Asociación del consumo de frutos secos con la mortalidad total y causa-específica Ying Bao, M.D., Sc.D., Jiali Han, Ph.D., Frank B. Hu, M.D., Ph.D., Edward L. Giovannucci, M.D., Sc.D., Meir J. Stampfer, M.D., Dr.P.H., Walter C. Willett, M.D., Dr.P.H., and Charles S. Fuchs, M.D., M.P.H. N Engl J Med 2013;369:2001-11. DOI: 10.1056/NEJMoa1307352

RESUMEN Antecedentes El aumento del consumo de frutos secos se ha asociado con una reducción del riesgo de enfermedades crónicas importantes, incluidas la enfermedad cardiovascular y la diabetes mellitus de tipo 2. Sin embargo, la asociación entre el consumo de frutos secos y la mortalidad sigue sin estar clara. Métodos Se investigó la asociación entre el consumo de frutos secos y la posterior mortalidad total y causa-específica entre 76.464 mujeres del Nurses’ Health Study (Estudio de salud de las enfermeras, 1980–2010) y 42.498 hombres del Health Professionals Follow-up Study (Estudio de seguimiento de profesionales de la salud, 1986–2010). Se excluyó a los participantes con antecedentes de cáncer, cardiopatía o ictus. Se evaluó el consumo de frutos secos al inicio y se actualizó cada 2-4 años. Resultados Durante el seguimiento anual de 3.038.853 personas, murieron 16.200 mujeres y 11.229 hombres. El consumo de frutos secos estuvo inversamente relacionado con la mortalidad total entre mujeres y hombres tras el ajuste de los factores de riesgo conocidos o sospechados. El hazard ratio multivariante agrupado de muerte entre los participantes que consumieron frutos secos, frente a los que no los consumieron, fueron de 0,93 (intervalo de confianza [IC] del 95% de 0,90 a 0,96) para el consumo de frutos secos menos de una vez a la semana, 0,89 (IC del 95% de 0,86 a 0,93) para el consumo una vez a la semana, 0,87 (IC del 95% de 0,83 a 0,90) para el consumo de 2 a 4 veces a la semana, 0,85 (IC del 95% de 0,79 a 0,91) para el consumo de 5 a 6 veces a la semana y 0,80 (IC del 95% de 0,73 a 0,86) para el consumo 7 o más veces a la semana (p < 0,001 para la tendencia). También se observaron asociaciones inversas significativas entre el consumo de frutos secos y las muertes por cáncer, cardiopatía y enfermedad respiratoria. Conclusiones En dos grandes cohortes independientes de enfermeras y otros profesionales de la salud, la frecuencia del consumo de frutos secos se asoció de forma inversa con la mortalidad total y causa específica independientemente de otros factores pronóstico de muerte. (Financiado por los National Institutes of Health y la International Tree Nut Council Nutrition Research and Education Foundation.) Descargado de nejm.org el 25 de noviembre de 2013. Para uso personal exclusivo. Quedan prohibidos otros usos sin autorización. Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.

