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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 062 266 kInt. Cl. : A61K 31/47

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 90121632.5 kFecha de presentaci´on : 12.11.90 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 428 105 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 22.05.91

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54 T´ıtulo: Uso de quinolil-E isoquinoliloxazol-2-onas para la obtenci´ on de un medicamento destinado

para la prevenci´ on de infecciones por virus envueltos por glicoproteinas.

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73 Titular/es: Merrell Dow Pharmaceuticals INC.

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72 Inventor/es: Sunkara, Sai P. y

30 Prioridad: 13.11.89 US 435318

P.O. Box 156300 2110 East Galbraith Road Cincinnati Ohio 45215-6300, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.12.94

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.12.94

Aviso:

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Jones, Winton D.

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74 Agente: Ungr´ıa Goiburu, Bernardo

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 062 266 T3 DESCRIPCION

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Esta invenci´ on se refiere al uso de ciertas quinolil-e isoquinoliloxazol-2-onas en el tratamiento y la prevenci´on de infecciones por virus envueltos con inclusi´ on de infecciones por retrovirus, p.ej., HIV (virus de la inmunodeficiencia humana, del ingl´es “human immunodeficiency virus”). En la actualidad est´ an en marcha gran cantidad de investigaciones con objeto de poner a punto tratamientos y remedios para infecciones v´ıricas en los seres humanos y en los animales. Particularmente, la incidencia del SIDA y ARC en los seres humanos est´a aumentando a un ritmo alarmante. El grado de supervivencia de cinco a˜ nos para las personas atacadas por el SIDA es desalentador, y los pacientes de SIDA, cuyos sistemas inmunes se han deteriorado gravemente por la infecci´ on, sufren numerosas infecciones oportunistas que incluyen el sarcoma de Kaposi y la neumon´ıa por Pneumocystis cariinii. No se conoce remedio alguno, y los tratamientos actuales carecen en gran parte de pruebas adecuadas de eficacia y tienen numerosos efectos secundarios adversos. El temor a la enfermedad ha dado como resultado el ostracismo social de y la discriminaci´on contra aqu´ellos que han contra´ıdo o se sospecha que han contra´ıdo la enfermedad. Los retrovirus son una clase de virus de a´cido ribonucleico (RNA) que se replican por utilizaci´on de transcriptasa inversa para formar una cadena de DNA complementario (cDNA) a partir de la cual se produce un DNA bicatenario prov´ırico. Este DNA prov´ırico se incorpora luego aleatoriamente en el DNA cromos´omico de la c´elula hospedante, haciendo posible la replicaci´ on del virus por traducci´ on posterior del DNA integrado que contiene el genoma v´ırico. Muchos de los retrovirus conocidos son oncog´enicos o causantes de tumores. De hecho, se encontr´o que los dos primeros retrovirus humanos descubiertos, designados virus I y II de la leucemia de las c´elulas T humanas o HTLV-I y II, causaban leucemias raras en los seres humanos despu´es de la infecci´on de los linfocitos T. En cuanto al tercero de tales virus humanos en descubrirse, HTLV-III, al que se hace referencia actualmente como HIV, se encontr´o que causaba la muerte celular despu´es de la infecci´on de los linfocitos T, espec´ıficamente la subpoblaci´ on CD4+ , y ha sido identificado como el agente causal del s´ındrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y del complejo af´ın al SIDA (ARC, del ingl´es “AIDS related complex”). Los retrovirus tienen, adem´as de la c´ apsida v´ırica usual, una membrana externa de l´ıpido y glicoprote´ına, similar a la membrana de las c´elulas ordinarias. De hecho, el l´ıpido de la membrana del retrovirus se deriva probablemente de manera directa de la membrana de una c´elula hospedante previamente infectada, no obstante lo cual, la glicoprote´ına de la membrana v´ırica es original del propio virus y es codificada por el genoma v´ırico. La infecci´on de una c´elula hospedante por un retrovirus se basa inicialmente en la interacci´ on de diversos receptores en la superficie de la c´elula hospedante con la envoltura de la membrana de glicoprote´ına del virus. Subsiguientemente, las membranas del virus y de la c´elula se fusionan y el contenido del viri´ on se libera al citoplasma de la c´elula hospedante. La envoltura de glicoprote´ına de los retrovirus desempe˜ na un papel importante tanto en la interacci´ on inicial del viri´ on y la c´elula hospedante como en el fusionamiento posterior de las membranas del virus y de la c´elula hospedante. Adem´as de los retrovirus, ciertos otros virus est´ an revestidos o envueltos tambi´en por una capa de glicoprote´ına. Tales virus incluyen los virus del herpes simplex (HSV), los virus de la influenza y los citomegalovirus (CMG). on de la Se ha demostrado que la infecci´ on de las c´elulas CD4+ humanas por HIV implica la fijaci´ prote´ına de la superficie gp120 de HIV a un receptor en la superficie de las c´elulas CD4+ , el receptor nada de CD4. Recientemente, se ha observado que la fijaci´ on de HIV a las c´elulas CD4+ va acompa˜ fosforilaci´ on de CD4 y se ha sugerido que esta fosforilaci´on puede estar mediada por la prote´ına-quinasa C (PKC). Fields, et al., Nature, Vol. 333, 19 de mayo de 1988. Experimentos realizados indican que la presencia del inhibidor de la PKC, hidrocloruro de 1,5-isoquinoleina-sulfonil-2-metilpiperazina, no interfiere con la fijaci´ on a la superficie de las c´elulas HIV pero causa una acumulaci´ on de part´ıculas de virus en la superficie de la c´elula y la inhibici´ on de la infectividad v´ırica, soportando as´ı el concepto de que la fosforilaci´ on, subsiguiente a la fijaci´on, es necesaria para la infectividad. Los solicitantes han descubierto que la fosforilaci´ on mediada por PKC es importante asimismo en la infectividad del virus de la Leucemia Moloney de los M´ uridos (MoLV), y los solicitantes sugieren que la fosforilaci´ on mediada por PKC es una etapa importante en la infectividad por fijaci´ on al hospedante de los virus envueltos en general. Los solicitantes han determinado que ciertas quinolil- e isoquinoliloxazol-2-onas que tienen actividad inhibidora de la PKC son u ´ tiles en el tratamiento de diversas infecciones por virus envueltos con inclusi´ on 2

