Dra. Ana Canale Noviembre 2016

Importancia y epidemiología      

Emergencia médico-neurológica mayor 3- 5% de t/ingresos por convulsiones Edad, etiología y forma clínica: pronóstico Morbilidad y mortalidad significativa (3 – 50%) 150000 casos y 55000 muertes/año en EEUU Mayor frecuencia:  sexo masculino  raza negra  anciano (2 veces que población general)

Definiciones (ILAE 2005-2009) 1. Crisis epiléptica:

manifestación clínica de la descarga anormal, excesiva y/o hipersincrónica, de una población neuronal de la corteza cerebral. Autolimitada y con registro en EEG

• Alt. conciencia, Manifestación clínica:

• Fenómenos:

•Motores • Sensoriales • Autonómicos

Convulsión: fenómeno motor ostensible

Cuánto dura una crisis epiléptica? Rara vez > 2 minutos.

media: 62 seg

Theodore et al.: Neurol. 1994;44:1403-1407

Definiciones 2. Estado epiléptico establecido Epilepsia Foundation of America ´s Working Group (1993): crisis epiléptica que persiste durante 30´ o se repite a intervalos breves, creando condición epiléptica fija y duradera

Definición operacional = Estado epiléptico inminente (1999) Adultos y niños > 5 años: ¨Aquella crisis que se continúa por 5 minutos o más, o presenta 2 o más crisis sin recuperación de conciencia entre las mismas¨. (1999)

Definiciones: 3. EE refractario:

Crisis continua o recurrente, clínica o eléctrica, a pesar dosis adecuadas BZ y una 2ª droga antiepiléptica • La mayoría no usa más un criterio de tiempo • 9 - 43% de pacientes con EE (Novy, 2010)

• Mayor morbi-mortalidad 4. EE Super-refractario: aquel que continua o recurre 24 hs o más luego del inicio del tratamiento con agentes anestésicos.

Clasificación del Estado Epiléptico: Krumholtz

Convulsivo

No Convulsivo

Sutil

Clasificación del Estado Epiléptico: Krumholtz

Convulsivo

1. Generalizados 2. Focal = epilepsia parcial continua. Difícil de controlar 3. Mioclónico: común en CTI. Secundario a insultos severos y prolongados (IEA PAI,) Entidad aparte ????

Clasificación • EE no convulsivo: 2 condiciones esenciales: 1. 2.

Cambio en el nivel de conciencia Patrón EEG convincente, en ausencia signos motores

Criterio secundario: Mejoría clínica y/o la aparición de patrón EEG normal, previamente ausente, luego de administrar una droga AE.

• EE sutil: movimientos mínimos (desviación tónica de ojos, pestañeo, mov. rítmicos musculares mínimos) Evolutivo del EE convulsivo, etc

Definición de AENC/EENC: The two faces of electrografic Status epilepticus: the

• Alteración de conciencia. con sutil o sin manifestación clínica. • EEG es esencial: patrón convincente

• Espectro muy amplio. Pacientes críticos: depresión del estado de conciencia

walking wounded and the ictally comatose. Fujikawa 2006.

Actividad epiléptica no convulsiva

Relación entre profundidad del coma y la contribución de la actividad epiléptica durante EENC. Bauer & Trinka, Epilpesia 2010

Fisiopatología

“In the Status epilepticus something happens

(in the brain) wich requires an explanation” Trousseau, 1868

Fisiopatología

1. Qué determina que una convulsión aislada se transforme en un SE ? 2. Por qué el SE se auto-perpetua ?

Fisiopatología  Reconfiguración de las redes inhibitorias/excitatorias cerebro normal Implicancias clínico/terapéuticas  Doble mecanismo: Exceso de excito-toxicidad (glutamato) Disminución de la inhibición a partir del complejo GABA

Fisiopatología

Auto-finalización

Auto-perpetuación

Trafico de receptores

Fenómenos que disparan el status • Disfunción gabaérgica: endocitosis

Chen y Wasterlain, Lancet Neurol 2006

Epilepsia 2009

Fenómenos que disparan el status • Hiperestimulación: reconfiguración sistema glutamatérgico, aumento número de receptores.

