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REVISIÓN

El «éxtasis»: una revisión de la bibliografía científica sobre la 3,4-metilendioximetanfetamina

50.872

Fernando Caudevilla Gálligo Instituto Madrileño del Menor y la Familia. Madrid. España.

Durante la pasada década se popularizó un conjunto de sustancias a las que se dio el nombre de «drogas de síntesis». Dentro de este grupo heterogéneo, la 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) ha experimentado un rápido crecimiento tanto en su consumo como en interés y alarma social. Sólo recientemente, y como resultado de su presencia en los medios de comunicación, la comunidad médica ha empezado a mostrar interés por un fenómeno de consecuencias aún no bien comprendidas. Para entender la fenomenología de esta sustancia parece adecuado un análisis detallado y riguroso de la bibliografía científica disponible. Historia La MDMA fue aislada de forma casual en 1912 por científicos de la compañía alemana Merck1 mientras diseñaban fármacos vasoconstrictores para el tratamiento de la epistaxis2. La sustancia pasó inadvertida hasta mediados de los años setenta, cuando fue redescubierta por el químico y profesor de toxicología forense de la Universidad de Berkeley Alexander Shulgin, quien había estado estudiando de forma exhaustiva los efectos psicodélicos de las feniletilaminas. Inicialmente la MDMA se extendió entre psiquiatras y psicoterapeutas interesados en la psicoterapia asistida con fármacos. Existen comunicaciones aisladas en las que se documentan los resultados de estas experiencias3-6, aunque no se realizaron ensayos clínicos controlados. De forma paralela, la MDMA (ya por entonces conocida con el «nombre comercial» de «éxtasis») se fue popularizando progresivamente durante los ochenta asociada a movimientos culturales como la New Age y como droga recreativa asociada a ciertos contextos de música de baile. La sustancia, que podía adquirirse libremente, se asociaba a círculos alternativos, profesionales y universitarios. En 1985 la Drug Enforcement Administration (DEA), agencia antidroga estadounidense, ilegalizó la MDMA clasificándola en su Lista I, que incluye sustancias con alto potencial de abuso, sin ningún uso médico y con grandes riesgos para la salud. La decisión se tomó basándose en un estudio según el cual la MDA (3,4-metilendioxianfetamina), sustancia química similar a la MDMA, provocaba daño cerebral en ratas7. Según la opinión de muchos profesionales, esta decisión se adoptó de forma precipitada y sin suficientes datos3,8-10, interrumpiendo toda posibilidad de investigación y abriendo las puertas a la clandestinidad, el tráfico ilegal y la adulteración. La decisión fue ratificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que señalaba en su informe

Correspondencia: Dr. F. Caudevilla Gálligo. C/López de Hoyos, 133, 2.° 1.ª. 28012 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 17-10-2002; aceptado para su publicación el 22-11-2002.

que los estudios llevados a cabo hasta ese momento carecían de un diseño metodológico adecuado pero instaban a la «investigación sobre esta interesante sustancia»11. En el verano de 1987, el «éxtasis», ya droga ilegal, irrumpió con fuerza en Europa a través de la isla de Ibiza (el llamado «verano del Amor») y desde entonces se ha asociado a ciertos tipos de música electrónica (acid house, trance) y nuevos tipos de patrones recreativos, como las fiestas rave o los after-hours12. Química Las feniletilaminas son una amplia familia de compuestos químicos, con una estructura común consistente en un grupo fenilo al que se agrega un radical etil (-CH2-CH2-) y una amina (-NH2). A partir de esta molécula y modificando los radicales se obtienen diferentes compuestos con distintas propiedades psicoactivas. Algunos de estos se encuentran presentes en la naturaleza, como la noradrenalina, la dopamina, la mescalina, el safrol y la miristicina (estos dos últimos, presentes en la nuez moscada). Otros se obtienen a través de síntesis química, como la anfetamina, metanfetamina, MDMA y compuestos similares (fig. 1). Las aminas alucinógenas poseen dos estereoisómeros, levo (L-) y dextro (D-), de los cuales la forma L- es la más psicoactiva13. Sin embargo, las feniletilaminas de la figura 1 son más activas y potentes en su forma D-14. La MDMA y sustancias análogas a las que se hará referencia a lo largo de esta revisión (MDA, MDEA y MBDB) son feniletilaminas muy parecidas en cuanto a su estructura química, por un lado, a las anfetaminas y, por otro, a la mescalina, alucinógeno presente en diversos cactus de los géneros Lophophora y Trichocereus, usado ancestralmente en muchas culturas hispanoamericanas como vehículo de comunicación con la divinidad (fig. 2). Así, los efectos de la MDMA y análogos son una mezcla de los efectos de las anfetaminas y la mescalina. Sin embargo, es importante señalar que la MDMA carece de actividad alucinógena en el sentido tradicional de la palabra al no ser agonista potente de los receptores 5-HT214. En el caso de la MDA y la MDEA, esta actividad es escasa y distinta de la de la mescalina15,16. Farmacocinética La forma más habitual de consumo de la MDMA es por vía oral en cápsulas o comprimidos, y la dosis psicoactiva habitual es de entre 75 y 150 mg. También son posibles las administraciones intranasal, intravenosa o rectal, aunque son mucho menos frecuentes. La MDMA es absorbida en el tracto gastrointestinal y alcanza su concentración máxima en plasma 2 h después de la ingestión17. Los efectos se prolongan 3-4 h más18,19. El metabolismo es hepático, fundamentalmente a través de la isoMed Clin (Barc) 2003;120(13):505-15

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CAUDEVILLA GÁLLIGO F. EL «ÉXTASIS»: UNA REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA CIENTÍFICA SOBRE LA 3,4-METILENDIOXIMETANFETAMINA