ES 2 062 266 T3 del tratamiento del SIDA y el ARC resultantes de la infecci´ on por HIV u otros retrovirus. La presente invenci´on est´ a orientada al uso de ciertas quinolil- e isoquinoliloxazol-2-onas de la f´ormula 5

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en la que ogeno, alquilo C1 -C6 , R y R1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidr´ a sustituido opcionalmente con uno, dos o tres y fenilo o alquil (C1 -C3 )-fenilo donde el anillo de fenilo est´ de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fl´ uor, cloro, bromo, alquilo C1 -C4 , y alcoxi C1 -C4 ; y R2 es un grupo 2-, 3- o´ 4-quinolilo o un grupo 1-, 3-´o 4-isoquinolilo en el que el grupo quinolilo o isoquinolilo est´ a sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fl´ uor, cloro, bromo, alquilo C1 -C4 , alcoxi C1 -C4 , nitro, trifluorometilo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fl´ uor, cloro, bromo, alquilo C1 -C4 , y alcoxi C1 -C4 ; o R2 es un grupo 5-, 6-, 7-, o´ 8-quinolilo o isoquinolilo; y a sus sales farmac´euticamente aceptables, en el tratamiento de infecciones causadas por virus envueltos. Esta invenci´on se refiere al uso de los compuestos de F´ ormula I como agentes eficaces en el tratamiento de infecciones causadas por virus envueltos. Tal como se utilizan en esta memoria, las expresiones “alquilo C1 -C3 ”, “alquilo C1 -C4 ” y “alquilo C1 -C6 ” significan grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a tres, de uno a cuatro, o de uno a seis ´atomos de carbono respectivamente, e incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, y an´ alogos, as´ı como vinilo, alilo, propinilo, butenilo, butadienilo, isopropenilo, y an´alogos. La expresi´on “alcoxi C1 -C4 ” significa grupos alcoxi que tienen de uno a cuatro a´tomos de carbono, e incluye grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, y an´alogos. Cuando R o R1 es “alquil (C1 -C3 )-fenilo opcionalmente sustituido”, (el o) los uno, dos o tres sustituyentes pueden estar localizados en cualquier posici´on disponible del anillo de fenilo. Cuando R2 es 2-, 3-, ´o 4-quinolilo o 1-, 3-, ´o 4-isoquinolilo, el o los sustituyentes opcionales pueden estar localizados en cualquier o cualesquiera posiciones disponibles en el anillo de quinolilo o isoquinolilo. La expresi´on “una sal de adici´ on de a´cido farmac´euticamente aceptable” tiene por objeto aplicarse a cualquier sal de adici´ on de a´cido org´ anico o inorg´ anico no t´ oxico de los compuestos b´ asicos. Acidos inorg´ anicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ´acidos clorh´ıdrico, bromh´ıdrico, sulf´ urico, y fosf´ orico y sales met´alicas a´cidas tales como monohidrogeno-ortofosfato de sodio e hidrogeno-sulfato de potasio. Acidos org´ anicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ´acidos mono-, di-, y tricarbox´ılicos. Como ejemplos ilustrativos de dichos ´acidos se pueden citar, por ejemplo, los a´cidos ac´etico, glic´ olico, l´actico, pir´ uvico, mal´ onico, succ´ınico, glut´ arico, fum´ arico, m´alico, tart´ arico, c´ıtrico, asc´orbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilac´etico, cin´amico, sali- c´ılico, y 2-fenoxibenzoico. Otros ´acidos org´ anicos que forman sales adecuadas son los a´cidos sulf´onicos tales como ´acido metanosulf´ onico y a´cido 2-hidroxietano-sulf´ onico. Estas sales y los compuestos b´asicos pueden existir en forma hidratada o en forma sustancialmente anhidra. Las sales de los a´cidos se preparan por t´ecnicas est´andar tales como por disoluci´ on de la base libre en soluci´ on acuosa o acuoso-alcoh´olica o en otro disolvente adecuado que contenga el a´cido apropiado y aislamiento por evaporaci´ on de la soluci´on, o por reacci´ on de la base libre en un disolvente org´ anico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por concentraci´ on de la soluci´on. En general, las sales de adici´on de a´cido de los compuestos utilizados de acuerdo con esta invenci´ on son materiales cristalinos que son solubles en agua y diversos disolventes org´ anicos hidr´ ofilos y que, en comparaci´ on con sus formas de base libre, exhiben puntos de fusi´ on m´ as altos y una mayor solubilidad.

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ES 2 062 266 T3 Ejemplos ilustrativos de los compuestos utilizados de acuerdo con esta invenci´on incluyen compuestos de F´ormula I en la que los grupos R se designan como sigue:

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hidr´ ogeno etilo propilo metilo fenetilo propilo propilo 4-metoxifenetilo 4-metoxifenilo bencilo fenilo butilo 3,5-(dicloro)fenilpropilo 3,5-(dicloro)fenilo propilo 3,5-dimetoxibencilo 3,5-dimetoxifenilo metilo metilo butilo hidr´ ogeno hidr´ ogeno hidr´ ogeno metilo metilo

hidr´ ogeno hidr´ ogeno hidr´ ogeno bencilo hidr´ ogeno hidr´ ogeno hidr´ ogeno hidr´ ogeno hidr´ ogeno bencilo fenilo hidr´ ogeno metilo metilo metilo etilo etilo propilo propilo butilo fenetilo fenilo fenetilo 4-metoxifenetilo 4-metoxifenilo

