Bases farmacológicas para la terapéutica con glucósidos digitálicos de la insuficiencia cardiaca congestiva en perros y gatos Luis A. Olivos-Oré, Mª Dolores San Andrés Larrea1 La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) constituye uno de los cuadros más comunes en la clínica de pequeños animales, siendo la patología cardiovascular más frecuente. Su control terapéutico es objeto de múltiples investigaciones y publicaciones. La ICC es resultado de varias causas de incapacidad cardiaca siendo necesario conocer el proceso primario para obtener las mayores ventajas terapéuticas. Es prioritario que tanto el clínico veterinario como el propietario del animal tengan en cuenta que el tratamiento médico sólo pretende mejorar la sintomatología clínica del proceso aumentando las expectativas de vida del paciente en las mejores condiciones. Para ello debe actuarse a diferentes niveles, combinando varias pautas terapéuticas, con el fin de favorecer el trabajo del corazón insuficiente. El manejo clínico de los pacientes con ICC tradicionalmente se ha encaminado a maximizar el gasto cardiaco favoreciendo el llenado ventricular, disminuyendo la activación neurohumoral (sistema nervioso simpático) e inhibiendo el eje renina-angiotensina. Para lograr estos objetivos, las estrategias terapéuticas incluyen prevenir una sobrecarga de volumen con restricción de líquidos y sal en la dieta junto con el uso de diuréticos; disminuir el trabajo del miocardio reduciendo la postcarga, con el uso de vasodilatadores, y aumentar el gasto cardiaco con la utilización de agentes inotrópicos positivos. El tratamiento medicamentoso para mejorar la contractilidad cardiaca incluye fármacos digitálicos, simpaticomiméticos e inodilatadores. En este artículo vamos a realizar una revisión sobre las indicaciones, efectos terapéuticos y tóxicos de los glucósidos digitálicos en perros y gatos con insuficiencia cardíaca congestiva. Los glucósidos digitálicos, en particular la digoxina y la digitoxina, han sido utilizados con fines terapéuticos desde hace más de 200 años, de hecho, la planta Digitalis purpurea ya fue mencionada en la Meddygon myddfai, que es una de las primeras farmacopeas conocidas, escrita en Escocia alrededor del año 1200. Fue introducida en medicina por el médico bávaro Leonhard Fuchs (1549 ) y en el año 1785, William Withering (Birmingham, Inglaterra) publicó un libro en el que plasmó sus diez años de experiencia utilizando Digitalis purpurea para el tratamiento de hidropesía (por su efecto diurético), debido a que en aquel entonces Withering no diferenciaba la insuficiencia cardiaca congestiva de otras enfermedades productoras de edemas. Catorce años más tarde, en 1799, John Ferrier realizó la primera publicación sobre los efectos cardíacos de la digitalis, empezando, al mismo tiempo a surgir las primeras controversias respecto a su utilización, mecanismos de acción y eficacia que se han trasladado hasta la actualidad. En el siglo XIX disminuyó el uso de los digitálicos en la práctica médica al demostrarse su toxicidad en algunos pacientes. A principios del siglo XX, se describe la capacidad de este fármaco para disminuir la frecuencia cardiaca y en 1953 se descubre el mecanismo responsable de su efecto inotrópico. Por otro lado, con la finalidad de reducir sus efectos no deseados y reforzar sus efectos beneficiosos, con mayor o menor éxito, se han sintetizado numerosas moléculas derivadas de la estructura de los glucósidos destacando entre ellas a la metildigoxina. En los últimos años, en medicina humana se han publicado cientos de artículos en los que se profundiza sobre los efectos beneficiosos así como la toxicidad de los digitálicos en pacientes con insuficiencia cardíaca. En 1997 se desarrolló uno de los estudios más relevantes por el Digitalis Investigation Group y que incluyó a más de 7000 pacientes con insuficiencia cardiaca. Dicho estudio mostró que tras el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con digitálicos no había una disminución significativa en la mortalidad y sí una 1

Departamento de Toxicología y Farmacología. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid

