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La infección por el virus del papiloma humano Antonio Pareja-Bezaresa y Cristina Méndez-Díezb aMédico bMédico

epidemiólogo. Unidad de Epidemiología y Control de Infecciones. Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca. Baleares. de Familia. Departamento Médico. GlaxoSmithKline. España.

Puntos clave ● La prevalencia de la infección por el virus del papiloma

● Está bien documentado que el 15% de las infecciones por

humano (VPH) en población general de España es baja: oscila entre el 3 y el 10% dependiendo del medio y la localización.

el VPH progresará a neoplasia o carcinoma cervical intraepitelial en un plazo de 2 a 3 años si no se tratan dichas infecciones.

● Los tipos 16 y 18 del VPH se consideran de riesgo elevado

● El diagnóstico de infección por el VPH requiere un estudio

y se aíslan muy frecuentemente en tejidos cancerosos de la zona genital (cervical, anal, pene, etc.). ● Se desconoce la verdadera incidencia y prevalencia de las

verrugas anogenitales, principalmente porque la mayoría de las infecciones son subclínicas y porque el VPH no es una enfermedad de notificación obligatoria.

clínico minucioso, que puede ser necesario complementar con un examen histológico y citológico. ● Las verrugas cutáneas se resuelven generalmente sin

tratamiento específico (el 60-70% desaparece al cabo de 3-24 meses). ● Las verrugas anogenitales habitualmente requieren

● El riesgo de infección por el VPH en mujeres se relaciona

directamente tanto con su promiscuidad como con la de sus parejas sexuales masculinas. ● Las verrugas cutáneas (verrugas comunes, plantares,

planas, las de los carniceros, etc.) son generalmente asintomáticas y rara vez degeneran a malignidad. Palabras clave:

tratamiento, pero las terapias con ablación, que son las más comúnmente usadas, tienen sólo un 75% de éxitos y un 25% de recurrencias. ● Los ensayos muestran que las vacunas son eficaces en la

prevención de las infecciones transitorias y persistentes, y pueden llegar a prevenir el 70% de los carcinomas de cérvix.

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L

as infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) representan una de las enfermedades de transmisión sexual más comunes. Se ha estimado que al menos el 50% de los adultos sexualmente activos (de Europa y Norteamérica) han tenido una infección por dicho virus1. Esta infección se asocia con condilomas acuminados, lesiones escamosas intraepiteliales y malignidad anogenital, que incluiría carcinoma de cérvix, vaginal, vulvar y anal.

Epidemiología El VPH es un pequeño virus ADN con doble filamento que pertenece a la familia Papovaviridae. Estos virus son alta-

mente específicos de especie; el VPH sólo infecta a seres humanos. Hay más de 100 tipos de VPH, que se pueden subdividir en las categorías cutáneas o mucosas en función de su tropismo por los tejidos. Varios tipos de VPH, con diversos fenotipos, se han asociado a tipos específicos de cáncer. Los tipos 16 y 18, llamados de riesgo elevado, se aíslan con más frecuencia en el tejido del cáncer cervical que los tipos de riesgo intermedios (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 y 58) o los de bajo riesgo (6, 11, 42, 43, 44); el tipo 16 representa aproximadamente el 50% de los casos2. Sin embargo, no todas las infecciones con los tipos 16 o 18 progresan a cáncer cervical. Dentro del tipo 16, las variantes específicas se asocian a diferente potencial oncogénico3. El VPH también está asociado con el cáncer anal. El espectro de tipos de VPH en el FMC. 2006;13(6):271-8

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Pareja-Bezares A et al. La infección por el virus del papiloma humano

canal anal es similar al descrito en el de cérvix y se asocia a los mismos fenotipos de riesgo. El tipo 16 del VPH es el que se detecta con mayor frecuencia asociado al cáncer anal, al igual que ocurre en el cáncer cervical2-5. La infección por el VPH es también un factor de riesgo para el carcinoma de pene. En un estudio de casos y controles, 33 de 67 cánceres de pene fueron positivos para el VPH; de ellos, el tipo 16 representaba el 70%6. Además, el riesgo de este cáncer entre los varones con historia previa de condilomas acuminados era casi 6 veces mayor que el de los varones que carecían de dicho antecedente. La epidemiología de las infecciones genitales del VPH se ha estudiado extensamente, aunque se desconoce la verdadera incidencia y prevalencia de las verrugas genitales, principalmente porque la mayoría de las infecciones son subclínicas y porque el VPH no es una enfermedad de notificación obligatoria. La infección genital por el VPH es frecuente en mujeres jóvenes sexualmente activas, aunque varía según los diferentes grupos de edad. En una serie de 312 chicas adolescentes (media de edad: 16 años) de Estados Unidos, que residían en una población urbana y habían tenido como mediana 2 años de actividad sexual y 4 parejas sexuales en su vida, el VPH cervical se detectó en el 64% de ellas7. En un estudio prospectivo se realizó un seguimiento de 608 estudiantes universitarias estadounidenses, a las que se evaluó a intervalos de 6 meses durante 3 años; la evaluación incluyó el lavado cervicovaginal8. Al inicio el 26% eran positivas para el VPH. Entre las que eran negativas, el 43% adquirió el VPH durante los 3 años de seguimiento. Una cifra similar de adquisición de nueva enfermedad (el 32% en 2 años) se observó en otro estudio también en jóvenes universitarias del estado de Washington9. En una revisión de más de 3.800 mujeres estadounidenses de entre 18 y 40 años, la prevalencia total del VPH fue del 39%10. La detección de los genotipos de riesgo elevado y de bajo riesgo para el VPH disminuyó con el aumento de la edad. Los datos hasta ahora expuestos dan una idea de la prevalencia de la infección por el VPH en mujeres. Sin embargo, muchas jóvenes sexualmente activas tienen múltiples infecciones concurrentes y secuenciales con diversos tipos oncogénicos de VPH. Estas infecciones generalmente son transitorias y con frecuencia producen cambios citológicos reversibles. La prevalencia de infección cervical por el VPH disminuye notablemente en mujeres después de los 30 años de edad. Las mujeres con infección persistente son las que tienen un riesgo más alto de desarrollar lesiones precancerosas de alto grado o cáncer cervical invasivo11. Se sabe menos sobre la epidemiología de la infección del VPH en varones. En un estudió que incluyó a 1.218 varones seronegativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), de entre 18 y 39 años de edad y procedentes de 4 ciudades de Estados Unidos, que mantenían relaciones sexuales con varones12,13, la prevalencia total de infección anal por el 272