2-, 3-, o´ 4-quinolilo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo 5-, 6-, 7- o´ 8-quinolilo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo 2-, 3-, o´ 4-(6,7-dimetil)-quinolilo 2, 3-, o´ 4-(6-fenil)-quino-lilo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo 2-, 3- ´o 4-(7-etoxi)-quinolilo 2-, 3- ´o 4-(7-fenil)-quino-lilo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo 5-, 6-, 7- o´ 8-quinolilo 5-, 6-, 7- o´ 8-quinolilo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo 5-, 6-, 7- o´ 8-quinolilo 5-, 6-, 7- o´ 8-quinolilo 2-, 3- ´o 4-(5-etoxi-7-metil)-quinolilo 2-, 3- ´o 4-(5-fenil)-quinolilo 5-,6-, 7- ´o 8-quinolilo 2-, 3- ´o 4-(6-trifluorometil)-quinolilo 2-, 3- ´o 4-(6-trifluorometil)-quinolilo 2-, 3- ´o 4-(6-fenil)-quinolilo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo

Se contemplan tambi´en derivados de isoquinolilo sustituidos de manera equivalente. Como sucede para la mayor´ıa de las clases de compuestos terap´euticamente eficaces, ciertas subclases y ciertas especies qu´ımicas que son especialmente eficaces se prefieren a otras. En este caso, se prefieren aquellos compuestos de la F´ ormula I en la que R2 es 2-, 3- o 4-quinolilo opcionalmente sustituido. Se prefieren tambi´en ogeno. los compuestos en que R es alquilo C1 -C6 , as´ı como aquellos compuestos en los que R1 es hidr´ Son muy preferidos los compuestos en que R2 es un grupo 2-, 3-, o 4-quinolilo no sustituido, R es etilo o ogeno. propilo y R1 es hidr´ Las 2-, 3-, o 4-quinoliloxazol-2-onas de esta invenci´ on se pueden preparar f´ acilmente por la reacci´on representada en el Esquema de Reacci´on 1.

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ES 2 062 266 T3 Esquema de Reacci´ on 1

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en el que R es como en la F´ormula I, R3 es el sustituyente o sustituyentes opcional(es) del grupo R2 de la F´ ormula I, y los otros s´ımbolos son como se define m´as adelante en esta memoria. En esencia, el Esquema de Reacci´on 1 ilustra que las 2-, 3-, o 4-quinoliloxazol-2-onas de la F´ormula I se 5

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pueden preparar por reacci´ on del apropiado y f´acilmente accesible 2-, 3-, o 4-quinolin-carboxaldeh´ıdo (II) en tetrahidrofurano (THF) con cloruro de alquilmagnesio o con cloruro de fenilalquil-magnesio [RMgCl] opcionalmente sustituido para producir 2-, 3-, o 4-quinolin-alcanol (III), el cual se oxida a su vez con cloruro de oxalilo (ClCOCOCl), sulf´ oxido de dimetilo [(CH3 )2 SO] y trietilamina (Et3 N) en diclorometano (CH2 Cl2 ) para producir quinolil-alcanona (IV). La alcanona (IV) se puede bromar alternativamente para dar el compuesto (VIIIa ) y puede tratarse adicionalmente con trietilamina en dimetilformamida (DMF) en presencia de cianato de potasio (KCNO) para formar los compuestos de la F´ ormula I de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la t´ecnica e ilustrados en los ejemplos de esta memoria; o el compuesto IV se puede convertir en oxima (V) por calentamiento a reflujo con hidrocloruro de hidroxilamina (H2 NOH.HCl) y piridina en etanol (EtOH). El compuesto (V) se hace reaccionar luego con cloruro de p-toluenosulfonilo y trietilamina en diclorometano para producir el compuesto (VI). La amina (VII) se produce luego por la reacci´on del compuesto (VI) con et´ oxido de sodio en etanol (NaOEt/EtOH), seguido por extracci´ on con ´eter y ´acido clorh´ıdrico acuoso (HCl). La amina (VII) se hace reaccionar adicionalmente con 1,1’-carbonildiimidazol a 0◦ C para formar el compuesto (VIIIb ), el cual se calienta luego a ormula I. Las 5-, 6-, 7- o 170◦C para producir las 2-, 3-, o 4-quinoliloxazol-2-onas apropiadas de la F´ 8-quinoliloxazol-2-onas no sustituidas de esta invenci´ on se pueden preparar f´ acilmente por la reacci´on representada en el Esquema de Reacci´on 2, en el que R es como en la F´ormula I, R3 es el sustituyente opcional del grupo R2 de la F´ormula I, y los restantes s´ımbolos son como se ha definido para el Esquema de Reacci´on 1.

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(El Esquema de Reacci´ on 2 se muestra en la p´ agina siguiente) 25

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ES 2 062 266 T3 Esquema de Reacci´ on 2

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En esencia, el Esquema de Reacci´on 2 ilustra que las 5-, 6-, 7-, o 8-quinoliloxazol-2-onas de la F´ormula I se pueden preparar esencialmente de la misma manera que se ha descrito para el Esquema de Reacci´on 1. El material de partida de alcanona (IX) se prepara por metalaci´ on de la 5-, 6-, 7- o 8-bromoquinole´ına de acuerdo con un procedimiento ideado por H. Gilman y T. Suddy, publicado en J. Org. Chem. 23, 1584-9 (1958), y reacci´ on posterior del producto con N-alcoxi-N-alquilamidas. Los compuestos de 5-, 6-, 7-, o 8-bromoquinole´ına se preparan conforme a procedimientos indicados en “The Chemistry of Heterocyclic Compounds” por Gurnos Jones, como se pueden ver en Quinolines, Parte 1, Vol. 32, p´ ags. 100-117 y 247-258, ed. A. Weissberger y E.C. Taylor, John Wiley and Sons, Londres, 1977. Estos procedimientos se pueden utilizar tambi´en para preparar 2-, 3-, o 4-bromoquinole´ınas y sus correspondientes 2-, 3-, o 4-quinolil-alcanonas tales como las de la F´ ormula (IV) en el Esquema de Reacci´on 1.