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ligera disminución en la tasa de hospitalización de los pacientes. En veterinaria, no se han llevado a cabo este tipo de estudios, por ello la controversia respecto a su utilización es aún mayor; así, algunos autores desestiman sus efectos positivos en tanto que otros como Kittleson aconsejan su utilización incluso en pacientes con insuficiencia miocárdica severa. Con la utilización de la ecocardiografía para evaluar la capacidad de contractilidad cardíaca (inotropismo) y la electrocardiografía para precisar el tipo y origen de las arritmias, el uso de la digoxina se ha concretado para casos específicos y se contraindica en otros. La prescripción inadecuada de la digoxina ha llegado a agravar las patologías y desestimar su utilidad. En todo caso, su utilización idealmente precisaría tanto de un adecuado control electrocardiográfico como de la monitorización de las concentraciones plasmáticas, cuyos valores recomendados deben oscilar entre 1 y 2 ng/mL, concentraciones consideradas efectivas. Algunos perros pueden presentar signos de toxicidad a concentraciones de 2 ng/mL lo que ha llevado a algunos cardiólogos veterinarios a sugerir concentraciones de 0,5 a 1,5 ng/mL, asimismo cabe indicar que a concentraciones superiores a 1ng/mL se asocian a un incremento en la mortalidad de los pacientes. Origen y estructura química Los glucósidos digitálicos, se extraen de plantas del género Digitalis, que comprende unas 22 especies nativas de Europa, norte de África y oeste asiático. Son plantas que alcanzan hasta unos 180 cm dependiendo de la especie. Presentan hojas alternas, lanceoladas u ovaladas de márgenes enteros o dentados, y flores blancas, rosas, amarillas o pardas de forma tubular (Figura 1). Químicamente, los glucósidos digitálicos están formados por una aglicona o genina, constituida por un núcleo esteroideo (pentanoperhidrofenantreno), al que se une en el C17 un anillo lactónico no saturado de 5 miembros y en el C3 una fracción glucídica, compuesta por tres moléculas de digitoxosa unidas por enlaces glucosídicos 1-4. Para que ejerzan su acción inotrópica positiva, es necesaria una lactona insaturada en el C17 y de un –OH en posición ß en el C14. La genina es la responsable de la actividad farmacológica de la digoxina, mientras que la fracción glucídica contribuye a modificar la liposolubilidad, la potencia y las características farmacocinéticas del glucósido, modificando así el efecto farmacológico (Figura 1).

OH

CH3

12

CH3

17

=O

14

10

OH

(3-Digitoxosas) - O 3

Figura 1. la flor de Azúcares planta de la que se extrae la cuya estructura química se la parte inferior.

O

Núcleo

pentanoperhidrofenantreno

Aglicona o genina

2

Lactona

Detalle de Digitalis lanata , digoxina observa en

Farmacodinamia Mecanismo de acción La digoxina se fija de manera específica, saturable y con alta afinidad a la superficie externa de la subunidad a de la enzima Na +/K+/ - ATPasa (bomba de Na +). La unión se produce tras la fosforilación en un residuo de ácido aspártico situado en la superficie citoplásmica de la enzima. El aumento de K+ promueve la desfosforilación de la enzima y disminuye su afinidad por la digoxina, siendo ésta la base de la utilización de sales de K+ en el tratamiento de la intoxicación digitálica. La inhibición de esta enzima por los glucósidos digitálicos, conduce al incremento de la concentración intracelular de Na + y a la disminución de la de K+. La disminución del gradiente electroquímico de Na +, dificulta la salida de Ca 2+ de la célula a través del intercambio Na +-Ca 2+, almacenándose el mismo Ca 2+ en el retículo sarcoplásmico del miocito mejorando así la contractilidad miocárdica (inotropismo positivo). Al mismo tiempo este incremento del Ca 2+ intracelular no solo es responsable del aumento de la fuerza de contracción, sino que su acumulación llevará a la aparición de los efectos tóxicos (Figura 2). Mecanismo fisiológico Ca2+

Na+

K+

Na+

Na + /K+ - ATPasa

Ca2+

Na+

Na +

K+

Inhibición de la bomba de Na+ Ca2+

Na+

Na+

Inhibición

K+

X

Na + /K+ - ATPasa

Ca2+

Na+

Na +

K+

Figura 2. Representación esquemática del mecanismo de acción de los glucósidos cardíacos. La inhibición de la Na+/K +/ - ATPasa (bomba Na+) por los digitálicos provoca en un incremento de la concentración de Na+ intracelular disponible para el intercambio por Ca2+ extracelular a través del intercambiador Na+-Ca2+. Las flechas más gruesas indican el intercambio iónico dominante. En el panel superior observamos el mecanismo de funcionamiento fisiológico de la bomba de Na+ y en el panel inferior el efecto inhibidor de los glucósidos sobre la enzima Na+/K +/ - ATPasa.

