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Expressions 6, RUE A. DE TOCQUEVILLE 92183 ANTONY CEDEX Editor: Stallergènes SA Consejo Editorial: Dr. Emilio Álvarez-Cuesta (España), Pr. Jean Bousquet (Francia), Pr. G.Walter Canonica (Italia), Pr. Peter S.Creticos (Estados Unidos), Pr. Hans-Jørgen Malling (Dinamarca).

Juntos

conseguiremos

un mundo libre de alergias ERA NMUNOT SOBRE I

n°

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septiembre 2002

Ronald van REE El papel de los principales alergenos en la estandarización alergénica Claudio ORTOLANI La alergia alimentaria en la práctica Gabrielle PAULI Criterios para evaluar la eficacia de la desensibilización Riad FADEL Congreso EAACI Nápoles 2002

7557 - 09/02 - Photo : Rollando

ICA

El papel de los principales alergenos en

la estandarización alergénica Pr. Ronald van REE Department of Immunopathology, Sanguin Research Amsterdam

ÍNDICE

Inmunoterapia Alergénica

ECÍF PIA ESP

Los extractos alergénicos se utilizan en el diagnóstico y tratamiento de las alergias de tipo I. Su composición, compleja y a menudo variable, siempre ha sido un reto importante para lograr una estandarización fiable. El sistema actual de estandarización se basa en pruebas cutáneas y en el RAST-inhibición. Debido a su capacidad de inducir una reacción eritematopapulosa, la potencia alergénica de los Extractos de Referencia Interna (ERI) se determina y expresa en unidades específicas propias de cada fabricante de extractos. Por consiguiente, los lotes de producción se calibran sobre la base de estos ERI mediante técnicas in vitro como el RAST-inhibición. Pero este enfoque plantea varios problemas. En primer lugar, el extracto alergénico contiene múltiples alergenos mayoritarios y minoritarios; y la respuesta de la IgE a estos alergenos es policlonal. Todos los

protocolos que se utilizan actualmente para la estandarización de alergenos se basan en esta interacción compleja y polivalente entre las IgE policlonales y las mezclas variables de alergenos. El resultado es que no se obtiene información real sobre los niveles específicos de cada uno de los alergenos mayoritarios. El segundo inconveniente del actual sistema es que no resulta fácil comparar los productos de los diferentes fabricantes porque cada uno de ellos utiliza sus propias unidades. Por último, la determinación del potencial alergénico puede variar porque las mezclas de sueros cambian con el tiempo, así como los pacientes voluntarios para las pruebas cutáneas. La solución a la mayoría de estos problemas es la cuantificación de los alergenos mayoritarios en unidades de masa utilizando reactivos a los anticuerpos monoclonales y policlonales específicos del alergeno. (continúa en página 2)

Una nueva era de tratamientos personalizados Inmunoterapia Alergénica

Stallergenes DHS España S.A. - Jardins d’Atlanta, locales 1-2, 08005 Barcelona, España

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ANÁLISIS DE LOS ALERGENOS MAYORITARIOS Durante los últimos veinticinco años, para la cuantificación de los alergenos mayoritarios en unidades de masa se han cumplido dos prerequisitos: • se han identificado y purificado los alergenos mayoritarios de las fuentes alergénicas más importantes • y se dispone de anticuerpos monoclonales específicos (y policlonales monoespecíficos) contra estas estructuras. Juntos, estos reactivos permiten que se desarrollen técnicas de inmunoanálisis para la cuantificación de alergenos mayoritarios como, por ejemplo, la prueba ELISA de fase doble basada en un anticuerpo monoclonal. Cada vez existen más análisis disponibles y algunos de ellos se comercializan en forma de kit. Muchos productores han empezado estos últimos años a incluir entre sus actividades de Control de

Bandas inmunológicas

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Calidad/Garantía de Calidad la cuantificación de alergenos mayoritarios. No obstante, estos análisis (aún) no han alcanzado el mismo nivel que la estandarización basada en la IgE. Dicho de otro modo, no los utilizan como base para expresar el potencial alergénico de sus productos ni en su etiquetado. Las empresas que cuantifican los alergenos mayoritarios utilizan esos datos únicamente como información de referencia interna. Esto significa que el médico y el paciente (aún) no están al corriente del contenido de alergenos mayoritarios en los productos alergénicos. Esta reticencia de los productores de alergenos a otorgar un “estatuto oficial” a la cuantificación de alergenos mayoritarios para la estandarización de alergenos y el etiquetado de productos es comprensible. Como mencionábamos antes, los extractos alergénicos son productos biológicos de composición variable. La Monografía sobre Alergenos de la Farmacopea Europea exige que los extractos utilizados para elaborar los productos finales tengan un potencial alergénico basado en la IgE comprendido entre el 50% y el 200% respecto de los Extractos de Referencia Interna (ERI). La suma de alergenos mayoritarios en un extracto determina en gran medida el resultado de la estandarización basada en la IgE. La cuantificación individual de alergenos mayoritarios podría revelar diferencias significativas entre lotes sucesivos en términos de porcentaje de alergenos mayoritarios no detectados en la estandarización de la IgE. De este modo, extractos que cumplen los requisitos de la Farmacopea Europea en una estandarización basada en la IgE podrían ser rechazados debido a la variabilidad de la composición en alergenos mayoritarios. La elaboración de los productos finales que tienen un poder de fijación de

países europeos están empezando a pedir información sobre el contenido de alergenos mayoritarios para registrar un producto. Pero, ¿se dispone de todos los instrumentos necesarios para la cuantificación de los alergenos mayoritarios a fin de proceder a la estandarización y etiquetado de los productos alergénicos?

Electroforesis bidimensional

la IgE situado dentro de los límites del 50% y el 200% es relativamente sencilla, siempre que se parta de una mezcla liofilizada intermedia. Cuando el alergeno mayoritario 1 es < 50% respecto del extracto de referencia interno y el alergeno mayoritario 2 es > 200%, la elaboración de un producto final resulta mucho más complicada. En este caso son necesarias soluciones como la mezcla de lotes o los ajustes mediante alergenos mayoritarios purificados. Pero la verdadera solución a este problema es la utilización de (mezclas) de alergenos (recombinantes) purificados. A pesar de estos problemas, es inevitable que los productos se estandaricen basándose en los principales componentes responsables de la enfermedad: los alergenos mayoritarios. Se ha demostrado que la inmunoterapia eficaz es la que depende de la administración de cantidades mínimas de alergeno mayoritario por dosis de mantenimiento (es decir, de 5 a 20 µg). Y sólo se puede controlar la administración de las dosis necesarias cuantificando individualmente los alergenos mayoritarios. Por otra parte, ello ofrece la posibilidad de comparar directamente productos de diferentes productores. Los organismos reguladores de distintos

