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Epilepsia y jaqueca R. Alberca Resumen. La jaqueca y la epilepsia son dos síndromes claramente diferentes entre sí cuyo único nexo de unión aparente es que los dos dan lugar a fenómenos neurológicos de carácter paroxístico. No obstante, la frecuencia de la epilepsia en el migrañoso y de la migraña en el epiléptico parece ser superior a lo que se podría esperar, lo que ha planteado la existencia de una comorbilidad entre ambos procesos. El análisis de la comorbilidad es muy importante porque puede suministrar claves fisiopatológicas y etiopatogénicas de determinadas enfermedades. Este trabajo analiza la verosimilitud de la comorbilidad jaqueca-epilepsia y los niveles a los se puede establecer. La coexistencia se puede deber a que el episodio de una de ellas, por ejemplo el aura de un episodio de jaqueca, sea responsable o ponga en marcha un episodio de la otra, es decir, una crisis epiléptica. También puede ocurrir que la ‘jaqueca enfermedad’ ocasione la ‘epilepsia enfermedad’ o al revés. La coexistencia se puede deber a que un factor de riesgo sea común porque lesione el cerebro y sea esta lesión la causa de ambas, jaqueca y epilepsia. Finalmente, un factor de riesgo puede actuar directamente, sin que intervenga una lesión cerebral intermedia, y ser responsable de las dos, jaqueca y epilepsia. Esta última posibilidad es especialmente atractiva para explicar la comorbilidad entre jaqueca con aura y epilepsia genéticamente determinada [REV NEUROL 1998; 26: 251-5]. Palabras clave. Migraña y epilepsia. Summary. Migraine and epilepsy are two clearly different syndromes. All they have in common is that both cause paroxystic neurological phenomena. However, the frequency of epilepsy in patients with migraine, and migraine in those with epilepsy seems to be higher than one would expect. This suggests there may be comorbidity in both conditions. Analysis of this comorbidity is very important since it may give clues as to the physio-pathology and aetiology of certain disorders. This paper analyses the existence of migraine-epilepsy comorbidity and the levels at which it occurs. This coexistence may be due to the episode of one, for example the aura of a migrainous attack, triggering off the other condition, that is an epileptic crisis. So, it may be that the ‘migrainous illness’ causes the ‘epileptic illness’ or the other way round. Their coexistence may be due to a risk factor which is common to both, since it has caused a cerebral lesion which is the cause of both disorders. Finally, a risk factor may have a direct effect, without requiring the intervention of an intermediate cerebral lesion to cause both, migraine and epilepsy. This last possibility is particularly attractive to explain the comorbidity of migraine with an aura and genetically determined epilepsy [REV NEUROL 1998; 26: 251-5]. Key words. Migraine and epilepsy.

INTRODUCCIÓN La jaqueca es una enfermedad de etiopatogenia desconocida que se manifiesta fundamentalmente por cefaleas episódicas. La enfermedad, que carece de un marcador diagnóstico preciso, se supone que está relacionada con una hiperexcitabilidad del sisRecibido: 16.10.97. Aceptado: 16.10.97. Jefe del Servicio de Neurología. Hospital Universiario Virgen del Rocío. Sevilla, España.