Actualmente, se ha descrito la existencia de isoenzimas de la bomba de Na + que han permitido plantear hipótesis acerca de su posible vinculación con alteraciones en la sensibilidad global a la digoxina, haciéndola menos potente o precipitando la aparición de sus efectos tóxicos.

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Efecto inotrópico positivo Lo glucósidos digitálicos son agentes inotrópicos débiles; incrementan la contractilidad del miocardio normal con una potencia inferior a la producida por los inodilatadores (pimobendan, milrinona) o los ß-agonistas (dobutamina). Este efecto es menor aun en el miocardio enfermo. Una concentración plasmática terapéutica de digoxina actúa aproximadamente sobre el 30% de las bombas Na +/K+/ - ATPasa del miocardio. La capacidad de incrementar la contractilidad depende de la especie y de la edad del paciente (a mayor edad es menor la respuesta inotrópica). Este efecto inotrópico positivo producido por el incremento el Ca 2+ intracelular se ve reforzado por otros mecanismos como el incremento en la actividad de la corriente lenta de entrada de Ca 2+ sensible a voltaje de la célula, durante la segunda fase del potencial de acción y el aumento de la liberación de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico (Figura 3).

Figura 3. Esquema que representa la acción de los glucósidos cardíacos sobre el potencial de acción en las fibras de Purkinje. Línea continua fina: potencial control (fase 1-4); línea discontinua fina: efecto terapéutico del glucósido (las fases 4 y 0 están dibujadas en desfase para evitar la superposición); línea discontinua con puntos: durante un período de intoxicación; línea continua gruesa: concentración de Ca2+ control; línea discontinua gruesa: concentración de Ca2+ en intoxicación.

En el animal sano, los digitálicos producen una vasoconstricción arterial que contrarresta su efecto inotrópico positivo, de forma que modifica ligeramente el volumen minuto; por el contrario, en los pacientes con insuficiencia cardíaca la digoxina contrarresta su efecto vasoconstrictor directo con la disminución del tono vasoconstrictor arterial simpático, produciendo un aumento el volumen minuto. El efecto sobre el volumen minuto depende también del estado funcional del miocardio y de los mecanismos neuroendocrinos de compensación (taquicardia, vasoconstricción periférica, retención hidrosalina). En un miocito normal, el exceso de iones de Ca 2+ se acumula en el retículo sarcoplásmico durante las diástoles y son liberados hacia las proteínas contráctiles durante las sístoles, incrementando la contracción cardiaca. Este mismo mecanismo, pero en menor medida, se lleva a cabo en un miocito enfermo; por tanto los digitálicos pueden mostrarse ineficientes como inotrópicos en células miocárdicas enfermas, pudiendo predisponer a la sobrecarga de Ca 2+ intracelular, dando lugar a una inestabilidad de la actividad eléctrica. Es así que, en muchos casos de insuficiencia cardíaca en perros, los digitálicos no han producido una mejoría clínica significativa sobre la contractilidad miocárdica, por lo que se utilizan 4