Nombre químico O

H N

Características Activo a dosis de 0,5-2,5 mg/kg. Duración de acción: 6 h aproximadamente. Efectos entactágenos y estimulantes

CH2

CH3 O MDMA 3,4-metilendioximetanfetamina («éxtasis») O

NH2

Activo a dosis de 60-120 mg. Mayor duración de acción (alrededor de 8 h) que la MDMA. Ligeramente alucinógena y más neurotóxica15

CH3 O MDA 3,4-metilendioxianfetamina («píldora del amor») O

NHCH2CH2

Dosis activa de 100-200 mg. Efectos de menor duración (4 h) e intensidad que la MDMA y levemente más rápida en actuar16

CH3 O MDEA 3,4-metilendioxietilanfetamina («Eva») O

H N

Activa en dosis de 150-210 mg. Efecto entactágeno sin estimulación14

CH3

O CH2CH3 MBDB (1,3-benzodioxol-5-y1)-2-butamina («Edén»)

Anfetaminas estimulantes

H N

NH2 CH3

TABLA 1 CH3

CH3 Metanfetamina (speed)

Anfetamina

Entactágenos

Fig. 1. La MDMA y sustancias relacionadas.

H N

O

CH3

CH3

O

Dosis letal (LD 50) de MDMA en animales de experimentación, administrada por vía intraperitoneal (i.p.) o intravenosa (i.v.)21 Animales

Ratones Ratas Cobayas Perros Monos (macacos)

Dosis

98 mg/kg i.p. 49 mg/kg i.p. 98 mg/kg i.p. 15 mg/kg i.v. 22 mg/kg i.v.

Metilendioximetanfetamina (MDMA)

TABLA 2 Fenetilaminas alucinógenas

NH2

CH3O CH3O OCH3 Mescalina

Efectos fisiológicos de la MDMA Incremento de la presión arterial Incremento de la frecuencia cardíaca Incremento de la temperatura corporal Midriasis Alteraciones neuroendocrinas Alteraciones en el sistema inmunológico

Fig. 2. Feniletilaminas.

enzima CYP2D6 del citocromo p-450, y la eliminación se efectúa por la vía renal. Sin embargo, hay varias enzimas implicadas en la degradación y algunas de ellas se saturan con concentraciones relativamente bajas. Así, al aumentar la dosis y saturarse las enzimas de menor afinidad, pueden aparecer importantes incrementos en sangre20. La vida media de la MDMA es de 8 h17; el hecho de que se necesiten 5 vidas medias para eliminar el 95% de un compuesto de la sangre puede explicar algunos de los efectos residuales, que se prolongan uno o dos días después de tomar la MDMA. Se ha determinado la dosis letal de MDMA en diversos animales de experimentación21. En la tabla 2 se resumen estos datos.

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Farmacodinámica Diversos estudios, tanto in vitro como clínicos, han explorado la relación entre la MDMA y los distintos sistemas de neurotransmisores. La MDMA actúa sobre los sistemas serotoninérgico, dopaminérgico y noradrenérgico, de los cuales el primero es el más importante y más estudiado. El sistema de la serotonina desempeña un papel primordial en el control de funciones como el estado de ánimo, el apetito, la función sexual o los ciclos de sueño-vigilia. La MDMA bloquea el transportador encargado de la recaptación de serotonina incrementando así la serotonina disponible en el espacio sináptico22,23. El pretratamiento con citalopram (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina) atenúa muchos de los efectos físicos y sensoperceptivos de la MDMA24.

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La dopamina, a través de mecanismos no exactamente conocidos, es un neurotransmisor implicado en el efecto alucinógeno de muchas drogas. Estudios realizados con MDMA más haloperidol (antagonista de receptores D2) parecen relacionarla con su efecto en el estado de ánimo25. Además, la dopamina se ha relacionado con mecanismos tóxicos causantes de neurotoxicidad, cuestión que se abordará con profundidad más adelante. Los efectos simpaticomiméticos, de forma similar a las anfetaminas, están en relación con mecanismos noradrenérgicos. La MDMA induce liberación de cortisol, prolactina17,26, corticotropina (ACTH)26 y vasopresina (ADH)27. Se han comunicado también alteraciones en el sistema inmunológico: disminución del cociente de linfocitos CD4/CD8, incremento de células natural killer (NK) y alteraciones en la producción de interleucina (IL) 2, IL-4, IL-10 e interferón gamma28,29. El mecanismo de alteración inmunológica implica probablemente la liberación de corticoides y el efecto simpaticomimético. Los efectos no son persistentes, pero podrían tener consecuencias en personas con inmunidad comprometida. El consumo de alcohol asociado a MDMA incrementa la duración de las alteraciones en el sistema inmunitario30. La MDMA induce tolerancia farmacológica rápidamente31 de forma que con un uso continuado se potencian los efectos adversos y se pierden los placenteros4,32. Así, algunos usuarios ingieren dosis cada vez mayores para intentar alcanzar los efectos iniciales33.

