I CURSO DE FORMACION DE ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES  DIAGNOSTICO DIFERENCIALY ALGORITMO DE LAS DISTROFIAS MUSCULARES  Dra Carmen Paradas  Unidad de Enfermedades Neuromusculares  Hospital U. Virgen del Rocio, Sevilla    Las distrofias musculares (DM) constituyen un amplio y diverso grupo de enfermedades hereditarias en las que  el  proceso  fisiopatológico  final  es  la  degeneración  de  las  fibras  musculares.  Amplio,  por  la  gran  cantidad  de  genes  implicados en  la  etiología  de  estas  DM  y  diverso,  por  la  variabilidad  fenotípica  que podemos  encontrar  entre todas ellas.  La  clasificación  inicial  de  las  DM  era  eminentemente  clínica,  y  este  criterio  clínico  sigue  vigente  y  es  de  gran  utilidad para establecer diagnósticos diferenciales en la práctica clínica habitual. La distribución de la debilidad  es  el  principal  rasgo  clínico  que  debemos  tener  en  cuenta  para  clasificar  las  DM.  Pero  existen  otros  rasgos  fenotípicos que unidos a la debilidad nos ayudaran a orientar mejor el diagnóstico, y podríamos señalar como  más  relevantes  la  edad  de  inicio,  la  afectación  cardiaca  y  las  deformidades  articulares  (retracciones,  espina  rígida).  Las  pruebas  complementarias  aportan  información  en  ocasiones  muy  relevante  a  la  hora  de  ori  entar  el  diagnóstico. Algunas muy simples, como el  nivel sérico de  creatin  kinasa (CK).  Otras más complejas pero bien  conocidas y básicas para el conocimiento de estas patologías, como la biopsia muscular y todas las técnicas que  en ella se pueden realizar (estudios morfológicos, inmunohistoquímicos, western blot). Y otras de aplicación más  reciente como son los estudios de imagen muscular (resonancia y tomografía) que muestran unos patrones de  distribución de la afectación muscular que en algunas DM han demostrado ser muy específicos.  Sin embargo, la definición concreta de cada uno de los tipos de DM viene marcada por la alteración genética que  subyace en cada una. El desarrollo de la biología molecular y el descubrimiento de los genes implicados en las  DM es creciente, y hace que la clasificación vaya sufriendo modificaciones constantemente, ya que en muchas  ocasiones  mutaciones  en  un  mismo  gen  dan  lugar  a  fenotipos  diferentes,  lo  que  hace  que  las  clásicas  clasificaciones clínicas se vayan solapando. Hoy en día el diagnóstico de una DM esta indefectiblemente ligado a  la determinación del gen mutado, causante de la enfermedad. Cada vez estos estudios son más rápidos y surgen  estrategias para realizar análisis masivos de grupos de genes candidatos. Aun así el porcentaje de pacientes con  una  DM  sin  diagnóstico  molecular  sigue  siendo  muy  elevado,  en  ocasiones  por  tratarse  de  genes  aun  no  descubiertos, y en otras por motivos económicos.  Al final de este resumen podéis encontrar una selección de las distrofias musculares en las que en la actualidad  se  ha  descrito  el  gen  responsable.  A  simple  vista  es  una  larga  lista  de  enfermedades  y  genes,  imposible  de  memorizar.  Vamos  a  intentar  agruparlas  según  los  rasgos  fenotípicos  y  los  hallazgos  en  pruebas  complementarias que más las caractericen, en un intento de reforzar el sentido clínico de esta clasificación que  se ha hecho eminentemente molecular. 

   

DISTRIBUCIÓN DEBILIDAD/ PATRÓN DE HERENCIA  ‐

En la tabla de Kaplan podemos encontrar la diferenciación entre proximal (GRUPO 1: LIMB GIRDLE  MUSCLE DYSTROPHY) y distal (GRUPO 4: DISTAL MYOPATHIES). 

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Igualmente en la tabla podemos encontrar el patrón de herencia de todas las distrofias (en todos los  tipos de distribución de la debilidad podemos encontrar casi todos los patrones de herencia).    

EDAD DE INICIO    TARDÍO (>50 AÑOS)

PROXIMAL VALOSINA LGMD1D

MIOFIBRILARES MYOTILINA ZASP  

 

DISTAL WELANDER MATRIN3 TITINA 

OCULAR OCULOFARÍNGEA

CONGÉNITO (aunque la enfermedad se ha manifestado fundamentalmente en la edad adulta,    en la anamnesis encontramos ciertos síntomas en la infancia): CENTRONUCLEAR /  RYR1/ COLVI  

ADULTO (2ª década): EL RESTO    

RASGOS FENOTÍPICOS  MIOTONÍA DM1 (Steinert) DM2 RIPPLING CAVEOLINA

FACIAL DFSH DM1 / DM2 CENTRONUCLEAR

DISFAGIA   OCULOFARÍNGEA DM1 / DM2   IBMh  

PTOSIS OCULOFARINGEA CENTRONUCLEAR DM1 / DM2

RETRACCIONES ARTICULARES /  ESPINA RÍGIDA COLÁGENO VI LAMINA EMERINA CENTRONUCLEAR

  QUELOIDES COLÁGENO VI

HIPERLAXITUD ARTICULAR COLÁGENO VI

  ESCÁPULA ALADA DFSH VALOSINA   LGMD1D   LGMD2C CENTRONUCLEAR   DISTROFINA      

 