también otros fármacos inotrópicos como el pimobendan, reservándose la digoxina para el manejo de arritmias supraventriculares. La digoxina, al incrementar el inotropismo también aumenta el consumo de oxígeno en forma proporcional; pero en los pacientes con insuficiencia cardíaca la mejora hemodinámica consecuencia de la disminución de la precarga y de la postcarga, compensa la mayor contractilidad sobre el consumo de oxígeno. Es de destacar que, entre los fármacos inotrópicos positivos, la digoxina produce un menor consumo de oxígeno. El aumento de la contractilidad reduce la actividad simpática periférica y los niveles plasmáticos de noradrenalina y renina. Este hecho determina un aumento del volumen minuto, una reducción de la frecuencia cardíaca y de la resistencia vascular periférica, así como una disminución de la reabsorción renal de Na + y agua, que se traducen en una mejoría clínica del paciente. Efecto Diurético Las bombas Na +-K+ - ATPasa expresadas en las células epiteliales de los túbulos renales producen retención de Na +. En numerosas investigaciones se ha n analizado los efectos renales de los glucósidos digitálicos como consecuencia del bloqueo de la bomba de Na +K+-ATPasa en el túbulo proximal, produciendo natriuresis y diuresis, alcanzando un incremento del 284% en la excreción de Na +, según algunos estudios realizados en perros con insuficiencia cardíaca. Asimismo, se ha sugerido que estas bombas estarían reguladas por prostaglandinas, ya que la administración de indometacina, un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, incrementa la actividad de la bomba Na +/K+ - ATPasa, aumentando la retención renal de Na +; sin embargo este efecto no se produce si previamente se han administrado digitálicos. Efecto sobre los barorreceptores En pacientes con insuficiencia cardiaca, la funcionalidad de los barorreceptores está disminuida, existiendo un escaso tono vagal y un predominio de la actividad simpática. Es un mecanismo compensatorio dentro de la fisiopatogenia de la propia insuficiencia cardiaca que, a su vez induce la aparición de efectos no deseados. Los digitálicos incrementan la actividad de los barorreceptores, efecto que se ha demostrado en perros, gatos y humanos sanos. Este incremento de la actividad de los barorreceptores es debido a tres hechos que explicarían parcialmente, el incremento del tono vagal observado después de la administración de los digitálicos: La disminución de las catecolaminas circulantes La disminución de la actividad de los nervios simpáticos La disminución de la actividad de la renina Asimismo, los glucósidos cardiotónicos alteran la sensibilidad de los barorreceptores y modifican directamente el sistema autónomo (parasimpaticomimético y simpaticolítico), disminuyendo la frecuencia sinusal (cronotropismo negativo). La digoxina aumenta la actividad nerviosa parasimpática (parasimpaticomimético), debido a la estimulación directa de los centros vagales en el SNC, a la sensibilización de los barorreceptores del seno carotídeo y al aumento de la sensibilidad de las células del nodo sinoauricular a la acetilcolina. Sin embargo, no se ha demostrado una relevancia clínica de este efecto sobre la morbilidad y mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Efecto Antiarrítmico Actualmente, la indicación primaria de los digitálicos es el manejo de arritmias supraventriculares como la fibrilación auricular, en la que son utilizados frecuentemente en combinación con otros antiarrítmicos como los ß-bloqueantes o el diltiazem (bloqueante de canales de Ca 2+). La digoxina incrementa la excitabilidad y la velocidad de conducción en 5