Los frutos secos son alimentos muy nutritivos ricos en ácidos grasos insaturados, fibra, vitaminas, minerales y muchas otras sustancias bioactivas, como antioxidantes fenólicos y fitoesteroles.1,2 En estudios observacionales y ensayos clínicos se ha sugerido que el consumo de frutos secos tiene un efecto beneficioso sobre la cardiopatía coronaria1 y sus biomarcadores intermedios (p. ej., el colesterol en sangre).3 Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) estadounidense concluyó en 2003 que para la mayoría de los frutos secos, el consumo de 43 g (1.5 oz) al día como parte de una dieta baja en grasas “puede reducir el riesgo de cardiopatía.”4 Más recientemente, en un ensayo aleatorizado de prevención primaria en el que participaron personas con riesgo cardiovascular elevado se demostró una reducción significativa en los eventos cardiovasculares importantes entre los participantes a los que se les asignó una dieta mediterránea (uno de cuyos componentes era el aporte complementario de nueces, avellanas o almendras) frente a la dieta de control.5 En estudios observacionales y de intervención sobre el consumo de frutos secos también se han observado reducciones en diferentes mediadores de enfermedades crónicas, como el estrés oxidativo,6,7 la inflamación,8 la adiposidad visceral,9 la hiperglucemia,6,9,10 la resistencia a la insulina11,12 y la disfunción endotelial.13 En estudios de cohortes prospectivos, el aumento del consumo de frutos secos se ha asociado con una reducción del riesgo de diabetes mellitus de tipo 2,14-16 síndrome metabólico,17 cáncer de colon,18 hipertensión,19 enfermedad por cálculos biliares,20,21 diverticulitis22 y muerte por enfermedades inflamatorias.23 A pesar de estas asociaciones inversas entre el consumo de frutos secos y varias enfermedades crónicas importantes, existen pocos estudios que hayan investigado el consumo de frutos secos en relación con la mortalidad total, y estas investigaciones a menudo se han visto limitadas debido a muestras pequeñas, una única evaluación de la dieta y otras covariables o un ajuste insuficiente de otros factores de confusión importantes.24-31 Por consiguiente, en el presente estudio se examinó la asociación entre el consumo de frutos secos y la mortalidad total y causa-específica en dos estudios de cohortes independientes de gran tamaño Nurses’ Health Study y Health Professionals Follow-up Study. En estos estudios se proporcionan mediciones repetidas de la dieta (incluidos datos por separado de frutos secos de cáscara y cacahuetes), una gran cantidad de datos sobre variables de confusión conocidas o sospechadas, 30 años de seguimiento y datos de más de 27.000 muertes para análisis. MÉTODOS Población del estudio El Nurses’ Health Study (NHS) es un estudio de cohortes prospectivo de 121.700 enfermeras procedentes de 11 estados de EE. UU. que fueron incluidas en 1976. El Health Professionals Follow-up Study (HPFS) es un estudio de cohortes prospectivo de 51.529 profesionales sanitarios varones procedentes de los 50 estados de EE. UU. que fueron incluidos en 1986. Cada 2 años, se envían cuestionarios de seguimiento para actualizar la información médica y sobre el estilo de vida. Las tasas de seguimiento superan el 90% en cada ciclo de 2 años para ambas cohortes. Para este análisis, se definió el inicio como el año del primer cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos validado en cada estudio: 1980 para el NHS y 1986 para el HPFS. Al inicio, 92.468 mujeres del NHS y 49.934 hombres del HPFS cumplimentaron el cuestionario sobre alimentación. Se excluyó a 5.611 mujeres y 5.939 hombres con antecedentes de cáncer, cardiopatía o ictus; 1.113 mujeres y 340 hombres que no proporcionaron información sobre el consumo de frutos secos y 9.280 mujeres y 1.157 hombres que no