TABLA 3 Efectos físicos agudos (< 6 h) y subagudos (< 24 h) Agudos Falta de apetito Contractura mandibular Sequedad de boca Inestabilidad Dificultad de concentración Vértigo Inquietud Sensibilidad al frío Subagudos Cansancio Pesadez de piernas Falta de apetito Insomnio Mareo Debilidad Sed Preocupaciones

Describir los efectos físicos, psicológicos y adversos de la MDMA resulta complicado por varios motivos. En primer lugar, es difícil cuantificar de forma objetiva sensaciones que afectan a la esfera emocional, que hacen referencia a sensaciones íntimas, percepciones subjetivas y sentimientos. Como en el caso de otras drogas, el entorno donde se realiza su consumo, las expectativas del consumidor al respecto y su historia personal son factores importantes en el efecto final. Y sobre todo, la gran mayoría de los estudios realizados después de 1986 son encuestas retrospectivas, en las que los usuarios no pueden saber con certeza qué sustancia han tomado ni en qué dosis34. Así, los estudios prospectivos y controlados17-20,24-26,35,36 resultan fundamentales para comprender sus efectos

Es muy importante tomar en consideración todos estos datos en conjunto, ya que gran parte de los efectos adversos atribuidos a la MDMA implica al sistema cardiovascular y alteraciones de la temperatura corporal. La mera acción de la sustancia no parece suficiente para explicar estos cuadros en la mayoría de los casos sin tener en cuenta la concurrencia de otros factores. En ninguno de los ensayos clínicos controlados se han comunicado efectos adversos de importancia. Los efectos físicos adversos que induce la MDMA aparecen resumidos en la tabla 3. La mayoría de ellos son leves y autolimitados en el tiempo, aunque se ha descrito persistencia del cansancio, falta de energía y de apetito por más de 72 h en el 30% de los participantes en un estudio con dosis de 1,5 mg/kg de MDMA25. El temblor mandibular y trismo son efectos muy frecuentes, que también aparecen tras el consumo de anfetaminas, y se ha descrito una mayor incidencia de problemas odontológicos en usuarios habituales de MDMA37,38. En su conjunto, la incidencia y gravedad de los efectos adversos físicos, según la perciben los usuarios, serían similares a las de las anfetaminas y menores que las que provocan los alucinógenos32. Otros efectos comunicados que no aparecen en la tabla incluyen nistagmo36, disminucion de la libido19, cefalea25 y necesidad de orinar19.

Efectos físicos

Efectos psicológicos

En la tabla 2 se resumen los efectos fisiológicos más significativos encontrados en estos estudios. La acción de la MDMA sobre el sistema noradrenérgico explica los efectos agudos sobre el sistema cardiovascular, con un máximo 1-2 h después de la administración y que persisten a lo largo de las 6 h siguientes. El incremento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca inducido por la MDMA parece depender de la dosis, habiéndose descrito incrementos de la presión arterial sistólica de hasta 40 mmHg e incrementos en la frecuencia cardíaca de hasta 30 lat/min con dosis de 125 mg17, si bien otros autores han encontrado incrementos menores25,26,35. Ocasionalmente se han registrado episodios de hipertensión arterial sin signos de crisis hipertensiva que han retornado a la normalidad al cabo de 2 h sin necesidad de intervención19,36. Un estudio diseñado específicamente para determinar los efectos cardiovasculares de la MDMA35 demuestra que ésta produce efectos similares a la dobutamina en dosis de 20-40 µg/kg/min, sin efecto inotrópico positivo asociado. Igualmente, los incrementos de la temperatura corporal descritos en este tipo de estudios son discretos y sin valor estadístico significativo en la mayoría de los casos, incluso con dosis altas17,19,26.

El estado de conciencia que se alcanza tras consumir la MDMA se caracteriza fundamentalmente por su influencia en la intimación, lo que ha sido descrito por distintos autores como incremento de la capacidad para interactuar y estar abierto a los otros39, disminución del miedo y las defensas14 o estado de amplificación sensorial e interacción afectiva40, entre otras. La MDMA induce un «estado de conciencia alterado fácilmente controlable, con connotaciones sensuales y emocionales, sin un componente alucinatorio significativo»41. El sujeto siente que tiene el control tanto de los pensamientos como de las acciones, lo que explica la popularidad de la MDMA como droga recreativa frente a «alteradoras de la mente», caso de la dietilamida de ácido lisérgico (LSD) u otros alucinógenos32. Debido a las características singulares del estado de conciencia alterado, distinto del que producen las anfetaminas o los alucinógenos16,18,25, se ha propuesto que la MDMA y sus análogos constituyen una clase de sustancias propia a la que se ha dado en llamar entactágenos14. Las comunicaciones referentes a efectos psíquicos de la MDMA a medio-largo plazo incluyen el concepto de despersonalización, no entendido como condición psiquiátrica en

Efectos

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5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 500 0

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

Fig. 3. Visitas a servicios de urgencias en EE.UU. en relación con el consumo de drogas de síntesis. (Tomada del informe DAWN44.)

la que los límites entre uno y los demás desaparecen, sino como un estado positivo en el que las barreras personales son menos rígidas e impermeables, incrementando el sentimiento de empatía hacia los demás39. En las tablas 4 y 5 se resumen los efectos psicológicos comunicados por distintos investigadores42. Efectos adversos y toxicidad Una buena forma de aproximarse a la incidencia y gravedad de los efectos adversos del «éxtasis» es estudiar la incidencia de consultas que se realizan en los distintos dispositivos sanitarios por este motivo (centros de atención primaria, centros sanitarios específicos para el tratamiento de problemas en relación con sustancias y servicios de urgencias de los hospitales). No existen datos publicados en el ámbito de la atención primaria, bien porque los consumidores no acuden a su médico de familia, bien simplemente por la falta de atención prestada a este problema. Los datos del «Informe sobre el problema de las drogodependencias en la Unión Europea 2001»43 señalan que, en Irlanda, el 8,9% de las personas que acudieron a servicios de atención para drogodependientes lo hicieron con problemas relacionados con el TABLA 4 Efectos psíquicos agudos (< 24 h) tras la toma de MDMA42 Frecuentes Sensación de intimidad y cercanía con los demás Incremento de la capacidad para comunicarse Tolerancia y acomodación con los demás Euforia y locuacidad Despreocupación Confianza y seguridad en uno mismo Expansión de la perspectiva mental, mejora del autoconocimiento, conocimiento de problemas o de patrones de conducta anormales Incremento de conciencia de las emociones Aumento del deseo sexual Reducción de las defensas y del miedo a la comunicación de las sensaciones, de la sensación de alienación y expansión de las fronteras personales Menos frecuentes (< 50% de los casos) Reducción de la obsesividad, inquietud e impulsividad Conciencia de recuerdos inconscientes Problemas en la realización de cálculos matemáticos Dificultades en el lenguaje Juicio alterado Dificultad de atención y concentración Ideas paranoides Aumento del estado de alerta Alucinaciones visuales Luminiscencia de los objetos