OBSTÁCULOS PARA EXPRESAR EL POTENCIAL DE LOS ALERGENOS MAYORITARIOS EN UNIDADES DE MASA La cuantificación fiable y la comparabilidad de los resultados entre los productores depende de la existencia de Material de Referencia Certificado (MRC) para los alergenos mayoritarios, así como de la validación y comparación de las diferentes pruebas existentes para alergenos mayoritarios. Actualmente no existe MRC para alergenos mayoritarios. El único material de referencia certificado disponible para productos alergénicos es una gama limitada de referencias de la OMS basadas en extractos alergénicos brutos. Los principales alergenos mayoritarios inhalados se han purificado, clonado y expresado en forma de alergenos recombinantes. La elaboración de MRC basado en alergenos recombinantes purificados no serviría únicamente para la estandarización de los productos alergénicos de la generación actual, sino que también está en concordancia con la esperada aplicación futura de los alergenos recombinantes a modo de alternativa a los extractos alergénicos para el dignóstico y el tratamiento de la alergia. ¿Cuáles son las condiciones necesarias para una utilización satisfactoria de los alergenos recombinantes como material de referencia? Idealmente, su reactividad inmunitaria no debería

poder distinguirse de aquella de sus homólogos naturales. Ello implica que el sistema de expresión empleado para su producción debería facilitar una réplica protéica correcta. Las condiciones de réplica correcta después de la traducción difieren para cada alergeno individual y determinan el sistema de expresión necesario. Algunos alergenos como el Bet v 1 del polen de abedul o el alergeno mayoritario Der p 2 de los ácaros del polvo doméstico se han producido con éxito en la bacteria E. coli. Para otros alergenos como Der p 1 o los alergenos del grupo 1 del polen de las gramíneas, el sistema de expresión ideal aún está en vías de evaluación. Está claro que estas glicoproteinas necesitan modificaciones postraducción más complejas que únicamente facilitan los sistemas de expresión eucariota como las levaduras, el baculovirus y la planta del tabaco. Para evaluar si los alergenos recombinantes sirven de MRC es necesario compararlos detalladamente con los alergenos naturales purificados. La réplica correcta no es el único factor que determina el resultado de esta evaluación. La mayor parte de los alergenos mayoritarios tiene múltiples isoformas. Algunos han sido descritos como hipoalergénicos; otros no son reconocidos por los anticuerpos monoclonales utilizados en las pruebas de alergenos mayoritarios. Las isoformas de estas características no son candidatas aceptables para ser utilizadas como MRC. Este tema debe ser tenido en cuenta en el momento de la selección de los clones para producir MRC.

Abedul

Dermatophagoides ptero

Recurrir a los MRC para calibrar los Extractos de Referencia Interna (ERI) es un buen punto de partida para mejorar la comparabilidad de los productos de diagnóstico y tratamiento de la alergia. Sin embargo, la comparabilidad de los resultados obtenidos durante la estandarización de estos productos depende igualmente en gran medida de los análisis utilizados para evaluar el contenido de alergeno mayoritario. ¿El análisis A da resultados idénticos al análisis B? Existen varias razones que explican los resultados contradictorios que pueden surgir. En primer lugar, algunos análisis parecen ser específicos de la isoforma. Es el caso claramente demostrado del alergeno Der p 2, donde un solo polimorfismo provoca una falta total de detección. La especificidad de la isoforma provocará una subestimacicón de la valoración de los alergenos mayoritarios.

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Un segundo problema en la utilización de los MRC recombinantes tiene que ver con la utilización de péptidos de fusión en ingeniería genética. Estos péptidos se eliminan habitualmente de la proteina recombinante por división después de la purificación, pero este procedimiento no siempre es completo y deja un reducido número de aminoácidos suplementarios adheridos a la proteina recombinante. De nuevo, en el caso del alergeno Der p 2, algunos anticuerpos monoclonales resultan sensibles a los péptidos de fusión o incluso a un único aminoácido adicional ligado al nivel N-terminal del alergeno recombinante. Los análisis que utilizan estos anticuerpos monoclonales no son compatibles con los MRC recombinantes que siguen teniendo adheridos aminoácidos derivados del péptido de fusión.

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Los problemas del análisis inmunológico por anticuerpos monoclonales descritos anteriormente tienen una causa común: la excesiva especificidad de los reactivos de los anticuerpos. Para evitar esta selectividad indeseable, se pueden realizar pruebas ELISA de doble fase que utilizan las mezclas de varios anticuerpos para la captura y/o la detección. Como alternativa, también pueden introducirse antisueros policlonales monoespecíficos, ya sea asociándolos con los anticuerpos monoclonales o de forma aislada. Cuando los antisueros policlonales se erigen contra las glicoproteinas purificadas de vegetales o de animales invertebrados, una fracción de la respuesta en forma de anticuerpos generalmente va dirigida a los glicanos típicos de no mamíferos. Estos anticuerpos presentan una fuerte reactividad cruzada entre las diferentes glicoproteinas de origen vegetal o animal

(invertebrado), una característica que no resulta idónea para la cuantificación específica de alergeno mayoritario. Por consiguiente, cualquier prueba ELISA de doble fase que utilice estos anticuerpos debe asociarse a un verdadero reactivo de anticuerpos específico del alergeno. En resumen, para que la estandarización alergénica en unidades de masa del alergeno mayoritario se implante sólidamente, es absolutamente necesario evaluar el papel de los alergenos mayoritarios recombinantes como candidatos a MRC y validar las pruebas ELISA existentes para la cuantificación de alergenos mayoritarios.

La alergia alimentaria en la práctica Pr. Claudio ORTOLANI Ospedale Niguarda Ca' Granda, Divisione Medica Bizzozero, Milano

El artículo de opinión de la EAACI sobre las reacciones adversas a los alimentos (RAA) distingue entre reacciones tóxicas y reacciones no tóxicas a los alimentos (1). Las reacciones que no son tóxicas dependen de la sensibilidad del individuo y pueden diferenciarse entre alérgicas (es decir, mediadas por un mecanismo inmunológico) y no alérgicas (en las que queda demostrado que no interviene ningún mecanismo inmunológico).

