ASIGNATURA: FARMACOLOGIA CARRERA : ENFERMERIA DOCENTE : Susana Rivera Itte EPILEPSIA Y ANTICONVULSIVANTES Convulsión: es la manifestación clínica de una exitación anormal y excesiva junto a la sincronización de una población de neuronas corticales. Epilepsia: tendencia a sufrir convulsiones recurrentes no provocadas por daño neurológico agudo sistémico. TIPOS DE EPILEPSIA PARCIAL GENERALIZADAS SIMPLES COMPLEJAS Como se desarrolla la Epilepsia?  Epilepsias Genéticas: Mutaciones causan excitabilidad aumentada o anormalidades cerebrales.  Displasia cortical – desplazamiento del tejido cortical que interrumpe los circuitos normales.  Convulsiones neonatales familiares benignas. Como se desarrolla la Epilepsia? Epilepsia adquirida por daño daño físico al cerebro  50% de los pacientes con daño físico severo en la cabeza desarrollan un desorden convulsivo!  Tumores, accidentes vasculares, infecciones del SNC, y convulsiones febriles  Las convulsiones iniciales causan eventos anatómicos que generan vulnerabilidad para el futuro.  Existe un periodo de latencia previo al desarrollo de epilepsia. POTENCIALES DE ACCIÓN

NeuroTrasmisores excitadores: promueven generación del PA NeuroTrasmisores inhibidores: impiden la generación del PA Mecanismos generales de Generación de Convulsiones Desequilibrio entre los mecanismos inhibidores o excitadores Excitacion (en exceso) 1

Neurotransmisor—glutamato, aspartato Inhibicion (disminuida) Neurotransmisor—GABA ( acido gama aminobutirico ) Fisiologia de las convulsiones  Las neuronas que producen GABA se denominan Gabanergicas mientras que las que producen glutamato se denominan glutaminergicas .  El GABA inhibe la trasmision del impulso de otra neurona ,  GABA actua mediante los canales de cloro haciendo que este ingrese a la neurona y la hiperpolarice  El glutamato actua favoreciendo los canales del calcio principalmente y los de sodio

Factores neuronales (Intrínsecos) que modifican la excitabilidad Neuronal  Tipo de Canal iónico, número, y distribución  Modificación Bioquímica de los receptores  Modulación de la expresión génica (p.ej. para proteínas receptoras)  Cambios en la concentración extracelular de iones 

Remodelamiento de la localización de las sinapsis o de la configuración por inputs aferentes



Modulación del metabolismo de transmisores o captación por células gliales

Tratamiento de las Convulsiones Estrategias:  Modificación de las conductancias iónicas.  Aumento de la transmisión inhibitoria (GABAérgica).  Disminución de la actividad excitadora (glutamatérgica). Fármacos Antiepilepticos Fármaco que disminuye la frecuencia y/o severidad de las convulsiones en personas con epilepsia Tratan los síntomas de las convulsiones, NO la condición epiléptica presente. Objetivo: maximizar la calidad de vida minimizando las convulsiones y los efectos adversos de estas drogas. Farmacoterapia Actual  Menos del 60% de todos los pacientes con epilepsia remiten las convulsiones con terapia de drogas  En el otro 20% las convulsiones pueden ser drásticamente reducidas  ~ 20% de los pacientes epilépticos son refractarios a los tratamiento actualmente disponibles Elección de drogas anticonvulsivantes : esta dependerá de  Tipo de convulsión  Síndrome epiléptico  Perfil farmacocinético  Interacciones/otras condiciones médicas  Eficacia 2

 Efectos adversos esperados  Costo GENERALIDES  Buena absorción oral y Biodisponibilidad  Mayormente metabolizadas en el hígado, aunque algunas son excretadas por el riñon sin cambios  Debido a los mecanismos de acción sobrepuestos, la mejor droga puede ser escogida basada en minimizar los efectos secundarios en adición a la eficacia        

Mecanismo de acción de los Fármacos antiepilépticos Potenciar las vias Gabaergicas Fármacos que : aumenten la sintesis de GABA aumenten la liberación de GABA Inhiban la recaptacion de GABA Inhiban la degradación de GABA Inhiban las rutas Glutaminergicas bloqueen los canales de Sodio y calcio

Clasificación Clásicos  Fenitoína  Fenobarbital  Primidona  Carbamazepina  Etosuximida  Valproato (ácido valpróico)

