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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 058 815 kInt. Cl. : A61K 33/12,A61K 31/80,

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

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˜ ESPANA

//(A61K 31/695, A61K 31:445, A61K 31:235), (A61K 31/765, A61K 31:695), (A61K 33/12, A61K 31:695)

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 90311930.3 kFecha de presentaci´on : 31.10.90 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 428 296 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 22.05.91

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86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Composiciones farmac´ euticas para el tratamiento de desarreglos gastrointestinales.

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73 Titular/es: McNeil-PPC, Inc.

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72 Inventor/es: Garwin, Jeffrey L.

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74 Agente: Ungr´ıa Goiburu, Bernardo

30 Prioridad: 01.11.89 US 430707

Van Liew Avenue Milltown New Jersey 08850, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.11.94

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.11.94

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 058 815 T3 DESCRIPCION

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La presente invenci´on se refiere a una composici´on farmac´eutica para el tratamiento de desarreglos gastrointestinales que incluye una cantidad eficaz de un compuesto antidiarreico y una cantidad eficaz antiflatulenta de simeticona, as´ı como a m´etodos para su utilizaci´on. El desarreglo gastrointestinal para los prop´ ositos de la presente invenci´on, se define como una molestia asociada a un trastorno intestinal, caracterizado por s´ıntomas de diarrea y flatulencia o gases. La diarrea es el paso anormalmente frecuente de heces acuosas.

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La diarrea puede estar originada por diversas causas, incluyendo la diarrea inducida por bacterias o por virus. Se cree, por ejemplo, que la diarrea de los viajeros tiene un origen microbiano. La diarrea puede ser tambi´en un efecto secundario de la administraci´ on de un f´ armaco, en particular antibi´ oticos. La diarrea puede estar inducida por intolerancia a alimentos, causada por alergia o por ingesti´ on de alimentos que contienen grasas o especies en exceso, o que contienen un alto grado de hidratos de carbono en fermentaci´ on, alimentos poco digeribles o un gran n´ umero de g´ermenes. La intolerancia a alimento puede desencadenarse por una toxina formada previamente en el alimento produciendo as´ı la intoxicaci´on por alimento. La diarrea puede producirse por otros estados patol´ ogicos y enfermedades, siendo u ´ nicamente uno de los muchos s´ıntomas asociados con malestares mayores.

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La diarrea es por tanto un s´ıntoma de un desarreglo intestinal u otra funci´ on del organismo, pudi´endose conseguir un alivio sintom´ atico mediante el uso de diversos productos de receta o sin receta. Entre los ingredientes activos de estos productos se incluyen loperamida, atapulgita, subsalicilato de bismuto, HCl de difenolxilato, policarbofilo, policarbofilo de calcio y mezclas de los mismos.

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La flatulencia o los gases intestinales son otro desajuste intestinal que suponen un trastorno gastrointestinal. Dichos gases constituyen burbujas de gas atrapadas que se ponen de manifiesto como sensaciones de dolor, hinchaz´ on, y calambres en la zona abdominal. Se ha observado de manera sorprendentemente en un estudio de personas aquejadas de diarrea que aproximadamente un 67% de las personas del estudio padec´ıan tambi´en de gases.

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En FR-A-2565107 se describen medicamentos que contienen carbono activado para su uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Dichos medicamentos incluyen part´ıculas de carbono activado unidas en una matriz farmac´euticamente aceptable, como, por ejemplo, una resina acr´ılica. La matriz se disuelve en el tracto gastrointestinal para liberar el carbono activado. Cuando se selecciona adecuadamente el material de matriz, se puede liberar de forma selectiva el carbono activado en el intestino, siendo eficaz para aliviar la diarrea y la flatulencia. Preferiblemente, los medicamentos incluyen un n´ ucleo central recubierto con una o m´ as capas del material de matriz que contiene carbono activado. Asimismo, pueden existir capas adicionales de materiales de matriz que contengan part´ıculas de sustancias activas adicionales, tales como hidr´ oxido de aluminio, hidr´ oxido de magnesio, atapulgita o simeticona. En U-A-2951011 se describen composiciones terap´euticas para la administraci´ on de organopolisiloxanos para aliviar la flatulencia. Dichas composiciones incluyen material anti´acido en part´ıculas, recubri´endose sus part´ıculas con un organopolisiloxano no-t´ oxico, como simeticona.