CLASIFICACIÓN DE LAS RAA Tóxicas

RAA

No tóxicas

mediadas inmunológicamente • dependiente de IgE • no dependiente de IgE

Fleo de los prados

no mediadas inmunológicamente • enzimática • farmacológica • indefinida

Figura 1: Clasificación de las reacciones adversas a los alimentos (RAA)

CREATE: Desarrollo del MRC y validación de las pruebas ELISA para alergeno mayoritario En marzo de 2002 se lanzó un gran proyecto para hallar candidatos a MRC basados en alergenos mayoritarios recombinantes y validar las pruebas ELISA de alergeno mayoritario. Este proyecto está financiado por la Comisión Europea en su Quinto Programa Marco (G6RD-CT-2001-00582). Se prolongará durante tres años y será realizado por un consorcio de 29 participantes procedentes de ocho Estados miembros de la UE. Entre los participantes figuran seis productores de alergenos y su grupo de interés asociado, el Grupo de Productores Europeos de Alergenos (EAMG: European Allergen Manufacturers Group), dos empresas de biotecnología, nueve laboratorios de investigación, dos de los cuales son agencias reglamentarias oficiales y dos son laboratorios de referencia oficiales de la OMS, además de once centros médicos de investigación. El proyecto se centrará en ocho alergenos mayoritarios inhalados, Bet v 1 del polen de abedul, Ole e 1 del polen de olivo, Phl p 1 y 5 del polen de gramíneas y Der p 1 y 2, así como Der f 1 y 2 de los ácaros del polvo doméstico. El proyecto será el punto de partida de la preparación de una estandarización de los alergenos en unidades de masa de alergenos mayoritarios.

PARA SABER MAS: 1. van Ree R. Analytic aspects of the standardization of allergenic extracts. Allergy 1997; 52: 795805. 2. van Ree R. Standardization of allergen extracts - a mission impossible? ACI International 1999; 11: 55-59.

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3. Notes on the monograph Producta Allergenica. Pharmeuropa Allergenica 1994; 6: 109-111. 4. Hakkaart GAJ, Chapman MD, Aalberse RC, van Ree R. Immune-reactivity of recombinant isoforms of the major house dust mite allergen Der p 2. Clin Exp Allergy 1997; 28: 169-174.

5. Hakkaart GAJ, Aalberse RC, van Ree R. Involvement of the N-terminus of Der p 2 in IgE and monoclonal antibody binding. Int Arch Allergy Immunol 1998; 115: 150-156.

ALERGIA ALIMENTARIA DEPENDIENTE DE IgE La alergia alimentaria dependiente de IgE es el tipo de reacción alimentaria inmunológica más estudiada. La valoración específica de la IgE y la existencia de un prick-test cutáneo positivo a los alimentos confirman el mecanismo basado en la IgE. La reacción alérgica alimentaria dependiente de IgE suele manifiestarse en un período que oscila desde los pocos minutos hasta varias horas después de la ingesta del alimento en cuestión y, en general, los síntomas que provoca son los que se dan habitualmente en los casos de alergia. Los cuadros clínicos que se identifican en la alergia alimentaria dependiente de IgE son los siguientes:

• Síndrome de Alergia Oral (SAO), • diarrea aguda y vómitos, • rinoconjuntivitis, • asma, • urticaria/angioedema, • dermatitis atópica, • cólico infantil. Cada uno de estos trastornos puede ser una manifestación alérgica o la manifestación de otro tipo de problema. En algunas enfermedades alérgicas, los alergenos alimentarios pueden asociarse a otros alergenos de contacto o medioambientales en la patogenia de sus manifestaciones clínicas, pero en un reducido número de pacientes, la etiología de esa misma manifestación clínica se basa enteramente en una alergia alimentaria.

El síndrome de alergia oral es una excepción a esta regla, ya que su causa es invariablemente una alergia alimentaria. Este síndrome aparece antes de que transcurran 15 minutos desde el contacto con el alimento y sus primeras manifestaciones son usualmente un prurito bucofaríngeo y edemas labial y en la cavidad bucal; los posteriores síntomas sistémicos pueden aparecer de 15 a 60 minutos después de la ingestión del alimento: urticaria/angioedema, conjuntivitis, edema parpebral, rinitis, asma y anafilaxia generalizada. Los síntomas gastrointestinales como la náuseas, los vómitos, el dolor abdominal y la diarrea aparecen usualmente más tarde, de 30 a 60 minutos después de la ingestión del alimento (2).

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En un estudio realizado con 706 pacientes (3) la prevalencia de los síntomas fue la siguiente: • únicamente síntomas bucales: 84,4%, • síntomas bucales y gastrointestinales: 9,5%, • únicamente síntomas gastrointestinales (GI): 4,1%, En ese mismo estudio, los síntomas no gastrointestinales y los síntomas sistémicos presentaban las siguientes frecuencias: • • • • •

urticaria/angioedema: 27%, rinitis: 8,9%, asma: 7,1% conjuntivitis: 3,5% choque anafiláctico: 2,1%.

Este síndrome se asocia con frecuencia a la polinosis, hasta el punto de que el 70% de los pacientes que presentan un SAO son hipersensibles al polen, frente a un 30% que no sufre de polinosis. Es especialmente importante subrayar la asociación existente entre SAO y alergia al polen de abedul y al polen de artemisa.

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La alergia alimentaria dependiente de IgE puede provocar una de las manifestaciones alérgicas más graves para la vida de los pacientes, a saber, el edema de glotis y la anafilaxia (también inducida por el esfuerzo). Existen dos informes sobre mortalidad por choque anafiláctico (con 7 y 6 defunciones respectivamente) tras la ingestión por descuido de "alimentos ocultos" en comidas envasadas o elaboradas por otras personas. A todos los pacientes se les advirtió de la gravedad de su alergia alimentaria (4, 5). La anafilaxia de origen alimentario no es en absoluto una causa extraña de mortalidad, tal como muestran algunos análisis de las causas de los síndromes anafilácticos tratados en las urgencias hospitalarias, los registros de anafilaxia alimentaria (de los Estados Unidos y el Reino Unido) y los estudios epidemiológicos realizados para determinar la incidencia de la anafilaxia (6, 7). Estos datos muestran que hay algunos pacientes extremadamente alérgicos que corren el riesgo de tener una reacción anafiláctica tras un mínimo

contacto o mínima ingestión del alimento alergénico. Existen informes de casos de anafilaxis después de ingerir alimentos ocultos, de inhalar vapores procedentes de la cocción de alimentos, de mantener contacto cutáneo con el alimento, etc. La prevención de la anafilaxia de origen alimentario constituye por consiguiente un problema crucial que debe resolverse gracias a los esfuerzos de colaboración de alergólogos, científicos de la industria alimentaria y legisladores (mediante, por ejemplo, normas para que en las etiquetas de los alimentos figuren todos sus componentes).