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«éxtasis». Este mismo informe señala que en los Países Bajos hay entre 200 y 400 consumidores en tratamiento. El registro DAWN monitoriza la incidencia de visitas a servicios de urgencias relacionadas con drogas en EE.UU. Si bien la incidencia global es muy escasa (0,6%), las visitas en relación con la MDMA se han ido incrementando de forma estadísticamente significativa en el período estudiado (fig. 3). En la mayoría de los casos (70%) se observa policonsumo de otras sustancias: gamma-hidroxibutirato (GHB o «éxtasis líquido»), LSD, ketamina y anfetaminas, entre otras44. En una serie de 48 casos en la que se analizan los motivos de consulta en el servicio de urgencias de un hospital de Londres45, las quejas más frecuentes son «sentirse extraño, mal, mareado o raro» (43%), palpitaciones (37%), náuseas (31%) y ansiedad (31%). Los datos disponibles en España demuestran que la repercusión del «éxtasis» en los servicios de urgencias es, al menos por el momento, escasa. En el año 2000 se comunicaron 2.328 episodios de urgencia en relación con sustancias psicoactivas, que implicaban a la MDMA y análogos en sólo un 4,5% de los casos46. De 434 fallecidos en ese mismo año por reacción aguda a sustancias, sólo se encontró MDMA en 747. Toxicidad física La comunicación más frecuente en la bibliografía científica hace referencia a la hipertermia, definida como temperatura corporal por encima del punto de ajuste hipotalámico debido a una disipación insuficiente del calor48. La hipertermia constituye un cuadro muy grave con elevada mortalidad y se asocia con rabdomiólisis, insuficiencia renal con mioglobinuria y coagulación intravascular diseminada. El tratamiento de la hipertermia asociada a MDMA es fundamentalmente sintomático y de soporte. En algunos casos se ha utilizado dantroleno con éxito49, aunque su eficacia está aún en discusión50. La mayoría de los casos descritos en la bibliografía se produjeron en discotecas, asociándose a ejercicio físico intenso, escasa ingesta hídrica y ambiente con altas temperaturas49,51-54. En estudios con ratas se ha demostrado que la MDMA disminuye la capacidad de termorregulación en el organismo, produciendo hipertermia al situarlas en un ambiente caluroso55,56. Al igual que sucede en animales de experimentación, es probable que el hacinamiento potencie los efectos tóxicos de la MDMA57. Por otro lado, ya se ha comentado que en los estudios prospectivos y controlados llevados a cabo con MDMA nunca se han comunicado casos semejantes, y los registros de temperatura corporal en éstos presentan diferencias escasas o no significativas. Así, la hipertermia inducida por MDMA parece ser el resultado de la suma de una serie de factores: efectos de la sustancia, efectos idiosincrásicos, ejercicio físico y escaso aporte de fluidos en presencia de temperaturas elevadas51,57,58. TABLA 5 Efectos psíquicos a medio y largo plazo (> 24 h)42 Frecuentes Despersonalización Mayor capacidad empática Menos frecuentes Cambios en orientación religiosa o espiritual. Cambios en valores y prioridades en la vida Ansiedad, crisis de pánico Malhumor, irritabilidad Letargia Psicosis, paranoia, reviviscencias, insomnio (reducción del sueño REM) Reacción catatónica Suicidio

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Rabdomiólisis

Efectos de la droga Comportamiento del usuario Ambiente Otros factores

Hipertermia

Insuficiencia renal aguda Coagulación intravascular diseminada

Fig. 4. Factores implicados en la aparición de hipertermia y sus consecuencias.

Sin embargo, se han comunicado algunos casos en los que no se dan estas circunstancias59-61. En ocasiones los cuadros clínicos semejan entidades clínicas conocidas que cursan con hipertermia: síndrome serotoninérgico53, síndrome neuroléptico maligno59 o hipertermia maligna61. Así, los factores que predisponen al desarrollo de hipertermia (fig. 4), su fisiopatología y tratamiento no están completamente aclarados en el momento actual. Se han presentado casos de hepatotoxicidad asociados al consumo de «éxtasis». La presentación clínica de estos cuadros incluye desde alteraciones analíticas asintomáticas hasta casos de insuficiencia hepática fulminante. Se han descrito casos de insuficiencia hepática aguda después de haber ingerido un solo comprimido51,62,63, aunque en otros casos la hepatotoxicidad se ha desarrollado tras meses de uso habitual64. La hepatotoxicidad inducida por «éxtasis» fue la segunda causa de ingreso de pacientes menores de 25 años en cuidados intensivos en el Hospital Clínico de Barcelona por problemas hepáticos en el período 1994199665. En la forma más habitual de presentación el cuadro semeja una hepatitis viral, con ictericia, hepatomegalia, elevación de enzimas hepáticas y alteraciones de la coagulación. La biopsia presenta un patrón de hepatitis aguda, habiéndose descrito más de un patrón histopatológico63,66,67. El cuadro suele resolverse en semanas o meses de forma espontánea, aunque se han comunicado casos de recuperación lenta65, fibrosis hepática67 e insuficiencia hepática aguda que requiere trasplante hepático51,63. En la fisiopatología de la hepatotoxicidad inducida por MDMA (fig. 5) se ha implicado la depleción del glutatión intracelular, que actúa como antioxidante68, mecanismos de tipo inmunitario y déficit enzimáticos69. La concurrencia de