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tema nervioso central. Esta alteración es capaz de poner en marcha modificaciones de los vasos intracraneales mediadas por el sistema trigeminovascular [16] que están íntimamente relacionadas con el dolor de cabeza. Existen dos formas básicas de jaqueca, con y sin aura, cuyos criterios diagnósticos están hoy bien Correspondencia: Dr. Rafael Alberca. Jefe del Servicio de Neurología. Hospital Universiario Virgen del Rocío. Av. Manuel Siurot, s/n. E-41013 Sevilla.  1998, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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definidos. La prevalencia de la enfermedad es muy alta, en torno al 12% de la población general, con un neto predominio en la mujer. La elevada incidencia familiar de la jaqueca sugiere que en su etiopatogenia interviene un factor genético. La epilepsia es un síndrome ‘neural’, que se define por la aparición crónica y recurrente de crisis epilépticas debidas a una descarga neuronal excesiva. Su frecuencia es también muy elevada y afecta al 0,5% de la población [10]. La etiopatogenia de la epilepsia es muy variada y su naturaleza idiopática muy frecuente. En este tipo de epilepsia suele haber una agregación familiar y en algunas de ellas se conoce ya el defecto genético responsable de la enfermedad. Jaqueca y epilepsia son, por tanto, dos enfermedades claramente diferentes entre sí cuyo único punto de aparente contacto es la capacidad que tienen para provocar fenómenos de naturaleza paroxística. A pesar de estas diferencias, es bien sabido que ya Gowers planteó a primeros de siglo la existencia de un territorio común entre ambos procesos y el primer nivel de relación entre jaqueca y epilepsia se establece por las dificultades diagnósticas que pueden existir para diferenciar uno y otro tipo de episodio. De hecho, la fenomenología del aura migrañosa se puede parecer mucho a la producida por una crisis epiléptica y, en efecto, cualquier neurólogo experimentado sabe que puede llegar a ser imposible diferenciar ambos fenómenos en un caso concreto. Cuando esto ocurre suele deberse a que el paciente no relata adecuadamente la historia. La observación directa del episodio y el registro crítico EEG permiten resolver la duda y diferenciar ambos procesos, incluso si uno sucede al otro [14]. Pero si estos estudios son impracticables puede que nunca se pueda decidir cuál es la naturaleza del fenómeno que nos refiere el paciente. Antes de entrar en el análisis de la interrelación entre jaqueca y epilepsia es conveniente detenerse para precisar un aspecto terminológico. Las palabras jaqueca o migraña se utilizan para denominar tanto al episodio de cefalea como a la enfermedad en sí. Algo parecido suele suceder cuando se habla de epilepsia, puesto que frecuentemente no se sabe si con esta palabra uno se está refieriendo a un ataque epiléptico concreto o a la epilepsia síndrome. La diferencia entre episodio y enfermedad es muy importante cuando se analiza la comorbilidad de dos procesos, y en este capítulo se intenta precisar en cada momento de qué tipo de manifestación, episodio aislado o enfermedad, estamos hablando. NIVELES DE INTERRELACION: COMORBILIDAD EPILEPSIA-JAQUECA ¿Están asociadas migraña y epilepsia? Aparentemente sí. La revisión de diferentes estudios por Anderman y Anderman [2] muestra que la frecuencia de la epilepsia en el migrañoso varía del 1 al 17% con una media del 5,9%, una cifra mucho mayor que la de epilépticos en una población general, donde la frecuencia suele estar en torno a uno cada doscientos [10]. De la misma forma, la frecuencia de la migraña en la epilepsia varía entre el 8 y el 15% [2] y llega en ciertos trabajos al 20% [14] o incluso al 24% [19]. Este último estudio parece demostrar que el riesgo de padecer una jaqueca es más del doble en los epilépticos respecto a una población no epiléptica. El aumento del riesgo es mayor para pacientes con epilepsia postraumática, pero existe para cualquier tipo de crisis, para cualquier epilepsia y para cualquier edad de comienzo [19].

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Tabla I. Comorbilidad de la jaqueca y epilepsia: problemas planteados. 1. La comorbilidad no existe y su apariencia: a) Se debe a problemas de diagnóstico diferencial b) Se debe a los sesgos introducidos en los estudios de coexistencia 2. La comorbilidad es real a) Un episodio causa el otro Un ataque de jaqueca provoca una crisis epiléptica Una crisis epiléptica provoca un ataque de cefalea b) Una enfermedad causa la otra Una jaqueca causa una epilepsia Una epilepsia causa una jaqueca c) Un factor de riesgo causa una alteración cerebral que es la causa común de ambos procesos El factor de riesgo es genético El factor de riesgo es ambiental d) Un factor de riesgo es la causa común de ambas enfermedades directamente El factor de riesgo es genético