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Nuevos  Lamotrigina  Felbamato  Topiramato  Gabapentina  Tiagabina  Vigabatrina  Oxicarbazepina  Levetiracetam  Fosfenitoína Blancos para  Incrementar el sistema de neurotransmisión inhibitoria—GABA  Disminución del sistema de neurotransmisión excitadora—glutamato  Bloqueo de corrientes excitadoras—Na+ o Ca++  Incremento de corrientes inhibitorias—K+  Muchos antiepilepticos pleiotrópicos—actúan vía mecanismos múltiples Epilepsia—GABA : El mayor neurotransmisor inhibitorio del SNC, tiene dos tipos de receptores  GABAA—post-sinápticos, sitios de regulación específicos, canal de CI GABAB —autoreceptores presinápticos, mediado por corrientes de K+ Sinapsis GABAérgica Drogas que actúan en la sinapsis GABAérgica Agonistas GABA  Barbitúricos  benzodiazepinas  Enzimas de la síntesis de GABA  Inhibidores de la recaptación de GABA  Enzimas metabolizadoras de GABA  Antiepilepticos que actúan principalmente en R-GABA  Benzodiazepinas (diazapam, clonazapam) Barbitúricos (fenobarbital, primidona) Antiepilepticosque actúan principalmente en R-GABA Gabapentina Puede modular el transporte de aa al cerebro Puede interferir con la recaptación de GABA Tiagabina Interfiere con recaptación de GABA Canales de Na+ como blanco de antiepilepticos  Neuronas disparan a alta frecuencia durante convulsiones  La generación de potenciales de acción dependen de canales de Na+  Bloqueadores de canales de Na+ uso- y tiempo- dependientes reducen la alta frecuencia de disparo sin afectar las descargas fisiológicas  Acciones de Drogas sobre canales de Na+ . Antiepilepticos que actuan principalmente sobre canales de Na+  Fenitoina  Carbamazepina  Oxcarbazepina 4

 Zonisamida

Canales de Ca2+ como blancos de antiepilepticos  Convulsiones de Ausencia son causadas por oscilaciones entre tálamo y corteza que son generados en el tálamo por corrientes de Ca2+ tipo T (transientes) Etosuximida es un bloqueador específico de corrientes tipo T y es altamente efectivo en el tratamiento de Convulsiones ausentes Vigabatrina  Mecanismo de acción es aumentar la liberación de GABA y disminuye la degradación  Metabolismo Hepático y excreción renal  Buena absorción por vía oral  Uso epilepsia de dificil tratamiento  RAM sedación y cansancio Pleiotrópicos Felbamato  Bloquea canales de sodio  Puede modular receptores de NMDA Lamotrigina  Bloquea canales de sodio  Puede interferir con liberación patológica de glutamato  Inhibe canales de Ca Topiramato  Bloquea canales de sodio  Incrementa la frecuencia de actvación de R-GABA  Antagoniza la acción de glutamato a nivel de los subtipos de receptores AMPA Valproato  Puede activar la transmisión GABAérgica en circuitos específicos  Bloquea canales de sodio  Puede a su vez aumentar la actividad de canales de K+  Corrientes de Ca2+ tipo T Tratamiento de Epilepsia  Primera consideración es la eficacia en la detención de convulsiones  Muchos Antiepilepticos tienen sobreposición, la droga más apropiada puede ser generalmente escogida para reducir los efectos secundarios.  Las drogas nuevas tienden a tener menos efectos depresores sobre el SNC.  Potenciales efectos de larga duración, farmacocinéticas y costos son otras consideraciones Status Epilepticus  Más de 30 minutos de actividad convulsiva contínua

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 Dos o más convulsiones secuenciales que abarcan este período sin recuperación total entre las convulsiones .  Es una Emergencia médica Tratamiento Diazepam, lorazapam IV (Acción rápida y corta) Seguida por fenitoina, fosfenitoina, o fenobarbital (acción más larga) cuando se ha estabilizado un control TRATAMIENTO DE CONVULSIONES CONVULSIONES PARCIALES (Simples y complejas, incluyendo secundariamente generalizadas) Drogas de elección: Carbamazepina  Fenitoina  Valproato Alternativos: Lamotrigina, fenobarbital, primidona, oxcarbamazepina. Terapia sumativa: Gabapentina, topiramato, tiagabina, levetiracetam, zonisamida. TRATAMIENTO DE CONVULSIONES CONVULSIONES TÓNICO-CLÓNICAS GENERALIZADAS (Grand Mal) Drogas de elección:  Carbamazepina  Fenitoina  Valproato* Alternativos: Lamotrigina, Fenobarbital, topiramato, oxcartbazepina, primidona, levetiracetam. Consideracion : Valproato* *No aprobado excepto si hay involucradas convulsiones de ausencia Tratamiento de Convulsiones :Convulsiones de Ausencia Drogas de elección: Etosuximida Valproato* Alternativos:

Lamotrigina, clonazepam, zonisamida, topiramato (?).