hipertermia acelera la destrucción de hepatocitos en animales de experimentación70 y la toxicidad también parece ser dependiente de la dosis71. La variabilidad en las formas clínicas de presentación, la existencia de diversos patrones histopatológicos y la acumulación de casos en el espacio y el tiempo hacen sospechar la importancia de los adulterantes como un factor adicional, al menos en algunos casos72,73. La hiponatremia es un cuadro relativamente frecuente en consumidores de «éxtasis», habiéndose descrito en varias comunicaciones74,77, en algunos casos con resultado de muerte66,78,79. Por un lado, es conocido que la MDMA estimula la secreción de ADH27 y aldosterona80; por otro, los usuarios de «éxtasis» consumen gran cantidad de agua mientras están bajo sus efectos para minimizar el riesgo de hipertermia. Aunque es conveniente mantener un buen estado de hidratación al consumir MDMA, el exceso de agua en el organismo, unido a la acción hormonal, puede aumentar el riesgo de hiponatremia al incrementar el agua libre. Si bien teóricamente el uso de bebidas isotónicas disminuiría estos riesgos, no existe ninguna publicación en la bibliografía científica que apunte a este hecho. La hiponatremia cursa con letargia, debilidad y somnolencia que rápidamente empeoran a coma y convulsiones. El tratamiento es fundamentalmente sintomático, reponiendo el sodio por vía intravenosa o mediante diuresis forzada con furosemida. Aparte de estos tres cuadros, se ha relacionado el «éxtasis» con múltiples enfermedades37,38,66,81-95, aunque con mucho menor frecuencia (tabla 6). Detalles importantes como la determinación de MDMA en sangre, la toma concomitante de otras sustancias o la existencia de enfermedad orgánica previa varían enormemente de unos artículos a otros. Una revisión de las muertes provocadas por «éxtasis» cifra en 92 las recogidas en la bibliografía científica hasta octubre de 200196. Las causas de fallecimiento incluyen las ya explicadas, además de suicidios, accidentes de tráfico y varias de causa desconocida. Sólo en un 30% de los casos se identifica a la MDMA como única sustancia implicada, siendo frecuente la presencia de varias drogas distintas. También se detecta con frecuencia la presencia de parametoxianfetamina (PMA), un derivado anfetamínico con toxicidad mayor que la de la MDMA y que en ocasiones se vende como ésta97,98. El mismo autor señala que el hecho de que muchas muertes no se publiquen en la bibliografía científica internacional no permite extraer conclusiones de esta revisión. Con respecto a la capacidad teratogénica de la MDMA, un seguimiento prospectivo de madres consumidoras de «éxta-

Concentraciones de MDMA El cuadro clínico puede presentarse en horas o semanas

Hipertermia

Afecta por igual a consumidores nuevos o experimentados

Estrés oxidativo

Tiene un curso desde asintomático y autolimitado hasta requerir trasplante hepático

Contaminantes

Ictericia Anorexia Náuseas Vómitos Letargia

Hiperbilirrubinemia Hipertransaminasemia Aumento de LDH Aumento de fosfatasa alcalina

Fig. 5. Hepatotoxicidad.

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TABLA 6 Otras complicaciones agudas relacionadas con el «éxtasis» Enfermedades renales: insuficiencia renal aguda81, vasculitis renal82,83 Enfermedades cardiovasculares: disección aórtica84, arritmias66, infarto de miocardio66 Enfermedades del sistema nervioso central (SNC): hemorragia del SNC51,85, trombosis de senos venosos86 Enfermedades hematológicas: anemia aplásica87, púrpura trombocitopénica trombótica88 Enfermedades urológicas: retención urinaria89 Enfermedades dermatológicas: erupción acneiforme90 Enfermedades oftalmológicas: hemorragia retiniana91, epiteliopatía corneal92 Enfisema subcutáneo93-95 Problemas dentales37,38

TABLA 7 Trastornos psiquiátricos en relación con el «éxtasis» Fenómenos psicóticos103-109 Trastornos de ansiedad y crisis de pánico109,110 Síndromes depresivos106,109,111,112 Alteraciones del sueño113,114

sis»99 mostró una mayor incidencia de defectos congénitos en este grupo frente a la población general (15,4 frente al 23%). A pesar de que en el estudio no se pudo relacionar la MDMA con ninguna anomalía concreta y que presentaba escaso poder estadístico para extraer conclusiones, los estudios en animales100,101, el poder teratogénico conocido de las anfetaminas102 y el sentido común hacen recomendar de forma especial la abstinencia absoluta de su consumo durante el embarazo. Efectos adversos psiquiátricos Diversas comunicaciones relacionan el uso de MDMA con la aparición de distintas enfermedades psiquiátricas. Las más importantes aparecen resumidas en la tabla 7. La MDMA libera dopamina de una forma parecida a la de la cocaína y las anfetaminas115, por lo que debe esperarse que incremente la posibilidad de desarrollar una enfermedad mental de modo parecido a como lo hacen otros estimulantes. Sin embargo, mientras la forma habitual de presentación de las psicosis por estimulantes es la paranoide aguda103, las psicosis inducidas por «éxtasis» suelen tener un curso crónico y pobre respuesta al tratamiento farmacológico103-107. Los fenómenos psicóticos incluyen fundamentalmente síntomas de psicosis atípicas, como sensación de cambio corporal, ideas de autorreferencia, celotipia, entre otros, además de fenómenos de despersonalización, desrealización y ocasionalmente reviviscencias (flashbacks)108,116. Aunque en la gran mayoría de los casos se trata de consumidores experimentados, se han descrito algunos tras toma ocasional109. El desencadenamiento de crisis de pánico de forma aguda y autolimitada es una complicación relativamente frecuente tras el consumo de Cannabis y otras drogas, que también puede producirse tras tomar «éxtasis»45 y que cede espontáneamente o tras la administración de benzodiacepinas117. Además, se han descrito trastornos de ansiedad de curso subagudo (meses de evolución) con buena respuesta al tratamiento farmacológico110,113 en usuarios ocasionales, sin antecedentes personales de enfermedad psiquiátrica ni consumo de otras sustancias. La serotonina desempeña un papel clave en el control del estado de ánimo y la acción de la MDMA sobre el sistema