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VPH fue de 57%. Esta cifra no varió según los grupos de edad. El tipo más común del VPH fue el 16. En un modelo multivariante, la infección anal por el VPH se asoció independientemente a historia de cópula anal receptiva (odds ratio [OR] = 2) y a más de 5 parejas sexuales en los 6 meses precedentes (OR = 1,5). La prevalencia de la infección por el VPH cervical en la población española es una de las más bajas de Europa. Esto concuerda con la baja incidencia de cáncer de cérvix en España, que es también una de las más bajas del mundo14. La prevalencia estimada a partir de una muestra de 973 mujeres residentes en Barcelona fue del 3%. La media de edad fue de 43 años y la mayoría refería monogamia. Se identificaron 22 tipos diferentes de VPH, de los cuales el más frecuente fue el 16, seguido del 35 y del 3115. Otro estudio basado en 298 mujeres residentes en Zaragoza encontró una prevalencia del 10,6%. Las variables más significativas asociadas a la infección por el VPH fueron el número de parejas sexuales por mes en el último año (OR = 2,1) y la frecuencia de relaciones sexuales por vía vaginal y mes en el último año (OR = 1,9)16. En otro estudio realizado en Madrid a partir de 672 mujeres sanas, se observó una prevalencia del 6,69%, siendo del 5% para los VPH de alto riesgo17. Existen datos adicionales a partir de 810 mujeres que participaron como controles en 3 estudios de casos y controles sobre el cáncer de cérvix en España, Colombia y Brasil. La tasa global de infección por el VPH fue del 10,5%, siendo más alta en Brasil (17%) y en Colombia (13%) que en España (4,9%). Las variables asociadas a la infección por el VPH fueron: haber tenido 6 o más compañeros sexuales, el estatus socioeconómico y la presencia de anticuerpos frente a Chlamydia trachomatis18. Por lo tanto, la prevalencia de la infección por el VPH en población general en España es baja, ya que oscila entre el 3 y el 10% dependiendo de cada medio y localización. Respecto a las mujeres que ejercen la prostitución en nuestro país, se ha estudiado la prevalencia de la infección en 177 prostitutas de Oviedo y Barcelona en comparación con 283 mujeres reclutadas como grupo control1. La seroprevalencia de anticuerpos anti-VPH oncogénicos y de presencia de ADN-VPH en cérvix fue 14-10 veces mayor en las primeras que en la población general (anti-VPH: un 61,6 frente al 10,2%; ADN-VPH: un 15,8 frente al 1,8%). El anticuerpo anti-VPH más prevalente en ambos grupos fue el VPH 16, seguido del anti-VPH-18 (44%) y anti-VPH-58 (41,3%) en prostitutas, y el anti-VPH-31 (23,5%) y antiVPH-18 (14,7%) en población general1. Existen datos adicionales de prevalencia de infección por el VPH en 734 prostitutas de Madrid. La prevalencia global estimada fue del 39%. Se ha documentado además que estas mujeres tienen un riesgo elevado de desarrollar lesiones preneoplásicas (neoplasia intraepitelial cervical de grados II-III) y cáncer invasivo de cuello uterino en relación con las mujeres no prostitutas19.

