ANGIOTENSINOGENO 1

Fármacos que interfieren con el Sistema Renina Angiotensina • Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAs) • Antagonistas A t it d dell receptor t AT1 de d angiotensina II (ARAII) • Inhibidores directos de renina (IDR) Profa. Mercedes Salaices Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid

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Renina ANGIOTENSINA I H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH

Enzima convertidora (ECA)

Asp-aminopeptidasa

ANGIOTENSINA II H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Des-Asp-ANGIOTENSINA I

Asp-aminopeptidasa

ECA ANGIOTENSINA III H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Aminopeptidasas

16 de Marzo 2012

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H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Ser-R

Carboxipeptidasas

Endopeptidasas

FRAGMENTOS INACTIVOS

Modulacion de la liberación de renina

ANGIOTENSINOGENO

Renina ECA-2 ANGIOTENSINA I Catepsina G CAGE Cimasa

ANGIOTENSINA (1-9)

ECA-1

ECA-1 Endopeptidasas

ANGIOTENSINA II Asp-aminopeptidasa

ANGIOTENSINA (1-7)

ECA-2

ANGIOTENSINA III

R-mas

Aminopeptidasas Endopeptidasas Carboxipeptidasas

Disminución Na+ en la mácula densa

+

Disminución presión + Liberación perfusión en de renina vasos preglomerulares Activación receptores -adrenérgicos en células yustaglomerulares

+

Formación de Angiotensina II

Activación de AT1-R

Vasodilatación Natriuresis

FRAGMENTOS INACTIVOS

Angiotensina II

Receptor AT1 AT1A

AT1B

Receptor AT2 Ei Eicosanoides id

H 2N

Gi

Gq, Gi, G12, G13 COOH

1

Angiotensina II AT1

AT1

AT1 Resistencia periférica

Estructura cardiovascular

Función renal

Los efectos de angiotensina II sobre receptores AT2 son opuestos a los provocados por la activación AT1 Angiotensina II

•Vasoconstricción directa •Aumento transmisión noradrenérgica periférica -Incremento Incremento liberación NA -Disminución de la recaptación -Incremento respuesta vascular

•SNC: Aumento de la descarga simpática y liberación de vasopresina

•Liberación de Aldosterona •Expresión aumentada de protooncogenes en la corteza suprarrenal -Incremento reabsorción Na • Incremento factores -Mayor eliminación K de crecimiento •Hemodinámica H di á i renall alterada: •Aumento síntesis de -Vasoconstricción renal directa proteínas de matriz -Incremento transmisión •Incremento de la noradrenérgica renal - Aumento del tono simpático postcarga cardiaca

renal (SNC) •Liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal

Respuesta presora rápida

•Aumento de la tensión de la pared

AT2

Riñón

Arterias

•Efecto antiproliferativo •Vasodilatación

• Aumento flujo plasmático renal •Natriuresis

R-mas

ANGIOTENSINA (1-7)

-bloqueantes

-

IDR

Mecanismos compensadores que se desencadenan durante la insuficiencia cardíaca congestiva

Renina

ECA Angiotensina II

ARAII

-

Receptor AT1

Aldosterona Espironolactona

-

Receptor AT2

Vasoconstricción Estimulación simpática Hipertrofia Efectos renovasculares

Mecanismo de acción

Fármacos inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) Grupo sulfidrilo: Captopril (fármaco prototipo) Grupo carboxilo: Enalapril Lisinopril Benazepril Cilazapril Espirapril Perindopril Quinapril Ramipril -----------Grupo fosofonilo: Fosinopril

-

IECAS

Procesos de remodelado vascular y cardíaco presentes en diversas patologías cardiovasculares Mecanismos implicados en la nefropatía y retinopatía diabética

Angiotensinógeno Angiotensina I

Regulación de la presión arterial Patogenia de algunas formas de hipertensión

•Tejidos embrionarios o en crecimiento •En adultos: pared vascular, glándulas suprarrenales suprarrenales, SNC, SNC ovario..

AT2

Respuesta presora Hipertrofia, remodelado vascular y cardiaco lenta

Funciones fisiopatológicas del sistema renina angiotensina

AT2:

Rang y Dale, 6ª Ed

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Efectos farmacológicos de los IECAS

Angiotensina 1-7

Péptidos inactivos

Angiotensina I

ECA Bradicinina

Angiotensina II

-

-Incremento liberación NA -Disminución Disminución recaptación -Incremento respuesta vascular

IECAS Vasodilatación

•Vasoconstricción directa •Aumento transmisión noradrenérgica periférica

Vasoconstricción Estimulación simpática Hipertrofia Efectos renovasculares Liberación aldosterona

Efectos farmacológicos IECAS •Efecto hipotensor •Efecto beneficiosos en la IC: -Vasodilatación arteriovenosa -Aumenta el gasto cardiaco y la tolerancia al ejercicio -Aumenta la diuresis y natriuresis -Previenen hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis, hipertrofia vascular •Interfieren con la aterogénesis •Protegen la función renal el pacientes con nefropatía diabética o hipertensiva

((pacientes i t con estenosis t i renall bilateral, insuficiencia cardiaca, deshidratación. Los ancianos son muy susceptibles)

• • • •

Hiperpotasemia Angioedema (0,1-0,2 %) Glucosuria Hepatotoxicidad

-Incremento Incremento reabsorción Na -Mayor eliminación K

•Aumento de la descarga •Hemodinámica renal simpática (SNC) alterada: •Liberación de -Vasoconstricción renal directa catecolaminas de la médula -Incremento transmisión noradrenérgica renal suprarrenal

•Expresión aumentada de protooncogenes • Incremento factores de crecimiento •Aumento A t síntesis í t i de d proteínas de matriz •Incremento de la postcarga cardiaca •Aumento de la tensión de la pared

- Aumento del tono simpático renal (SNC)

Respuesta presora rápida

Respuesta presora Hipertrofia remodelado lenta vascular y cardiaco

Farmacocinética Profármaco

Unión a proteínas (%)

Eliminación

T ½ (h)

Captopril

No

30

Renal

2

Benazepril

Si

96

Renal/hepática

Enalapril

Si

50

Renal

11

Lisinopril

No

0

Renal

12

Quinapril

Si

35

Renal/hepática

15

Ramipril

Si

56

Renal/hepática

13-17

Fosinopril

Si

95

Renal/hepática

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Efectos adversos IECAS • Hipotensión • Tos (15-20 %) • Insuficiencia renal

•Aumento reabsorción Na en el túbulo proximal •Liberación de Aldosterona en la corteza suprarrenal

Indicaciones terapéuticas IECAS

• Toxicidad fetal • Neutropenia (