Por tanto, se plantea la existencia de una comorbilidad entre ambos procesos, en el sentido más profundo de esa palabra. La palabra comorbilidad designa la coexistencia no casual de dos fenómenos o enfermedades [13] y así se utiliza en este trabajo. No se le oculta a nadie la importancia que tiene la comorbilidad en medicina. En primer lugar, la comorbilidad puede hacer pasar desapercibido un proceso. Por ejemplo, la importancia que un paciente da a la epilepsia es tal que la jaqueca puede, simplemente, no ser ni relatada. La comorbilidad es también muy importante a la hora del tratamiento, porque una medicación útil en una enfermedad puede estar contraindicada en la otra. La coexistencia de dos procesos puede hacer fallar un tratamiento que es adecuado cuando una de las enfermedades se presenta aisladamente. Por otra parte, una coexistencia no casual de dos enfermedades puede sacar a la luz factores patogénicos y fisiopatológicos comunes, que se harán tanto más evidentes por cuanto se expresan en ambos procesos. La tabla I expone los niveles a los que se puede establecer la comorbilidad entre jaqueca y epilepsia, de acuerdo con la ideas generales de Lipton y Silberstein [13]. Antes de analizar este punto conviene, paradójicamente, recordar la posibilidad de que la comorbilidad no exista, que sea irreal y que la coexistencia de dos enfermedades sea meramente casual, equivocadamente realzada por los sesgos introducidos en los estudios. Si los enfermos se incluyen en un trabajo por razones espúreas, diferentes de las que guían el motivo del estudio, los datos deducidos de la mera observación clínica pueden resultar absolutamente irrelevantes. Así puede suceder, por ejemplo, al estudiar la comorbilidad entre la jaqueca y la epilepsia. El enfermo con jaqueca tiene muchas más probabilidades de ser examinado si tiene además una epilepsia y, al revés, el paciente con epilepsia puede ser infravalorado desde el punto de vista de la jaqueca. La cuestión no es baladí, porque este tipo de sesgo está introducido en muchos trabajos que analizan series transversales de epilepsia y/o

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XXXV REUNIÓN DE LA LECE Tabla II. Dificultades para evaluar los estudios de comorbilidad epilepsiajaqueca.

Tabla III. Entidades que se han descrito con posible interrelación jaquecaepilepsia en el niño.

A. Fallos generales

A. Epilepsia y migraña

1. La muestra es insuficiente

Epilepsia occipital benigna con paroxismos occipitales [8]

2. La muestra está sesgada

Epilepsia beninga rolándica con jaqueca [11]

3. Los criterios diagnósticos son inapropiados

B. Migraña y epilepsia

4. No determinar el tipo de jaqueca que se está estudiando

Migraña basilar con crisis epilépticas [7]

5. No determinar qué tipo de epilepsia se está estudiando

Migraña con ausencias generalizadas [3]

B. Fallos en estudios familiares

C. Enfermedades con ambos síndromes

6. Los probandos no representan la población general

Malformaciones vasculares cerebrales

7. Los hallazgos no se limitan al grupo de edad estudiado

Enfermedades mitocondriales

8. No se controla el sexo de los familiares

Jaqueca hemiplégica familiar

9. No se controla el carácter familiar de la migraña

Otras

10. No se controla la historia de migraña en el probando epiléptico

jaqueca, como los arriba referidos. La tabla II analiza las dificultades que existen para evaluar los resultados de estos estudios y compararlos entre sí. Es evidente que el sesgo del que hablamos sólo se puede evitar mediante estudios epidemiológicos adecuadamente diseñados, hoy por hoy excepcionales si es que existe alguno. COMORBILIDAD: UN EPISODIO DE UNA DE LAS ENFERMEDADES CAUSA EL EPISODIO DE LA OTRA El primer ejemplo de comorbilidad es cuando un episodio de una de las enfermedades da lugar al episodio de la otra. Este tipo de estudio es, probablemente, el más accesible a nuestros medios clínicos porque se trata simplemente de demostrar que existe una secuencia no casual de dos episodios fenomenológicamente distintos, pertenecientes, cada uno, a una enfermedad distinta. ¿Puede el episodio de jaqueca provocar una crisis epiléptica? De ser así, es evidente que los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la jaqueca deben ser los responsables de la aparición de la crisis. La coincidencia parece limitada sólo a una de las formas de jaqueca, la jaqueca con aura, y en cualquier caso el fenómeno se ha estudiado exclusivamente en este tipo de jaqueca. Parece como si de todos los mecanismos que intervienen en una jaqueca fueran los que causan el aura los únicos capaces de desencadenar una crisis epiléptica. Por ejemplo, Terzano et al [29] refieren que en ciertos pacientes que padecen una epilepsia benigna con paroxismos occipitales aparecen crisis epilépticas intercaladas entre el aura y la fase dolorosa de la migraña. Anque la coexistencia de epilepsia y migraña en el niño es conocida (Tabla III), la mayoría de los trabajos que analizan la relación entre aura y crisis epiléptica se han realizado en el adulto, sin duda por la dificultad que existe para que el niño relate adecuadamente la fenomenología del aura y colabore satisfactoriamente. Se sabe que el 20% de los epilépticos adultos padecen una jaqueca pero, de acuerdo con Marks y Ehrenberg [14], sólo en el 3% de esos pacientes la asociación entre migraña y epilepsia es causal y su interrelación intensa, en el sentido que