ALERGIA ALIMENTARIA NO DEPENDIENTE DE IgE En teoría, la alergia alimentaria no dependiente de IgE depende de anticuerpos distintos a la IgE (por ejemplo, IgA, IgG y IgG4), de inmunocomplejos circulantes y de la inmunidad celular. En la práctica, faltan pruebas convincentes que demuestren que algunas formas de trastornos relacionados con los alimentos dependen de un mecanismo humoral. Sin embargo, hay elementos que demuestran que la inmunidad celular tiene relación con la enfermedad celíaca. La prueba más convincente la aportó una prueba de provocación al gluten: 1) aumento de la expresión de los marcadores del antígeno HLA y de los clones T específicos del gluten (8, 9); 2) liberación de IFN-γ de TNF-δ, específica de los linfocitos T (10, 11);

3) migración de linfocitos CD25 y CD3-γδ activados, de células plásmáticas y de macrófagos en la mucosa celíaca (12, 13); 4) respuesta inflamatoria similar a la observada en el síndrome del injerto contra el huesped (14).

conjuntivo, el síndrome de hiperactividad y los trastornos psiquiátricos no aportan pruebas suficientes que permitan considerarlos dependientes de una alergia alimentaria.

INTOLERANCIA ALIMENTARIA

3) aumento de los linfocitos intraepiteliales y de las células CD4+ en la lamina propia de los sujetos que tienen un síndrome de mala absorción inducido por la leche (18).

Esta nomenclatura se reserva a las formas no inmunológicas de las reacciones atribuibles a los alimentos. La intolerancia se subdivide en intolerancia enzimática, farmacológica e indefinida. La intolerancia alimentaria enzimática se define como una reacción alimentaria adversa debida a un déficit enzimático que se manifiesta clínicamente después de la ingestión de algunos alimentos. La forma más común es el déficit de lactasa detectado habitualmente en la población adulta. Los síntomas se localizan en el tracto gastrointestinal, sin presentar otras manifestaciones intestinales.

Algunas enfermedades, como la enfermedad celíaca, la dermatitis herpetiforme y la enteropatía inducida por las proteínas alimentarias presentan por consiguiente suficientes elementos a favor de una patogenia inmunológica. Sin embargo, existen algunos trastornos que a veces pueden asociarse a los alimentos pero que, en la mayor parte de los casos, se deben a otros factores (por ejemplo, las cefaleas, el síndrome de intestino irritable, otitis media serosa, artritis). Otros trastornos, como el síndrome de fatiga crónica, las neuropatías, los trastornos del tejido

La intolerancia alimentaria farmacológica depende del efecto directo de las aminas vasoactivas que se encuentran de forma natural en determinados alimentos (por ejemplo, la histamina, la tiramina, la peniletilamina). Se supone que los sujetos con predisposición pueden tener cefaleas y síntomas pseudoalérgicos (sofoco, eritema cutáneo, diarrea, vómitos, disnea y taquicardia) después de la ingestión de alimentos que contengan concentraciones altas de aminas

También se han aportado pruebas de inmunidad celular en la intolerancia a la leche de vaca: 1) respuesta específica de los linfocitos T a la caseína en la dermatitis atópica (15); 2) liberación de TNFα por parte de células mononucleótidas que reaccionan a las proteínas de la leche de vaca (16, 17);

vasoactivas. Actualmente no existen pruebas científicas convincentes que permitan confirmar esta hipótesis. Un ejemplo de esta forma de intolerancia es la intoxicación causada por los peces escómbridos. La razón de la multitud de síntomas se debe a un efecto tóxico: el pescado desviscerado contiene cantidades elevadas de histidina (transformada en histamina por la flora intestinal del individuo) y de toxinas que bloquean las histaminasas. Ello permite la absorción de histamina, lo que provoca una vasodilatación y un aumento de la permeabilidad capilar. Este tipo de intoxicación podría reproducirse en sujetos con un déficit de histaminasa endógena. Sin embargo, aparte de las consideraciones teóricas, faltan pruebas basadas en estudios clínicos (19).

Figura 2

MELOCOTÓN

I T C G Q V S S A L A P C I P Y V R G G G AV P PA C C N G I R N V N N L A RT T P D R Q A A C N C L K Q L S A S V P G V N P N N A A A L P G K C G V H I P Y K I S A S T N C AT V K

ALBARICOQUE I T C G Q V S S S L A P C I G Y V R G G G A V P P A C C N G I R N V N N L A R T T P D R R T A C N C L K Q L S G S I S G V N P N N A A A L P G K C G V N I P Y K I S A S T N C A T V K

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CEREZA

LT C G Q V S S N L A P C I P Y V R G G G A V P P A C C N G I R N I N N L A K T T A S R Q A A C N C L K Q L S A S V P G V N A N N A A A L P G K C G V N V P Y K I S P S T N C A T V K

CIRUELA

I T C G Q V S S N L A P C I NY V K G GG AV P PA C C N G I R N N N N L ART TA D RR A A C N C L K Q L S G S I P G V N P N N A A A L P G K C G V N V P Y K I S A S T N C AT V K

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Por último, el término de intolerancia alimentaria indefinida se reserva para las reacciones alimentarias adversas que no son inmunológicas ni tóxicas. Un ejemplo de estas formas de intolerancia son la gran mayoría de las intolerancias a los aditivos alimentarios, cuyos mecanismos patógenos siguen siendo desconocidos.

DIAGNÓSTICO DE LA ALERGIA ALIMENTARIA El diagnóstico de la alergia alimentaria se basa en los siguientes métodos: • historia clínica, • pruebas cutáneas, • IgE específica, • Dietas (eliminación y reintroducción de los alimentos sospechosos), • Pruebas de provocación alimentaria. Ninguno de los métodos arriba mencionados ni su asociación (a excepción de las provocaciones alimentarias) puede facilitar un diagnóstico definitivo de la alergia alimentaria. El único método validado es la prueba de Provocación Oral de Doble Ciego Controlado con Placebo (PODCCP). Esta prueba se considera un patrón de referencia para el diagnóstico de la alergia alimentaria (1). De hecho, esta prueba reproduce las condiciones de una exposición natural al alimento y se somete al rigor del método científico: hipótesis ➔ experiencia ➔ resultado. Además, el resultado no se ve influenciado ni por el sesgo del paciente ni por el sesgo del médico. El PODCCP también debe utilizarse en los casos en

