina que pueda administrarse rectalmente.

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A lo largo de los a˜ nos se han hecho muchos intentos para preparar un supositorio eficiente con penicilina. As´ı, se conoce de la Patente Danesa NO 138.975 un preparado de penicilina administrable rectalmente que contiene sal dialquilmet´ alica de sulbenicilina o sal dialquilmet´ alica de carbenicilina en un aceite o base grasa que contiene un agente tensioactivo no i´onico.

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De la solicitud alemana publicada NI 2.619.756 se conoce un preparado de penicilina administrable rectalmente que contiene ´acido 6 - [D - ( - ) - α - (4 - oxo - 4H - tiopiran - 3 - ilcarboxamido) - p hidroxifenilacetamido]penicil´ anico en una base oleosa de supositorio.

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De la Patente Brit´anica NO 1.462.399 se conoce un preparado de penicilina administrable rectalmente que contiene cefalexina en una base de supositorio soluble en aceite o soluble en agua que puede ponerse en una c´ apsula de gelatina blanda.

35

Finalmente, K. Backe - Hansen en Scandinav. J. Clin. & Lab. Investigation, 170173, 9, 1957, ha descrito experimentos con absorci´on rectal de bencilpenicilina en los que se us´o una base de supositorio de triglic´eridos que conten´ıa bencilpenicilina s´odica junto con lauril - sulfato s´ odico, suponi´endose que el u ´ ltimo tiene el efecto de disminuir la tensi´ on superficial de modo que se obtiene un mejor contacto entre la penicilina y la mucosa del recto y de inhibir la descomposici´on de penicilina por penicilinasa en el recto. La investigaci´on nunca ha dado como resultado un producto comercial. La raz´ on para esto puede ser que la estabilidad de la penicilina en supositorios moldeados no es siempre buena, que los supositorios moldeados deben ser capaces de fundirse a la temperatura del cuerpo lo que los hace bastante sensibles a la temperatura, y que los costes de producci´ on son altos.

40

De acuerdo con la invenci´ on se ha proporcionado ahora un preparado de penicilina administrable rectalmente que no tiene las desventajas arriba mencionadas, y que en experimentos preliminares con animales y en experimentos cl´ınicos ha resultado dar una concentraci´ on de penicilina en suero del mismo orden que la obtenida por inyecci´ on intramuscular.

30

El preparado de penicilina de acuerdo con la invenci´ on est´a caracterizado porque contiene bencilpenicilina o sus sales de metales alcalinos en polvo mezcladas con laurilsulfato s´odico en una c´apsula de gelatina dura. 45

De acuerdo con la invenci´ on la penicilina es preferiblemente bencilpenicilina s´odica ya que ha resultado que se absorbe mejor. Ejemplo

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55

A cuatro cochinillos que ten´ıan un peso de 13 - 16 kilos, dos machos y dos hembras, se les insert´ o una c´ apsula de gelatina dura que conten´ıa una mezcla de 140.000 I.E. de bencilpenicilina s´ odica (84 mg) y 75 mg de lauril - sulfato s´ odico, y la concentraci´ on s´erica se midi´o a continuaci´on despu´es de 0,25; 0,5; 1 y 2 horas. 14 d´ıas despu´es a los cuatro cochinillos se les inyectaron intramuscularmente 2,5 ml de bencilpenicilina que conten´ıa 56.000 I.E./ml, es decir igualmente 140.000 I.E. de bencilpenicilina s´ odica, y se midi´ o la concentraci´on s´erica despu´es de 0,25; 0,5; 1 y 2 horas. Los resultados se muestran en las siguientes tablas:

60

(Ver p´ agina siguiente).

2

2 053 878 Tabla 1 Concentraci´on s´erica de penicilina despu´es de aplicaci´on rectal de una c´ apsula de gelatina dura con bencilpenicilina s´ odica + lauril - sulfato s´ odico. 5

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Cerdo N◦

1. 2. 3.

15

+

+ %

%

4.

media

0 0

Concentraci´on s´erica de penicilina (µg/ml) horas despu´es de la dosificaci´on 0,25 0,5 1 0 0,19 0

2 -

0

0

0,85

0,69

0

0

0,85

1,82

0,70

0,30

0 0

0 0,21

2,41 1,32

2,26 0,91

0,60 0,23

20

Tabla 2 Concentraci´on s´erica de penicilina despu´es de aplicaci´on intramuscular de bencilpenicilina s´ odica

25

Cerdo N◦

1. 30

2. 3.