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se examina aquí. En esos pacientes se puede demostrar que la alteración epiléptica se desarrolla de forma continua durante el aura en forma de crisis intercaladas. En estos episodios las alteraciones electroencefalográficas del aura son sustituidas por las alteraciones críticas epilépticas que preceden al desarrollo de la crisis parcial compleja. Esto tiene importancia práctica porque la mayoría de estos enfermos son refractarios a los antiepilépticos clásicos dados aisladamente y pueden responder mejor a la combinación terapéutica de antiepilépticos y antimigrañosos que a los antiepilépticos solos [14]. La coexistencia de ambos fenómenos, aura y crisis, se podría atribuir a la reducción del flujo sanguíneo cerebral que ocurre durante el aura, con los consiguientes cambios metabólicos. No obstante, esta explicación no puede ser la única porque el grado necesario de isquemia para producir una crisis aparece sólo en los episodios de migraña acompañada, que cursan posiblemente con una isquemia prolongada. Otra posibilidad es que sean el aumento del potasio y glutamato extracelulares, cambios metabólicos que acompañan a la depresión propagada supuesta base del aura, los que consituyan la base metabólica favorecedora de la aparición de la crisis epiléptica a través de una hiperexcitabilidad neuronal. De hecho se piensa que en ambas, migraña y epilepsia, puede haber un estado similar de hiperexcitabilidad cortical. ¿Puede un episodio de epilepsia dar lugar a un episodio –que no a la enfermedad– de jaqueca? En este sentido es preciso diferenciar, primero, la cefalea ictal, muy infrecuente y extensamente estudiada [6,24]. Uni o bilateral, es paroxística, persiste sólo mientras dura la descarga epiléptica, está acompaña por otras manifestaciones epilépticas y el paciente la describe habitualmente de forma peculiar. La resección del foco hace desaparecer ambas, crisis epilépticas y cefalea ictal. Esta cefalea, tan breve, es por tanto una manifestación de la propia epilepsia, depende exclusivamente de un mecanismo neural, es totalmente diferente de la jaqueca y en nada contribuye a su conocimiento. La cefalea postictal representa un fenómeno diferente. Se trata de un dolor generalizado, continuo o pulsátil, que se puede acompañar de náuseas y vómitos, y que aumenta con la movili-