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que se sospecha que un alimento importante a nivel nutritivo provoca alergia (como por ejemplo la leche, el huevo, etc.) o en el caso de que el alimento sospechoso se detecte habitualmente en forma de alimento oculto (por ejemplo, las nueces, las avellanas, los cacahuetes, etc.). La supresión de la dieta de alimentos menos importantes a nivel nutritivo, como las frutas y las verduras, puede basarse sencillamente en un presunto diagnóstico de sospecha. La metodología de la prueba PODCCP puede presentar las siguientes dificultades técnicas: 1) problema de enmascaramiento del alimento que no puede ser administrado en cápsulas (por ejemplo, las frutas y las verduras); 2) reducción de la alergenicidad de determinados alimentos durante la preparación de la comida prueba; 3) el PODCCP también conlleva riesgos, por lo que debe realizarse en un centro hospitalario capaz de hacer frente a reacciones con riesgo vital; 4) se debe disponer de personal cualificado para la preparación del alimento y para realizar el método de provocación. El PODCCP no debe realizarse en pacientes con antecedentes de anafilaxis a este alimento específico. Por último, es posible que haya un determinado número de pruebas PODCCP falsamente negativas. La necesidad de estandarizar la prueba PODCCP ha abierto una puerta para que el Comité de Alergia Alimentaria de la EAACI prepare futuras directivas. Los métodos diagnósticos que no han sido aceptados por los especialistas en alergia alimentaria debido a su falta de pruebas experimentales son: • la prueba citotóxica, • la provocación-neutralización subcutánea y sublingual, • la prueba DRIA, • la bioresonancia,

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• la cinesiología aplicada, • la prueba electrodérmica (19). Los grupos de pacientes que, utilizando la prueba PODCCP han mostrado ser alérgicos a un solo alimento, permiten calibrar el funcionamiento de las pruebas cutáneas y sanguíneas en términos de: • sensibilidad, • especificidad, • valor pronóstico positivo, • valor pronóstico negativo, • precisión global. Diferentes estudios clínicos que evaluaron pruebas in vivo e in vitro informaron de que las pruebas de diagnóstico habituales en caso de alergia alimentaria eran poco eficaces (20, 21). Los factores responsables de la escasa eficacia de las pruebas cutáneas y de los análisis de niveles en suero de la IgE específica son la reactividad cruzada (que comporta falsos positivos) y un conocimiento incompleto de los alergenos alimentarios presentes en cada alimento (lo que comporta falsos negativos). El conocimiento de los alergenos implicados y de su estructura molecular puede mejorar la calidad de los extractos alergénicos utilizados para las pruebas in vivo e in vitro y explicar la reactividad cruzada que se detecta. En la Fig. 2 podemos ver la secuencia de aminoácidos de 9 kDa LTP que actúa como principal alergeno del melocotón, el albaricoque, la cereza y la ciruela, explicando por consiguiente la frecuente reactividad cruzada observada entre esas frutas. Con el fin de prevenir graves reacciones anafilácticas inducidas por los alimentos, la Comisión del Codex Alimentarius ha precisado que más del 90% de las reacciones alérgicas se deben a ocho alimentos (22): el marisco, los huevos, la leche, el cacahuete, la soja, las nueces, el trigo y los sulfitos. Estos alimentos han sido denominados los "ocho grandes". Los alimentos responsables de las reacciones anafilácticas graves con

riesgo vital para los pacientes difieren de un país a otro. De hecho, en los Estados Unidos y en el Reino Unido los alimentos más sospechosos de causar reacciones alérgicas graves son las verduras y las nueces, seguidos de la leche y la fruta. Por el contrario, en Milán la fruta ocupa el primer lugar, seguida del marisco. Ello permite constatar hasta qué punto la prevalencia de los alimentos alergénicos varía en función de las diferentes costumbres alimentarias. Recientemente se ha planteado un tema importante, y es que un alimento puede ser considerado alergénico si se dispone de la siguiente información: 1) numerosos estudios clínicos que indiquen de los resultados de las pruebas PODCCP; 2) y/o un caso registrado de anafilaxia grave publicado en revistas de prestigio (23).

se perfila el proceso diagnóstico de una alergia alimentaria no cabe limitarse exclusivamente a algunos alimentos "científicamente certificados". Por el contrario, todos los alimentos deben ser considerados agentes responsables en potencia.

Esta distinción es muy útil para cualificar científicamente a un alimento de alergénico. Además, la adopción de criterios científicos apropiados motiva la realización de estudios clínicos: el apio, las avellanas y las zanahorias, por ejemplo, han entrado recientemente en la categoría de alimentos alergénicos en razón de unos ensayos clínicos rigurosos (20, 21, 24). No obstante, en mi opinión, todo alergeno puede resultar alergénico bajo determinadas condiciones propicias. Por consiguiente, cuando

LOS "OCHO GRANDES" Más del 90 % de las reacciones alérgicas se deben a ocho alimentos:

• • • • • • • •

MARISCO HUEVO LECHE CACAHUETE SOJA NUECES TTRIGO SULFITOS

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Criterios para evaluar la eficacia de la desensibilización Pr. Gabrielle PAULI Dr. Jean-Claude BESSOT Service pneumologie Hôpital Lyautey, hôpitaux universitaires de Strasbourg

Una publicación reciente de la Organización Mundial de la Salud reconoció oficialmente la eficacia de la desensibilización (1). A falta de criterios inmunológicos reconocidos, los criterios que permiten verificar su eficacia se basan aún en gran medida en ensayos clínicos. Por una parte, han aparecido nuevas formas de administración de los extractos alergénicos (por ejemplo, la administración de alergenos por vía sublingual) y, por otra parte, la necesidad de demostrar la eficacia de nuevas moléculas como los alergenos recombinantes (3), lo cual justifica la realización de ensayos clínicos siguiendo una metodología rigurosa y homogénea. De hecho, en un estudio que ya data de cierto tiempo, al analizar los resultados y las conclusiones de 23 estudios efectuados a doble ciego contra placebo, indicábamos que los porcentajes de mejoría podían variar del 62% al 42% en los grupos tratados, y del 10% al 38% en los grupos que habían recibido placebo, una variación importante de porcentajes debida en gran medida a la falta de homogeneidad entre los diferentes grupos (4). Más recientemente, Abramson y sus colaboradores sólo rescataron 62 estudios de desensibilización que presentaban criterios de inclusión satisfactorios de un total de 900 referencias bibliográficas (5). Ello subraya la necesidad de definir los criterios exigibles a un buen estudio de doble ciego; unos criterios que afectan a la selección de los pacientes, a la administración del placebo, al estudio de los criterios de eficacia clínica y a las modalidades del tratamiento de desensibilización.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LOS PACIENTES Los pacientes incluidos en los ensayos clínicos deben ser descritos de forma detallada, en particular con respecto a las sensibilizaciones alergénicas. El grado de sensibilización a un alergeno específico se puede precisar mediante pruebas cutáneas y mediante una valoración inmunológica. El número de pacientes que figura en el estudio viene definido en función de las pruebas estadísticas que se quieran utilizar. De esta forma, si se quiere resaltar una mejoría del 20% respecto del placebo, admitiendo un nivel de actuación del placebo del 30%, la cifra de sujetos necesaria deberá ser elevada, del orden de

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65 pacientes. Es importante analizar las salidas del estudio: algunos motivos son menores (por ejemplo, un cambio de domicilio), mientras que otras son más importantes para estudiar la eficacia de la desensibilización porque se vinculan directamente al tratamiento (reacción sistémica o falta de eficacia del tratamiento).