Convulsión

Convulsión

Convulsión

Convulsión

Convulsión

FSP: Otras hipótesis • Mayor depolarización de potenciales mediados por GABA A: cambios gradiente de Cloro • Disminución en la modulación de la transmisión excitatoria mediada por GABA B • Disminución y pérdida de interneuronas • Disfunción de sistemas cannabioides, peptidergicos inhibitorios

• Cambios moleculares y funcionales de los canales de Na, voltaje dependiente: Fenitoína

Fisiopatología • Causa del daño celular ? • Animales paralizados = existe daño neuronal

Excitotoxicidad =

• EnolasaNeuronal Especifica • Densidad neuronal • Imagen

Necrosis

Gutamato

Apoptosis

Fisiopatología Glutamato 2 receptores +

NMDA: Ca

No-NMDA: Ca-Na

Despolariza membranas cel, activación de los canales, aumento Ca intracelular, activación proteasas lipasas Disfunción neuronal y muerte celular

Fisiopatología: sistémico • Fase de compensación: ≤ 30’: Hipersimpaticotonía

• Fase 2, refractaria: > 30´. Cambios se exacerban, perdida capacidad de mantener la homeostasis mayor injuria neuronal. Sistémicos: Fiebre Cambios PA Arritmias, isquemia Edema pulmonar Rabdomiolisis

Sangre: • Ac. Metabólica • HiperK • Hiperglicemia • CPK elevada • Hiperleucocit.

LCR: • GB elevados • HiperProt.

Historia clínica • SF, 18 años, primigesta, embarazo de 36 semanas • Pre-eclampsia severa. Cesárea • Mantenida cifras de HTA a pesar de bolo SO4Mg, se traslada a la UCI • Ingresa lúcida, eupneica, VEA tiene SatO2 94%, sin estertores. Sin DFN. PA 220/110. • Tratamiento: O2 por CN, Monitoreo ECG continuo y PA • Enalaprilato I/V con escasa respuesta. (descenso de cifras a 170/100) Se continua con sulfato de magnesio.

Historia clínica • A la hora: Crisis Convulsiva Tónico Clónica Generalizada, breve duración, cede espontáneamente. Sopor pos crítico breve. Recupera conciencia en la evolución inmediata.

• A las 2 horas: Nueva Crisis Convulsiva Tónico Clónica, prolongada, más de 5 minutos. Se yugula con benzodiacepinas i/v No recupera conciencia. Se procede a AVM invasiva

DIAGNÓSTICO • El diagnóstico de EE es clínico

• EEG: – No esencial para diagnostico ni comenzar tratamiento en fase aguda – Indispensable: • Sospecha de EENC • Titular agentes anestésicos

DIAGNOSTICO EEG Actividad epiléptica Descargas sincrónicas, paroxísticas, general. o focales • Forma de • Espigas (20 – 70 ms) • Ondas agudas (70 – 200 ms) • Complejos espiga – onda u onda aguda- onda lenta • Mayor 3/seg

Actividad epi. continua o reiteración = EE eléctrico

EEG: Estado epiléptico

-Peaton vs. auto -Lesión axonal difusa -EE No convulsivo

J.Clin.Neurophy, 201 • Foco principal: descripción descargas periódicas y rítmicas • Excelente nivel de fiabilidad entre neurofisiólogos clínicos • Herramienta útil investigación • Sencilla • Abarca minimamente la definición de AENC y de EENC

5º Coloquio London-Innsbruck, abril 2015

Criterios de Salzburgo

DIAGNOSTICO ETIOLÓGICO • Fundamental: factor pronóstico más importante 1.

Ingresan por el EE - Epilepsia - Secundario o sintomático

2.

Desarrollan el EE en la UCI - Consecuencias de la enfermedad crítica: EEUU EE en sepsis prevalencia 0,2 %, alto riesgo de muerte. Urtecho J. CCM 2013

- Otras causas: – Discontinuación (33%), toxicidad por drogas (14,5 %), ataques cerebrovasculares (9 -39%)

Etiología del EE Epiléptico conocido 30 – 40% • Abandono de la medicación • Abuso o deprivación de alcohol • Deprivación de sueño • Infección intercurrente • Drogas excitantes SNC • TEC s/ alteraciones orgánicas • IEA: 25% • Mejor evolución

Secundario o sintomático  60% IEA  40% IE remota  Peor evolución y pronóstico

Etiología Secundario o Sintomático:

Niños: infecciones Adultos: Enfermedades cerebrovasculares

Otras Causas

PARACLINICA Ninguna paraclínica retrasara las medidas de estabilización

• Objetivos: – Pesquisar causa/s rápidamente corregibles – Valoración general – Específica dirigida a búsqueda etiológica orientada por la anamnesis y el examen físico

PARACLINICA • Orienten etiología metabólica /infecciosa: glicemia, ionograma, hemograma, función renal y hepática, gasometría • CPK

• Dosificación: AE, drogas de abuso, etc • Punción lumbar: si sospecha de infección • Estudios de imagen: – TC: de elección en la urgencia – RM: en casos seleccionados

TC CRÁNEO ENCEFALICA 18.05

Estado Epileptico Focal

Cambios radiográficos transitorios

• Angiogramas: hiperperfusión durante EE parcial (1974- Holmquest & Launey) • TAC cráneo: hipodensidad transitoria • RM: hiperintensidad en secuencias DWI, Flair y T2W

4 días después

Tratamiento

• Emergencia médica-neurológica • Precoz • Protocolo listo

Tratamiento: Objetivos El tratamiento comienza cuando se toma contacto con el paciente. 1.

Estabilizar al paciente

2.

Yugular la crisis clínica y eléctrica

3.

Prevenir la recurrencia

4.

Tratar de forma inmediata causas que rápidamente pueden comprometer la vida (MEAS; lesión masa)

5.

Prevenir y tratar las complicaciones

MEDIDAS GENERALES Y DE ESTABILIZACIÓN

Asegurar estabilización que incluye el ABC de la reanimación

INGRESO A UCI

• Requiere IOT/VMI, manejo hemodinámico mas complejo • Evolución a EE refractario • Drogas anestésicas • Complicaciones sistémicas

Estado Epiléptico • Define el cuidado neurocrítico • Enfermedad multisistémica • Requiere monitoreo multimodal

Tratamiento en CTI • Monitorización integral: EEG

• Continuar la terapéutica iniciada • Evitar injuria cerebral secundaria • Tratamiento etiológico específico • Prevenir y tratar complicaciones

Recomendaciones:

1. Uso de EEG continuo es usualmente requerido para el tratamiento del EE (Fuerte recomendación) 2. El EEG continuo debería iniciarse dentro de la 1er hora del inicio del EE si se sospecha persistencia de crisis epiléptica (Fuerte recomendación) 3. La duración del monitoreo EEG continuo debería ser de al menos 48 hs en pacientes comatoso para evaluar crisis epiléptica no-convulsiva (Fuerte recomendación) Neurocritical Care, 2012

Neurocritical Care, 2012

Indicaciones de monitorización EEG continua 1.

Detectar actividad epiléptica no convulsiva (AENC) o estado epiléptico no convulsivo (EENC)

2.

Monitorizar terapéutica: sedación, inducción de coma (HIC o EE), pacientes paralizados.

3.

Caracterización de eventos clínicos inexplicados

4.

Detección de isquemia

5.

Pronóstico

TRATAMIENTO ESPECIFICO Drogas antiepilépticas Droga antiepiléptica ideal:  Administración parenteral

 Índice terapéutico amplio = dosis terapéutica alejada de dosis tóxica  Entrada rápida y permanencia en tejido cerebral  Acción antiepiléptica duradera

 Efectiva contra todos los tipos de epilepsia

Tratamiento

Neurocritical Care 2012

Tratamiento emergencia 1ª Línea BENZODIAZEPINAS

• • • •

Guías europeas (Meiercord et al. 2010) Guías Americanas (Brophy et al. 2012) Opinión de expertos (Riviello, Neurocrit 2013) Guías de la American Epilepsy Society (Glauser et al. 2016)

Tratamiento: BENZODIAZEPINAS • LORAZEPAM

(Amp. de 1 ml = 4 mg)

– Baja liposolubilidad. Unión firme. Sin metabolitos activos. No es afectado por disfunción hepática o renal – Acción más duradera: Menos liposoluble. V ½ 12 – 24 hs – Desventajas: Almacenamiento. – Dosis: 0,1 mg/kg I/v. 4 mg, rep 5 o 10´ – Eventos adversos: depresión respiratoria, hipotensión

• MIDAZOLAM. – Pasaje rápido. Unión firme. V1/2 90-150 min – Dosis: 0,2 mg/kg. I/M o I/V – Accesible

Tratamiento: BENZODIAZEPINAS • DIAZEPAM – – – – –

Muy lipofílico. Unión débil. Pasaje y acción rápida (5 – 10 min) En bolo (no diluido) 10 a 20 mg. i/v (1 a 2 ampollas). Vida ½ eliminación 48 hs De experiencia clínica extensa

• Conclusiones: – Caualquier Bz puede usarse: Lorazepam, Midazola, Dz – Efectividad comprobada de Midazolam I/M . Util si no acceso venoso. – Eventos adversos: hipotensión, hipoventilación (menor que grupo placebo)

El inicio de la intervención terapéutica precoz es mucho más importante que la elección de la droga

Tratamiento urgente 2ª Línea • Siempre y cuando la causa no sea rápidamente corregible.