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ES 2 062 266 T3 Alternativamente, los compuestos de la f´ormula (IV) y la f´ ormula (IX) de los Esquemas de Reacci´on 1 ´o 2 se pueden preparar tambi´en por reacci´on de la bromoquinole´ına apropiada con butil-litio en un disolvente apropiado tal como THF o ´eter diet´ılico a una temperatura comprendida en el intervalo que va desde -70◦C a 0◦ C, preferiblemente a -50◦C, y reacci´on posterior del compuesto litiado con 5

CH3 | R – C – N – OCH3 k O

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(XIV)

donde R es como se ha descrito en la F´ ormula I. Esta reacci´ on se ilustra espec´ıficamente con mayor detalle en el Ejemplo 8. El compuesto (XIV) se puede preparar por un procedimiento indicado en Tetrahedron Letters, 22, 3815 (1981). Los compuestos en los que R1 es alquilo C1 -C6 o alquil (C1 -C3 )-fenilo opcionalmente sustituido se producen por reacci´ on subsiguiente del compuesto de F´ ormula I del Esquema de Reacci´on 1 o del Esquema de Reacci´on 2 con hidruro de sodio y el yoduro de alquilo o yoduro de fenilalquilo apropiado en tetrahidrofurano de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la t´ecnica. An´ alogamente, quienes posean una experiencia ordinaria en la t´ecnica ser´an capaces f´acilmente de modificar estos procedimientos para obtener derivados de isoquinole´ına de la f´ ormula 1.

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La capacidad de los derivados de oxazolona utilizados de acuerdo con esta invenci´on para actuar como agentes anti-virus envueltos se puede demostrar por su aptitud para inhibir el crecimiento y la replicaci´on del virus de la leucemia de los m´ uridos, un retrovirus oncog´enico, tal como se determina por un ensayo de placas XC in vitro. Este ensayo se llev´o a cabo de acuerdo con el m´etodo de Rowe et al. (Virology, 1970, 42, 1136-39) como ha sido descrito previamente por L. Hsu, et al. (J. Virological Methods, 1980, 1, 167-77) y T.L. Bowlin y M.R. Proffitt (J. Interferon Res., 1983, 3(1), 19-31). Se sembraron c´elulas SC-1 de rat´ on (fibroblastos) (105 ) en cada pocillo de placas agrupadas de 6-pocillos (Costar #3506) en 4 ml de Medio Esencial M´ınimo (MEM) con 10% de Suero de Ternero Fetal (FCS, del ingl´es “fetal calf serum”). Despu´es de un per´ıodo de incubaci´ on de 18 horas (37◦ C), se aplic´o el virus Moloney de la leucemia de los m´ uridos (MoLV) con un t´ıtulo predeterminado para dar n´ umeros de placas de virus o´ptimos (es decir, susceptibles de c´ omputo). Se a˜ nadieron los compuestos 2 horas antes de la adici´on del virus. Tres d´ıas m´as tarde, se retir´ o el medio de cultivo, se expusieron las monocapas de c´elulas SC-1 a radiaci´ on UV (1800 ergios), y se sembraron c´elulas de rata XC (106 ) en cada pocillo en 4 ml de MEM. Despu´es de una neron con incubaci´ on adicional de 3 d´ıas (37◦ C), se fijaron estas c´elulas con alcohol et´ılico (95%) y se ti˜ violeta-cristal al 0,3%. Se contaron luego las placas bajo un peque˜ no aumento. La actividad antiv´ırica del compuesto utilizado de acuerdo con esta invenci´on, 4-propil-5-(4-quinolil)-2(3H)-oxazolona se presenta en la Tabla 1. Tabla 1

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Actividad antirretrov´irica de la 4-propil-5-(4-quinolil)-2(3h)-oxazolona contra el virus de la leucemia moloney (MoLV) de los muridos en cultivo

Compuesto Testigo Compuesto de ensayo

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Concentraci´on (µg/ml)

N´ um. medio de focos

% de Inhibici´ on

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La capacidad de los derivados de oxazolona utilizados de acuerdo con esta invenci´on para actuar como agentes anti-virus envueltos se puede demostrar por su aptitud para reducir la expresi´on del ant´ıgeno p24 a partir de los linfocitos T infectados con HIV. Las c´elulas (l´ınea de c´elulas T C8166) se pretrataron con los compuestos de ensayo a concentraciones apropiadas durante 3 horas antes de la absorci´ on del virus (cepa RF de HIV-1). Se utiliz´ o baja multiplicidad de infecci´ on, y el per´ıodo de absorci´on del virus fue 1 8

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hora a la temperatura ambiente. Las c´elulas se lavaron una vez en soluci´on salina tamponada con fosfato (PBS, del ingl´es “phosphate buffered saline”) y se resuspendieron en medio de nuevo aporte que conten´ıa las concentraciones apropiadas de compuesto de ensayo. Se incubaron las c´elulas a 37◦C, y al cabo de 3 d´ıas se ensay´o el fluido de cultivo con respecto al ant´ıgeno p24 como medida de la replicaci´on v´ırica. Dado que estos compuestos eran insolubles en agua en la forma de su base libre, los mismos tuvieron que recogerse en DMSO y por consiguiente fue necesaria una serie de testigos del virus en DMSO para comparaci´on. Tabla 2

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Actividad anti-hiv de la 4-propil-5-(4-quinolil)-2(3h)oxazolona

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Veh´ıculo (DMSO) Testigo Compuesto de ensayo

Concentraci´on (µg/ml)

Veh´ıculo (DMSO) %

Ant´ıgeno p24 (pg/ml)