las aurículas y en los ventrículos, pero a dosis tóxicas inactiva los canales de Na +, deprimiendo la excitabilidad y la velocidad de conducción, dando lugar a bloqueos sinusales y auriculoventriculares. Los digitálicos deprimen la excitabilidad temprana de la aurícula y tardía de los ventrículos (batmotropismo negativo). Al disminuir la frecuencia en el nodo sinusal son capaces de controlar las despolarizaciones prematuras que pueden originarse en las aurículas como en la taquicardia auricular. Durante la fibrilación auricular, en una insuficiencia cardiaca, existe una mayor cantidad de catecolaminas circulantes que acortan el período refractario del nodo AV y aproximadamente un tercio de las despolarizaciones auriculares llegan a los ventrículos, dando lugar a una elevada, y peligrosa frecuencia en ellos. Después de la administración de digitálicos, el período refractario del nodo AV se prolonga, por lo que la mayoría de las despolarizaciones no alcanzan a los ventrículos, siendo el resultado global una disminución de la frecuencia ventricular. Por otro lado, hay que evitar su uso en arritmias ventriculares (efecto proarrítmico por sobrecarga celular de Ca 2+) y hay que tener en cuenta que la digoxina a dosis tóxicas, incrementa el tono simpático por acción central (efecto proarrítmico al incrementar el automatismo del corazón). Cuando los digitálicos han sido administrados a pacientes con arritmias ventriculares, algunos de ellos mejoran, pero muchos otros empeoran por lo que en estos casos, su uso no es recomendado. Efectos sobre el diafragma. La administración de digitálicos da lugar a una mejor función del diafragma tanto en humanos como en perros. Este efecto, similar al producido por la teofilina o la dopamina, es beneficioso en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica o aguda con fatiga muscular e hipercapnia, aunque estimular crónicamente al diafragma podría ser perjudicial. Farmacocinética Generalmente, se recomienda su administración oral y con el estómago vacío, aun así, la dosis suele requerir un reajuste incluyendo cambios de formulación o fabricante. La administración IM al producir dolor, posiblemente mionecrosis y absorción errática debe evitarse. La administración IV aumenta las posibilidades de presentación de arritmias tóxicas, pero el efecto inotrópico es mucho más rápido que por cualquier otra vía, debiendo administrarse lentamente aunque, por lo general, se recomienda solo en casos de urgencia en perros y con disponibilidad de monitorización electrocardiográfica. La digoxina se absorbe bien por vía oral. La absorción en intestino delgado es del 50 al 70% de la dosis administrada, siendo mejor la de las preparaciones en forma de elixir que con los comprimidos, aunque los elíxires no son bien tolerados por el sabor de los excipientes. Presenta un metabolismo hepático muy reducido lo que se traduce en que casi todo el fármaco absorbido alcanza la circulación sistémica. Recientemente, se han descrito en perros variaciones farmacocinéticas en numerosos fármacos, entre ellos la digoxina, que estarían atribuidas a mutaciones en la glucoproteína P, una proteína de membrana presente en enterocitos y que es capaz de limitar la absorción y la biodisponibilidad de los digitálicos. La digoxina se une en un 25 a 27% a las proteínas plasmáticas en tanto que la digitoxina lo hace en un 90%. No se acumulan, selectivamente, en el corazón, sino que se distribuye por varios órganos y tienen un volumen de distribución de 12 a 15 L/kg. En perros jóvenes sanos la semivida de la digoxina es de 23 a 39 h, aunque existe una elevada variabilidad entre pacientes y en terapias prolongadas, asimismo este parámetro se incrementa en animales viejos o enfermos. Teóricamente, se necesitarían cinco semividas para alcanzar el estado de equilibrio que se traducirían en concentraciones plasmáticas de 1 a 2 ng/mL, pero esto no es tan reproducible en la práctica. Diversos estudios realizados sugieren que una dosis de mantenimiento en perros, generalmente, produce concentraciones plasmáticas de 1,5 a 2 ng/mL, alcanzando concentraciones terapéuticas 6

estables entre 2 y 4 días lo que indicaría que la dosis de mantenimiento de la digoxina es capaz de producir concentraciones plasmáticas terapéuticas en la práctica totalidad de situaciones; no siendo necesaria, ni recomendada, una dosis de ataque tanto en perros como en gatos. En gatos, la semivida es extremadamente variable, habiéndose descrito valores que varían entre las 25 hasta las 173 h, incrementándose, drásticamente, tras una terapia prolongada por administración oral. La mayor parte de la digoxina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Entre el 6 y el 15% se metaboliza en hígado, y experimenta circulación enterohepática, prolongando la permanencia en el organismo. Posología El margen terapéutico de la digoxina es muy estrecho, lo que hace que sea un fármaco de riesgo elevado en muchos pacientes. Los numerosos factores que alteran la farmacocinética de la digoxina, hacen que la dosis de este fármaco haya que individualizarla según las características clínicas, metabólicas, endocrinas, terapéuticas e incluso raciales, por lo que antes de establecer una terapia digitálica hay que evaluar todos y cada uno de estos factores. Una vez iniciada la terapia, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente desde el principio, evaluando posibles signos de toxicidad y de ser posible hay que tener registros documentados de su digoxinemia. Las dosis recomendadas de la digoxina varían según los autores y de acuerdo a los parámetros farmacocinéticos descritos arriba. En la digitalización, la pauta de administrar una dosis de carga y la posterior reducción de ésta hasta las dosis de mantenimiento ya no se emplea por los efectos tóxicos que produce. Si es necesaria una digitalización más rápida, puede duplicarse la dosis de mantenimiento en la primera o las dos primeras dosis, de manera que se alcanza la concentración terapéutica durante el primer día. Kittleson, en 1985 propuso, y luego confirmó con pruebas clínicas, la dosificación basada en la superficie corporal (S) de los pacientes debido al estrecho margen de seguridad de la digoxina. No hay consenso en las propuestas de dosis recomendadas, existiendo múltiples variaciones entre autores; aun así, podríamos resumir las dosis indicadas en perros y gatos de la siguiente forma: Dosis