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Si bien existen diversos productos para tratar por separado la diarrea y los gases, hasta ahora no se ha propuesto ning´ un producto para el tratamiento de la combinaci´ on de dichos s´ıntomas, diarrea y gases, definida aqu´ı como trastorno gastrointestinal. Por lo tanto, un objeto de la presente invenci´ on consiste en proporcionar una composici´ on para el tratamiento del trastorno gastrointestinal como respuesta a una necesidad requerida desde hace tiempo, reconocida ahora con el estudio antes mencionado. Este objeto para satisfacer una necesidad requerida desde hace tiempo sobre la obtenci´on de una composici´ on farmac´eutica que pueda aliviar los s´ıntomas de trastorno gastrointestinal, es decir, diarrea y flatulencia, se ha alcanzado ahora con las composiciones y m´etodos de la presente invenci´on.

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De acuerdo con los prop´ ositos de la invenci´on, seg´ un los modos de realizaci´ on descritos aqu´ı en su totalidad, la invenci´ on incluye una composici´on farmac´eutica para el tratamiento del trastorno gastrointestinal que incluye una cantidad eficaz de un compuesto antidiarreico y una cantidad antiflatulenta eficaz de simeticona. El compuesto antidiarreico se selecciona del grupo que consiste en loperamida, atapulgita, difenoxilato, policarbofilo, policarbofilo de calcio y sales farmac´euticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos. En los modos de realizaci´on preferidos el compuesto antidiarr´eico es loperamida. La composici´on seg´ un la presente invenci´ on se puede utilizar para el tratamiento del trastorno gas2

ES 2 058 815 T3 trointestinal que incluye la administraci´ on a un paciente de una composici´ on farmac´eutica combinada, que incluye una cantidad eficaz de un compuesto antidiarreico y una cantidad eficaz antiflatulenta de simeticona. El compuesto antidiarreico se selecciona entre los descritos anteriormente, prefiri´endose sobre todo loperamida. 5

A continuaci´ on, se har´ a referencia en detalle a los modos de realizaci´on preferidos de la invenci´ on, cuyos ejemplos se ilustran en la siguiente secci´on de ejemplos.

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Para alcanzar el objeto de la invenci´ on de proporcionar una composici´ on farmac´eutica para el tratamiento del trastorno gastrointestinal, se combina una cantidad eficaz de una composici´ on antidiarreica y una cantidad eficaz antiflatulenta de simeticona. El compuesto antiflatulento preferido que se combina con cantidades eficaces de un compuesto antidiarreico de acuerdo con la presente invenci´on es simeticona, conocido tambi´en como polidimetilsiloxano. La simeticona es un agente activo superficialmente que act´ ua como un despumante o dispersante de las burbujas de gas cambiando la tensi´ on superficial de las burbujas para permitir su coalescencia. La acci´ on despumante de la simeticona alivia la flatulencia dispersando y evitando la formaci´on de bolsas de gas rodeadas de mucosa en el tracto gastrointestinal. Al reducir el tama˜ no de las burbujas de gas, el gas queda libre para desplazarse por el tracto gastrointestinal para su liberaci´on mediante el eructo o expulsi´ on del flato. Dicha liberaci´ on alivia el dolor y la presi´ on asociada com´ unmente con la presencia de gases en el tracto gastrointestinal. La simeticona act´ ua principalmente en el est´omago, aunque se cree que tambi´en produce un efecto de alivio en los intestinos. Dado que la simeticona no es absorbida o metabolizada por el organismo, cuando se libera en la zona del est´omago, avanza por el tracto gastrointestinal hasta los intestinos. En los modos de realizaci´on preferidos de la composici´ on de la invenci´ on, la simeticona se presenta en forma de liberaci´ on inmediata, de manera que se libera en la zona del est´ omago. Se pueden incluir las simeticonas con recubrimiento ent´erico o la combinaci´on de simeticonas de liberaci´on inmediata y de recubrimiento ent´erico de acuerdo con la presente invenci´on para que la simeticona se libere en los intestinos.