ADMINISTRACIÓN DEL PLACEBO A veces en los diferentes estudios se buscan objetivos distintos: algunos autores prefieren que el aspecto físico del producto placebo y del tratamiento sea el mismo, mientras que otros dan importancia a reproducir mediante el placebo una reacción local inyectando dosis progresivamente mayores de histamina.

CRITERIOS DE VALORACIÓN CLÍNICA O PUNTUACIÓN DE SÍNTOMAS La creación de una puntuación de síntomas a través de un diario que los pacientes rellenan cotidianamente es un método riguroso, usado por Norman (6), ya en 1968, para estudiar la eficacia de la desensibilización de la polinosis alérgica a ambrosía. Generalmente, los síntomas de la rinitis se aprecian por separado: estornudos, obstrucción nasal y rinorrea. Los demás síntomas, como la conjuntivitis, la tos o el asma, también se tienen en cuenta. Cada uno de los síntomas se cuantifica de 0 a 4, por ejemplo, según su gravedad. Esta evaluación de síntomas incluso puede ser más precisa si se utilizan

escalas analógicas que permitan la autoevaluación de los trastornos que padece el paciente. De esta forma puede establecerse una puntuación de síntomas diaria o quincenal. Se puede efectuar una valoración global de la totalidad de los datos disponibles, lo cual permite hacerse una idea relativamente objetiva de los cambios de sintomatología. Sin embargo, la puntuación de síntomas no refleja forzosamente la realidad ya que la percepción de

sólo puede realizarse en detalle durante los días de pico polínico.

-flow Peak

Como no se puede calibrar al paciente de forma aislada, son deseables controles clínicos periódicos durante los cuales el médico estime de forma independiente la mejoría clínica conseguida.

80 70

Puntuación de síntomas

•• Expressions ESP 16/ok

60 50 40 30 20 10

Número de días 10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

Evolución de la puntuación de síntomas

cada sujeto de sus propios síntomas, la tolerancia a los mismos y en particular de la disnea, así como la precisión con que se describen, pueden variar mucho de un sujeto a otro. Una de las innovaciones para apreciar la eficacia de los diferentes tratamientos de las enfermedades alérgicas y del asma, pero que también se utiliza para la evaluación de los resultados de la inmunoterapia (7), es añadir además un cuestionario adjunto sobre la calidad de vida. De todos modos, este cuestionario no debería sustituir en ningún caso a la puntuación de síntomas. Los períodos de registro de la puntuación de síntomas deben ser suficientemente prolongados: toda una estación polínica, y un periodo de 6 a 12 meses para un alergeno perenne. No obstante, en algunos casos la comparación de la puntuación de síntomas entre sujetos desensibilizados y sujetos control

PUNTUACIÓN DE MEDICACIÓN La puntuación de medicación puede establecerse inscribiendo diariamente los medicamentos antialérgicos o antiasmáticos consumidos. Hay que explicar claramente al paciente qué tipo de medicamentos debe utilizar y su posología. Es preferible excluir los medicamentos de efecto retardado y prolongado (como las inyecciones de corticoides de efecto retard que, cuando se administran al principio de la estación polínica, no permiten interpretar las puntuaciones diarias durante el periodo posterior a esa inyección). La contabilización de las cantidades diarias de medicamentos utilizados se debe ponderar en función del tipo de medicamentos empleados (en el tratamiento de la rinitis estacional se dará una ponderación más baja a los antihistamínicos que a los corticoides, y, en el caso del asma,

la utilización aislada de broncodilatadores también tendrá una ponderación menor que los corticoides). Los criterios de valoración de la eficacia del tratamiento de desensibilización se pueden analizar por separado o reuniendo varios criterios, lo que permite obtener una puntuación diaria que incluye el consumo de medicamentos. Otra forma de valorar los resultados de la desensibilización consiste en utilizar los criterios propuestos por Malling (8). Este autor considera que los resultados no son eficaces cuando la reducción de las puntuaciones de síntomas y/o de medicación entre el grupo activo y el grupo placebo es inferior al 30%, de eficacia baja cuando la reducción de esas mismas puntuaciones queda comprendida entre el 30% y el 44%, de eficacia moderada entre el 45% y el 59% y eficacia alta cuando la reducción es superior al 60%. La totalidad de los datos de cada caso incluido en los diferentes estudios publicados sólo se facilita de forma excepcional, lo que hace casi imposible comparar los estudios realizados con una valoración diferente.

PROBLEMAS ESPECÍFICOS DEL ASMA: PUNTUACIÓN FUNCIONAL La elaboración de una puntuación funcional permite un estudio longitudinal relativamente objetivo de la obstrucción bronquial del asmático. Se han propuesto numerosos métodos de evaluación del trastorno ventilatorio obstructivo del asmático: mediciones del VEMS, del FEF25-75%, de la resistencia de las vías aéreas,

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estudios de la curva flujo-volumen y mediciones del flujo espiratorio máximo. Gracias a la utilización de aparatos portátiles, baratos y de fácil uso, aunque no perfectos (baja fiabilidad y sensibilidad, dependiente del esfuerzo), el registro del flujo espiratorio máximo está especialmente bien adaptado al control funcional diario del asmático. Las fluctuaciones de la obstrucción bronquial en muchos pacientes asmáticos han mostrado de hecho que era preferible repetir las mediciones (por ejemplo tres veces en un ciclo nictimeral) con un aparato sencillo que realizar mediciones espaciadas con un aparato más sofisticado. La cifras del flujo espiratorio máximo comparadas con los valores de referencia, o aún mejor con los mejores valores del paciente, permiten obtener una puntuación funcional que facilita la valoración cuantitativa del carácter evolutivo del asma. Las tres puntuaciones que se estudian con mayor frecuencia: la puntuación de síntomas, la puntuación de medicación y la puntuación funcional, se deben utilizar de manera asociada, puesto que actualmente aún representan el medio más fiable de analizar las modificaciones de la sintomatología (9).