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Otro grupo de riesgo de infección por el VPH son las mujeres internas en régimen penitenciario. Según un estudio realizado en 157 mujeres recluidas en el Centro Penitenciario de Mujeres de Barcelona, la prevalencia de ADN-VPH cervical fue del 46%. El 56,1% fueron seropositivas para el VIH. Se observó un aumento del riesgo de lesiones escamosas intraepiteliales asociado al VIH, que se explica por la presencia de VPH20. El contacto personal cercano parece ser el de mayor importancia para la transmisión de las verrugas cutáneas, mientras que las verrugas anogenitales y la infección de cérvix se transmiten sobre todo por contacto genital, generalmente durante el acto sexual21,22. El factor predictor más evidente de la infección genital por el VPH es la actividad sexual 8. El riesgo de VPH en mujeres se relaciona directamente con el número de parejas sexuales masculinas y, además, con el número de parejas sexuales femeninas que han tenido sus parejas sexuales masculinas8,23-26. Es decir, el riesgo en la mujer se relaciona con su promiscuidad y con la de sus parejas sexuales masculinas. La fuente de transmisión está generalmente asintomática e ignora que está infectado23.

Formas de presentación clínica La infección por el VPH se presenta típicamente como verrugas. Los diferentes tipos de VPH tienen una predisposición a infectar diferentes lugares y tejidos del cuerpo (tabla 1). Entre las formas de presentación clínica con tropismo cutáneo están las verrugas comunes, las plantares, las planas y

TABLA 1. Enfermedades más frecuentes asociadas con diferentes tipos del virus del papiloma humano (VPH) Enfermedad

VPH asociado

Tropismo cutáneo Verrugas plantares

1, 2

Verrugas comunes

2, 1

Verrugas planas o juveniles

3, 10

Verrugas de los carniceros

7, 2

Enfermedad de Bowen Extragenital

2, 3, 4, 16

Tropismo por las mucosas Condilomas acuminados

6, 11

Enfermedad de Bowen Genital

16

Neoplasia intraepitelial Bajo grado

6, 11

Alto grado

16, 18

Papilomatosis respiratoria

6, 11

las de los carniceros (son verrugas vulgares que tienden a aparecer en manipuladores de carne, aves de corral y pescados)21. Las verrugas comunes están bien demarcadas, aparecen como nódulos duros o placas con superficie irregular y áspera. Entre los lugares anatómicos más habituales figuran el dorso de la mano, el espacio interdigital, las zonas periungueales, las palmas, plantas y, raramente, las mucosas27. Por lo general son asintomáticas (a menos que se localicen en un punto de presión) y rara vez degeneran a malignidad21. Las verrugas plantares afectan sobre todo a adolescentes y a adultos jóvenes. Se presentan como gruesas placas endofíticas, dolorosas y situadas en las plantas y/o las palmas. La lesión es cubierta a menudo por un grueso callo. Una de las características distintivas es que las verrugas plantares carecen de dermatoglifos28. Las verrugas planas (o juveniles) se encuentran comúnmente en niños. Aparecen como pápulas múltiples con una superficie lisa y un contorno irregular. Las localizaciones anatómicas incluyen la cara, el cuello y la mano21. La epidermodisplasia verruciforme es una enfermedad rara, que se caracteriza por una susceptibilidad extrema a la infección cutánea por el VPH. Las lesiones se desarrollan en la niñez, con una transformación maligna (carcinoma escamocelular) en la mitad de los pacientes durante la edad adulta. Las lesiones son polimórficas, de aspecto parecido a verrugas planas en el dorso de las manos y extremidades, y similares a las de la pitiriasis versicolor en las lesiones situadas en el tronco, pubis, cuello y cara. La transformación maligna ocurre típicamente durante la cuarta o quinta décadas de la vida e implica áreas del cuerpo expuestas al sol27-29. La enfermedad de Bowen es una forma de carcinoma in situ escamocelular y tiene presentación tanto extragenital (tropismo cutáneo) como genital (tropismo mucoso). También hay algunos tipos de VPH que tienen predilección por infectar membranas mucosas. Los lugares más comunes de infección son: pene, escroto, periné, región perianal, introito vaginal, vulva y cérvix. Entre las manifestaciones principales del VPH anogenital cabe mencionar: verrugas genitales (condilomas acuminados), enfermedad de Bowen, tumor de Buschke-Löwenstein (condiloma gigante), neoplasia intraepitelial y/o carcinoma de vulva, cérvix, ano o pene. Los pacientes con condilomas acuminados tienen generalmente pápulas simples o múltiples en el pene, vulva, cérvix, vagina, periné o región anal. El tronco del pene es la zona más común de aparición en los varones circuncidados, mientras que en los no circuncidados la localización más frecuente es la cavidad prepucial (glande, surco balano-prepucial, frenillo y cara interna del prepucio)21,30. Los lugares más comunes para las lesiones en mujeres son el introito posterior, seguido de los labios mayores y los menores. En las mujeres las lesiones externas por el VPH se asocian con frecuencia a las lesiones cervicales (entre ellas, la neoplasia cervical intraepitelial). Las lesiones varían de color (desde FMC. 2006;13(6):271-8

