DOLOR ABDOMINAL IDIOPÁTICO CRÓNICO: MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS Investigador principal: Dr. Fernando Azpiroz Vidaur Hospital Universitari Vall d'Hebron Duración: 3 años

1. Resumen

Objetivos Describir la sensibilidad visceral en pacientes con dolor abdominal crónico idiopático. Específicamente, determinar el nivel y la extensión de la disfunción sensorial, determinar si la alteración sensorial está asociada a disfunciones motoras reflejas, y evaluar los mecanismos que modulan el impulso sensitivo visceral. La sensibilidad se valorará aplicando estímulos de prueba y midiendo la respuesta sensorial; la posible asociación de alteraciones motoras reflejas se explorará midiendo la motilidad intestinal y las respuestas de las paredes abdominales a estímulos viscerales; los mecanismos de modulación se evaluarán mediante aplicación concomitante de estímulos condicionantes. Diseño, procedimientos y métodos Diseño del estudio. Voluntarios sanos sin síntomas abdominales y pacientes se reclutarán utilizando cuestionarios estructurados. Los pacientes con dolor abdominal idiopático deberán presentar síntomas por lo menos durante seis meses. En cada sección del estudio, grupos de pacientes y sujetos control se estudiarán en orden aleatorizado. Este tipo de estudios de prueba requieren tamaños muestrales relativamente pequeños. Basados en datos previamente publicados, en cada sección de los estudios se ha calculado el tamaño muestral requerido para demostrar una diferencia de 20% entre pacientes y controles con una significación del 5% y un poder del 80%. Procedimientos. Se aplicarán estímulos de pruebas en el intestino para activar respuestas sensitivas y reflejas motoras. La evaluación de la sensibilidad se realizará distendiendo el intestino (estimulación de mecanorreceptores). La evaluación de vías motoras reflejas se realizará por dos métodos. La función motora intestinal y su control neurológico se evaluarán infundiendo una mezcla de gases en el yeyuno y midiendo el tránsito, ya que esta técnica permite la detección de cambios que no pueden ser registrados por métodos convencionales. Las vías víscero-somáticas se evaluarán infundiendo gas en el colon para conseguir un aumento del contenido intraabdominal.

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Métodos. Se medirán diferentes tipos de respuesta a los estímulos de prueba. La sensibilidad se medirá mediante escalas de percepción (escalas analógicas graduadas de 0 a 6). Las respuestas motoras intestinales a las cargas de gases se evaluarán midiendo la evacuación anal de gas, y con ello calcular el tránsito como el volumen de gas retenido en el intestino (volumen infundido menos volumen evacuado). Se medirán las respuestas víscero-somáticas mediante análisis morfovolumétrico de la cavidad abdominal (basados en imágenes de tomografía axial computarizada) y mediante registro electromiográfico de los músculos abdominales (actividad refleja somática). Plan de trabajo. Se realizaron las siguientes tareas: determinar a) la extensión de la disfunción intestinal sensorial, b) la presencia de alteraciones motoras reflejas asociadas, tanto intestinales (víscero-viscerales) como víscero-somáticas y c) los mecanismos que modulan estas respuestas.

2. Resultados Extensión de la alteración sensitiva intestinal Los pacientes con dolor abdominal idiopático y distensión presentaron más síntomas abdominales y distensión en respuesta a la infusión de gas en colon que los sujetos sanos. Los niveles de percepción fueron más altos en pacientes con dolor abdominal y diarrea que en aquellos con dolor abdominal y estreñimiento o en pacientes con síntomas funcionales sin dolor, pero la diferencia no alcanzó significación estadística. Los estudios con gas marcado no mostraron diferencias en la distribución colónica del gas ni reflujo ileal, pero los pacientes presentaron un retraso del aclarado del gas del colon proximal, lo que resultó en más gas residual, percepción y distensión. Conclusión. Los pacientes con dolor abdominal y distensión tienen un aumento de la sensibilidad del colon. El aumento de la percepción a la distensión se debe a una disfunción sensorial primaria (no debida a una respuesta motora normal), porque tanto la acomodación colónica como la competencia ileocecal fueron normales; sin embargo, la disfunción sensitiva se asocia a una alteración motora que afecta al colon.