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Inhibici´ on %

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Los derivados de oxazolona utilizados de acuerdo con esta invenci´on se pueden usar para tratar cierto n´ umero de enfermedades y condiciones que se sabe son causadas por virus envueltos, con inclusi´ on de aquellas enfermedades y condiciones causadas por el virus de la leucemia de los m´ uridos, el virus de la leucemia de los felinos, los citomegalovirus (CMV), el virus del sarcoma de las aves, el virus del herpes simplex (HSV), el virus de la influenza, el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), HTLV-I, y HTLV-II. Los expertos en este campo son oportunamente sabedores de las circunstancias que requieren terapia anti-virus envueltos. Los solicitantes consideran que el uso de los derivados de oxazolona de esta invenci´on para tratar infecciones de HIV en los seres humanos es de la mayor importancia. Debe entenderse que el t´ermino “paciente” utilizado en esta memoria significa mam´ıferos tales como primates, con inclusi´ on de los seres humanos, ovejas, caballos, ganado vacuno, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones. La cantidad del derivado de oxazolona de f´ ormula I a administrar puede variar ampliamente de acuerdo con la unidad de dosificaci´ on particular empleada, el per´ıodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, la naturaleza y el alcance del trastorno tratado, y el derivado particular de oxazolona seleccionado. Adem´ as, el derivado de oxazolona se puede utilizar en asociaci´on con otros agentes conocidos como u ´ tiles en el tratamiento de enfermedades causadas por virus envueltos y agentes conocidos como u ´tiles para tratar los s´ıntomas y complicaciones asociados con enfermedades y condiciones causadas por virus envueltos. La cantidad eficaz anti-virus envueltos de un derivado de oxazolona de f´ ormula I a administrar estar´ a comprendida generalmente dentro del intervalo que va desde 15 mg/kg a 500 mg/kg. Una dosis unitaria puede contener desde 25 a 500 mg del derivado de oxazolona, y puede ser tomada una o m´ as veces al d´ıa. El derivado de oxazolona se puede administrar con un veh´ıculo farmac´eutico utilizando formas unitarias de dosificaci´on convencionales, sea por v´ıa oral o por v´ıa parenteral. La v´ıa de administraci´on preferida es la administraci´ on oral. Para la administraci´on oral, el derivado de oxazolona se puede formular en preparaciones s´ olidas o l´ıquidas tales como c´apsulas, p´ıldoras, tabletas, trociscos, r´otulas, masas fundidas, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones. La forma de dosificaci´on unitaria s´ olida puede ser una c´ apsula, la cual puede ser del tipo ordinario de gelatina con envoltura dura o blanda y contiene, por ejemplo, agentes tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almid´on de ma´ız. En otra realizaci´on, los compuestos usados de acuerdo con esta invenci´ on se pueden conformar en tabletas con bases convencionales para tabletas tales como lactosa, sacarosa, y almid´on de ma´ız en combinaci´ on con aglutinantes tales como goma ar´ abiga, almid´ on de ma´ız, o gelatina, agentes desintegradores destinados a favorecer la disgregaci´ on y la disoluci´ on de la tableta a continuaci´on de la administraci´on, tales como almid´on de patata, a´cido alg´ınico, almid´on de ma´ız, y goma guar, lubricantes destinados a mejorar el flujo de las granulaciones de tabletas y prevenir la adhesi´ on del material de las tabletas a las superficies de las matrices y troqueles de las tabletas, por ejemplo talco, ´acido este´arico, o estearato de magnesio, calcio, o zinc, tintes, agentes colorantes, y agentes saborizantes destinados a mejorar las cualidades est´eticas de las tabletas y hacerlas m´ as aceptables para el paciente. Excipientes adecuados para uso en formas de dosificaci´ on l´ıquidas orales incluyen diluyentes 9

ES 2 062 266 T3 tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol benc´ılico, y los alcoholes polietil´enicos, sea con o sin la adici´ on de un agente tensioactivo, agente de suspensi´ on o agente emulsionante farmac´euticamente aceptable. 5

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Los derivados de oxazolona utilizados de acuerdo con esta invenci´on se pueden administrar tambi´en parenteralmente, esto es, por v´ıas subcut´ anea, intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal, como dosis inyectables del compuesto en un diluyente fisiol´ ogicamente aceptable con un veh´ıculo farmac´eutico que puede ser un l´ıquido est´eril o una mezcla de l´ıquidos tales como agua, soluci´ on salina, dextrosa acuosa y soluciones de az´ ucares afines, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadec´ılico, glicoles tales como propilen-glicol o polietilen-glicol, glicerol-cetales tales como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano4-metanol, ´eteres tales como poli(etilen-glicol) 400, un aceite, un a´cido graso, un ´ester o glic´erido de ´acido graso, o un glic´erido de ´acido graso acetilado con o sin la adici´on de un agente tensioactivo farmac´euticamente aceptable tal como un jab´ on o un detergente, agente de suspensi´ on tal como pectina, carb´omeros, metil-celulosa, hidroxipropil-metil-celulosa, o carboxi-metil- celulosa, o agente emulsionante y otros coadyuvantes farmac´euticos. Ejemplos ilustrativos de los aceites que se pueden utilizar en las formulaciones parenterales preparadas de acuerdo con esta invenci´ on son los aceites de origen petrol´ıfero, animal, vegetal, o sint´etico, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de s´esamo, aceite de semilla de algod´on, aceite de ma´ız, aceite de oliva, petrolato, y aceite mineral. Acidos grasos adecuados incluyen a´cido oleico, ´acido este´arico, y a´cido isoeste´arico. Esteres de a´cidos grasos apropiados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Jabones adecuados incluyen sales de a´cidos grasos de metal alcalino, de amonio, y de trieta-nolamina y detergentes adecuados incluyen detergentes cati´onicos, por ejemplo, haluros de dimetil-dialquil-amonio, haluros de alquil-piridinio, y acetatos de alquilaminas; detergentes ani´onicos, por ejemplo, alquil-, aril-, y olefinsulfonatos, alquil-, olefin-, ´eter-y monoglic´erido-sulfatos, y sulfosuccinatos; detergentes no i´ onicos, por ejemplo, o´xidos de aminas grasas, alcanolamidas de a´cidos grasos, y copol´ımeros polioxietileno-polipropileno; y detergentes anf´ oteros, por ejemplo, alquil-β-aminopropionatos, y sales de 2-alquilimidazolina-amonio cuaternario, as´ı como mezclas. Las composiciones parenterales preparadas de acuerdo con esta invenci´on contendr´ an t´ıpicamente desde 0,5 a 25% en peso del derivado de oxazolona de f´ ormula I en soluci´ on. Tambi´en se pueden utilizar ventajosamente conservantes y tampones. Para minimizar o eliminar la irritaci´on en el sitio de la inyecci´on, tales composiciones pueden contener un agente tensioactivo no i´onico que tenga un balance hidr´ ofilo-lip´ ofilo (HLB, del ingl´es “hydrophile-lipophile balance”) de 12 a 17. La cantidad de agente tensioactivo en tales formulaciones est´a comprendida dentro del intervalo que va de 5 a 15% en peso. El agente tensioactivo puede ser un solo componente que tenga el HLB arriba indicado, o puede ser una mezcla de dos o m´ as componentes que tenga el HLB deseado. Como ejemplos ilustrativos de agentes tensioactivos utilizados en formulaciones parenterales se puede citar la clase de los ´esteres de ´acidos grasos de polietilen-sorbit´ an, por ejemplo, monooleato de sorbit´ an y los aductos de peso molecular alto de o´xido de etileno con una base hidr´ ofoba, formados por la condensaci´ on de o´xido de propileno con propilen-glicol. Los ejemplos espec´ıficos siguientes se presentan para ilustrar la s´ıntesis de los compuestos de esta invenci´on. Ejemplo 1 1-Butil-4-quinole´ına-metanol (III)