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color carne hasta gris), son hiperqueratósicas, exofíticas y sésiles o pedunculadas. Las lesiones individuales pueden tener una superficie lisa o dentada, y pueden variar de tamaño, desde menos de 1 mm de diámetro hasta varios centímetros cuando se unen las lesiones. En la mayoría de los pacientes las verrugas anogenitales son asintomáticas. Sin embargo, las molestias tipo picor, quemazón e hipersensibilidad no son infrecuentes. El crecimiento de las lesiones, como consecuencia de inmunodepresión, puede causar síntomas obstructivos locales. Los condilomas grandes que tienen rasgos histológicos de destrucción local e invasión sin metástasis se denominan tumores de Buschke-Löwenstein (condilomas gigantes)21,22,30. Estos condilomas aparecen como grandes masas (aspecto de coliflor) situadas con frecuencia en el glande, área perianal y prepucio31. Existe una importante asociación entre la infección “oncogénica” por el VPH y las lesiones escamosas intraepiteliales de cérvix, ano, vulva, pene y vagina21,31,32. Está bien documentado que la infección cervical por el VPH es la causa más común de malignidad cervical y que el 15% de las infecciones por dicho virus progresarán a neoplasia o carcinoma cervical intraepitelial en un plazo de 2 a 3 años si no se tratan31. Las pápulas verrugosas pigmentadas (rojo-marrón), que muestran histología condilomatosa y evidencia de carcinoma in situ escamocelular, se conocen con papulosis de Bowen. En varones estas lesiones aparecen en el glande o en el tronco del pene, mientras en mujeres se encuentran alrededor de los labios, de los pliegues inguinales y en el área perianal22,31. El VPH también puede provocar, aunque es infrecuente, infecciones de la mucosa ororrespiratoria. Se conoce como papilomatosis respiratoria recurrente. Esta enfermedad se relaciona con exposición ororrespiratoria durante el nacimiento por vía vaginal. Se presenta generalmente en la niñez (entre 6 meses y 10 años de edad), con síntomas y signos de obstrucción del aparato respiratorio superior, tales como voz ronca, estridor y distrés respiratorio. El lugar de la obstrucción más frecuente es la laringe, pero la enfermedad puede extenderse ocasionalmente a la tráquea o a los pulmones. Las lesiones tienden a ser recurrentes. La enfermedad también puede tener su inicio en el adulto, cuando la infección comienza como una enfermedad de transmisión sexual después de un contacto orogenital33.

también una parte integral de la investigación. No existen pruebas para el diagnóstico serológico. La detección de ADN-VPH por análisis molecular, aunque no es de uso clínico habitual, también debe tenerse en cuenta. El examen de los genitales externos se debe realizar en los pacientes de ambos sexos, usando una fuente de luz y una lente para ayudar en la evaluación de lesiones pequeñas. Dado que las lesiones cervicales o vaginales acompañan a menudo a lesiones externas, a todas las mujeres con verrugas anogenitales se les debería realizar un examen con espéculo. También se recomienda la anoscopia cuando existen verrugas perianales o perineales o el paciente tiene una historia de cópula anal receptiva34. El uso de soluciones diluidas de ácido acético (un 3 a un 5%) es una ayuda importante para la delimitación de la enfermedad antes de la biopsia. Las lesiones asociadas al VPH, después de la aplicación del ácido acético, desarrollan un aspecto característico blanquecino, que parece ser es el resultado de la coagulación de las citoqueratinas epiteliales22. Los clínicos utilizan a menudo esta técnica conjuntamente con la colposcopia (debido a la escasa especificidad del ácido acético solo), marcando las lesiones sospechosas para la biopsia de cérvix, vagina y vulva30. Esta técnica se puede también utilizar para ayudar en el diagnóstico de infecciones orales y cutáneas por el VPH, así como para detectar enfermedad genital masculina21. La prueba de Papanicolaou es la técnica citológica que se emplea sistemáticamente para detectar enfermedad por VPH de cérvix y vagina. Su sensibilidad y especificidad, además de la variabilidad interobservador, para la detección de atipia y cáncer cervical son difíciles de determinar35-37. También se ha recomendado la investigación citológica para los homosexuales (tanto seropositivos para el VIH como seronegativos) y para las mujeres con lesiones por el VPH conocidas en el aparato genitourinario34,38. La biopsia se recomienda en casos atípicos o cuando la naturaleza benigna de la lesión es confusa (como en la papulosis de Bowen o los condilomas gigantes). El examen histológico de verrugas muestra papilomatosis, acompañada de las características acantosis, paraqueratosis, hiperqueratosis y coilocitosis21,39. Los métodos virológicos específicos para detectar y/o confirmar la infección por el VPH no son de uso clínico habitual, pero parece que en un futuro próximo estarán ampliamente disponibles.

Diagnóstico

Tratamiento

El diagnóstico de la infección por el VPH comienza con un examen clínico minucioso, que puede ser necesario complementar con un examen histológico de las lesiones sospechosas. El estudio citológico de muestras anales y cervicales es

No se dispone de antivíricos para el tratamiento de las infecciones causadas por el VPH. Los diferentes tipos de verrugas y su distinta localización anatómica pueden requerir diferentes enfoques de tratamiento.