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Alteraciones motoras reflejas asociadas Tránsito intestinal de gas En sujetos sanos, el gas infundido en el yeyuno fue aclarado del intestino sin que se produjera retención. El aclarado de gas en pacientes estaba enlentecido, lo que resultó en un acúmulo de gas durante la prueba. Los pacientes con dolor abdominal desarrollaron significativamente más retención durante las dos horas de infusión, pero los pacientes con dismotilidad intestinal presentaron mayores niveles de retención. Los sujetos sanos toleraron la prueba de distensión prácticamente sin síntomas abdominales. Por el contrario, los pacientes presentaron síntomas significativos durante el procedimiento. La intensidad de la percepción fue similar en pacientes con dismotilidad intestinal y en aquellos con dolor abdominal, aunque la retención del gas fue significativamente inferior en estos últimos. A diferencia de los sujetos sanos, los pacientes desarrollaron una marcada distensión abdominal durante el estudio, que fue similar en ambos grupos, a pesar de que los pacientes con dolor presentaban menor retención de gas. Conclusión. La alteración sensitiva en pacientes con dolor abdominal se asocia a alteraciones de las respuestas motoras: estos pacientes tienen una alteración de la propulsión de gas intestinal, similar pero de menor magnitud, que la retención evidenciada en pacientes con alteraciones de la motilidad intestinal. Evaluación de la motilidad intestinal mediante análisis de imágenes endoluminales. El clasificador identificó como anormales el 29% de los pacientes y como normales el 97% de los sujetos sanos. Los pacientes identificados como anormales configuraron dos grupos, con un patrón de motilidad hiperdinámico o hipodinámico, respectivamente. El comportamiento motor no estuvo relacionado con las características clínicas. La distribución de los pacientes con dolor abdominal como comportamiento motor normal, hiperdinámico o hipodinámico fue similar que en pacientes con síntomas funcionales sin dolor. Conclusión. Utilizando una metodología apropiada, se pueden demostrar patrones específicos de dismotilidad intestinal en una proporción sustancial de pacientes con dolor abdominal y esta proporción fue similar a la que se detecta en pacientes con síndromes funcionales digestivos no dolorosos.

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Análisis morfovolumétrico de las paredes y el contenido abdominal En comparación con las condiciones basales, durante los episodios de distensión los pacientes con dismotilidad debida a neuropatía intestinal exhibieron un aumento marcado del volumen intraabdominal, asociado a una acomodación normal de las paredes abdominales con protrusión de la pared anterior y desplazamiento cefálico (relajación) del diafragma. Por el contrario, en los pacientes con alteraciones funcionales (dolor abdominal con distensión y distensión sin dolor) el incremento del volumen total intraabdominal durante los episodios de distensión fue relativamente pequeño y la distensión abdominal se relacionó con una contracción paradójica del diafragma. Conclusión. La sensación subjetiva y distensión abdominal en pacientes con dolor abdominal está asociada a una distensión real del abdomen debida a una redistribución del contenido abdominal con un descenso paradójico del diafragma y protrusión de la pared anterior. Reflejos somáticos que controlan la actividad de las paredes abdominales En sujetos sanos, la infusión de gas produjo un aumento del perímetro abdominal, relajación del diafragma y aumento del tono muscular de la pared anterior. Sin embargo, con las mismas cargas de gas, los pacientes desarrollaron significativamente mayor distensión abdominal, debida a una contracción paradójica del diafragma y relajación de la pared anterior. Conclusión. Los pacientes con dolor abdominal y distensión presentan una respuesta abdominofrénica paradójica a estímulos viscerales (contracción diafragmática y relajación de la pared anterior). Por tanto, la distensión abdominal en estos pacientes parece producida por una acomodación anormal de las paredes abdominales a su contenido. Estos datos funcionales son concordantes con los hallazgos morfológicos encontrados en el estudio anterior. Mecanismos que modulan la sensibilidad y los reflejos viscerales Interacciones de estímulos facilitadores e inhibidores Durante los experimentos control (infusión de lípidos en intestino y de salino intravenoso como placebo), los pacientes desarrollaron significativamente más retención de gas y percepción que los sujetos sanos. Durante el bloqueo de receptores CCK1 (administración de dexloxiglumida) la retención del gas fue significativamente mayor que durante la infusión de salino, tanto en pacientes