Consideracion* Primera elección si convulsiones generalizadas tónico-clónicas están también presentes. TRATAMIENTO DE CONVULSIONES ESPASMOS INFANTILES Drogas de elección: Corticotropina (IM) or Corticosteroides (Prednisona) Zonisamida Alternativos: Clonazepam, nitrazepam, vigabatrina, fenobarbital. Tratamiento de Convulsiones en el embarazo Fenitoina Fenobarbital Carbamazepina

Primidona

Todos pueden causar hemorragia en el infante debido a deficiencia de vitamina K, requiriendo de 6 tratamiento para la madre y el recién nacido.

Teratógenos:

Ácido Valproico causa espina bifida. Topiramato causa melformaciones en extremidades en roedores e hipospadias en infantes varones Zonisamida es teratogénico en animales. Status Epilepticus Inicial  Diazepam, i.v. 5-10 mg (1-2 mg/min)  repetir dosis (5-10 mg) cada 20-30 min.  Lorazepam, i.v. 2-6 mg (1 mg/min) repetir dosis (2-6 mg) every 20-30 min. Continuar  fenitoina, i.v. 15-20 mg/Kg (30-50 mg/min).  repetir dosis (100-150 mg) cada 30 min.  Fenobarbital, i.v. 10-20 mg/Kg (25-30mg/min). repetir dosis (120-240 mg) cada 20 min. ANTIEPILEPTICOS CLÁSICOS Fenitoina  Droga de primera línea para convulsiones parciales  Inhibe canales de Na+ —dependiente de uso  Prodroga fosfenitoina de administración IM o IV. Alta unión a proteínas plasmáticas. Vida media: 22-36 horas  Efectos adversos: sedación del SNC (adormecimiento, ataxia, confusion, insomnio, nistagmia, etc.), hiperplasia de encías, hirsutismo Interacciones: carbamazapina, fenobarbital disminuye niveles de plasma; alcohol, diazapam, metilfenidato lo incrementan. Valproato puede desplazarlo de las proteínas plasmáticas.  Estimula el citocromo P450, por lo tanto puede incrementar el metabolismo de lagunas drogas. Carbamazapina  Droga de primera línea para convulsiones parciales  Inhibe canales de Na+ —dependiente de uso Vida media: 6-12 horas. Efectos adversos:  Sedación del SNC. Agranulocitosis y anemia en pacientes mayores, problema raro pero muy serio.  Leucopenia se presenta en el 10% de los pacientes pero usualmente desaparece después de los primeros 4 meses de tratamiento. Puede exacerbar algunas convulsiones generalizadas Interacciones con drogas: Estimula el metabolismo de otras drogas por inducción de enzimas microsomales, estimula su propio metabolismo.  Esto puede requerir un incremento en las dosis de esta y otras drogas que el paciente esté ingiriendo. Fenobarbital  Convulsiones parciales, efectivo en neonatos  Droga de segunda línea en adultos dado a una sedación más severa del SNC 7

 Modulador alostérico de receptores GABAA (aumenta el tiempo abierto) Absorcion: rápida Vida media: 53-118 hours (larga) Efectos Adversos: Sedación del SNC pero puede producir ansiedad en algunos pacientes. Sarpullidos en la piel si existe alergia. Posible tolerancia y dependencia física. Interacciones: Depresión severa del SNC cuando se combina con alcohol o benzodiazepinas. Estimula al citocromo P-450 Primidona  Convulsiones parciales  Mecanimos—similar a fenobarbital Absorcion: Variabilidad individual en proporción. No se une mayormente a proteínas plasmáticas. Metabolismo: Convertido a fenobarbital and feniletil malonamida, 40% excretado sin cambios. Vida media: variable, 5-15 horas. PB ~100, PEMA 16 horas. Efectos Adversos: Sedativo del SNC  Interacción con drogas: Activa depresores del SNC, el metabolismo de drogas, fenitoina incrementa la conversion a PB Benzodiazepinas (Diazepam y clonazepam)  Status epilepticus (IV)  Modulador alostérico de receptores GABAA —incrementa la frecuencia Absorción: Inicio Rapido. Diazapam—Formulación rectal para el tratamiento de SE Vida media: 20-40 horas (larga) Efectos adversos: Sedativo del SNC, tolerancia, dependencia. Hiperexcitabilidad paradógica en niños Interacciones con drogas: puede activar la acción de otros depresores del SNC Valproato (Acido Valproico)  Convulsiones parciales, droga de primera línea para convulsiones generalizadas.  Aumenta la transmisión GABAérgica, bloquea canales de Na+, activa canales de K+ Absorción: 90% unido a proteínas plasmáticas Vida media: 6-16 horas Efectos adversos:  Depresor del SNC (esp. c/ fenobarbital), anorexia, nausea, vómito, pérdida del cabello, ganancia de peso, elevación de enzimas hepáticas. Hepatotoxicidad rara pero severa, mayor riesgo en 24 hr) Clordiazepóxido Clorazepato Diazepam Flurazepam Prazepam Quazepam