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En un matraz de 1 litro con 3 bocas, equipado con un agitador mec´ anico, embudo de goteo, condensador de reflujo (todo ello secado en atm´ osfera de arg´ on), y term´ ometro, se pusieron 15,0 gramos (0,0954 M) de 4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y 400 ml de tetrahidrofurano seco (THF). La mezcla se enfri´ o nadi´ o cloruro de butil-magnesio por medio de agitaci´ on en un ba˜ no de hielo seco/metanol a -70◦C. Se a˜ (100 ml de soluci´ on 2M) a trav´es del embudo con una velocidad de goteo r´apida durante un per´ıodo de aproximadamente 45 minutos, y la mezcla se mantuvo en agitaci´on a -70◦ C durante aproximadamente 1 hora. A continuaci´ on, se a˜ nadieron gota a gota 100 ml de cloruro de amonio saturado (NH4 Cl) a trav´es del embudo y se dej´ o que la mezcla se calentara a la temperatura ambiente, despu´es de lo cual el material semi-s´olido resultante se separ´o por filtraci´ on a vac´ıo y se lav´o con aproximadamente 100 ml de THF. Las capas de THF se reunieron y se lavaron con soluci´on saturada de cloruro de sodio, despu´es de lo cual se secaron sobre sulfato de magnesio. La materia inorg´ anica se separ´ o por filtraci´ on a vac´ıo a trav´es de tierra de diatomeas y se evapor´ o el disolvente. El residuo se someti´o a cromatograf´ıa instant´anea sobre s´ılice (acetato de etilo/hexano 1:1) y, despu´es de la evaporaci´on del disolvente, se recuperaron aproximadamente 5,0 gramos del compuesto del t´ıtulo purificado.

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ES 2 062 266 T3 Ejemplo 2 1-(4-Quinolil)-1-pentanona (IV) 5

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En un matraz de 1 litro con 3 bocas, equipado con un agitador mec´ anico, embudo de goteo, condensador de reflujo (todo ello secado en atm´osfera de arg´ on), y term´ ometro, se pusieron 50 ml de diclorometano seco y 3,79 ml (0,043 M) de cloruro de oxalilo. La mezcla resultante se agit´o en un ba˜ no de hielo nadi´ o gota a gota sulf´ oxido de metilo (6,17 seco/metanol para mantener una temperatura de -70◦ C. Se a˜ ml, 0,043M), se agreg´o subsiguientemente una soluci´ on de 9,26 g (0,043 M) del compuesto del Ejemplo 1 en diclorometano (CH2 Cl2 ) seco y la mezcla se mantuvo en agitaci´on en fr´ıo durante aproximadamente 15 minutos. Se a˜ nadi´ o luego trietil-amina (35,6 ml), y la mezcla se mantuvo en agitaci´on y en fr´ıo durante aproximadamente 1 hora. Despu´es de dejar que la mezcla se calentara a la temperatura ambiente, se verti´o la misma en un matraz que conten´ıa aproximadamente 600 ml de agua. Se separ´ o lacapa de CH2 Cl2 , y la capa acuosa se extrajo con CH2 Cl2 (2 veces, 100 ml cada vez). Las capas de CH2 Cl2 reunidas se lavaron con cloruro de sodio saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se separ´ o por filtraci´ on la materia inorg´ anica y se evapor´o el disolvente dejando un residuo que se someti´o a cromatograf´ıa instant´anea como en el Ejemplo 1. La evaporaci´on dej´ o 9,0 gramos del compuesto del t´ıtulo. Ejemplo 3 1-(4-Quinolil)-1-pentanona-oxima (V)

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En un matraz de 500 ml con 3 bocas, equipado con un agitador mec´ anico, embudo de goteo, y condensador de reflujo (todo ello secado en atm´ osfera de arg´ on), se pusieron 8,3 g (0,03892 M) del compuesto del Ejemplo 2, 4,12 g (0,0584 M) de hidrocloruro de hidroxilamina, 40ml de piridina seca, y aproximadamente 200 ml de etanol seco. Se calent´o a reflujo la mezcla durante 6 horas, se evapor´ o luego el disolvente dejando un residuo que se trat´ o con aproximadamente 400 ml de ´eter y 200 ml de agua. Se separ´ o la capa et´erea y se lav´o varias veces con agua, se lav´o despu´es con cloruro de sodio saturado y se sec´ o sobre sulfato de magnesio. Se separ´o por filtraci´ on la materia inorg´ anica y se evapor´o el disolvente, dejando 8,42 gramos (94,7%) del compuesto del t´ıtulo. Ejemplo 4

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1-(4-Quinolil)-1-pentanona-O-[(4-metilfenil)sulfonil]-oxima (VI) En un matraz Erlenmeyer de 250 ml llenado con arg´ on, se pusieron 8,42 g (0,0369 M) del compuesto del Ejemplo 3 y aproximadamente 130 ml de CH2 Cl2 seco. Mientras que se agitaba y se enfriaba a aprono de hielo/metanol, se a˜ nadieron aproximadamente 20 ml de trietilamina ximadamente 0◦ C en un ba˜ durante un per´ıodo de 5 minutos, se agregaron luego 10,55 g (0,0554 M) de cloruro de toluenosulfonilo, y se dej´ o que la mezcla se agitara durante 3 horas. Se evapor´ o luego la soluci´on a sequedad, lo que dej´o un residuo que se trat´o con ´eter y agua. Se separ´ o la fase et´erea y la fase acuosa se extrajo dos veces m´as con ´eter. Las capas et´ereas reunidas se extrajeron con hidr´oxido de sodio diluido, se lavaron con cloruro de sodio saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se separ´ o la materia inorg´ anica por filtraci´ on a vac´ıo, y se evapor´o el disolvente dejando 15,1 gramos del compuesto del t´ıtulo. Ejemplo 5 2-Amino-1-(4-quinolil)-1-pentanona (VII)