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Los intervalos de dosis preferidos de simeticona est´an comprendidos entre aproximadamente 20 y 125 mg. por dosis unitaria, generalmente no excenden 500 mg/d´ıa. Los intervalos de dosis pueden variar seg´ un la edad y peso del paciente, as´ı como seg´ un la gravedad de los s´ıntomas. 35

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La cantidad eficaz de compuestos antidiarreicos combinados con cantidades eficaces de simeticona var´ıan seg´ un los compuestos antidiarreicos seleccionados en particular. Los compuestos antidiarreicos y sus intervalos de dosis preferidos como componente de la composici´on de acuerdo con la presente invenci´ on son los siguientes: loperamida, con un intervalo de dosis de 0,5 mg a 8,0 mg; atapulgita, con un intervalo de dosis de 300 mg a 1600 mg; HCl de difenoxilato, con un intervalo de dosis preferido de 0,7 mg a 10 mg; policarbofilo, con un intervalo de dosis preferido de 150 a 2000 mg; y policarbofilo de calcio con un intervalo de dosis preferido de 150 a 2000 mg. Tambi´en se pueden incluir las mezclas compatibles de estos compuestos antidiarreicos y sus sales farmac´euticamente aceptables en la composici´on farmac´eutica de la invenci´on. La loperamida es el compuesto antidiarreico preferido para su uso en la composici´on farmac´eutica de la invenci´on. La loperamida, como componente de la presente invenci´ on, incluye sales farmac´euticamente aceptables de loperamida, tales como HCl de loperamida. La loperamida act´ ua ralentizando la motilidad intestinal y normalizando el movimiento de agua y electrolito a trav´es del intestino. Por otra parte, la loperamida inhibe la actividad perist´altica a trav´es de un efecto directo sobre los m´ usculos circulares y longitudinales de las paredes intestinales. La loperamida prolonga as´ı en el organismo humano, el tiempo de tr´ ansito del contenido intestinal y reduce el volumen fecal diario, aumenta la viscosidad y la densidad de masa y disminuye de esta forma la p´erdida de alimentos y electrolitos. Los intervalos de dosis del componente de loperamida elegidos para la composici´ on de la presente invenci´on dependen de la edad y peso del paciente. Una dosis para adulto preferida administrada inicialmente para el tratamiento de trastorno gastrointestinal es 4 mg, seguido de 2 mg, despu´ es de cada hez sin formar, hasta controlar la diarrea. Una relaci´on preferida de simeticona a loperamida est´a comprendida entre aproximadamente 100 a 1 y aproximadamente 10 a 1. La loperamida act´ ua en los intestinos y, por lo tanto, es preferible que est´e recubierta ent´ericamente para que pase a trav´es del est´omago y se libere en el intestino delgado. Si bien se prefiere el recubrimiento ent´erico, no es fundamental, ya que la loperamida no ser´ a absorbida o metabolizada en el est´ omago, sino que pasar´ a finalmente al intestino delgado en cualquier caso. 3

ES 2 058 815 T3

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Se pueden a˜ nadir otros ingredientes tanto activos como inactivos a la combinaci´ on de de las composiciones antidiarreicas/antiflatulentas de la invenci´on. Por ejemplo, se pueden a˜ nadir deseablemente composiciones aromatizantes a formas de dosis l´ıquidas o masticables. La composici´on de la invenci´ on se puede administrar tambi´en en forma de dosis s´ olida oral. Por ejemplo, se pueden a˜ nadir composiciones antiespasm´odicas y anticolin´ergicas, as´ı como sus sales farmac´euticamente aceptables, a las composiciones de la presente invenci´on. Entre los ejemplos de antiespasm´odicos se incluyen fenobarbital, HCl de diciclomina, alcaloides de belladona y atropina. Por otra parte, se pueden incluir como componentes adicionales en combinaci´ on con las composiciones de la invenci´on para reducir y aliviar el trastorno gastrointestinal, varias enzimas digestivas, tales como lipasa, amilasa y proteasa. Las composiciones de acuerdo con la presente invenci´ on se utilizan para el tratamiento del trastorno gastrointestinal. El m´etodo comprende la administraci´ on de una composici´ on farmac´eutica combinada de acuerdo con la invenci´ on a un paciente con s´ıntomas de trastorno gastrointestinal, que son la combinaci´ on de diarrea y flatulencia, incluyendo los malestares asociados a la flatulencia, que pueden ser hinchaz´ on, dolor y sensaci´ on de saciedad inc´omoda. El m´etodo incluye el tratamiento del paciente con una cantidad eficaz de una composici´ on antidiarreica y una cantidad eficaz antiflatulenta de simeticona. El antidiarreico se selecciona del grupo que consiste en loperamida, atapulgita, difenoxilato, policarbofilo, policarbofilo de calcio, y mezclas de los mismos. M´as preferiblemente, la composici´ on antidiarreica es loperamida en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,5 a 8,0 mg, combinado con aproximadamente 20 a 125 mg de simeticona. Ejemplos Ejemplo I. Doble capa de HCl de loperamida 2 mg/simeticona 80 mg, tableta masticable.