Ansiolítico, preanestésico Ansiolítico Ansiolítico, preanestésico, anticonvulsivante Hipnótico Ansiolítico Hipnótico

Propiedades Generales: Las benzodiazepinas son las drogas de elección para tratar la ansiedad y el insomnio debido a su gran margen de seguridad. Otros usos de las benzodiazepinas: anticonvulsivantes, agentes preanestésicos y relajantes musculares. Los diferentes tipos de benzodiazepinas se diferencian en su liposolubilidad, biotransformación y eliminación (propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas).

Mecanismo de acción de las benzodiazepinas: Facilitan la apertura de canales asociados al receptor GABA (ácidog-amino butírico), encargado de la neurotransmisión inhibidora delsistema nervioso central. Particularmente actúan en áreas del sistema límbico y corticales. Receptores de GABAA y glicina: Son pentámeros de estructura similar al receptor nicotínico de ACh. GABAA posee además sitios de unión para ligandos moduladores, como benzodiazepinas y barbitúricos. 13

Benzodiazepinas presencia de GABA

incrementan la frecuencia de apertura del canal en

Barbitúricos presencia de GABA

incrementan la duración de la apertura del canal en

Etanol receptor GABAA

sus efectos dependen del tipo de subunidades que componen el

Las benzodiazepinas incrementan la afinidad del GABA por su receptor. Estas drogas no actúan en ausencia de GABA.

Propiedades farmacológicas  Generalmente las benzodiazepinas son administradas en forma oral. Algunas pueden ser administradas en forma parenteral (clordiazepóxido, diazepam y lorazepam).  Las benzodiazepinas son liposolubles. Se unen a proteínas plasmáticas y no muestran interacciones de importancia clínica.  La acción de las benzodiazepinas depende de su grado de liposolubilidad.  La redistribución desde el cerebro a los tejidos periféricos es considerada un factor importante en la finalización de los efectos.  La eliminación es vía metabolismo hepático, aunque algunas benzodiazepinas generan metabolitos activos que extienden la vida media de la droga.  La biotransformación mediante hidroxilación o glucoronidación para generar metabolitos inactivos es el factor más importante para terminar las acciones de las benzodiazepinas menos liposolubles.  Estos metabolitos se excretan vía renal.  La eliminación disminuye en pacientes ancianos y en pacientes con daño hepático por lo cual las dosis deben disminuirse.

Usos terapéuticos  Trastorno generalizado de la ansiedad (aprehensión severa, tensión,  angustia)  Ansiedad situacional  Transtorno de pánico y agorafobia (alprazolam)  Insomnio (triazolam, flurazepam)  Convulsiones (diazepam iv, lorazepam, clonazepam)

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 Preanestésicos (midazolam, lorazepam y diazepam)  Relajantes musculares

Efectos adversos, contraindicaciones e interacciones con drogas  Somnolencia, ataxia  Insomnio de rebote cuando se discontinúa su uso  En la vejez pueden causar constipación, amnesia anterógrada, hipotensión  Causan depresión en la respiración  A dosis preanestésicas disminuyen la presión sanguínea y los pulsos cardíacos  Pueden causar excitación paradójica  Se acumulan en el feto

 El alcohol potencia su efecto Flumazenil:  Es un antagonista competitivo en los receptores de benzodiazepinas.  Es usado para revertir los efectos de la sobredosis de benzodiazepinas

Zolpiden:  Se usa para el tratamiento de corto plazo de la ansiedad.  También tiene propiedades hipnóticas  Tiene un mecanismo de acción similar a las benzodiazepinas pero no pertenece a la misma familia desde el punto de vista estructural.  Tiene actividad anticonvulsivante débil.