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Las verrugas cutáneas se resuelven por lo general sin tratamiento específico (el 60-70% desaparece al cabo de entre 3 y 24 meses)40,41. Las anogenitales habitualmente requieren tratamiento, pero las terapias con ablación, que son las más comúnmente usadas, tienen sólo un 75% de éxitos y un 25% de recurrencias. Las terapias basadas en inmunomoduladores tienen cifras similares42. El mismo enfoque terapéutico se puede utilizar para las verrugas cutáneas si el tratamiento llega a ser necesario debido al dolor, interferencia funcional, razones estéticas o riesgo de malignización. Tratamiento de las verrugas anogenitales

Se clasifica según su mecanismo de acción: destrucción físico-química, escisión quirúrgica, inmunomoduladores, etc. Podofilotoxina

Es un tóxico mitótico, aunque su mecanismo de acción en el tratamiento de las verrugas anogenitales es desconocido21. Está disponible en soluciones al 0,5% (recomendada para verrugas peneanas) y al 0,15% (para las anovulvares) 30. Puede aplicársela el propio paciente a días alternos durante 3 semanas, o 2 veces al día durante 3 días, seguido de 4 días sin tratamiento durante un total de 3 o 4 semanas21,39,42. Los efectos adversos son leves e incluyen quemazón, eritema e hipersensibilidad. Está contraindicado durante el embarazo. Imiquimod

Es un inmunomodulador que induce la producción local de interferón alfa y gamma, así como interleucinas 1, 6 y 8, además de potenciar la actividad citolítica mediada por células T contra objetivos víricos42-44. Se aplica sobre las verrugas genitales externas, como crema al 5%, 3 veces a la semana al acostarse, y la zona de aplicación se lava a la mañana siguiente. El tratamiento se continúa hasta la desaparición de las lesiones o durante un máximo de 16 semanas. Los efectos adversos incluyen quemazón, eritema, comezón y erosiones21,30. Podofilino

Se presenta como solución al 10 o al 25% en tintura de benjuí, se aplica directamente en la verruga una vez a la semana y se lava la zona de aplicación antes de transcurridas 12 h. El tratamiento dura 4 semanas. Debe aplicarlo personal sanitario entrenado. Las reacciones adversas incluyen quemaduras químicas, fiebre, complicaciones neurológicas y hematológicas, además de sensibilización alérgica. Está contraindicado en gestantes21. Ácido tricloroacético y bicloroacético

Cáustico (en solución del 10 al 90%), se aplica directamente sobre la verruga con un aplicador de punta de algodón, con pauta semanal durante 4 semanas consecutivas. Es útil para pequeñas verrugas, pero es poco eficaz para grandes lesio-

nes30. Tiene la ventaja del bajo coste, pero el tratamiento repetido no es bien tolerado debido al dolor, y la quemazón puede acabar en ulceración. Se debe utilizar un neutralizante (talco o bicarbonato sódico) para eliminar el ácido residual después de su aplicación. Debe ser aplicado por personal sanitario entrenado. 5-fluorouracilo

Es un antimetabolito que inhibe la síntesis del ADN y ha demostrado ser útil en el tratamiento de las verrugas anogenitales cuando se aplica tópicamente27. Se aplica de forma tópica, como crema al 5%, durante 5 a 7 días, y la zona debe lavarse entre 3 y 10 h después de la aplicación. Cuando se combina con epinefrina puede utilizarse para inyección intralesional. Su uso no está muy extendido debido a que produce dolor importante, ulceración y disuria, si se aplica en la uretra. Aunque la formulación sin epinefrina puede aplicársela el propio paciente, en general se debería aplicarlo personal sanitario entrenado. Interferón alfa

Es un inmunomodulador que tiene efectos antiproliferativos y antivíricos, y está indicado para la terapia de inyección intralesional de verrugas anogenitales. La pauta es de 1.000.000 de unidades a días alternos entre 8 a 12 semanas39. Este tratamiento no es efectivo en pacientes inmunodeprimidos42. Los efectos adversos con estas dosis son normalmente leves. Opciones quirúrgicas

Entre las opciones quirúgicas para el tratamiento de las verrugas anogenitales cabe citar: crioterapia, terapia con láser, electrocirugía y escisión quirúrgica42,45. – Crioterapia. La crioterapia con nitrógeno líquido se considera un tratamiento de primera línea. El resultado es la congelación y la destrucción de la verruga y de una pequeña porción del tejido circundante. El tratamiento se suele llevar a cabo con intervalos semanales y, generalmente, es seguro y bien tolerado durante el embarazo. Este procedimiento debe aplicarlo personal clínico entrenado. No puede utilizarse para el tratamiento de lesiones extensas21,27. – Láser. La terapia con láser de dióxido de carbono se utiliza a menudo para el tratamiento de lesiones extensas. Requiere la administración de anestesia local, regional o general (dependiendo de la localización y la extensión de las lesiones) y debe aplicarla personal clínico entrenado. Este procedimiento es seguro en gestantes. Cuando se utiliza adecuadamente, puede erradicar lesiones sin dañar el tejido circundante, pero la posibilidad de cicatrices es un riesgo a valorar39,42. – Electrocirugía. Las técnicas electroquirúrgicas utilizan corriente de alta frecuencia para eliminar verrugas y pueden FMC. 2006;13(6):271-8

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ser más eficaces que la crioterapia; no obstante, las cicatrices residuales son un riesgo a tener en cuenta21. – Cirugía. La cirugía convencional se reserva para el tratamiento de casos refractarios o para tratar lesiones extensas.