• Objetivos: – Alcanzar rápidos niveles de AE una vez resuelto el EE con Bz. – Falla en responder a BZ: frenar el EE • Pocos estudios comparativos – Treiman et al NEJM 1998 no consideró los nuevos AE – Misra et al Neurol 2006. – Alvarez et al. Epilepsia 2011 – ESETT en curso: PHT vs Vp vs LEV

Tratamiento urgente • Agentes preferidos: Opinión expertos. Riviello et al. Neurocrit Care 2013 – – – – –

DFH/fosfenitoína Valproato sódico Fenobarbital Levetiracetam Infusión continua de midazolam

• Objetivo principal: – llegar rápido a niveles terapéuticos, requiere administración i/v

• Si epiléptico conocido y tratado con AE, razonable proveer bolo de ese AE antes de adicionar otro agente

Difenilhidantoina       

Carga: 18 – 20 mg/kg Riesgo: hipotensión y arritmias Vía venosa gruesa = riesgo de flebitis Importante unión a proteínas plasmáticas, 90%. Nivel sérico: 15 - 25 mcg/ml Nivel sérico DFH libre: 1,5 – 2,5 microg/ml DFH libre corregido por albumina = Ccorr (Ecuacion de ST) x 0,1

REACCIONES CUTANEAS A LA DFH

Acido Valproico Valproato sódico o valproato

 Droga de amplio espectro  20 - 40 mg/kg en 20 min. Bolo adicional 20 mg/kg  Nivel sérico: 50 - 150 mcg/ml  Inhibidor del sistema P450

 Contraindicaciones:  Disfunción hepática severa: amoniemia  Pancreatitis, trombocitopenia  Embarazo, lactancia  Tener en cuenta:  Vía de administración  Concomitancia con meropenem y amikacina  Concomitancia con DFH

Levetiracetam • Actúa a nivel de proteínas sinápticas vesiculares SV2A • Ventajas: – No interacción con otras drogas, – no metabolización hepática, – no depresión respiratoria, ni compromiso hemodinámico – no se necesita dosificación en sangre • Dosis carga: 1000 – 3000 mg i/v (2-5 mg/kg/min) • Excreción renal • Efectos adversos: – Somnoliencia – Alt . conducta. – Trombocitopenia

Etapas del Status

Farmacoresistencia Escalada y Diagnostico terapéutica tratamiento

Neuroinjuria Ag Anestésicos Chen y Wasterlain, Lancet Neurol 2006

Tratamiento: EE refractario • Fallan en responder a drogas de 1ª y 2ª línea.

• Recomendación (Opinión de expertos): comenzar con otro agente AE de preferencia en infusión continua. • 3 opciones: 1. DFH, o Valproato, o LVT, no usados (estable hd y/o no IOT) 2. Infusión de anestésicos 3. 2 primeras Brophy et al Guías, Neurocrit Care 2012

Tratamiento: EE refractario Preguntas: 1. Mejor agente anestésico? Midazolam, Propofol, Barbitúricos, Ketamina

2. Objetivo EEG: a) cancelar la crisis b) salva supresión c) EEG plano

3. Duración de la infusión

Midazolam  Imidazobenzodiazepina. Agonista GABA  Metabolismo hepático: P450 sustrato  Ventajas:

otros AE afectan niveles.

 rápido inicio (1- 5min),  corta vida ½ (1 – 6 hs)  no contiene propilene-glicol

   

Presentación: 1 ampolla = 15 mg Bolo: 0,2 mg/kg i/v lento. Se puede repetir. DM: Infusión: 0.15 – 0,2 mg/kg/h – Máximo 2 mg/kg/h Precaución:  hipotensión, depresión respiratoria  Riesgo de acumulación en infusión  Taquifilaxia = dosis cada vez mayores

 Mantener monitoreo EEG continuo = ajustar dosis

Propofol  Alta liposolubilidad  Agonista GABA A y Antagonista NMDA.  Metabolización: Glucuronidación hepática, excreción renal.