CARDIOPATÍA ESTRUCTURAL: DISTROFINA (dilatada) LAMINA (dilatada) DESMINA (dilatada) MIOSINA (hipertrófica) ARRITMOGÉNICA: DM1 / DM2 LAMINA ZASP

      BIOPSIA MUSCULAR   

HEMATOXILINA & EOSINA / TRICROMICO GOMORI

 

MIOFIBRILARES: Inclusiones hialinas  eosinofilas + vacuolas: MIOTILINA / ZASP   Red de material eosinofilo amorfo: DESMINA      ↑ INTERNALIZACIONES NUCLEARES DM1 / DM2    

VACUOLAS RIBETEADAS OCULOFARINGEA IBMh / NONAKA VALOSINA LGMD1D

NUCLEAR CLUMPS DM1 /  DM2 CENTRONUCLEARES NEUROGENAS

NUCLEOS CENTRALES CENTRONUCLEAR

PREDOMINANCIA TIPO FIBRA MIOPATIAS CONGENITAS

ENZIMAS OXIDATIVAS   MIOFIBRILARES   Aspecto borroso, desdibujado:  DESMINA Zonas sin actividad +  zonas hiperreactivas: MIOTILINA/ ZASP    

CENTRONUCLEARES Distribución en rueda de carro: DNM2 Zona central con refuerzo: BIN1 Fibras en collar (‘’necklace fibers’’): MTM1 inicio adulto Zonas centrales sin actividad: RYR1

                             

N. Romero. Neuromusc Disorders 2010 Apr;20(4):223‐8

INMUNOHISTOQUIMICA                              ÚTIL DISTROFINA? EMERINA LGMD1: CAVEOLINA LGMD2: DISFERLINA / SARCOGLICANOS                  TELETONINA / ALFA‐DISTROGLICANO DISTROFIAS CONGENITAS: MEROSINA 

       PREFERIBLE WESTERN BLOT     DISTROFINA     LAMINA? (mal anticuerpo)     CALPAINA? (no siempre esta alterado ante una mutación)     ALFA‐DISTROGLICANO: en mutaciones de FKRP, POMPT y        otros genes relacionados con glicosilacion

 

MRI MUSCULAR    CALPAÍNA MUSLO: posterior   PIERNAS: gemelo ‐soleo

DISFERLINA MUSLO: semimembranoso‐ adductor  PIERNAS: gemelos

COLÁGENO VI MUSLO: parcheado  vasto  lateral y recto femoral PIERNAS: infiltración entre soleo y gemelos

         

Paradas C et al Neurology 2010 Jul 27;75(4):316-23

 

DISTROFINA MUSLO: predominio anterior   PIERNAS: gemelos

TITINA / TELETONINA PIERNAS: tibial anterior

 

LAMINA ~ LGMD1D MUSLO: semimembranoso ‐ biceps fem  +  vasto intermedio en LAMINA PIERNAS: gemelos + soleo en LGMD1D

                             

MIOFIBRILARES DESMINA MUSLO: sartorio – grácil –                  semitendinoso PIERNAS: peroneos  MIOTILINA / ZASP MUSLO: semimembranoso – biceps fem  (respeta los que se afectan en DESMINA) PIERNA: soleo – gemelo medial

BIBLIOGRAFIA GENERAL  1. Nigro V., Aurino S., Piluso G. Limb girdle muscle dystrophies: update on genetic diagnosis and  therapeutic approaches. Curr Opin Neurol 2011;24:429‐436  2. Bushby K. Diagnosis and management of the limb girdle muscle dystrophies. Pract Neurol 2009;9:314‐ 323  3. Bjarne U. Distal myopathies: new genetic entities expanded diagnostic challenge. Neuromuscul Disord  2012;22:5‐12  4. Olivé M., Odgerel Z., Martínez A. et al. Clinical and myopathological evaluation of early‐ and late‐onset  subtypes of myofibrillar myopathy. Neuromuscul Disord 2011 Aug;21(8):533‐42  5. Udd B., Meola G., Krahe R. et al. 1. Myotonic dystrophy type 2 (DM2) and related disorders report of the  180th ENMC workshop including guidelines on diagnostics and management 3‐5 December 2010,  Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2011 Jun;21(6):443‐50  *Existe información detallada sobre tipos concretos de DM y otras enfermedades musculares, en la  publicación del correspondiente ENMC International Workshop, Naarden.  6. Lemmers RJ, O'Shea S, Padberg GW. et al. Best practice guidelines on genetic diagnostics of  Facioscapulohumeral muscular dystrophy: Workshop 9th June 2010, LUMC, Leiden, The Netherlands.  Neuromuscul Disord 2012 May;22(5):463‐70  7. Kaplan JC. The 2012 version of the gene table of monogenic neuromuscular disorders. Neuromuscul  Disord 2011 Dec;21(12):833‐61 (ver a continuación selección de las distrofias)