Tratamiento de las verrugas cutáneas Existen muchas modalidades de tratamiento. Entre los disponibles cabe mencionar la crioterapia-cirugía, los productos de aplicación tópica, que incluyen agentes cáusticos y queratinolíticos, y los sensibilizadores de contacto. Otra opción es la simple observación sin tratamiento, dada la elevada tasa de resolución espontánea40,41. Crioterapia-cirugía

La crioterapia, en general, es con nitrógeno líquido. Las técnicas varían, pero la aplicación puede llevarse a cabo bien con un aerosol o bien con bastoncillos de punta de algodón cada 3 o 4 semanas41,46. Se debe tener en cuenta que la crioterapia causa dolor y ampollas, y que puede aparecer hipo o hirperpigmentación. La eliminación quirúrgica de las verrugas por curetaje es otra posibilidad. También se puede usar la cirugía con láser, pero el dolor postoperatorio y las cicatrices son efectos adversos a tener en cuenta28. Cáusticos-queratinolíticos

De aplicación tópica. Estos agentes producen una destrucción de tejido no específica. La mayor parte de las terapias preparadas son queratinolíticos que contienen ácido salicílico. Otros agentes incluyen ácido tricloroacético o bicloroacético, glutaraldehído, formaldehído, etc. Sensibilizadores de contacto

La estimulación inmunitaria con sensibilizadores tópicos también se ha usado como tratamiento de las verrugas cutáneas. Los agentes utilizados incluyen dinitroclorobenzeno, ácido escuárico y difenciprona40,41. Se utilizan en un intento de controlar la enfermedad mediante mecanismos todavía desconocidos28.

Prevención En la actualidad no existe ningún método efectivo de prevención contra las verrugas que no sea el evitar el contacto con las lesiones infecciosas. No está claro si los condones son útiles a la hora de prevenir la transmisión genital de la infección por el VPH, ya que parece que la transmisión ocurre de forma manual durante los preámbulos sexuales, durante el sexo no vaginal y desde el escroto a la vulva (y de ahí a la vagina y el cérvix) fuera del condón21,39,47. El espermicida nonoxinol-9 no es activo contra el VPH, pero los detergentes, tales como el dodecilsulfato sódico, sí inactivan el 276

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VPH, y una combinación espermicida/ dodecilsulfato sódico podría ser útil para prevenir la transmisión42.

Vacunas El desarrollo de vacunas para la prevención de la infección anogenital por el VPH es un área de investigación activa. Hasta el momento el desarrollo de las vacunas frente al VPH se ha centrado en una proteína estructural, llamada L1, y en técnicas de ingeniería genética que permiten su expresión. Curiosamente, esta proteína L1 puede autoensamblarse y formar partículas similares al virus –virus-like particles (VLP)– cuando se expresa en células eucariotas. Estas VLP no sólo se asemejan morfológica y antigénicamente a los viriones nativos, sino que además son capaces de inducir concentraciones de anticuerpos que pueden prevenir la infección por los “auténticos” VPH48. Diversos modelos animales indican que la inmunidad frente al VPH es, en general, específica de tipo. El fenómeno de protección cruzada se observa sólo con los tipos de virus más emparentados. No parece que exista reactividad cruzada entre los 2 tipos de VPH más frecuentemente asociados con el cáncer de cérvix, el 16 y el 18. Por tanto, una vacuna de VLP eficaz en la prevención del cáncer de cérvix requeriría al menos VLP de VPH-16 y de VPH-18. El VPH-16 está filogenéticamente relacionado con los tipos de VPH 31, 33, 35, 52, 58 y 67, y el VPH-18 con los tipos 39, 45, 59, 68 y 70. Es posible que pueda obtenerse una protección adicional frente a otros VPH de alto riesgo con una vacuna bivalente VPH-16 y VPH-1849. El primer ensayo clínico a gran escala de una vacuna para el VPH-16 se publicó en 200250. En la actualidad hay 2 vacunas profilácticas frente a la infección por el VPH en fases muy avanzadas de desarrollo. Una es la vacuna profiláctica bivalente HPV-16-18, formulada con el adyuvante 3-deacilmonofosforil lípido A (MPL). El esquema vacunal es de 3 dosis (meses 0, 1 y 6), y se administra por vía intramuscular. La vacuna está constituida por 20 µg de VLP del tipo 16 y 20 µg de VLP del tipo 18, y contiene 500 µg de hidróxido de aluminio (Al(OH)3) y 50 µg de un adyuvante novedoso, el MPL, un derivado destoxificado de un lipopolisacárido de Salmonella minnesota. La combinación de las sales de aluminio con el MPL se conoce como sistema adyuvante AS04. El AS04 se ha administrado a más de 12.000 sujetos como parte de otras vacunas, entre ellas la vacuna profiláctica frente al herpes genital. Por otra parte, el AS04 ha demostrado un incremento importante de la respuesta humoral y un estimulo de la inmunidad de las células T helper tipo 1. El estímulo de la respuesta T helper 1 podría ser relevante para la protección frente a la infección por el VPH, pues este tipo de respuesta desempeña un papel importante en el aclaramiento de las infecciones víricas51. Esta vacuna ha demostrado una eficacia del 93% frente a la infección transitoria y de un 95% frente a infección persistente. La vacunación in-