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serotoninérgico da una base fisiológica a los síntomas afectivos. Existe una correlación entre concentraciones bajas de serotonina y depresión en sujetos vulnerables118. Es frecuente la aparición de astenia y distimia en las 48-72 h siguientes a la toma de MDMA25,32 que cursan de forma autolimitada. Además, se han descrito cuadros de depresión mayor, a veces acompañada de ideación suicida, de difícil manejo y con respuesta parcial al tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina106,109,111,112. El sistema de la serotonina está también relacionado con la regulación del sueño. Se han comunicado diferencias en los patrones electroencefalográficos del sueño de usuarios de «éxtasis»119, así como casos de insomnio113, 114. Es preciso hacer una serie de consideraciones para valorar la importancia relativa de estos trastornos. En primer lugar, el consumo de «éxtasis» aislado es muy raro; la mayoría de los consumidores utiliza además muchas otras sustancias32,44,120-122 que frecuentemente están relacionadas por sí mismas con riesgo de desencadenar enfermedad psiquiátrica: LSD123, Cannabis124 o anfetaminas125, entre otras. En muchos de los casos publicados se constata este hecho. Llama la atención además la alta frecuencia de antecedentes familiares y personales de enfermedad psiquiátrica (esquizofrenia, depresión, trastornos de personalidad, trastorno de pánico), a veces en más del 50% de las series109. El patrón de consumo en muchos de los casos publicados es absolutamente desproporcionado con respecto al habitual, casi diario durante largo tiempo en algunas ocasiones105. Finalmente, es difícil valorar si el consumo ha sido la causa de la enfermedad, si ésta es la causa del consumo o ambos fenómenos son coincidentes126,127. Neurotoxicidad Existen suficientes datos para afirmar que la MDMA es neurotóxica en animales. Varios estudios han demostrado cambios duraderos en el sistema serotoninérgico de diversas especies: disminución de serotonina, triptófano hidroxilasa y 5-hidroxiindolacetato (5-HIIA) en el cerebro128-130, daño axonal en las neuronas del rafe131,132, alteraciones del comportamiento129 y reducción de la actividad motora133 y la memoria134. Los mecanismos de esta neurotoxicidad, aún no bien establecidos, están relacionados probablemente con la excesiva actividad metabólica y la liberación de neurotransmisores en los sistemas serotoninérgico y dopaminérgico. Se ha planteado que la dopamina tiene un papel importante en su desarrollo135,136, así como diversos metabolitos de la MDA137,138. Existen compuestos que en animales de experimentación atenúan algunos de estos cambios, como el triptófano139, la fluoxetina140 o la vitamina C141, si bien este hecho no ha sido comprobado en humanos. La investigación en humanos sobre la neurotoxicidad de la MDMA se ha basado en estudios neurobiológicos y estudios de función psicológica. Con respecto a los primeros, se han comunicado diferencias en el transportador de serotonina142, metabolitos de serotonina en el líquido cefalorraquídeo143,144 y respuesta a fármacos serotoninérgicos145. Al menos 9 estudios que exploran la función psicológica han encontrado diferencias de memoria entre consumidores y no consumidores146-155. Sin embargo, este tipo de estudios presenta limitaciones parecidas a las ya descritas: desconocimiento de la droga y la dosis, posibilidad de diferencias preexistentes, interferencias del efecto de otras drogas o estilo de vida, control del ciego, entre otras156-159. La posibilidad de que esta toxicidad sea similar en el ser humano presenta graves implicaciones. Hasta el momento no hay evidencia directa de daños cerebrales o enfermedad

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Patrones de consumo Durante los últimos 20 años se han descrito tres patrones de consumo en relación con la MDMA32,120. Durante los años setenta en EE.UU., y entre 1988 y 1993 en Suiza, la MDMA se usó como coadyuvante en sesiones de psicoterapia3,4,36. Su ilegalización trajo como consecuencia el final de estos estudios, aunque recientemente se han vuelto a poner en marcha en Suiza, Israel y España. En nuestro país se está realizando desde junio de 2001 un ensayo clínico con MDMA en el tratamiento del trastorno por estrés postraumático en mujeres víctimas de agresión sexual. Durante los años ochenta, el «éxtasis» fue la droga favorita del movimiento New Age, de corte ecologista, que promueve la introspección y lo transpersonal167. Sin embargo, el patrón de consumo más importante en la actualidad es el que relaciona la MDMA con ciertos tipos de música electrónica (house, garage, trance, ambient) y nuevos espacios de ocio (fiestas rave, after-hours, chill-outs). Las raves son fiestas generalmente nocturnas, que se celebran en espacios abiertos o abandonados con ritmos repetitivos electrónicos administrados por el disc-jockey. Estos espacios suelen contar con una zona para el descanso denominada chill-out. Así, existe toda una cultura emergente en la que cierto tipo de música y ambiente casa a la perfección con la MDMA. Los datos del Plan Nacional Sobre Drogas revelan que en nuestro país habría probado el «éxtasis» un 2,4% de los encuestados en 1999 (el 0,8%, en los últimos 12 meses)168. Si nos fijamos en el grupo de la población escolar, refieren haberlo probado un 6,8% de los varones y un 4,6% de las