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como en sujetos sanos. Sin embargo, a pesar del incremento en la retención del gas, la percepción fue significativamente menor que durante salino en los dos grupos. Este efecto fue más pronunciado en la mitad de los pacientes con percepción mayor en condiciones basales que en el resto. No se encontraron diferencias significativas entre pacientes con dolor abdominal y pacientes con síndrome de distrés posprandial. Conclusión. Las alteraciones sensitivas y motoras en pacientes con dolor abdominal están moduladas independientemente por mecanismos específicos: el bloqueo de receptores CCK1 previene los efectos sensitivos de estímulos facilitadores (bloquea el aumento de la sensibilidad inducido por lípidos). Sin embargo, los dos estímulos condicionantes (lípidos y bloqueo CCK1) tienen efectos motores sinérgicos, que producen un aumento de la acomodación intestinal. Modulación cognitiva. Mediante intervención cognitiva, los pacientes aprendieron a relajar el diafragma y contraer la pared abdominal anterior, asociándose a una mejora significativa de la distensión abdominal. La reducción del perímetro abdominal se correlacionó con los cambios electromiográficos del diafragma y del músculo oblicuo interno de la pared abdominal anterior. La sensación de distensión disminuyó en el mismo grado en pacientes con dolor abdominal y en aquellos con distensión pero sin dolor. La intervención ficticia no tuvo ningún efecto. Conclusión. En pacientes con dolor abdominal y distensión, las respuestas somáticas anormales (disinergia abdominofrénica inducida por estímulos viscerales) se pueden corregir mediante mecanismos cognitivos.

3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos Nuestros resultados tienen relevancia en dos aspectos claves. En primer lugar, nuestros estudios demuestran que los pacientes con dolor abdominal presentan alteraciones objetivas relacionadas no solo con la sensibilidad, sino también en relación con las respuestas motoras reflejas. Las implicaciones clínicas potenciales de este hallazgo es que estas anormalidades objetivas podrían utilizarse como biomarcadores para establecer un diagnóstico positivo. La

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disponibilidad de biomarcadores permitirá además clasificar estos pacientes en subgrupos específicos, dependiendo de las vías sensitivas y reflejas afectadas. El segundo aspecto relevante de nuestros resultados es la demostración de mecanismos específicos que modulan las respuestas sensitivas y motoras. Este hallazgo tiene una implicación clínica potencial en la prevención de síntomas, evitando los mecanismos facilitadores que magnifican las respuestas anormales (factores que facilitan la hipersensibilidad intestinal y alteraciones motoras). Probablemente más importante desde un punto de vista clínico son las implicaciones terapéuticas potenciales, es decir, la posibilidad de corregir alteraciones mediante la activación de mecanismos de regulación específicos. Además, el uso de biomarcadores para identificar alteraciones precisas en cada paciente podría mejorar la respuesta a medidas terapéuticas selectivas y, por tanto, podría permitir un manejo individualizado y más efectivo de los pacientes con dolor abdominal.

4. Publicaciones Accarino A, Perez F, Azpiroz F, Quiroga S, Malagelada JR. Abdominal distension results from caudo-ventral redistribution of contents. Gastroenterology, 136:1544-1551, 2009. PMID: 19208364 De Iorio F, Malagelada C, Azpiroz F, Maluenda M, Violanti C, Igual L, Vitrià J, Malagelada J-R. Intestinal motor activity, endoluminal motion and transit. Neurogastroenterol Mot, 21:1264-e119, 2009. PMID: 19614865

Serra J, Villoria A, Azpiroz F, Lobo B, Santos J, Accarino A, Malagelada J-R. Impaired intestinal gas propulsion in manometrically proven dysmotility and in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Mot, 22:401-406, e91-2, 2010. PMID: 20047636

Hernando-Harder AC, Serra J, Azpiroz F, Milà M, Aguadé S, Malagelada C, Tremolaterra F, Villoria A, Malagelada J-R. Colonic responses to gas loads in 7

subgroups of patients with abdominal bloatind. Am J Gastroenterol, 105:876882. PMID: 20179685

Villoria A,. Azpiroz F, Burri E, Cisternas D, Soldevilla A, Malagelada J-R. Abdomino-phrenic dyssynergia in patients with abdominal bloating and distension. Am J Gastroenterol 106:815-819, 2011. PMID: 21540894

Malagelada C, De Iorio F, Segui S, Mendez S, Drozdzal M, Vitria J, Radeva P, Santos J, Accarino A, Malagelada, J-R, Azpiroz F. Functional gut disorders or disordered gut function? small bowel dysmotility evidenced by an original technique. Neurogastroenterol and Mot, 2011 Nov 30. doi: 10.1111/j.13652982.2011.01823.x. [Epub ahead of print]. PMID: 22129212

Burri E, Cisternas D, Villoria A, Accarino A, Soldevilla A, Malagelada J-R, Azpiroz F. Accommodation of the abdomen to its content: integrated abdomino-thoracic response. Neurogastroenterol and Mot, 2011 Dec 21. doi: 10.1111/j.13652982.2011.01846.x. [Epub ahead of print]. PMID: 22188369

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