ESTUDIO DE LOS CAMBIOS EN LAS PRUEBAS DE PROVOCACIÓN A LOS ALERGENOS ANTES Y DESPUÉS DE LA DESENSIBILIZACIÓN Noon fue el primero en realizar una prueba de control de eficacia de una desensibilización: después de varios meses de tratamiento, para obtener una reacción conjuntival ocular en un polínico era necesario utilizar una solución de extracto de fleo de los prados más concentrada que al principio. Con el fin de poder apreciar la eficacia de las desensibilizaciones específicas se utilizaron las pruebas de provocación a nivel conjuntival y

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nasal y las pruebas de inhalación con el alergeno. Es importante utilizar exactamente la misma metodología en las sucesivas pruebas: el estado basal del sujeto debe ser idéntico, los extractos alergénicos deben tener la misma potencia (mismo lote de una solución estandarizada de alergeno, o mejor, extracto cuyo contenido en alergeno mayoritario esté perfectamente definido), se debe proceder a una inhalación o instilación nasal de una solución control antes de la prueba de provocación al alergeno mismo, y debe producirse un cambio significativo del umbral de sensibilidad conjuntival, nasal o bronquial.

PROBLEMAS INHERENTES A LAS DISTINTAS MODALIDADES DEL TRATAMIENTO DE DESENSIBILIZACIÓN Los ensayos clínicos deberían realizarse con alergenos estandarizados de los que se conozca su contenido en alergeno mayoritario. Como esto no se hizo prácticamente nunca en los estudios realizados antes de la década de los 90, se realizaron trabajos con tratamientos a dosis bajas o con una cantidad insuficiente de inyecciones que invalidan la eficacia de la desensibilización. Los ensayos que pretendían demostrar la eficacia de las desensibilizaciones se efectuaron sobre todo con extractos totales de alergenos, y raramente se utilizaron alergenos mayoritarios de forma aislada. Además, tiene que establecerse el espectrotipo de reconocimiento de la IgE específica, por lo que no resulta sorprendente, habida cuenta de los conocimientos actuales, que los resultados sean a veces insuficientes en función de los alergenos utilizados. Hoy en día se conocen mejor las prevalencias de la sensibilización frente a los alergenos mayoritarios de las diferentes fuentes alergénicas y, en el futuro, irán apareciendo desensibilizaciones más específicas (3). Los progresos en

materia de conocimientos sobre los alergenos deberían hacer reconsiderar las conclusiones negativas respecto a la eficacia de la desensibilización obtenidas en estudios realizados con mezclas que contenían varias fuentes de alergenos. A raíz de los ensayos controlados efectuados con los neumoalergenos más utilizados, se ha podido demostrar que en el caso de la ambrosía, las gramíneas, los ácaros y los gatos, la dosis de mantenimiento debería contener de 5 a 20 µg de alergeno mayoritario por inyección (1). Sin embargo, y en función de la tolerancia individual (reacciones adversas, locales o sistémicas), no todos los pacientes logran alcanzar estas dosis. Todas estas variables, así como la duración del tratamiento de desensibilización, son parámetros que hay que tomar en cuenta en el momento de evaluar el efecto clínico de un tratamiento de desensibilización específico.

ESTUDIO DE LOS CAMBIOS INMUNOLÓGICOS Numerosos trabajos de investigación se han dedicado al estudio de los cambios inmunológicos inducidos por la desensibilización específica (10). No obstante, en la práctica no existen de momento suficientes datos para introducir la medición de parámetros inmunológicos en el control y la valoración de la eficacia de la inmunoterapia.

Modificación de las inmunoglobulinas: en lo referente a la dosificación de los niveles de IgE específica, sólo ha quedado demostrado que suprime su aumento inducido por la estación polínica. El aumento de los niveles de IgG1 no ha sido demostrado y parece

IgG4 (%)

•• Expressions ESP 16/ok

22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

placebo ITS * P < 0.001

* *

TO

T1

T2

Niveles de inmunoglobulinas en función del tratamiento

transitorio, y no mantiene correlación con la mejoría clínica. En lo referente a los niveles de IgG4, numerosas publicaciones han observado un aumento de los mismos durante la desensibilización, hecho que en algunos trabajos se ha dado en paralelo a la mejoría clínica. Se han propuesto varios mecanismos fisiopatológicos:

que no permiten que las IgE específicas se vuelvan a adherir a sus epítopos, • inducción de señales inhibidoras después de la adhesión de los basófilos y de los mastocitos a la membrana. Modificación de la respuesta Th1 y Th2 frente a los alergenos: distintos estudios han demostrado que la desensibilización comportaba una modificación selectiva de la secreción de citocinas, en particular una disminución de la IL-5 cuya producción aumenta de forma natural en los sujetos alérgicos, así como la producción de IL-12 inductora de una respuesta Th1. Asimismo, a nivel de la mucosa nasal se ha observado una supresión de la respuesta inflamatoria tardía paralela al aumento del número de células que expresan interferon gamma. Modificaciones celulares y tisulares: en la reacción inmediata y en la reacción retardada se ha demostrado la

disminución de la reacción cutánea a un alergeno específico después de la desensibilización, lo que podría relacionarse más bien con una disminución de la cantidad de mastocitos cutáneos que con una disminución de los niveles de IgE específica, hecho que raramente se observa (11). La reactividad y la sensibilidad celular de los basófilos de la sangre en circulación son dos parámetros que han sido extensamente estudiados durante las desensibilizaciones efectuadas con alergenos polínicos. Los resultados de estos estudios han mostrado numerosas variaciones individuales y no se ha observado una disminución de la sensibilidad celular en todos los pacientes desensibilizados. Los métodos más invasores (biopsias cutáneas, nasales, bronquiales) no sólo confirman una disminución de los mastocitos tisulares sino también una disminución de la eosinofilia tisular que se correlaciona con la mejoría inducida por la inmunoterapia (12).

CONCLUSIONES

• fijación de las IgG4 sobre los epítopos reconocidos por las IgE específicas, de donde procede el término de anticuerpos bloqueantes,

En resumen, todo nuevo ensayo de desensibilización requiere criterios

• fijación de las IgG sobre epítopos distintos no reconocidos por las IgE que comportan cambios espaciales

con el mayor rigor posible de pacientes cuidadosamente seleccionados.

objetivos que permitan afirmar su eficacia y su utilidad; estos criterios, a falta de marcadores inmunológicos fácilmente disponibles y validados, se basan ante todo en datos clínicos que deben recabarse

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•• Expressions ESP 16/ok

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Congreso EAACI Nápoles 2002 Dr. Riad FADEL Antony

El tema del Simposio Stallergenes trató sobre “Consensos, nuevos logros y perspectivas en inmunoterapia específica”. AM. Vignola (Italia) presentó el consenso ARIA y el lugar que ocupa la ITE sublingual en sus nuevas recomendaciones. Para ser eficaz, la ITE sublingual debe utilizarse con dosis altas. Está indicada en niños y en pacientes que no toleran la ITE inyectable. Hay que realizar estudios clínicos para demostrar el efecto preventivo de la ITE.