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dujo una respuesta de anticuerpos frente al VPH-16 y VPH18 unas 100 veces superior a la respuesta humoral inducida tras la infección natural. Por otra parte, la vacunación demostró protección completa frente al desarrollo de neoplasias intraepiteliales cervicales asociadas con infección persistente por VPH-16 y/o VPH-18, además de resultar segura y bien tolerada52. También se está desarrollando una vacuna profiláctica tetravalente VPH-16, VPH-18, VPH-6 y VPH-11. El esquema vacunal es de 3 dosis conforme a una pauta 0, 2 y 6 meses, y se administra por vía intramuscular. Tras un seguimiento de 36 meses, la eficacia de la vacuna frente a la infección persistente y frente a las lesiones genitales asociadas fue del 90%53. En conclusión, estos ensayos muestran que las vacunas basadas en VLP son eficaces en la prevención de infecciones transitorias y persistentes y de las lesiones citológicas asociadas a ellas, pudiendo llegar a prevenir el 70% de los carcinomas de cérvix. Se espera que estos resultados puedan confirmarse en ensayos clínicos multicéntricos, de fase III, que actualmente se están llevando a cabo en diferentes lugares del mundo y con un gran número de mujeres reclutadas por ensayo. Se calcula que a finales del año 2007 se podrá disponer de estas vacunas en el mercado. Bibliografía 1. Touze A, De Sanjosé S, Coursaget P, et al. Prevalence of anti-human papillomavirus type 16, 18, 31 and 58 virus-like particles in women in the general population and in prostitutes. J Clin Microbiol. 2001;39:4344-8. 2. Bosch FX, Manos MM, Muñoz N, et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study group. J Natl Cancer Inst. 1995;87:796-802. 3. Tilston P. Anal human papillomavirus and anal cancer. J Clin Pathol. 1997;50:625-34. 4. Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Jay N. Prevalence and risk factors for human papillomavirus infection of the anal canal in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIV-negative homosexual men. J Infect Dis. 1998;177:361-7. 5. Frisch M, Glimelius B, Van den Brule AJ, et al. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer. N Engl J Med. 1997;337:1350-8. 6. Maden C, Sherman KJ, Beckmann AM, et al. History of circumcision, medical conditions, and sexual activity and risk of penile cancer. J Natl Cancer Inst. 1993;85:19-24. 7. Tarkowski TA, Koumans EH, Sawyer M, et al. Epidemiology of human papillomavirus infection and abnormal cytologic test results in an urban adolescent population. J Infect Dis. 2004;189:46-50. 8. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med. 1998;338:423-8. 9. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218. 10. Peyton CL, Gravitt PE, Hunt WC, et al. Determinants of genital human papillomavirus detection in a US population. J Infect Dis. 2001;183:1554-64. 11. Wright TC Jr, Schiffman M. Adding a test for human papillomavirus DNA to cervical-cancer screening. N Engl J Med. 2003;348:489-90. 12. Chin-Hong PV, Vittinghoff E, Cranston RD, et al. Age-specific prevalence of anal human papillomavirus infection in HIV-negative sexually active men who have sex with men: the EXPLORE study. J Infect Dis. 2004;190:2070-6.