 Presentación y dosis usual:     

Ampollas de 20 ml = 10 mg/ml (200 mg) Frascos de 50 ml = 10 mg/ml (500 mg) Diprivan o Ivofol m.r Bolo: 1 - 2 mg/kg, se puede repetir 1 vez más Infusión: 2 – 5 mg/kg/h, reducir gradualmente

 Ventajas:  Comienzo y terminación de la acción ultrarápido  Menor efecto hemodinamico

Propofol  Desventajas:  Produce movimientos involuntarios  Convulsiones fundamentalmente al retirarlo  Síndrome de infusión de propofol:  rabdomiolisis, acidosis metabólica y arritmias graves

 Monitorizar CPK y TG  No se recomienda en niños  Tener en cuenta valor calórico 1,1 kcal/ml

Barbitúricos  Mecanismo acción: agonista GABA, prolonga apertura de canales de Cloro.

 Liposoluble, comienzo de acción muy rápido.  Acumula en tejidos periféricos, presenta una metabolización no linear y alargamiento de vida ½  Monitorización no útil para guiar la terapéutica  Tiopental Sódico: ampollas de 0.5 –1 g

 PTB 3 – 5 mg/kg. Tiopental 1 – 3 mg/kg en 20 segundos, 50 mg más cada 2 – 3 minutos hasta control de la convulsión  Infusión: 1 – 5 mg/kg/h  Metabolito activo: pentobarbital

Barbitúricos • Estudios controvertidos: – Menor frecuencia falla al tratamiento precozmente – Menor control act. epiléptica – Mayor numero de complicaciones: – Desvinculación con Fenobarbital: menos rebote.

• Se reservan para situaciones de taquifilaxia al midazolam o no respuesta a los 3 anteriores.

Objetivo de los anestésicos • Controversial • Cese de las crisis en EEG por 24 – 48 hs • Importante: – No suspender AE empleado, mantener en niveles adecuados. – Agregar 1 o 2 más. – Disminuir gradualmente anestésicos

Tratamiento: EE Super refractario o Maligno

o o o o o o

Ketamina Isofluorano y desfluorano Hipotermia Dieta cetogénica Esteroides/inmunoterapia Cirugía

Anaconda

o Son terapias adyuvantes que deberán individualizarse según el caso.

Ketamina • Antagonista NMDA • Evidencia apoya uso en asociación con otros anestésicos de tipo GABAergicos. • Liposoluble • Efectos adversos: – Estimulación simpática – HTA – Hipersalivación – Al suspender: agitación, confusión, psicosis • Estudios (multicéntrico retrospectivo, metanálisis): contribuyo al control de las convulsiones en 57% de los pacientes. • DC: 1 – 2 mg/kg • DM: infusión 1 – 10 mg/kg/h

Pronóstico • Edad avanzada y etiología: mortalidad • Predictores intrahospitalarios de mortalidad: – edad avanzada – patología cerebrovascular – sexo femenino, – Comorbilidades • Clave: reconocimiento y tratamiento precoz del EE • Prolongación determina: – alteraciones FSP, refractariedad – diferentes grados de afectación neurológica (daño permanente)

Pronóstico

Rosetti et al. 2008

LZP: 0,1 mg/kg

o

MDZ: 0,2 mg/kg

o

DZP: 10 mg

1ª y 2ª línea 5 – 30 minutos

DFH: 20 mg/kg

VLP: 30 mg/kg

Si DFH Contraindicada

LEV: 30 mg/kg

EE refractario

3ª línea 30´ - 48 hs

EE s/compromiso conciencia

LEV, VPA, DFH i/v LCM 400 mg i/v VPA v/o

EE super.refractario

Otras líneas

EECG o EE focal con Compromiso conciencia

MDZ 0,2 mg/kg 0,2 - 2 mg/kg/h

Y/O

PRO 2 mg/kg 2 – 5 mg/kg/h

PTB (TIP): 5 mg/kg (1 mg/kg) 1 – 5 mg/kg/h

Ketamina Dieta cetogénica Inmunomodulación

Hipotermia Cirugía

MUCHAS GRACIAS!!!!