GENÓMICA Y ESQUIZOFRENIA Humberto Arboleda Granados MD., MSc. Profesor Asociado, Facultad de Medicina Coordinador Grupo de Neurociencias

Universidad Nacional de Colombia

GENÓMICA  BASES DE LA GENÓMICA MODERNA  HERENCIA

(G. Mendel)

Johan  VARIABILIDAD

(C. Darwin)

GENÓMICA  PROGRESOS DESDE COMIENZOS DEL SIGLO XX : 

-CROMOSOMAS: COMO LAS BASES CELULAR DE LA HERENCIA

 

- LA DOBLE HELICE: COMO LAS BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA

 

- LECTURA DE INFORMACIÓN DE LOS GENES : BASES DE LA INFORMACIÓN DE LA HERENCIA



- TECNOLOGÍA AND RECOMBINANTE :



CLONACIÓN Y SEQUENCIAMIENTO



DEL MATERIAL GENÉTICO

GENÓMICA  PROGRESOS EN ÚLTIMOS 12 AÑOS :  - PROYECTO GENOMA HUMANO  - PROYECTO HapMap

 - PROYECTO MIL GENOMAS  - PROYECTO ENCODE

Variación Genética Humana

GENÓMICA  Qué es?

 Participan diferentes ciencias:  Molecular

 Conjunto de ciencias y

técnicas para el estudio

del funcionamiento, evolución y origen de los

genomas

 Informática

 Bioquímica  Estadística  Física  Matemáticas

CLÍNICA

GENOMA HUMANO

GENÓMICA  Permite establecer quienes tienen

mayor probabilidad de una enfermedad.  Auge:

 Por técnicas de secuenciamiento,

informática y estadística

 Problemas éticos:

Discriminar a quienes pueden tener riesgo de

una enfermedad.

SECUENCIAMIENTO DE ADN EN LOS ÚLTIMOS 30 AÑOS

ESTRATEGIAS PARA ESTUDIOS GENÉTICOS Existe un componente genético?

Ubicación de los genes?

Estudios de familias Estudios de gemelos Estudios de adopción Estudios de ligamiento

Estudios amplios de genoma Estudios de segregación

Cómo contribuyen los genes a la enfermedad?

Estudios de asociación

Cómo se transmite la enfermedad?

GENÓMICA TIPOS DE ESTUDIO INTRAFAMILIARES-LIGAMIENTO

ASOCIACIÓN (CASO vs CONTROL)

AFECTADO vs CONTROL

2001-GENOMA HUMANO  Todo el DNA perteneciente a la

especie humana.  2001: se publicó la secuencia

ordenada de >3.000’000.000 b.  Craig Venter y Francis Collins (EUA).  98% del genoma humano no codifica

para proteínas.  3 billones de dolares-18 países

GENETICS AND LATIN AMERICAN POPULATIONS

Wang S, Ray N, Rojas W, Parra MV, Bedoya G, Gallo C, Poletti G, Mazzotti G, Hill K, Hurtado AM, Camrena B, Nicolini H, Klitz W, Barrantes R, Molina JA, Freimer NB, Bortolini MC, Salzano FM, Petzl-Erler ML, Tsuneto LT, Dipierri JE, Alfaro EL, Bailliet G, Bianchi NO, Llop E, Rothhammer F, Excoffier L, Ruiz-Linares A. Geographic patterns of genome admixture in Latin American Mestizos. PLoS Genet. 2008 Mar 21;4(3):e1000037.

PROYECTO HapMap

HapMap es un catálogo de variantes genéticas

comunes, SNPs Describe qué son estas variantes Dónde se producen en nuestro ADN Cómo se distribuyen entre las poblaciones en

diferentes partes del mundo Cómo se distribuyen entre las personas dentro

de cada una de las poblaciones.

SNPS

PROYECTO HapMap Mexicano Se determinaron coincidencias en el Genoma Mexicano con el HAPMAP Internacional: • • •

Genoma Caucásico el 81%. Genoma Asiático el 74% Genoma Africano el 64%

Los estados de Sonora y Guerrero se cubre el 97% de la población mexicana. También se demostró que los grupos indígenas mesoamericanos o amerindios son únicos, distintos de cualquier otro grupo del mundo.

Fuente: http://www.inmegen.gob.mx/tema/cms_page_media/395/cienciaydesarr.pdf

GWAS ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN DE GENOMA COMPLETO

ESTUDIOS DE ASOCIACIÒN DE DE GENOMA COMPLETO-GWAS (GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDY)  BASADOS EN LA POBLACIÒN, CASO-CONTROL -GENOMA COMPLETO ( GENOME WIDE ASSOCIATION-GWS)



Identificar genes relevantes en diferentes fenotipos (mentales).



Relaciòn de una secuencia particular del genoma con un mapa de alta

resoluciòn de variaciòn genètica comùn (Hap Map).

ESTUDIOS DE ASOCIACIÒN DE DE GENOMA COMPLETO-GWAS (GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDY)  -Grandes colecciones de ADN obtenido de una poblaciòn cuyas

caracterìsticas clìnicas estàn bien definidas.