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Ingredientes

mg/tableta

CAPA DE SIMETICONA Fosfato de dicalcio, NF Di´oxido de silicona coloidal, NF Simeticona, USP Aspartamo, NF Aromatizantes Acido este´arico, NF

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Capa total 45

CAPA DE LOPERAMIDA HCl de loperamida, USP Sacarosa, NF Manita, USP Aspartamo, NF Aromatizantes Acido este´arico, NF Di´oxido de silicona coloidal, NF

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784,000 40,000 80,000 5.000 16,056 18,879

943.935

2,000 12,000 565,120 2,820 9,060 6,000 3,000

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Capa total

600,000

Total

1541,935

Tableta de capa doble Instrucciones de fabricaci´ on 4

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A. Granulado de simeticona Se combinan fosfato dic´ alcico, di´oxido de silicona coloidal, simeticona, aspartamo, aromatizantes y ´acido este´arico. Se mezclan utilizando una mezcladora apropiada (v.g., Mezcladora PK) durante 10 minutos. B. Granulado de loperamida Se granula HCl de loperamida con sacarosa y una porci´ on de manita utilizando un granulador de lecho fluido apropiado (v.g., Glatt GPCG-3). Se mezclan en seco ´acido este´arico, di´ oxido de silicona coloidal, aspartamo, aromatizantes y la manita restante con el granulado anterior. Se mezcla durante 10 minutos en una mezcladora apropiada (v.g., mezcladora PK). C. Compresi´on Se comprimen los granulados de loperamida y simeticona como capas separadas utilizando una prensa de troquelado de capa doble (v.g., Prensa Stokes Versa). Ejemplo II.

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Capa doble de HCl de loperamida 2 mg/simeticona 80 mg. Pastilla para tragar.

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Ingredientes

mg/tab

CAPA DE SIMETICONA Fosfato de dicalcio, NF Di´oxido de silicona coloidal, NF Simeticona, USP Glicolato de almid´ on sodio, NF Acido este´arico, NF

784,000 40,000 80,000 80,360 20,090

Capa total

1004,450

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CAPA DE LOPERAMIDA HCl de loperamida, USP Manita, USP Sacarosa, NF Celulosa microcristalina, NF Glicolato almid´ on sodio, NF Acido este´arico, NF Di´oxido de silicona coloidal, NF

40

2,000 101,000 12,000 6.460 3.880 1,290 0,646

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Capa total

129.276

Total

1133,7260

Pastilla de capa doble Instrucciones de fabricaci´ on

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A. Granulado de simeticona Se combinan fosfato dic´ alcico, di´oxido de silicona coloidal, simeticona, glicolato de almid´on sodio y a´cido este´arico. Se mezclan utilizando una mezcladora apropiada (v.g., Mezcladora PK) durante 10 minutos.

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B. Granulado de loperamida Se granula HCl de loperamida con sacarosa y una porci´ on de manita utilizando un granulador de lecho fluido apropiado (v.g., Glatt GPCG-3). 5

ES 2 058 815 T3 Se mezcla en seco ´acido este´arico, di´ oxido de silicona coloidal, celulosa microcristalina y glicolato de almid´ on sodio con el granulado anterior y se mezcla durante 10 minutos con una mezcladora apropiada (v.g., mezcladora PK). 5

C. Compresi´on Se comprime los granulados de loperamida y simeticona como capas separadas utilizando una prensa de troquelado de capa doble (v.g., Prensa Stokes Versa). Ejemplo III.

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Loperamida 2 mg/Simeticona 80 mg. Emulsi´ on Ingredientes

Mg/tab

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Sacarosa, NF Sorbita, USP (70%) Benzoato s´odico, NF Acido benzoico, USP Acido c´ıtrico, USP (anhidro) Propilen glicol, USP Glicerina, USP Carboxi polimetileno, NF HCl de loperamida, USP Emulsi´ on de simeticona al 30% Soluci´ on de hidr´ oxido s´ odico 10% Agua purificada, USP, c.s. para

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35,00 20,00 0,10 0,10 0,32 15,00 15,00 0,20 0,02 0,80 0,80 100,00ml

Instrucciones de fabricaci´ on Se combinan estos ingredientes (a excepci´on de soluci´ on de hidr´ oxido s´ odico al 10%) con mezclado.