proporcionaron información sobre medidas antropométricas o actividad física. En los análisis finales se incluyó a 76.464 mujeres en el NHS y 42.498 hombres en el HPFS. Los autores asumen toda la responsabilidad por los análisis y la interpretación de los datos de este estudio. Los patrocinadores de este estudio no intervinieron en su diseño ni en su realización, ni en la obtención, el procesamiento, el análisis o la interpretación de los datos, ni tampoco en la preparación, revisión o aprobación del artículo original. El estudio fue aprobado por los comités de investigación en seres humanos del Brigham and Women’s Hospital y de la Harvard School of Public Health, y todos los participantes proporcionaron el consentimiento informado por escrito. Además, el estudio fue aprobado por el Comité de investigación en seres humanos del Departamento de Salud Pública de Connecticut (EE. UU.) y algunos de los datos utilizados en el estudio se obtuvieron del Departamento de Salud Pública de Connecticut. Evaluación de la alimentación El consumo alimentario se evaluó mediante el uso de cuestionarios de frecuencia de consumo de alimentos validados administrados cada 2-4 años. En los cuestionarios sobre alimentación de 1980 y 1984, se preguntó a los participantes con qué frecuencia habían consumido una ración de frutos secos (tamaño de la ración, 28 g [1 oz]) durante el año anterior: nunca o casi nunca, de una a tres veces al mes, una vez a la semana, de dos a cuatro veces a la semana, de cinco a seis veces a la semana, una vez al día, de dos a tres veces al día, de cuatro a seis veces al día o más de seis veces al día. En los cuestionarios sobre alimentación posterior, la pregunta sobre los frutos secos se dividió en dos puntos: frutos secos de cáscara y cacahuetes. El consumo total de frutos secos se definió como el consumo de frutos secos de cáscara y cacahuetes. En un estudio de validación del cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos se indicó que el registro del consumo de frutos secos era razonablemente preciso; el coeficiente de correlación fue de 0,75 para la correlación entre el consumo evaluado en el cuestionario sobre alimentación inicial y el consumo evaluado en cuatro registros alimentarios de 1 semana.32 Determinación de las muertes El criterio de valoración principal del estudio fue la muerte por cualquier causa. Se efectuaron búsquedas sistemáticas en los registros civiles de los distintos estados norteamericanos y en el Índice nacional de defunción. Esta búsqueda se acompañó de informes de familiares y autoridades postales. Mediante estos métodos, se pudo identificar más del 98% de las muertes de cada cohorte.33 Un médico que desconocía los datos sobre el consumo de frutos secos y otros factores de riesgo revisó certificados de defunción e historiales médicos para clasificar la causa de la muerte de acuerdo con las revisiones octava y novena de la Clasificación Internacional de Enfermedades. Las muertes se agruparon en nueve categorías principales (Tabla S1 del Apéndice complementario disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). Análisis estadístico Para una mejor representación de la dieta a largo plazo y para minimizar cualquier efecto de la variación intraindividual, se calculó el promedio acumulado del consumo de frutos secos. Puesto que los participantes pueden modificar sus patrones de alimentación tras el diagnóstico de una enfermedad importante, se suspendió la actualización posterior de todas las variables alimentarias cuando los participantes comunicaron un diagnóstico de ictus, cardiopatía, angina de pecho o cáncer, si bien el seguimiento continuó hasta la muerte o el final del período de estudio.

Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para calcular los hazard ratios y los intervalos de confianza del 95%. Los modelos multivariantes se ajustaron por factores pronóstico de muerte conocidos o sospechados. Se calcularon los valores de p para la tendencia mediante la prueba de Wald de una variable de puntuación basándose en la mediana de raciones de frutos secos consumidos por día para cada categoría de consumo de frutos secos. También se utilizó una regresión de splines cúbicos restringidos para modelar la asociación de forma flexible. Se realizaron varios análisis de sensibilidad para comprobar la robustez de los resultados. Con el fin de minimizar la influencia del tabaquismo o un índice de masa corporal (IMC, el peso en kilogramos dividido entre la estatura en metros al cuadrado) demasiado bajo o alto sobre los resultados, se excluyó a los participantes que habían fumado alguna vez o con un IMC inferior a 18,5 o superior a 40. También se excluyó a los participantes con diabetes al inicio y se suspendió la actualización de las variables alimentarias tras un diagnóstico de diabetes durante el seguimiento del estudio. Para evaluar la influencia del consumo total de sodio, la adherencia a la dieta mediterránea (evaluada según la puntuación de dieta mediterránea34) y el consumo de aceite de oliva sobre los resultados, se llevaron a cabo análisis por separado con ajuste de cada una de estas variables. Por último, se realizó un análisis en el que se continuó con la actualización de las variables alimentarias incluso después de que un participante comunicara un diagnóstico de una enfermedad crónica importante. Con el fin de abordar la preocupación de que las enfermedades crónicas ocultas en los años anteriores a su diagnóstico pudieran haber influido en los patrones alimentarios, en el análisis en el que se actualizaba de forma continua la información alimentaria tras el diagnóstico de una enfermedad crónica, se excluyeron los datos de los primeros 2 años de seguimiento y se añadió un período de 2 años entre la evaluación del consumo de frutos secos y cada período de seguimiento (p. ej., en el NHS, se utilizó el consumo de frutos secos del cuestionario de 1980 para el período de seguimiento entre 1982 y 1984, y así sucesivamente). Para abordar la posibilidad de confusión residual por las variables medidas, también se efectuó un ajuste para una puntuación de propensión que reflejara asociaciones del consumo de frutos secos con las demás variables en el modelo ajustado por múltiples variables.35 Por otra parte, para calcular la influencia de los factores de confusión no medidos en los resultados, se utilizó el análisis de sensibilidad matricial descrito por Schneeweiss36 para determinar qué fuerza y desequilibrio debería tener el factor de confusión para reducir una asociación y que esta no tuviera significación. Se llevaron a cabo análisis secundarios independientes para los frutos secos de cáscara y cacahuetes, así como análisis estratificados por otros factores de riesgo. Para estos análisis, se combinaron categorías de consumo elevado de frutos secos para mantener la potencia estadística. La prueba del cociente de verosimilitudes se utilizó para comprobar si había interacción. Los cocientes de riesgos instantáneos de los modelos multivariantes de cada cohorte se agruparon utilizando el modelo de efectos aleatorios, que tuvo en cuenta la heterogeneidad entre los estudios. Se calcularon los valores de p para la heterogeneidad con el estadístico Q. Los análisis se realizaron con el paquete de estadística SAS (versión 9.1, SAS Institute). Las pruebas estadísticas fueron bilaterales y se consideró que los valores de p inferiores a 0,05 indicaban significación estadística

RESULTADOS Consumo de frutos secos y factores alimentarios y del estilo de vida Durante el período de seguimiento del estudio, el consumo de frutos secos se mantuvo relativamente constante (Tabla S2 del Apéndice complementario). En comparación con los participantes que consumieron frutos secos con menor frecuencia, aquellos que consumieron frutos secos con mayor frecuencia eran más delgados, presentaban una menor probabilidad de fumar y una mayor probabilidad de realizar ejercicio y consumir complementos multivitamínicos; también consumían más frutas y verduras y bebían más alcohol (Tabla 1 y Tabla S3 del Apéndice complementario).

* Los valores con ± son medias ± DE. Todas las variables a excepción de la edad están estandarizadas por edad. Los resultados de mujeres y hombres por separado se muestran en la Tabla S3 del Apéndice complementario. La frecuencia del consumo de frutos secos hace referencia a una ración, definida como 28 g de frutos secos.

Consumo de frutos secos y mortalidad total Durante 30 años de seguimiento (2.135.482 personas/año) entre las mujeres del NHS, se documentaron 16.200 muertes, y durante 24 años de seguimiento (903.371 personas/año) entre los hombres del HPFS, se documentaron 11.229 muertes. Los análisis ajustados por edad y por multivariantes revelaron una asociación inversa significativa entre la frecuencia del consumo de frutos secos y la mortalidad total tanto en las mujeres como en los hombres (Tabla 2). Los valores de p para la heterogeneidad entre mujeres y hombres fueron superiores a 0,05 para todas las categorías de consumo de frutos secos; por lo tanto, se agruparon los resultados de estos estudios de cohortes independientes. Los hazard ratios multivariantes agrupados de muerte entre los participantes que comieron frutos secos, frente a los que no los comieron, fueron de 0,93 (intervalo de confianza [IC] del 95% de 0,90 a 0,96) para el consumo de frutos secos menos de una vez a la semana, 0,89 (IC del 95% de 0,86 a 0,93) para el consumo una vez a la semana, 0,87 (IC del 95% de 0,83 a 0,90) para el consumo de 2 a 4 veces a la semana, 0,85 (IC del 95% de 0,79 a 0,91) para el consumo de 5 a 6 veces a la semana y 0,80 (IC del 95% de 0,73 a 0,86) para el consumo de 7 o más veces a la semana (p < 0,001 para la tendencia). Los splines cúbicos restringidos mostraron

un patrón parecido al del análisis categórico, y se observaron patrones parecidos entre las mujeres y los hombres (Fig. S1 del Apéndice complementario).