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En un matraz de 250 ml con 3 bocas, equipado con un agitador mec´ anico, embudo de goteo, y condensador de reflujo (todo ello secado en atm´osfera de arg´ on), se pusieron 60 ml de etanol seco. Mientras que se agitaba, se a˜ nadieron 2,55 gramos (0,111 M) de esferas de sodio y se dej´o que continuase la agitaci´on en atm´osfera de arg´ on hasta que se disolvi´ o el sodio. Se a˜ nadi´ o luego una soluci´ on de 15,1 gramos del compuesto del Ejemplo 4 en etanol, y la mezcla se agit´ o durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se verti´ o luego la mezcla en un matraz que conten´ıa 1200 ml de ´eter absoluto. El precipitado resultante se separ´ o por filtraci´ on a vac´ıo a trav´es de tierra de diatomeas, y el filtrado se extrajo con a´cido clorh´ıdrico 2N (3 veces, 170 ml cada vez). El extracto se evapor´o dejando 19,8 gramos del compuesto del t´ıtulo.

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ES 2 062 266 T3 Ejemplo 6 N-[2-Oxo-1-propil-2-(4-quinolil)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (VIII b ) 5

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El compuesto del Ejemplo 5 (19,8 gramos) se disolvi´o en aproximadamente 300 ml de agua, y la soluci´on se filtr´ o por gravedad a un matraz de 1 litro con 3 bocas equipado con un agitador mec´ anico y un no de hielo/metanol, y se a˜ nadieron 29,87 term´ometro. La soluci´ on se enfri´o a 0◦ C con agitaci´on en un ba˜ gramos (0,185 M) de 1,1’-carbonildiimidazol durante un per´ıodo de 5 minutos. Se mantuvo la mezcla en agitaci´on durante aproximadamente 15 minutos. El precipitado resultante se recogi´ o en aproximadamente 500 ml de acetato de etilo y se separ´o del agua. La soluci´ on se lav´o con cloruro de sodio saturado y se sec´o sobre sulfato de magnesio, y el material inorg´anico se separ´ o por filtraci´ on utilizando tierra de diatomeas a vac´ıo. Se evapor´ o el disolvente dejando el compuesto del t´ıtulo. Ejemplo 7

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4-Propil-5-(4-quinolil)-1-(3H)-oxazolona (I)

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El compuesto del Ejemplo 6 (12 gramos) se calent´o a vac´ıo a 170◦C durante aproximadamente 30 minutos, se dej´ o enfriar a la temperatura ambiente y se lav´ o con agua. Se decant´ o el agua y se trat´ o el residuo con CH2Cl2 (20 ml). Se evapor´ o el CH2Cl2 dejando 7,8 gramos de residuo. Se purific´ o el producto por medio de cromatograf´ıa instant´ anea sobre s´ılice, eluyendo con acetato de etilo. Se evapor´ o el disolvente, y el residuo se disolvi´o en 48 ml de etanol caliente al 50%, se filtr´ o y se dej´ o enfriar a la temperatura ambiente. El precipitado se recogi´ o por filtraci´ on a vac´ıo y se sec´o a vac´ıo a 78◦ C, dejando alisis calculado para 1,97 gramos (21%) del compuesto del t´ıtulo. P.f. 188-190◦C, con descomposici´on. An´ C15H14N2O2: C, 70,85; H, 5,55; N, 11,02. An´ alisis encontrado: C, 71,10; H, 5,73; N, 10,76. Ejemplo 8 1-(3-Quinolil)-1-butanona

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nadi´ o n-butil-litio (0,0025 En un matraz seco provisto de 3 bocas en atm´ osfera de arg´ on a -50◦ C, se a˜ M, 0,021 ml) a 150 ml de ´eter diet´ılico. Se a˜ nadieron luego gota a gota 4,16 gramos de 3-bromoquinole´ına en 2 ml de THF mientras que se agitaba y se manten´ıa la temperatura entre -60◦ C y -55◦C. Se agit´o la soluci´on durante 30 minutos, se a˜ nadieron luego gota a gota 2,3 gramos de N-metil-N-metoxibutiramida o la soluci´on durante 30 minutos m´ as. Se dej´ o luego que la soluci´on se calentara a 0◦C a -50◦C y se agit´ y se agit´ o durante 1 hora. Se apag´ o la reacci´on con una soluci´ on saturada de cloruro de amonio, y la capa de THF se separ´ o, se lav´o con salmuera, se separ´ o de nuevo, y se sec´o sobre sulfato de magnesio. La filtraci´ on a trav´es de tierra de diatomeas, seguida por concentraci´on y subsiguiente cromatograf´ıa en capa fina (35% de acetato de etilo/65% de CH2Cl2) dio un rendimiento total de 2,03 gramos (51%) del compuesto del t´ıtulo. Empleando los materiales de partida siguientes en sustituci´ on del 4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y/o del cloruro de butil-magnesio del Ejemplo 1, y siguiendo los procedimientos indicados en los Ejemplos 1 a 7, se pueden preparar los productos finales siguientes de manera an´ aloga.