Vía

Perros 20 kg

0,22 mg/m² cada 12 h

vía oral

La dosificación basada en la superficie corporal podría estar fundamentada en que en los mamíferos en conjunto presentan una mejor correlación entre la tasa metabólica basal (TMB) y la superficie corporal (TMB ~ S2) que entre esta tasa y el peso corporal (Pc; TMB ~ Pc0,75). La posible ventaja de la dosificación por superficie se ve reflejada en la siguiente tabla: Peso (Kg) / superficie (m 2)

Dosis total (mg) 0,011mg/kg

Dosis total (mg) 0,22 mg/m²

% diferencia entre la dosis total en mg/kg vs la dosis en mg/m²

5 / 0,29 20 / 0,74 40 / 1,17

0,055 0,220 0,440

0,064 0,163 0,257

14,06 34,97 71,21

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El doberman es particularmente sensible a la digoxina y solo es necesario 0,125 mg totales cada 12 h, incluso hasta en los más grandes. Gatos 6 kg

Dosis 0,03 mg a días alternos 0,03 mg al día 0,03 mg cada 12 a 24 h

Vía vía oral vía oral vía oral

La suspensión del tratamiento con digoxina durante los fines de semana (sistema Drug Regimen Compliance) no está probada en animales y los beneficios de dicha pauta es controvertida en veterinaria. El método ideal para determinar la dosis exacta de cada paciente es determinar la digoxinemia, pero el elevado coste de esta prueba es un factor limitante debido a que muchas veces son necesarias varias mediciones en el mismo paciente. La dosis no debería aumentarse sin confirmar previamente que la concentración plasmática es subterapéutica (es decir, inferiores a 0,5 ng/mL) Este procedimiento es especialmente relevante debido a que algunos perros, en los que no se ha observado respuesta a la digoxina, presentan una elevada digoxinemia. Factores que influyen en la posología Habitualmente la dosis de inicio de los glucósidos digitálicos necesita ser modificada debido a factores que alteran su farmacocinética. En estudios de correlación entre la dosis y las concentraciones plasmáticas de digoxina, alcanzadas en perros con insuficiencia cardíaca se muestra un coeficiente de 0,39; que si bien es estadísticamente significativo (indicando que la dosis es un factor determinante de la concentración plasmática) la pobre correlación indicaría, además que la dosis de digoxina es solo una de las numerosas variables que pueden influir en dicha concentración. La mayoría de la digoxina se une al músculo esquelético por tanto, en los animales caquécticos (como ocurre con los perros de edad avanzada ) la concentración plasmática es mayor, siendo necesario disminuir la dosis. Asimismo debemos indicar que la digoxina es poco liposoluble, en consecuencia, la dosis debe establecerse estimando el peso corporal magro (85% del peso total). Por otra parte, la digoxina no se distribuye bien en líquido ascítico, por lo que la dosis de digoxina debe reducirse en pacientes con ascitis, cuando se ha calculado en función del peso corporal total. La hipoalbuminemia incrementa la concentración de digoxina libre y por ello también es aconsejable ajustar la dosis. No existe relación entre el grado de uremia y la concentración de digoxina en perros y gatos, por lo tanto no está recomendada la modificación de la dosis según la uremia como se hace en humanos. La hipercalemia favorece la desfosforilación de la enzima Na +-K+-ATPasa, desplazando a la digoxina del miocardio, por el contrario, la hipocalemia induce la fosforilación de la enzima aumentando la afinidad de ésta por la digoxina, favoreciendo la toxicidad miocárdica por digoxina. La hipercalcemia, hipernatremia e hipomagnesemia favorecen el efecto inotrópico positivo, y los efectos tóxicos de los digitálicos, al contrario que la hipocalcemia e hiponatremia que los reducen. En humanos, el hipotiroidismo aumenta la sensibilidad miocárdica y reduce el aclaramiento de los digitálicos. En veterinaria se ha realizado un estudio en perros con hipotiroidismo inducido experimentalmente en el que se muestra que la farmacocinética de la digoxina no se ve alterada por este factor. Indicaciones y contraindicaciones Los digitálicos, en particular la digoxina, han sido utilizados tanto en perros como en gatos para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia miocárdica, etapas avanzadas 8