A. Frew (Reino Unido) presentó una revisión general de la eficacia de la ITE sublingual basada en los resultados de un estudio controlado contra placebo realizado en el Reino Unido con 186 pacientes afectados de rinoconjuntivitis al polen de las gramíneas. Los resultados muestran una eficacia en la puntuación de medicación.

D. Dina (EE.UU.) clausuró el simposio con una presentación del concepto de vacuna alergénica que conjuga alergenos y nucleótidos ISS, y con los resultados de los estudios clínicos de fase II realizados en los EE.UU. y Canadá. Los resultados de estos estudios muestran una buena tolerancia de la combinación ISS-Amb a 1 (ambrosía) utilizada en la ITE inyectable que no comporta efectos secundarios (no aparecen anticuerpos anti-ADN) y provoca una reactividad inmunológica (producción de IgG) muy importante. Se espera que los siguientes estudios aporten resultados en materia de eficacia.

Durante el congreso de Nápoles se registró una abundante producción de posters sobre la ITE. A continuación se presentan algunas comunicaciones seleccionadas. C. André (Francia) demostró la eficacia de la ITE sublingual a dosis altas durante un estudio controlado contra placebo con pacientes alérgicos a la ambrosía en la región de Lyon. Después de siete meses de tratamiento, el subgrupo de pacientes tratados con ITE sublingual con dosis altas (Staloral) presentaba una mejoría clínica significativa con respecto al subgrupo tratado con dosis bajas. H. Smith (Reino Unido) presentó un estudio controlado de ITE sublingual aplicada a la rinitis al polen de las gramíneas realizado con 140 pacientes. Un grupo de pacientes fue tratado durante un año (con Staloral), un segundo grupo fue tratado con el mismo medicamento durante dos años y un tercer grupo recibió placebo. Al cabo de un año de tratamiento no se registraron diferencias significativas entre los tres grupos. Los pacientes que fueron

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tratados durante dos años mostraron una reducción significativa de los síntomas de la rinitis (rinorrea, estornudos) en contraposición al grupo placebo. Dos años después, el grupo de pacientes que fue tratado durante un año presentaba una puntuación de síntomas comparativamente mejor a la puntuación del grupo placebo, aunque no significativa. La conclusión es que para que la ITE sublingual sea eficaz en la rinitis estacional al polen de las gramíneas, son necesarios dos años de tratamiento. Recientemente, el consenso ARIA ha validado la ITE sublingual para niños y adolescentes. En un estudio abierto realizado con 86 pacientes de edades comprendidas entre los 6 y los 16 años que presentaban rinitis a los ácaros, J. Ferrés (España) mostró que al cabo de un año de tratamiento con ITE sublingual (Staloral) se produjo

una mejoría significativa en la puntuación de síntomas y una reducción en el consumo de corticoides por vía nasal, así como de antihistamínicos H1. Además, la tolerancia al tratamiento se consideró buena, puesto que sólo un paciente tuvo que abandonar el estudio por motivos de intolerancia. En un estudio realizado con 37 pacientes, PN. Black (Nueva Zelanda), comparó la ITE sublingual con un alergoide de polen de gramíneas y un placebo. La duración del tratamiento fue de cuatro meses y la dosis de mantenimiento de 5000 PNU/ml. Después de la ITE, los autores no hallaron diferencias significativas en los síntomas de rinoconjuntivitis entre los dos grupos. La ineficacia de la ITE sublingual observada en este estudio podría deberse a las bajas dosis administradas.

M. Mauro (Italia) comparó la tolerancia de la ITE sublingual y de la ITE inyectable en 47 pacientes afectados de rinoconjuntivitis al polen de betuláceas. Durante la fase de inducción, los pacientes tratados con ITE inyectable (Phostal) y los pacientes tratados con ITE sublingual (Staloral) habían recibido respectivamente dosis acumuladas de 22,6 IR y 333 IR. Durante la ITE inyectable, la frecuencia de las reacciones adversas (locales y sistémicas) fue del 12,5% (por paciente) y del 0,9% (por inyección). Durante la ITE sublingual, la frecuencia de las reacciones adversas fue del 13% (por paciente) y del 0,04% (por dosis). Durante la ITE sublingual no se observó ninguna reacción sistémica. Este estudio confirma la excelente tolerancia de la ITE sublingual. Aún no se conoce a la perfección el mecanismo de acción de la ITE sublingual. UR. Markert (Alemania) mostró que en los pacientes tratados con ITE sublingual (53 pacientes), el número de receptores IgE de baja afinidad (CD23) expresados en la superficie de los linfocitos B aumentaba durante el primer año de tratamiento, para después disminuir significativamente al cabo del segundo año del tratamiento. Este resultado sugiere que los receptores CD23 tienen un papel regulador durante la ITE sublingual. Por su parte, C. Arikan (Turquía) intentó evaluar las modificaciones de la respuesta inmunitaria de IgA durante la ITE sublingual. En los pacientes tratados mediante ITE sublingual con ácaros, los niveles en suero de IgA1 específica aumentaban significativamente después de un y de dos años de tratamiento. Queda por demostrar el papel exacto de las IgA1 en la eficacia clínica de la ITSL.

¿La ITE con polen modifica la reactividad a los alimentos que tienen alergenicidad cruzada? L. Winther (Dinamarca) mostró que después de la ITE al polen de gramíneas y de abedul en pacientes que tienen síndrome de alergia oral (SAO), el 3,7% de los pacientes no presentaba una mejoría de los síntomas orales, el 33% presentaba una mejoría del orden del 25% al 67%, y en el 30% de los pacientes se había producido una remisión del síndrome de alergia oral. La ITE al polen no comporta una mejoría significativa de los síndromes de alergia oral a los alimentos que tienen alergenicidad cruzada con el polen. En su interesante presentación, R. Moverare (Suecia), mostró que el 65% de los pacientes tratados con ITE al polen de abedul durante tres años habían desarrollado IgE específicas Bet v 2 y Bet v 4 al cabo de un año de tratamiento cuando, antes de la ITE, todos estos pacientes presentaban exclusivamente IgE específicas Bet v 1. No obstante, los niveles de Bet v 2 y Bet v 4 eran bajos (