* Los análisis multivariantes se ajustaron por edad; raza; índice de masa corporal; nivel de actividad física; condición de fumador, si se realizó una exploración física para fines de selección, uso actual de multivitamínicos y uso actual de ácido acetilsalicílico; antecedentes familiares de diabetes mellitus, infarto de miocardio o cáncer; antecedentes personales de diabetes mellitus, hipertensión o hipercolesterolemia; consumo total de calorías, alcohol, carne roja o procesada, frutas y verduras; y, en mujeres, menopausia y uso de hormonas. Para obtener más información sobre estas variables, véase la Figura S1 del Apéndice complementario. La frecuencia del consumo de frutos secos hace referencia a una ración, definida como 28 g de frutos secos. † Los resultados del modelo multifactorial se combinaron con el modelo de efectos aleatorios. p > 0,05 para la heterogeneidad entre mujeres y hombres en todas las categorías de consumo de frutos secos.

Consumo de frutos secos y mortalidad causa-específica En los análisis multivariantes, el consumo de frutos secos se asoció de forma inversa al riesgo de las principales causas de muerte entre mujeres y hombres (Fig. 1 y Tabla S4 del Apéndice complementario). En el análisis agrupado de mujeres y hombres, se observaron asociaciones inversas significativas para las muertes por cáncer, cardiopatía y enfermedad respiratoria (Tabla 3).

* Los análisis multivariantes se ajustaron por edad; raza; índice de masa corporal; nivel de actividad física; condición de fumador; si se realizó una exploración física para fines de selección; uso actual de multivitamínicos y uso actual de ácido acetilsalicílico; antecedentes familiares de diabetes mellitus, infarto de miocardio o cáncer; antecedentes personales de diabetes mellitus, hipertensión o hipercolesterolemia; consumo total de calorías, alcohol, carne roja o procesada, frutas y verduras; y, en mujeres, menopausia y uso de hormonas. Para obtener más información sobre estas variables, véase la Figura S1 del Apéndice complementario. Los resultados de mujeres y hombres se combinaron con el modelo de efectos aleatorios. p > 0,05 para la heterogeneidad entre mujeres y hombres en todas las categorías de consumo de frutos secos. Los resultados de mujeres y hombres por separado se muestran en la Tabla S4 del Apéndice complementario. La frecuencia del consumo de frutos secos hace referencia a una ración, definida como 28 g de frutos secos. Las categorías de 5 veces por semana y 7 o más veces por semana se combinaron para mantener la potencia estadística. N indica el número de años-persona.

Figura 1. Hazard ratios multivariante agrupados de muerte por cualquier causa y por causas específicas, en función de la frecuencia del consumo de frutos secos y el tipo de fruto seco. Hazard ratios multivariante agrupados de muerte entre los participantes que consumieron frutos secos dos o más veces por semana frente a los que nunca consumieron frutos secos se ajustaron por edad; raza; índice de masa corporal; nivel de actividad física; condición de fumador, si se realizó una exploración física para fines de selección, uso actual de multivitamínicos y uso actual de ácido acetilsalicílico; antecedentes familiares de diabetes mellitus, infarto de miocardio o cáncer; antecedentes personales de diabetes mellitus, hipertensión o hipercolesterolemia; consumo total de calorías, alcohol, carne roja o procesada, frutas y verduras; y, en mujeres, menopausia y uso de hormonas. Para obtener más información sobre estas variables, véase la Figura S1 del Apéndice complementario. Los resultados se agruparon con el modelo de efectos aleatorios. p > 0,05 para la heterogeneidad entre mujeres y hombres en todas las categorías de consumo de frutos secos. Los cálculos del riesgo para otras categorías de consumo de frutos secos se muestran en la Tabla S8 del Apéndice complementario. Las líneas horizontales representan los intervalos de confianza del 95%.