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zación de la cabeza. El paciente se oculta de la luz y suele encamarse. Aparece después del ataque epiléptico y es especialmente frecuente después de la crisis generalizada tónico-clónica, aunque no es exclusivo de ella [25]. Una cefalea similar puede estar provocada por el electroshock [31], lo que sugiere que la cefalea postictal se relaciona con el fenómeno que lleva a la convulsión generalizada más que con la enfermedad base. La cefalea posictal puede presentarse también después de ciertas crisis focales y así sucede en las crisis temporales y sobre todo occipitales [8,21,28], quizás por las peculiaridades citoarquitectónicas de estas regiones cerebrales. Esta secuencia es especialmente frecuente en las epilepsias benignas occipitales. En concreto, las crisis de migraña(?) posictales se presentan con regularidad en ciertas familias y, en conjunto, se refieren en más del 50% de los pacientes que padecen este tipo de proceso según la reciente revisión de Terzano et al [29]. Pero, ¿es este dolor postictal realmente una migraña? Un punto interesante sería saber si las crisis epilépticas generalizadas o focales temporoccipitales puedan provocar episodios de jaqueca auténtica en el paciente previamente jaquecoso. Este problema es, de momento, irresoluble y sólo se puede decir que, según nuestra experiencia, el dolor postictal epiléptico se manifiesta en el 50% de los pacientes que son jaquecosos y sólo en el 20% de los que no lo son, lo que parece indicar que la jaqueca ‘predispone’ al dolor postictal, quizás porque hay cierta facilitación, bien del mecanismo ‘cerebral’, bien de la vía final común trigeminovascular que explica en parte el dolor de la jaqueca. Algunos de nuestros pacientes jaquecosos, que además padecen epilepsia, referían, al ser interrogados específicamente, que el dolor poscrítico epiléptico era similar al que le producía la propia jaqueca. Al contrario, en opinión de Gastaut [9], sólo el 33% de los enfermos con una epilepsia benigna con paroxismos occipitales tienen cefalea postcrítica y solamente en el 17% esta cefalea tiene caracteres ‘migrañosos’, es decir, náuseas y vómitos. Parece lógico pensar que la crisis epiléptica pone en marcha mecanismos capaces de causar una cefalea que, en la hipótesis menos favorable, tiene numerosos puntos de contacto con un episodio de jaqueca. Durante la crisis epiléptica, sobre todo si es occipital –dada la relación glía/neurona que existe en esa zona [32]– se liberan, razonablemente, sustancias capaces de activar las terminaciones del sistema trigeminovascular (STV). La conducción ortodrómica del estímulo a través del sistema trigeminal nociceptivo hace percibir el dolor y la antidrómica causa los reflejos axonales que liberan sustancias vasoactivas responsables de la inflamación serosa de vasos y duramadre, tal como se ha referido para la jaqueca y otras cefaleas [16]. Por tanto, esta cefalea postictal comparte posiblemente con la jaqueca determinados mecanismos fisiopatológicos, pero no es seguro que se trate de una migraña en sentido estricto, porque le falta lo esencial de la jaqueca que es el fenómeno peculiar ‘cerebral’ de esa enfermedad. La utilización final de una vía común no quiere decir que ambos procesos, jaqueca y cefalea postictal, sean lo mismo. Al fin y al cabo, la activación del STV es la vía final común de muchas cefaleas que no son una jaqueca. Sin embargo, la demostración de que la activación del STV es el mecanismo a través del cual se presenta la cefalea epiléptica posictal ha de ser muy importante, porque se puede comprender así porque esta cefalea tiene numerosos puntos de contacto con la propia cefalea de una jaqueca. Además, es probable que el sumatriptán, agonista serotonérgico de especial actuación sobre el sistema trigeminovascular, pueda ser un tratamiento muy efectivo en la cefalea epiléptica postictal.