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Se a˜ nade con mezclado suave, soluci´on de hidr´ oxido s´ odico al 10%. Se a˜ nade el agua purificada necesaria para alcanzar un volumen final y se mezcla (v.g., mezcladora IKA-Werk a baja velocidad).

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Ejemplo IV. Loperamida 2 mg/Subsalicilato de bismuto 300 mg /Simeticona 80 mg/ Emulsi´ on/ Suspensi´ on.

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Se lleva a cabo el ejemplo IV utilizando los mismos ingredientes y el mismo procedimiento de emulsi´ on que en el ejemplo III, a excepci´on de que se a˜ naden 3,00 gm de subsalicilato de bismuto a la emulsi´ on. Uso en el tratamiento de pacientes con trastorno gastrointestinal

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Se trata a un paciente que presenta s´ıntomas de trastorno gastrointestinal, es decir, diarrea y exceso de gases o flatulencia, administrando dos pastillas de la composici´on loperamida/simeticona de acuerdo con el ejemplo II, conteniendo cada pastilla 2 mg de loperamida y 80 mg de simeticona como dosis inicial, seguido de la administraci´on de una tableta adicional despu´es de cada hez no formada, sin pasar de 8 mg de loperamida al d´ıa (4 pastillas), teniendo cada pastilla una dosis de 2 mg de loperamida y 80 mg de simeticona. Las composiciones combinadas antidiarreicas y antiflatulentas de la invenci´ on se pueden administrar en una formulaci´ on de liberaci´ on sostenida para el tratamiento de trastorno gastrointestinal cr´ onico.

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ES 2 058 815 T3 REIVINDICACIONES

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1. Una composici´on farmac´eutica que incluye una cantidad eficaz de un compuesto antidiarreico seleccionado del grupo que consiste en loperamida, atapulgita, difenoxilato, policarbofilo, policarbofilo de calcio, una sal farmac´euticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, y una cantidad antiflatulenta eficaz de simeticona. 2. La composici´ on de la reivindicaci´ on 1, donde la cantidad antiflatulenta eficaz de simeticona se encuentra en el intervalo de 20 a 125 mg por dosis y la cantidad del compuesto antidiarreico est´a comprendida entre 0,5 y 8,0 mg de loperamida; 300 mg a 1600 mg de atapulgita; 0,7 mg a 10 mg de HCl de difenoxilato; 150 mg a 2000 mg de policarbofilo; 150 a 2000 mg de policarbofilo de calcio por dosis, o una sal farmac´euticamente aceptable de los mismos. 3. La composici´ on de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 que incluye una cantidad antidiarreica eficaz de loperamida y una cantidad eficaz antiflatulenta de simeticona. 4. La composici´ on de la reivindicaci´ on 3, donde la relaci´ on de simeticona/loperamida est´a dentro del intervalo 100:1 a 10:1..

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5. La composici´ on de la reivindicaci´ on 3 o la reivindicaci´on 4 donde la cantidad antidiarreica eficaz de loperamida se encuentra en el intervalo de 0,5 a 8,0 mg por dosis y la cantidad antiflatulenta de simeticona es de 20 a 125 mg de simeticona por dosis. 6. La composici´ on de la reivindicaci´ on 5, donde la cantidad de loperamida es 2 mg por dosis y la cantidad de simeticona es 80 mg por dosis. 7. La composici´ on de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la composici´ on farmac´eutica se encuentra en forma de dosis s´olida oral, una forma de dosis l´ıquida o una forma de dosis masticable.

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8. Uso de una composici´ on seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparaci´on de un medicamento para el tratamiento de desarreglos intestinales caracterizados por los s´ıntomas de diarrea y flatulencia o gases. 9. Un m´etodo para producir una composici´ on seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que incluye la formaci´ on de una composici´ on farmac´eutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto antidiarreico seleccionado del grupo que consiste en loperamida, atapulgita, HCl de difenoxilato, policarbofilo, policarbofilo de calcio, una sal farmac´euticamente aceptable de los mismos o una mezcla de los mismos y una cantidad antiflatulenta eficaz de simeticona.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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