de insuficiencia valvular mitral y taquiarritmias supraventriculares. La funcionalidad miocárdica en general no decae en las fases iniciales de la insuficiencia mitral en razas pequeñas, por lo que la digoxina no sería necesaria. Es usada en despolarizaciones supraventriculares prematuras, taquicardias supraventriculares y fibrilación auricular. El objetivo en casos de fibrilación auricular es reducir la frecuencia cardíaca a menos de 160 lat/min, en caso contrario hay que combinarla con otros antiarrítmicos. La digoxina está contraindicada en bradisritmias (bloqueos AV), cardiomiopatía hipertrófica felina y en patologías valvulares estenóticas. Su uso en enfermedades pericárdicas y taponamiento cardíaco es controvertido, debido a la ausencia de efectos beneficiosos. Además, están contraindicados en el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica debido a que el incremento en la contracción empeora el movimiento de la válvula anterior dando lugar a una mayor obstrucción en el tracto izquierdo de la salida ventricular. El efecto de la digoxina en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva varía en forma individual, resultando en algunos casos beneficioso y en otros casos perjudicial. Aunque la digoxina ha mejorado y prolongado la calidad de vida de muchos pacientes cardiacos veterinarios, sigue siendo un fármaco que requiere de un cuidado y monitorización delicados para alcanzar el éxito terapéutico. Habitualmente, la digoxina se indica junto a otros fármacos como diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Hoy en día, muchos cardiólogos veterinarios apuestan por la terapia combinada de dos antiarritmicos que resultaría más efectiva que un fármaco solo. Por ejemplo, la combinación de digoxina con un ß-bloqueante o de digoxina y diltiazem es, frecuentemente, más efectiva que administrar la digoxina sola para controlar la función ventricular en pacientes con fibrilación auricular. Con el mismo objetivo, también se puede combinar digoxina y quinidina pero en este caso la combinación puede originar efectos tóxicos (véase en apartado de Interacciones). Efectos adversos Los efectos adversos más relevantes están relacionados con la toxicidad de los digitálicos, que aunque en veterinaria no están bien documentados incluyen sintomatología cardíaca y gastrointestinal. Los síntomas cardiacos pueden asemejarse a un empeoramiento de la enfermedad cardiaca haciendo difícil su diferenciación; estos incluyen diferentes tipos de arritmias como bloqueo cardiaco (completo o incompleto), taquicardias paroxisticas auriculares o ventriculares y contracciones prematuras multifocales. Los efectos gastrointestinales incluyen anorexia, nauseas y diarrea. También hay que señalar la aparición de alteraciones en el SNC (depresión en perros) y disminución de la temperatura corporal. Interacciones: La quinidina desplaza a la digoxina de los sitios de unión del músculo esquelético y del miocardio, y disminuye su aclaramiento renal, provocando un aumento de la concentración plasmática de digoxina. Si es necesaria la administración combinada de ambos fármacos conjuntamente, algunos autores recomiendan la diminución de sus dosis al 50%. Otros fármacos que pueden incrementar la concentración plasmática de digoxina son: neomicina, amiodarona, anticolinérgicos, captopril, diltiazem, esmolol, flecainida, ibuprofeno, indometacina, nifedipino, tetraciclina, verapamilo. La absorción intestinal disminuye al administrarse con el alimento, antiácidos (ranitidina, cimetidina) y cuando hay disfunciones entéricas (por ej.: edema intestinal por insuficiencia cardíaca congestiva). Aunque la digoxina es metabolizada en un bajo porcentaje en el hígado, hay fármacos que estimulan la actividad de las enzimas microsomales hepáticas, como la fenilbutazona y los barbitúricos, aumentando el aclaramiento de la digoxina.