Análisis de sensibilidad La asociación inversa significativa entre el consumo de frutos secos y la mortalidad total prácticamente no registró cambios cuando se excluyó a los participantes que habían fumado alguna vez o con un IMC extremadamente alto o bajo; cuando se excluyó a los pacientes con diabetes al inicio y se suspendió la actualización de las variables alimentarias tras el diagnóstico de diabetes; cuando se ajustó por consumo total de sodio, la puntuación de dieta mediterránea, el consumo de aceite de oliva y una puntuación de propensión que

predijo los niveles de consumo de frutos secos; cuando se continuó actualizando la información alimentaria después del diagnóstico de una enfermedad crónica; y cuando se excluyó a los primeros 2 años de seguimiento y se añadió un período de 2 años entre la evaluación del consumo de frutos secos y cada período de seguimiento (Tabla S5 del Apéndice complementario). Además, en el análisis de sensibilidad matricial36 se demostró que un factor de confusión no medido debería haber estado fuertemente asociado a la mortalidad (p. ej., riesgo relativo predicho ≤ 0,60) o sustancialmente desequilibrado entre los participantes que comieron frutos secos y aquellos que no los comieron (p. ej., diferencia ≥ 40% en la prevalencia entre los que comieron frutos secos siete o más veces a la semana y los que nunca los comieron) con el fin de atenuar la asociación inversa lo suficiente como para que dejara de ser significativa (Tablas S6 y S7 del Apéndice complementario). Análisis de subgrupos En los análisis independientes del consumo de frutos secos de cáscara y cacahuetes, las asociaciones con la mortalidad total y causa-específica fueron similares para los dos tipos de frutos secos (Fig. 1 y Tabla S8 del Apéndice complementario). Cuando el consumo de frutos secos dos o más veces a la semana se comparó con la ausencia de consumo de frutos secos, los hazard ratios ajustados por multivariantes agrupados de muerte fueron de 0,88 (IC del 95% de 0,84 a 0,93) para los cacahuetes y de 0,83 (IC del 95% de 0,79 a 0,88) para otros frutos secos. En los análisis estratificados por otros posibles factores de riesgo de muerte, la asociación inversa entre el consumo de frutos secos y la mortalidad total se mantuvo en todos los subgrupos (Fig. 2 y Tabla S9 del Apéndice complementario). Aunque se observó una asociación inversa significativa en todos los estratos del IMC, la asociación fue mayor entre los participantes con sobrepeso u obesidad que entre los de peso normal (p = 0,04 para la interacción).

Figura 2. Hazard ratios multivariante agrupados de muerte por cualquier causa en los subgrupos. Hazard ratios multivariante agrupados de muerte por cualquier causa entre los participantes que consumieron frutos secos dos o más veces por semana frente a los que nunca consumieron frutos secos se ajustaron por edad; raza; índice de masa corporal; nivel de actividad física; condición de fumador, si se realizó una exploración física para fines de selección, uso actual de multivitamínicos y uso actual de ácido acetilsalicílico; antecedentes familiares de diabetes mellitus, infarto de miocardio o cáncer; antecedentes personales de diabetes mellitus, hipertensión o hipercolesterolemia; consumo total de calorías, alcohol, carne roja o procesada, frutas y verduras; y, en mujeres, menopausia y uso de hormonas. Para obtener más información sobre estas variables, véase la Figura S1 del Apéndice complementario. Los resultados se agruparon con el modelo de efectos aleatorios. p > 0,05 para la heterogeneidad entre mujeres y hombres en todas las categorías de consumo de frutos secos. Los cálculos del riesgo para otras categorías de consumo de frutos secos se muestran en la Tabla S9 del Apéndice complementario. Las líneas horizontales representan los intervalos de confianza del 95%.