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atribuible a la neurotoxicidad de la MDMA en humanos, pero se ha propuesto que a lo largo de los próximos años podríamos asistir a graves problemas de salud pública que se manifestarían en el ámbito de la atención primaria156,160. Hay procesos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson, donde los síntomas se manifiestan tras la destrucción de un número elevado de neuronas después de mucho tiempo y se ha conjeturado que la MDMA podría presentar un patrón similar. Estudios recientes en monos muestran toxicidad selectiva sobre los axones dopaminérgicos del estriado al administrar MDMA de forma secuencial161. Existe un caso en la literatura científica de enfermedad de Parkinson de inicio prematuro asociada a «éxtasis»162. Sin embargo, hasta el momento no se han comunicado incrementos en la prevalencia de esta enfermedad ni relación epidemiológica con el consumo de MDMA. Además, los estudios que han explorado la función dopaminérgica en usuarios de «éxtasis» no han encontrado datos que sugieren este tipo de toxicidad143,152,163,164, y el resultado de la única autopsia publicada del cerebro de un consumidor intensivo no encontró anomalías histopatológicas en la sustancia negra165. Así, el conjunto de los datos disponibles actualmente no apoya la hipótesis que relaciona la MDMA con la enfermedad de Parkinson. Varios autores han intentado estimar la dosis neurotóxica en humanos a partir de los datos en animales. Para algunos166 bastaría con una única dosis de 1,4 mg/kg (equivalente a un comprimido habitual) para producir las lesiones demostradas en animales. Otros calculan que la dosis tóxica oscilaría entre 1,4 y 5,6 g/kg160, lo que excede aun las pautas de consumo más intensas. Por todos estos motivos son necesarios estudios complementarios para determinar en qué medida la neurotoxicidad detectada en animales es extrapolable a los humanos, si es reversible y qué patrones de consumo son los que pueden producirla con mayor probabilidad.

Año Fig. 6. Incautaciones policiales de «éxtasis» en España170.

mujeres entre 14 y 18 años (el 3,4 y el 1,6%, en los últimos 30 días)169. El consumo de «éxtasis» entre los jóvenes se encuentra asociado al de otras drogas, como Cannabis, alucinógenos, metanfetamina (popularmente conocida como speed) y cocaína32,120,122. La mayoría de los consumidores lo son de un modo ocasional o esporádico32,120. No se ha publicado que los consumidores presenten criterios de dependencia en el sentido definido por la DSM-IV o CIE-10, ni se conoce síndrome de abstinencia33. Se han comunicado tres casos de dependencia127, aunque las características especiales de los pacientes no permiten generalizar este hecho. No se puede hablar de que la MDMA produzca «adicción» en un sentido clásico, pero existe una minoría significativa que la consume de un modo habitual, en ocasiones limitando con lo compulsivo63,65,103,106,109. La dificultad de definir ciertos conceptos como «dependencia psicológica» y el hecho de que sea una sustancia relativamente nueva aconsejan ser cautos a la hora de evaluar su potencial de abuso y dependencia. Aunque algunos datos señalan que el mercado del «éxtasis» sufre importantes variaciones a lo largo del tiempo121, un 39,6% de los jóvenes opina que es fácilmente asequible (la sustancia ilegal más asequible, detrás de Cannabis). Los datos procedentes de las incautaciones policiales170 (fig. 6) señalan una tendencia creciente y mantenida, lo que se correlaciona tanto con la eficacia policial como con la cantidad de sustancia disponible. La forma más frecuente de presentación del «éxtasis» es en comprimidos con distintos colores y troquelados, aunque ocasionalmente se puede encontrar como cápsulas, polvo o cristales de MDMA. Los análisis toxicológicos120,121,171,172 muestran que en nuestro país la mayoría de lo vendido como «éxtasis» contiene MDMA, otras feniletilaminas (MDA o MDEA) o combinaciones de éstas, en dosis de entre 40 y 150 mg. Ocasionalmente en España se han detectado pastillas a base de anfetamina, cafeína, paracetamol121 o parametoximetilanfetamina (PMMA)171. En el entorno europeo el panorama es variable; los datos de los Países Bajos, desde donde se exporta la mayoría del «éxtasis» consumido en España120, son similares; sin embargo un informe francés muestra que sólo el 25% de las pastillas analizadas contenía MDMA. En EE.UU. es frecuente encontrar otros compuestos como ketamina y metanfetamina173, efedrina, seudoefedrina o dextrometorfano174, todas ellas con potenciales efectos peligrosos. Med Clin (Barc) 2003;120(13):505-15