Buspirona:     

Es un ansiolítico no benzodiazepínico. Es un agonista parcial de los receptores de serotonina Para alcanzar el efecto deseado se requiere de la administración continuada durante 1 semana o más. Se usa para tratar trastorno generalizado de la ansiedad, particularmente en pacientes ancianos.  Puede causar taquicardia y dolor gastrointestinal.

Otros sedantes e hipnóticos Barbitúricos:Ej.: Pentobarbital, amobarbital, secobarbital 15

 Se unen a un sitio diferente al de las benzodiazepinas en el receptor GABAA  A dosis altas pueden abrir el canal de GABA en ausencia de GABA  El uso de estas drogas es limitado por inducir tolerancia, tener interacciones con otras drogas y puede inducir la muerte en casos de sobredosis.

Hidrato de cloral  Actúa por un mecanismo similar al del alcohol  Su efecto es rápido y dura poco  Se usa para tratar insomnio en niños y ancianos  Puede causar problemas gastrointestinales y tiene mal sabor y olor

Meprobamato  Es un ansiolítico con fuertes propiedades sedativas  Su efecto es similar al de los barbitúricos

FARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN Definición Es difícil proveer de una definición precisa, dados sus varios tipos, niveles y síntomas. Es un desorden del ánimo/siquiátrico/emocional caracterizado por un ”abatimiento persistente, que va desde el desaliento y la tristeza relativamente leve a sentimientos de desaliento extremo y desesperación ” .

Existen2 tipos genéricos de depresión Reactiva Relacionada a un evento traumático en la vida Puede ser gatillado por un evento (ej: muerte de un ser querido, nacimiento de un hijo, etc) Endogena Fuente interna Relacionada con diferencias neuroquímicas

Las drogas antidepresivas se clasifican en:  Antidepresivos tricíclicos  Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

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 Antidepresivos atípicos  Inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO)

Mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos y atípicos Potencian las acciones de la noradrenalina, serotonina o ambas,bloqueando su recaptación por transportadores presinápticos. Excepciones: Amoxapina: Bloquea los receptores de dopamina, además de bloquear la recaptación de noradrenalina Trazadona: Aumenta la neurotransmisión dopaminérgica, bloquea los receptores alfa adrenérgicos, además de bloquear la recaptación de serotonina. Estas drogas producen una reducción inmediata de la actividad neuronal en el locus ceruleus (noradrenalina) y en neuronas del núcleo del rafe (serotonina).

Mecanismo de acción de los inhibidores de la recaptación de serotonina  Inhiben la recaptación de serotonina en forma selectiva

Mecanismo de acción de los inhibidores de la MAO  Inhiben en forma no selectiva e irreversible las enzimas MAO-A y MAO-B. MAO-A degrada noradrenalina y serotonina y MAO-B  degrada dopamina. Actúan preferentemente sobre la MAO-A.  El efecto dura aproximadamente 2-3 semanas después de dejar de ingerir estos fármacos.  Todos estos fármacos antidepresivos tienen una eficacia terapéutica similar. Su elección se basa en los efectos adversos asociados.

Usos terapéuticos:  Depresión mayor unipolar  Depresión bipolar (en combinación con litio)  Enuresis  Déficit atencional con hiperactividad (antidepresivos tricíclicos)

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 Dolor crónico  Trastorno severo de la ansiedad (trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, estrés post-traumático).

Propiedades farmacológicas de los antidepresivos tricíclicos:  Altamente liposolubles, larga vida media, se unen a proteínas plasmáticas  Biodisponibilidad variable debido a que son altamente metabolizadas  en el primer paso hepático

Efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos: Se deben a la actividad antagonista no selectiva sobre receptores alfa adrenérgicos, receptores muscarínicos, receptores de histamina y otros. Ej.: Aumento de peso, hipotensión, sequedad bucal, taquicardia, disfunción eyaculatoria.

Sobredosis y toxicidad Depresión respiratoria, arritmias, shock, convulsiones, coma e incluso muerte.

Interacciones con drogas:  Antipsicóticos, anticonceptivos orales, aspirina pueden potenciar  los efectos adversos y terapéuticos de los antidepresivos tricíclicos.  Su actividad se puede reducir por anticonvulsivantes y barbitúricos.  Potencial los efectos del alcohol  Tienen efectos potenciadores anticolinérgicos

Efectos adversos de los inhibidores de la recaptación de serotonina  Dolor de cabeza  Nauseas  Pérdida de peso  En general, producen pocos efectos adversos  Sobredosis y toxicidad Son drogas muy seguras si se comparan con otros antidepresivos

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