DISCUSIÓN En dos grandes cohortes prospectivas de EE. UU. se halló una asociación inversa significativa y dependiente de la dosis entre el consumo de frutos secos y la mortalidad total, después del ajuste por posibles factores de confusión. En comparación con los participantes que no comieron frutos secos, aquellos que consumieron frutos secos siete o más veces a la semana presentaron una tasa de mortalidad un 20% inferior. Se observaron asociaciones inversas para la mayoría de las principales causas de muerte, como cardiopatía, cáncer y enfermedades respiratorias. Los resultados fueron similares para los frutos secos de cáscara y cacahuetes, y la asociación inversa se mantuvo en todos los subgrupos. Los resultados de este estudio coinciden con los hallazgos de estudios previos más pequeños. El Adventist Health Study demostró que el consumo de frutos secos cinco o más veces a la semana, en comparación con menos de una vez a la semana, se asoció con una reducción de la mortalidad total entre las personas blancas,24 negras25 y ancianas,26 con hazard ratios de 0,56 a 0,82. Asimismo, un estudio de una cohorte del Reino Unido,27 el Iowa Women’s Health Study28 el Netherlands Cohort Study 30 y un análisis anterior del NHS29 demostraron asociaciones inversamente significativas entre el consumo de frutos secos y la mortalidad total. Por último, en un análisis secundario reciente en el marco del ensayo PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea)31 se observó un hazard ratio de muerte de 0,61 (IC del 95% de 0,45 a 0,83) para el consumo de más de tres raciones a la semana, frente a ningún consumo de frutos secos. Existen varias explicaciones posibles de nuestros hallazgos. Las asociaciones observadas podrían reflejar confusión por variables no medidas o medidas de forma insuficiente. Sin embargo, los participantes de ambas cohortes proporcionaron medidas detalladas y repetidas de la dieta y el estilo de vida, lo que permitió controlar de forma minuciosa una serie de posibles factores de confusión. Con el fin de minimizar aún más la confusión por las variables medidas, se utilizó el método de puntuación de la propensión para ajustar las diferencias entre los grupos de comparación, y los resultados prácticamente no registraron cambios. Además, la asociación inversa se mantuvo en todos los subgrupos definidos por los posibles factores de confusión, lo que también sugiere una asociación independiente. No se puede descartar la posibilidad de confusión por factores desconocidos; sin embargo, en el análisis de sensibilidad matricial36 se demostró que un posible efecto de confusión debería haber sido bastante importante para modificar de forma significativa las asociaciones observadas en este estudio. Habida cuenta del gran número de factores de confusión importantes incluidos en nuestro análisis, todos ellos actualizados periódicamente a lo largo del seguimiento del estudio, parece improbable que dicho efecto de confusión no medido importante pudiera explicar por completo las asociaciones. La causalidad inversa es otra posible explicación de nuestros hallazgos, puesto que las personas con una enfermedad crónica y un estado de salud deficiente podrían abstenerse de comer frutos secos. No obstante, en el estudio se excluyó a los participantes con antecedentes de cáncer, cardiopatía o ictus al inicio y se suspendió la actualización posterior de todas las variables alimentarias cuando los participantes comunicaron un diagnóstico de ictus, cardiopatía, angina de pecho o cáncer. Además, los resultados siguieron siendo significativos tras excluir los primeros 2 años de seguimiento y añadir un período de 2 años entre la evaluación del consumo de frutos secos y cada período de seguimiento. Es posible que exista la preocupación de que el consumo frecuente de frutos secos pueda provocar un aumento de peso. Sin embargo, en estas dos cohortes, el aumento del consumo de frutos secos se asoció con un menor aumento de peso.37 Asimismo, en otros