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A. 6- ´o 8-metoxi-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de metil-magnesio, para dar 5-(6- ´o 8-metoxi4-quinolinil)-(3H)-oxazol-2-ona 50

B. 2-quinol´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de metil-magnesio, para dar 5-(2-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona C. 7 o´ 8-cloro-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de propil-magnesio, para dar 4-etil-5-(7 ´o 8-cloro4-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona

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D. 6,8-dicloro o dibromo-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de butil-magnesio, para dar 4-propil5-(6,8-dicloro o dibromo-4-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona 60

E. 7 o´ 8-nitro-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de pentil-magnesio, para dar 4-butil-5-(7 o´ 8nitro-4-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona

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ES 2 062 266 T3 F. 7-trifluorometil-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de hexil-magnesio, para dar 4-pentil-5-(7trifluorometil-4-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona

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G. 5,8-dimetoxi-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de bencil-magnesio, para dar 4-fenil-5-(5,8dimetoxi-4-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona H. 5,8-dimetoxi-6-nitro-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de etil-magnesio, para dar 4-metil-5-(5,8dimet-oxi-6-nitro-4-quinolinil)-(3H)-oxazol-2-ona I. 6-metoxi-8-nitro-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de propil-magnesio, para dar 4-etil-5-(6metoxi-8-nitro-4-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona

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J. 5,6-dimetoxi-8-nitro-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de pentil-magnesio, para dar 4-butil-5(5,6-dimetoxi-8-nitro-4-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona K. 5-metil-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de bencil-magnesio, para dar 4-fenil-5-(5-metil-4quino-lil)-(3H)-oxazol-2-ona L. 2-(4-metoxi)fenil-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de 3,5-dimetoxibencil-magnesio, para dar 4-(3,5-dimet-oxifenil)-5-[1-(4-metoxifenil)-4-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona

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M. 6,8-dimetoxi-4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de 4-metilbencil-magnesio, para dar 4-(4metilfenil)-5-(6,8-dimetoxi-4-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona 30

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N. 4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de propil-magnesio, para dar 4-etil-5-(4-quinolil)-(3H)-oxazol2-ona (p.f. 273-76◦C) O. 4-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de pentil-magnesio, para dar 4-butil-5-(4-quinolil)-(3H)oxazol-2-ona (p.f. 196-98◦C) P. 3-quinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de butil-magnesio, para dar 4-propil-5-(3-quinolil)-(3H)oxazol-2-ona (p.f. 193-95◦C)

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Q. 4-isoquinole´ına-carboxaldeh´ıdo y cloruro de butil-magnesio, para dar 4-propil-5-(4-isoquinolil)-(3H)oxazol-2-ona (p.f. 122-24◦C). 45

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Empleando 1-(3-quinolil)-1-pentanona en sustituci´ on del compuesto del Ejemplo 2 y siguiendo el procedimiento indicado en los Ejemplos 3 a 7, se produce 4-propil-5-(3-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona. De manera an´aloga, empleando los materiales de partida siguientes en sustituci´on de la 1-(4-quinolil)1-pentanona del Ejemplo 2 y siguiendo el procedimiento indicado en el p´ arrafo anterior, se pueden obtener los productos finales siguientes. R. 1-(5-quinolil)-1-pentanona, para dar 4-propil-5-(5-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona

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S. 1-(6-quinolil)-1-butanona, para dar 4-etil-5-(6-quinolinil)-(3H)-oxazol-2-ona T. 1-(7-quinolil)-1-etanona, para dar 5-(7-quinolinil)-(3H)-oxazol-2-ona 60

U. 1-(8-quinolil)-1-feniletanona, para dar 4-fenil-5-(8-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona

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ES 2 062 266 T3 V. 1-(5,8-dimetoxi-3-quinolil)-1-propanona, para dar 4-metil-5-(5,8-dimetoxi-3-quinolil)-(3H)-oxazol-2ona.

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Los ejemplos espec´ıficos siguientes se presentan para ilustrar composiciones de esta invenci´on, pero los mismos no deben interpretarse como limitaciones del alcance de la invenci´on en modo alguno. Ejemplo 9

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Se prepara una tableta a partir de 4-Metil-5-(3-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona Almid´ on Talco Magnesio

250 40 10 10

mg mg mg mg

400 40 40 120

mg mg mg mg

Ejemplo 10 Se prepara una c´ apsula a partir de 20

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4-Fenil-5-(2-quinolil)-(3H)-oxazol-2-ona Talco Sodio-carboximetil-celulosa Almid´ on

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ES 2 062 266 T3 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para producir una composici´ on farmac´eutica para el tratamiento de una infecci´ on causada por un virus envuelto, que comprende mezclar compuestos de la f´ ormula 5

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en la que

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ogeno, alquilo C1 -C6 , R y R1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidr´ a sustituido opcionalmente con uno, dos o tres y fenilo o alquil (C1 -C3 )-fenilo donde el anillo de fenilo est´ de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fl´ uor, cloro, bromo, alquilo C1 -C4 , y alcoxi C1 -C4 ; y o 4-isoquinolilo, sustituido opcionalmente con uno, R2 es un grupo 2-, 3- o´ 4-quinolilo o un grupo 1-, 3-´ dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fl´ uor, cloro, bromo, alquilo C1 -C4 , alcoxi C1 -C4 , nitro, trifluorometilo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fl´ uor, cloro, bromo, alquilo C1 -C4 , y alcoxi C1 -C4 ; o R2 es un grupo 5-, 6-, 7-, o´ 8-quinolilo o isoquinolilo; y/o una de sus sales farmac´euticamente aceptables, con un veh´ıculo o diluyente farmac´euticamente aceptable. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que el virus envuelto es HIV. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 1 o´ 2 en el que, en el compuesto de la f´ormula I, R2 es un grupo 5-, 6-, 7-, o´ 8-quinolilo.

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4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 1 o´ 2 en el que, en el compuesto de la f´ormula I, R2 es un grupo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo opcionalmente sustituido. 5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que, en el compuesto ogeno de la f´ ormula I, R y R1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidr´ y alquilo C1 -C6 . 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 5 en el que, en el compuesto de la f´ ormula I, R ogeno. es alquilo C1 -C6 y R1 es hidr´

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7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 4 en el que, en el compuesto de la f´ ormula I, R2 es un grupo 2-, 3-, o´ 4-quinolilo no sustituido. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 7 en el que, en el compuesto de la f´ ormula I, ogeno. R2 es 4-quinolinilo, R es propilo y R1 es hidr´ NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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