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Toxicidad La incidencia de la toxicidad digitálica en veterinaria no está bien documentada. En un estudio realizado en perros que recibieron digoxina se describe que un 25% tuvieron concentraciones plasmáticas consideradas tóxicas en tanto que otro 25% mostraron tener concentraciones subterapéuticas. Los gatos en particular tienen una elevada incidencia de efectos tóxicos mientras que en perros se producen, aproximadamente, en un 25%. La toxicidad miocárdica es la complicación más severa de la administración de digitálicos, ya que una concentración tóxica modifica la actividad eléctrica normal del corazón. El incremento de la actividad simpática puede desencadenar también un incremento del automatismo normal y exacerbar otros mecanismos arritmogénicos. Los digitálicos también disminuyen la conducción y alteran el período refractario facilitando la presentación de arritmias de reentrada. Las post despolarizaciones, atribuidas a la sobrecarga de Ca 2+ en el miocardio, donde el potencial de membrana diastólico oscila, eventualmente alcanza el potencial umbral y despolariza la célula, parece ser la razón más importante para la aparición de arritmias por intoxicación digitálica. La cardiotoxicidad digitálica se produce cuando un 60 a 80% de la bomba Na +/K+/ -ATPasa está inhibida y clínicamente puede tomar la forma de casi todas las alteraciones cardiacas conocidas. En el perro las más comunes son las taquiarritmias y bradiarritmias ventriculares. En perros sanos, la toxicidad severa con digoxina se produce con un incremento de la creatinin cinasa y existe evidencia histológica de degeneración miocárdica y necrosis. En el túbulo proximal y en los túbulos colectores la digoxina produce degeneración hidrópica y necrosis epitelial, elevando la uremia y la creatinemia, existiendo una correlación directa entre la concentración plasmática de estas sustancias y la severidad del daño tubular. La sobredosis por digitalicos, también, puede producir hipercalemia e hiponatremia probablemente debidas a la inhibición de la Na +/K+/ -ATPasa en todo el organismo. Tratamiento de la Toxicidad El tratamiento inicial sugerido para contrarrestar la intoxicación consiste en interrumpir la administración de la digoxina durante 48 a 72 h, y posteriormente corregir la dosis en función de la concentración plasmática determinada y de los factores que hayamos podido evidenciar y que influyen en la farmacocinética del fármaco. En los pacientes intoxicados es necesario determinar los niveles plasmáticos de K+, Ca 2+ y albúmina, principalmente. Si las concentraciones plasmáticas de K+ son inferiores a 4,0 mEq/L se puede administrar K+ para que compita por los sitios de unión a la enzima Na +/K+/ -ATPasa. El tratamiento de las arritmias debe instaurarse según el tipo y gravedad, administrando atropina en casos de bradicardia sinusal y bloqueos auriculoventriculares, o lidocaína, fenitoína o propranolol para las otras arritmias que pueda n generarse. Para suprimir las arritmias también se usa sulfato de magnesio a dosis de 25 a 40 mg/kg, vía IV lenta, seguido por la infusión de la misma dosis durante 12 a 24 h. Para disminuir la absorción y la circulación enterohepática de la digoxina se puede utilizar carbón activado y resinas de intercambio iónico (colestipol y colestiramina), estos agentes pueden disminuir la absorción de los digitálicos hasta en un 96%. En seres humanos se utilizan anticuerpos específicos que se unen a la digoxina del torrente circulatorio y asimismo la liberan de sus sitios de unión en el miocardio. Este tipo de tratamiento también puede utilizarse en veterinaria pero resulta extremadamente costoso. Consideración final Para concluir, teniendo en cuenta lo mucho que se ha discutido acerca de la verdadera utilidad de los glucósidos digitálicos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, 10

consideramos que, aunque la mayoría de los autores coinciden en que es preferible usarlos a pesar del riesgo de intoxicación, sigue siendo necesaria la realización de más estudios que demuestren la verdadera eficacia de estos fármacos, ya que los realizados hasta el momento no aseguran ni desmienten completamente su efecto inotrópico positivo sobre el miocardio insuficiente. Referencias Bibliográficas ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

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