+

+ %

%

35

40

45

4.

media

0 0

Concentraci´on s´erica de penicilina (µg/ml) horas despu´es de la dosificaci´on 0,25 0,5 1 7,99 2,93 0,41

2 0

0

10,88

3,66

0,83

0

0

10,12

5,61

2,45

0,74

0 0

12,61 10,40

5,05 4,31

1,30 1,25

0,26 0,25

Puede verse en estas tablas que 1 y 2 horas despu´es de la aplicaci´on se obtiene en gran parte la misma concentraci´on s´erica en los dos modos de tratamiento. Mediante el uso de una c´ apsula de gelatina dura, sin embargo, s´ olo se absorbe aproximadamente 1/3 de la cantidad de penicilina que se absorbe por inyecci´on intramuscular. Esto puede compensarse mediante el uso de m´as unidades de penicilina por c´ apsula. Una modalidad preferida del preparado de acuerdo con la invenci´ on est´a caracterizada porque contiene 500.000 unidades internacionales de bencilpenicilina s´odica + 100 mg de lauril - sulfato s´ odico en una c´ apsula de gelatina dura. El preparado de penicilina de acuerdo con la invenci´ on se investig´o m´as a fondo mediante los siguientes experimentos cl´ınicos.

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55

Se usaron c´ apsulas que conten´ıan 50.000 unidades internacionales de bencilpenicilina y 100 mg de lauril - sulfato s´ odico. Los sujetos de los experimentos eran voluntarios adultos sanos con una edad de 20 - 65 a˜ nos a los que se asign´o los n´ umeros de c´odigo A, B, C, D, E, F, G, H, I, M, N, O. Se les dieron a los individuos 1 o´ 2 c´apsulas y se les instruy´o para humedecer las c´apsulas e insertarlas en el recto. Las c´apsulas deb´ıan impulsarse hasta que no pudieran sentirse en el recto apretando el esf´ınter despu´es.

60

Despu´es de la introducci´ on de las c´apsulas se les pidi´ o a los individuos que anotaran el tiempo y observaran y registraran posibles efectos secundarios.

3

2 053 878 Posteriormente se tomaron muestras de sangre alternativamente de la vena cubital derecha e izquierda despu´es de 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 90 minutos, 120 minutos, 180 minutos y 240 minutos.

5

Las muestras se marcaron con los n´ umeros de c´odigo de los individuos y el tiempo y se centrifugaron y se mantuvieron congeladas. Las concentraciones de penicilina se determinaron en el Statens Seruminstitut al que se enviaron las muestras en estado congelado. Los resultados se muestran debajo en las tablas 3 y 4.

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Ninguno de los individuos observ´ o ning´ un efecto secundario. Tabla 3

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Concentraciones en plasma en µg/ml despu´es de administraci´on rectal de 1.000.000 I.E. de bencilpenicilina + 200 mg de lauril - sulfato s´ odico. A B C D E F G H I

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0,058 0,31 0,02 0 0 0

30 0,047 1,1 2,1 1,6 2,1 1,75 0,27 0,56 1,7

45 0,3 1,5 4,4 2,6 2,8 4,1 0,72 1,6 4,0

60 1,2 1,5 2,9 2,3 1,9 1,9 0,78 1,5 1,8

90 2,2 0,38 0,56 0,92 0,50 0,3 0,68 0,78 0,82

120 1,8 0,29 0,30 0,39 0,45 0,21 0,45 0,22 0,23

180 0,76 0,14 0,11 0,12 0,44 0,066 0,1 0,084 0,072

240 min. 0,28 0,070 0,38 0,029 0,92 0,032 0,029 0,029 0

X s

0 0

0,05 0,10

1,25 0,78

2,44 1,31

1,75 0,62

0,80 0,56

0,48 0,50

0,21 0,24

0,16 0,30

X = media s = dispersi´on Tabla 4

40

45

Concentraci´on en plasma en µg/ml despu´es de administraci´on rectal de 500.000 I.E. de bencilpenicilina + 100 mg de lauril - sulfato s´ odico. D K M N O

0 0 0 0 0 0

15 0,14 0 0 0,12 0,062

30 0,72 0,52 2,2 0,52 1,0

45 0,92 0,76 2,5 0,72 2,2

60 0,62 0,90 2,1 0,54 1,5

90 0,42 0,50 0,61 0,44 0,65

120 0,26 0,29 0,32 0,37 0,39

180 0,048 0,11 0,15 0,11 0,27

240 min. 0,018 0,064 0,052 0,024 0,14

X s

0 0

0,06 0,07

0,99 0,70

1,42 0,86

1,13 0,66

0,52 0,10

0,33 0,05

0,14 0,08

0,05 0,05

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55

X = media s = dispersi´on

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2 053 878 REIVINDICACIONES

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1. Un preparado de penicilina adaptado para administraci´ on rectal que contiene penicilina y lauril sulfato s´ odico, caracterizado porque contiene sales de metales alcalinos de penicilina en polvo mezcladas con lauril - sulfato s´odico en una c´ apsula de gelatina dura. 2. Un preparado como el reivindicado en la reivindicaci´on 1, caracterizado porque la penicilina es bencilpenicilina s´odica.

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3. Un preparado como el reivindicado en la reivindicaci´on 2, caracterizado porque contiene 500.000 unidades internacionales de bencilpenicilina s´ odica + 100 mg de laurilsulfato s´ odico. 4. El uso de c´ apsulas de gelatina dura para administraci´ on rectal de sales de metales alcalinos de bencilpenicilina.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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