13. Chin-Hong PV, Vittinghoff E, Cranston RD, et al. Age-related prevalence of anal cancer precursors in homosexual men: the EXPLORE study. J Natl Cancer Inst. 2005;97:896-905. 14. La infección por papilomavirus. Documentos de consenso de la SEGO 2002. Disponible en: http://www.aepcc.org/congreso/pdf/CONSVPH.pdf 15. De Sanjosé S, Almirall R, Lloveras B, et al. Cervical human papilomavirus infection in the female population in Barcelona, Spain. Sex Transm Dis. 2003;30:788-93. 16. Puig F, Echavarren V, Yago T, et al. Prevalencia del virus del papiloma humano en una muestra de población urbana en la ciudad de Zaragoza. Prog Obstret Ginecol. 2005;48:172-8. 17. Vizcaíno MJ, Herruzo R, Bilbao R, et al. Estudio de la prevalencia de la infección por micoplasma, ureaplasma, Chlamydia y papilomavirus en mujeres del área 5 de Madrid. Toko-Gin Pract. 1995;54:252-8. 18. Muñoz N, Kato I, Bosch FX, et al. Risk factors for HPV DNA detection in middle-aged women. Sex Transm Dis. 1996;23:504-10. 19. Del Amo J, González C, Losana J, et al. Influence of age and geographical origin in the prevalence of high risk human papillomavirus in migrant female sex workers in Spain. Sex Transm Infect. 2005;81:79-84. 20. De Sanjosé S, Valls I, Cañadas MP, et al. Infección por los virus del papiloma humano y de la inmunodeficiencia humana como factores de riesgo para el cáncer de cuello uterino en mujeres reclusas. Med Clin (Barc). 2000;115:81-4. 21. Bonnez W, Reichman RC. Papillomaviruses. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingston; 2005. p. 1841-56. 22. Sonnex C. Human papillomavirus infection with particular reference to genital disease. J Clin Pathol. 1998;51:643-8. 23. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med. 1997;102:103-8. 24. Karlsson R, Jonsson M, Edlund K, et al. Lifetime number of partners as the only independent risk factor for human papillomavirus infection: a population-based study. Sex Transm Dis. 1995;22:119-27. 25. Moscicki AB, Hills N, Shiboski S, et al. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA. 2001;285:2995-3002. 26. Ley C, Bauer HM, Reingold A, et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in young women. J Natl Cancer Inst. 1991;83: 997-1003. 27. Fazel N, Wilczynski S, Lowe L, Su LD. Clinical, histopathologic, and molecular aspects of cutaneous human papillomavirus infections. Dermatol Clin. 1999;17:521-36. 28. Beutner KR. Nongenital human papillomavirus infections. Clin Lab Med. 2000;20:423-30. 29. Park KC, Choi WW, Han WS, et al. Epidermodysplasia verruciformis associated with human papillomavirus 20 in a Korean child. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:1108-1009. 30. Von Krogh G, Lacey,CJ, Gross G, Barrasso R, Schneider A. European course on HPV associated pathology: guidelines for primary care physicians for the diagnosis and management of anogenital warts. Sex Transm Infect. 2000;76:162-8. 31. Nebesio CL, Mirowski GW, Chuang TY. Human papillomavirus: clinical significance and malignant potential. Int J Dermatol. 2001;40:373-9. 32. Holly EA, Ralston ML, Darragh TM, et al. Prevalence and risk factors for anal squamous intraepithelial lesions in women. J Natl Cancer Inst. 2001;93:843-9. 33. Dancey DR, Chamberlain DW, Krajden M, et al. Successful treatment of juvenile laryngeal papillomatosis-related multicystic lung disease with cidofovir: case report and review of the literature. Chest. 2000;118:1210-4. 34. Palefsky JM. Anal squamous intraepithelial lesions in human immunodeficiency virus-positive men and women. Semin Oncol. 2000;27:4719. 35. Fahey MT, Irwig L, Macaskill P. Meta-analysis of Pap test accuracy. Am J Epidemiol. 1995;141:680-9. 36. Horn PL, Lowell DM, LiVolsi VA, Boyle CA. Reproducibility of the cytologic diagnosis of human papillomavirus infection. Acta Cytol. 1985;29:692-4. 37. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA. 2001;285:1500-5.

FMC. 2006;13(6):271-8

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Pareja-Bezares A et al. La infección por el virus del papiloma humano

38. Palefsky JM. Anal squamous intraepithelial lesions: relation to HIV and human papillomavirus infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 1999;21 Suppl 1:42-8. 39. Sedlacek TV. Advances in the diagnosis and treatment of human papillomavirus infections. Clin Obstet Gynecol. 1999;42:206-20. 40. Allen AL, Siegfried EC. What’s new in human papillomavirus infection. Curr Opin Pediatr. 2000;12:365-9. 41. Sterling JC, Handfield-Jones S, Hudson PM. Guidelines for the management of cutaneous warts. Br J Dermatol. 2001;144:4-11. 42. Auborn KJ, Carter TH. Treatment of human papillomavirus gynecologic infections. Clin Lab Med. 2000;20:407-22. 43. Syed TA, Hadi SM, Qureshi ZA, Ali SM, Kwah MS. Treatment of external genital warts in men with imiquimod 2% in cream. A placebocontrolled, double-blind study. J Infect. 2000;41:148-51. 44. Fife KH, Ferenczy A, Douglas JM Jr, et al. Treatment of external genital warts in men using 5% imiquimod cream applied three times a week, once daily, twice daily, or three times a day. Sex Transm Dis. 2001;28:226-31. 45. Rhea WG Jr, Bourgeois BM, Sewell DR. Condyloma acuminata: a fatal disease? Am Surg. 1998;64:1082-7. 46. Ahmed I, Agarwal S, Ilchyshyn A, et al. Liquid nitrogen cryotherapy of common warts: cryo-spray vs. cotton wool bud. Br J Dermatol. 2001; 144:1006-9.

278

FMC. 2006;13(6):271-8

47. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218-26 [Fe de errores: 2003;157: 858]. 48. Galloway DA. Papillomavirus vaccines in clinical trials. Lancet Infect Dis. 2003;3:469-75. 49. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst. 2004;96:604-15. 50. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002;347:1645-51. 51. Goldie SJ, Grima D, Kohli M, et al. A comprehensive natural history model of HPV infection and cervical cancer to estimate the clinical impact of a prophylactic HPV-16/18 vaccine. Int J Cancer. 2003;106:896904. 52. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet. 2004;364:1757-65. 53. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebocontrolled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6: 271-8.