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Prevención El estatus legal de la MDMA proporciona una sensación de control sobre el problema que a tenor de las tasas de consumo, sobre todo entre adolescentes y jóvenes, es falsa. El 86% de los estudiantes entre 14 y 18 años se considera bien informado sobre drogas169 y los decomisos policiales de MDMA se han multiplicado por 200 en los últimos 10 años, alcanzando los 891.562 comprimidos en el año 2000 (fig. 6)170. Sin embargo, el 5,7% de los estudiantes ha consumido alguna vez «éxtasis» (frente al 1,6% en 1994) y el 15,7% considera que «quizá algún día pruebe el “éxtasis” o la cocaína»169. La mayoría de la información sobre drogas llega a la sociedad a través de los medios de comunicación. Éstos, sobre todo cuando se producen fallecimientos en relación con el «éxtasis», transmiten con frecuencia mensajes parciales, sesgados, alarmistas y no basados en la evidencia extraída de la bibliografía científica. Existe un riesgo importante de «desprestigio» de los canales de información tradicionales a favor de otros alternativos y no controlados. De hecho, una búsqueda en Internet permite acceder con más facilidad a páginas con información sobre experiencias personales con drogas, modos de uso, legislación, reducción de riesgos, etc., que a las páginas web de organismos oficiales de lucha contra las drogas175. El médico de atención primaria puede desempeñar un papel importantísimo de prevención, pero es necesaria una formación específica en una materia en la que no ha sido suficientemente entrenado. Esta formación debe partir de un abordaje crítico y exhaustivo de la bibliografía científica, realizado con el mismo rigor que se aplica a otras materias. La necesidad de abordar las drogas como un asunto de salud, no como un asunto de moral, transmitir mensajes realistas, que señalen tanto los efectos agradables como perjudiciales que produce el «éxtasis» y la necesidad de introducir políticas basadas en la reducción de riesgos es algo que recientemente se ha comenzado a discutir en revistas de impacto176,177. En lugar de centrarse exclusivamente en atemorizar a la juventud con posibles efectos adversos, parece más razonable que las personas que van a consumir drogas sepan cómo evitarlos. La MDMA suele consumirse en ambientes cargados y calurosos, en los que existe gran aglomeración de público, con deficientes condiciones de ventilación y en ocasiones sin agua fresca disponible. Este hecho, junto al sometimiento del organismo a ejercicio físico intenso y mantenido, favorece la posibilidad de que aparezcan cuadros de deshidratación e hipertermia. Es importante que las personas que consumen «éxtasis» estén informadas de estos riesgos, así como de los que puede producir la sobrehidratación (hiponatremia). Hay posibilidad de interacciones graves con ciertos fármacos: la combinación de MDMA con ritonavir se ha mostrado mortal en ocasiones a causa de una interacción farmacociTABLA 8 Medidas de reducción del daño Analizar siempre los comprimidos, como mínimo mediante un test de Marquis o enviándolo a analizar antes de su consumo Evitar los ambientes cargados y calurosos, mantener una buena hidratación (preferiblemente con bebidas isotónicas) y descansar con frecuencia Conocer los signos y síntomas de toxicidad Moderar el consumo y espaciarlo Evitar mezclar distintas sustancias (alcohol incluido) No conducir vehículos ni realizar actividades peligrosas. Protección en relaciones sexuales

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nética178. La administración simultánea de sustancias o fármacos con acción simpaticomimética es también peligrosa; esto es válido tanto para el salbutamol179 como para anfetaminas o cocaína. Cannabis, por otra parte, parece desempeñar un papel en las alteraciones de la memoria demostradas en ciertos estudios154,155. La preexistencia de ciertas enfermedades, como hipertensión arterial, enfermedad hepática o cardiopatía isquémica, así como antecedentes personales o familiares psiquiátricos o de reacción adversa a sustancias, incrementa significativamente el riesgo. Es necesario controlar la calidad y sobre todo la cantidad de sustancia que se consume en cada ocasión. Existen reactivos (test de Marquis), de venta en tiendas de drogas legales (smart-shops) y a través de Internet, que permiten distinguir si las pastillas contienen feniletilaminas u otras sustancias. Asimismo, hay organizaciones no gubernamentales, como la española EnergyControl (disponible en: www.energycontrol.org), a las que se puede enviar las pastillas para que sean analizadas de forma cualitativa y cuantitativa. Esto último es de especial interés, ya que la extrema variabilidad en su contenido puede dar lugar a más de un problema. Resulta evidente que la forma más segura de evitar los efectos negativos asociados a las drogas es no consumirlas. Sin embargo, las encuestas muestran que un número significativo de personas va a decidir hacerlo. Existen formas de intervenir en este grupo actuando sobre aquellos factores que son vulnerables (tabla 8). Conclusiones La aparición del «éxtasis» supone una novedad importante entre las sustancias ilegales y en su repercusión sobre la salud y la sociedad. Se trata de una droga muy ligada a ambientes recreativos, con una vía de administración cómoda y aceptable, un potencial de abuso y dependencia menor que el de otras sustancias y consumida por diferentes grupos sociales. La representación social del «éxtasis» difiere radicalmente de las imágenes de enfermedad, marginalidad y delincuencia asociadas a otras drogas como la heroína. Teniendo en cuenta el número de dosis que se consumen al año en Europa y EE.UU., la incidencia de enfermedad grave y aguda asociada a la MDMA puede considerarse escasa hasta el momento. La mortalidad asociada es sensiblemente inferior a la que producen otras drogas legales o ilegales180. Esto puede transmitir a los consumidores la falsa sensación de que el «éxtasis» es una «droga segura». Pero es importante considerar que su peligrosidad no depende sólo de características farmacológicas propias de la sustancia, sino también de actitudes del usuario (pauta, frecuencia y ambiente de consumo, mezclas con otras drogas, estado físico y psicológico, entre otras) y circunstancias derivadas de su estatus legal (dificultad para determinar cuantitativamente las dosis, presencia de adulterantes, etc.). Actualmente no existen estudios epidemiológicos que demuestren de forma concluyente efectos a largo plazo en humanos vinculados a la neurotoxicidad demostrada en animales. No hay datos que indiquen incrementos en la incidencia de trastornos neuropsiquiátricos o neurodegenerativos, pero la falta de perspectiva temporal hace que sea demasiado pronto para sacar conclusiones definitivas. Un abordaje prudente exige considerar esta hipótesis con especial atención a la hora de elaborar mensajes preventivos, siempre desde un enfoque ponderado y no alarmista. Los mensajes preventivos excesivamente rígidos o exagerados tienen el peligro de excluir a los consumidores, que precisamente son las personas que tienen mayor riesgo de presentar problemas. En ese sentido es importante potenciar

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las políticas de reducción de riesgos, que no deben considerarse opuestas, sino complementarias, a la prevención primaria. Agradecimiento A los Dres. Rocío Álvarez Nido, Raúl Sánchez González y José Zarco Montejo; a José Carlos Bouso Sáiz, psicólogo e investigador de la Universidad Autónoma de Madrid.

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