estudios de cohortes y ensayos clínicos prospectivos, un mayor consumo de frutos secos se asoció con una reducción del perímetro de la cintura, 38 un menor aumento de peso39,40 y una reducción del riesgo de obesidad.40 Los aspectos destacables de este estudio son su diseño prospectivo, una muestra grande, 30 años de seguimiento con una tasa de seguimiento excelente y la evaluación repetida de las variables alimentarias y del estilo de vida. No obstante, este estudio presenta limitaciones. Puesto que el consumo de frutos secos fue notificado por los propios participantes, es inevitable que haya algunos errores de medición. Sin embargo, se pudo reducir el error de medición aleatorio mediante el cálculo del promedio del consumo de frutos secos acumulado a partir de múltiples puntos temporales. Además, puesto que los datos alimentarios se recopilaron de forma prospectiva, la notificación errónea podría ser aleatoria, lo que daría lugar a una subestimación de la asociación. Puesto que se desconocía cómo se habían preparado los frutos secos (p. ej., con sal, con especias, tostados o crudos), no se pudo examinar la influencia del método de preparación sobre la mortalidad. La restricción de la muestra del estudio a profesionales sanitarios podría reducir la posibilidad de generalizar los resultados, aunque también podría minimizar la confusión residual por el estatus socioeconómico. Además, es improbable que los procesos metabólicos difieran entre los profesionales de la salud y la población general. Teniendo en cuenta la naturaleza observacional de este estudio, no puede concluirse que la asociación inversa observada entre el consumo de frutos secos y la mortalidad refleje la causa y el efecto. Sin embargo, nuestros datos coinciden con una gran cantidad de datos de ensayos clínicos y observaciones que respaldan los beneficios para la salud del consumo de frutos secos para numerosas enfermedades crónicas.14-23 Además, los nutrientes de los frutos secos, como los ácidos grasos insaturados, la proteína de alta calidad, la fibra, las vitaminas (p. ej., el ácido fólico, el ácido nicotínico y la vitamina E), los minerales (p. ej., el potasio, calcio y magnesio) y las sustancias fitoquímicas (p. ej., los carotenoides, flavonoides y fitoesteroles) pueden conferir propiedades cardioprotectoras, anticarcinógenas, antiinflamatorias y antioxidantes.1,2 De hecho, en ensayos clínicos se ha demostrado que el consumo de frutos secos tiene efectos beneficiosos en algunos marcadores intermedios de enfermedades crónicas, como niveles elevado de colesterol,3 la oxidación,6,7 la disfunción endotelial,13 la hiperglucemia6,10 y la resistencia a la insulina.11,12 Además, los hallazgos recientes del ensayo PREDIMED han revelado un efecto protector de la dieta mediterránea frente a la enfermedad cardiovascular, y un componente de esta dieta era la ingesta de un promedio de 30 g de frutos secos al día.5 En conclusión, nuestro análisis de las muestras de estos dos estudios de cohortes prospectivos demostró asociaciones inversamente significativas entre el consumo de frutos secos y la mortalidad total y causa-específica. Sin embargo, las observaciones epidemiológicas establecen asociaciones, no causalidad, y no todos los hallazgos de estudios observacionales se han confirmado en ensayos clínicos aleatorizados y controlados. Financiado con ayudas de los National Institutes of Health (UM1 CA167552, P01 CA055075, P01 CA87969, R01 HL60712, R01 CA124908, P50 CA127003 y 1U54 CA155626-01) y la International Tree Nut Council Nutrition Research and Education Foundation. Las declaraciones de intereses proporcionadas por las autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org. Agradecemos a los participantes y al personal de los estudios Nurses’ Health Study y Health Professionals Follow-up Study su valiosa contribución.

Acceso al artículo original y tablas del apéndice complementario. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1307352

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