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COMORBILIDAD: UNA DE LAS ENFERMEDADES CAUSA LA OTRA Una jaqueca puede dar lugar a un infarto migrañoso, cuyo diagnóstico se basa en determinados criterios [17]. Este infarto puede, a su vez, ser el responsable de la epilepsia. Esta coexistencia se ha demostrado en el estado de mal epiléptico surgido durante una crisis de jaqueca [30]. El mecanismo se aduce, además, para explicar porqué algunos pacientes jaquecosos comienzan un buen día a padecer crisis parciales complejas sin relación en el tiempo con los episodios de jaqueca. La hipótesis, sugerida por Anderman [1], está sin confirmar. Otra posibilidad, igualmente sin confirmar, es que una jaqueca se acompañe de una hemorragia cerebral y ser esta lesión la responsable de la aparición de una epilepsia. Bien al contrario, que una epilepsia enfermedad cause una jaqueca enfermedad no está referido, al menos en mi conocimiento. COMORBILIDAD: UN FACTOR DE RIESGO (GENÉTICO, AMBIENTAL) MODIFICA EL CEREBRO Y ESTE CEREBRO MODIFICADO ES LA CAUSA DE AMBOS PROCESOS El factor puede ser genético y provocar una alteración cerebral causa de ambos síndromes. Un ejemplo típico son las encefalomiopatías mitocondriales. Estas enfermedades, insuficientemente conocidas, se definen por una alteración de la cadena respiratoria mitocondrial. Uno de los fenotipos, denominado MELAS, asocia crisis epilépticas, cefaleas de tipo jaqueca y episodios ictales. Otro fenotipo, denominado MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas) no causa cefaleas. Hay un fenotipo intermedio entre ambos que da lugar a una epilepsia mioclónica, episodios de infarto cerebral y que puede también causar cefaleas. Esto parece sugerir que la aparición de cefaleas está ligada a la capacidad del fenotipo para provocar infartos cerebrales. Un punto interesante es que ciertos miembros de estas familias que no padecen encefalomiopatía mitocondrial sí tienen jaqueca. Esta coincidencia apoya la idea de que la migraña puede estar relacionada con una enfermedad mitocondrial, que a su vez es capaz también de provocar una epilepsia. En este sentido se ha referido en la jaqueca con aura una alteración del metabolismo mitocondrial cerebral y muscular [4], pero estos trabajos precisan confirmación. Otro factor de riesgo genético de este tipo para jaqueca y epilepsia puede ser el causante de la migraña familiar hemipléjica. El factor de riesgo puede también ser ambiental o adquirido. Así, ciertos ictus, hemorrágicos o isquémicos, pueden dar lugar a cefaleas y epilepsia, aunque es dudoso que se pueda hablar aquí de jaqueca en sentido estricto. El ejemplo quizás más característico es el traumatismo craneoencefálico. Tanto la jaqueca como la epilepsia son más frecuentes en los pacientes con este antecedente. De la misma forma, una infección puede modificar el cerebro y facilitar la aparición de ambas, jaqueca y epilepsia. En estas situaciones puede aparecer una hiperexcitabilidad cerebral a su vez responsable de la aparición de ambos procesos. COMORBILIDAD: AMBAS ENFERMEDADES SE RELACIONAN CON O COMPARTEN UN FACTOR DE RIESGO GENÉTICO Se ha sugerido que un factor de riesgo genético puede predisponer para padecer ambos procesos, migraña y epilepsia, de la

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misma forma que un determinado factor de riesgo genético puede predisponer para padecer una migraña y una depresión [15]. El análisis de esta posibilidad es muy difícil porque, como se dijo, ambos procesos tienen una prevalencia elevada y puede ocurrir que las asociaciones se produzcan por casualidad. En este sentido, ciertos estudios, como el de Stewart y Lipton [27], no han demostrado que la coexistencia de jaqueca y epilepsia sea superior a lo esperado. De la misma forma, cuando el estudio se realiza de forma adecuadamente controlada se ve que la incidencia de jaqueca es similar en los epilépticos y los controles [23], lo que apoya que la coexistencia se produce por azar y no por una comorbilidad. No obstante, se pueden obtener otros resultados si el análisis de la coexistencia se limita a las epilepsias esenciales familiares de probable origen genético. De acuerdo con diversas experiencias, padecen jaqueca el 17% de los casos de epilepsia benigna occipital [9], el 33% de los casos de pequeño mal típico, el 40% de nuestros casos de epilepsia mioclónica juvenil y entre el 63% [26] y el 80% [5] de los casos de epilepsia con paroxismos rolándicos. En ciertos procesos infantiles, epilepsia y jaqueca están asociados (Tabla III). Esta elevada incidencia de una jaqueca en

estas epilepsias de origen genético parece apoyar la tesis de la existencia de un factor genético común, pero se trata de estudios no controlados. En realidad, el problema no está zanjado y en un reciente estudio [20] se ha testado la posibilidad de que una susceptibilidad de origen genético común pueda ser la explicación de la comorbilidad. Este estudio no ha conseguido demostrar un mayor riesgo de migraña en familiares de pacientes con epilepsia genéticamente determinada frente a los familiares de pacientes con epilepsia de origen no genético. De la misma forma, la migraña en el probando no se asocia con epilepsia en padres o hermanos y otras asociaciones detectadas pueden deberse a la casualidad, ya que no siguen ninguna regla de transmisión conocida. En otras palabras, el supuesto defecto genético común a ambos procesos, jaqueca y epilepsia, está por demostrar. Esta demostración deberá tener en cuenta que el tipo de transmisión y la actuación del factor genético como factor de riesgo son, probablemente, muy diferentes en la jaqueca y en la epilepsia, al menos si nos atenemos a nuestros conocimientos actuales acerca de la expresión clínica de ambas enfermedades y a su distribución en el medio familiar.

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