 -NEXT – GENERATION SEQUENCING

Tecnologìas de secuenciamiento de alta producciòn ( millones de secuencias en un solo corrido)(plataformas:454Roche;Illumina;SOLID-sequencing by Oligo-Ligation and Detection) PROGRAMAS REDUCCIÒN DE COSTOS NÙMERO Y COBERTURA DE SNPs (1-2 MILLONES )

GWAS DIAGRAM BROWSER

SUPERPOSICIÒN DE FACTORES DE RIESGO EN ENFERMEDADES COMUNES

GENOMAS PERSONALES

2007-VARIACIÓN GENÉTICA HUMANA  Que en mi DNA me hace ser yo?  La diversidad genética humana es mayor de lo que

se pensaba.  “Genomas de celebridades”

James Watson

Craig Venter

VARIACIÒN GENÈTICA HUMANA  Genoma personal: Posibilidad real.  Gran promesa: mejorar la salud (medicina

personalizada).  … pero con el riesgo de la discriminación y pérdida de privacidad.  Buscar SNPs asociados con síntomas: Qué tanto incremento del riesgo es asociado con cada SNP.  Interés en genealogía.

GENOMAS PERSONALES: LO COMÚN Y LAS DIFERENCIAS

PANORAM DE MUTACIONES SOMATICAS EN GENOMA DE CELULA CANCEROSA

PROYECTO ENCODE

ENCODE 2003

ENCYCLOPEDIA OF DNA ELEMENTS,

 Identificación de todos los elementos

funcionales en la secuencia del genoma humano.  Inició con una

prueba piloto de analisis exahustivo de solo el 1% del genoma humano 30Mb – 44 regiones distintas.

ENCODE : MÁS ALLÁ DE LA SECUENCIA

EPIGENETICA

ALGUNOS DATOS DE ESTUDIOS GENÓMICOS EN

ESQUIZOFRENIA

GENÓMICA PUBMED

PUBLICACIONES EN GENÓMICA CÁNCER

CA SENO

ESQUIZOFRENIA

GENETICA

299.811

52.382

14.560

GENOMA

169.885

20.382

3.711

GENOME WIDE

7.438

1.448

ESTUDIOS DE AGREGACIÓN FAMILIAR EN ESQUIZOFRENIA - POR ESTUDIOS DE ADOPCIÓN y GEMELOS: HAY AGREGACIÓN FAMILIAR -INCREMENTO DE 3 VECES EL RR EN FAMILIARES;

HAY DIFERENCIA SIGNIFICATIVAS ENTRE PADRES E HIJOS DE PACIENTES - PADRES: 6%

HIJOS: 9%

CONCORDANCIA EN GEMELOS MONOCIGOTOS VS DICIGOTOS 88.2% VS 22.3%

HEREDABILIDAD : 84.5% DATOS TAMBIÉN : - Desordenes del espectro esquizofrenia - Anormalidades Neurobiológicas ( endofenotipos)

DESORDENES DEL ESPECTRO ESQUIZOFRENIA - ANORMALIDADES NEUROBIOLÓGICAS ( ENDOFENOTIPOS) CARÁCTERÍSTICAS INTERMEDIAS ENTRE EL FENOTIPO Y EL GENOTIPO ANORMALIDADES ENCONTRADAS EN FAMILIARES PRIMER GRADO DE PTES: - ALTERACIÓN DE FUNCIONES NEUROCOGNITIVAS - ANORMALIDADES EN MOVIMIENTOS OCULARES - ESTRUCTURA CEREBRALES - ACTIVIDAD ELÉCTRICA CEREBRAL - ACTIVIDAD AUTONÓMICA

ENDOFENOTIPOS ENDOFENOTIPOS EN FAMILIARES NO PSICOTICOS EN ESQUIZOFRENIA

DEFICITS COGNITIVOS EN 20% DE PADRES VS 0% EN PADRES DE CONTROLES

- ESQUIZOFRENIA

VS

TDAH:

MADRES:

12%

VS

0%

PADRES:

17 %

VS

2%

SNPS Y ESQUIZOFRENIA GENES POR SNPs: - LOCUS G72/G30 - Mielinización - GAD 1 - Enzima para sintesis GABA

- DYSBINDINA- correlación con reducción volumen de materia gris corteza prefrontal dorsolateral - NRG1 – Factor neurotrófico: Diferenciación, migración, desarrollo de neuronas

- BDNF (Val/Met): Neuroplasticidad y memoria - 5-HTTLPR : Transportador de Serotonina- RECEPTOR SEROTONINA TIPO 2ª - RECEPTOR DOPAMINA D2

GWAS Y ESQUIZOFRENIA GENES POR GWAS: - LOCUS HLA EN CROMOSOMA 6p

- TCF4 (FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN NEURONAL IMPLICADO EN NEUROGÉNESI - CIENTOS DE GENES CON PEQUEÑOS EFECTOS INDIVIDUALES -

SUPERPOSICIÓN GENÉTICA DE ESQUIZOFRENIA, AUTISMO, ENF. BIPOLAR

ALELOS RAROS Y ESQUIZOFRENIA ESTUDIOS DE ALELOS RAROS: - HIPOTESIS : ENFERMEDAD COMÚN / VARIANTE RARA ALELOS RAROS SON : VARIANTES GENÉTICAS CUYO ALELO MENOR OCURRE EN MENOS DEL 1% DE LA POBLACIÓN Walsh et.al : EN ESQUIZOFRENIA - ALTAMENTE PENETRANTES - INDIVIDUALMENTE RAROS

- ORIGEN RECIENTE - PUEDEN SER ESPECÍFICOS EN CASOS Y FAMILIAS

VNTRS Y ESQUIZOFRENIA FRECUENCIAS DE CNVs EN ESQUIZOFRENIA: -- 15% CUANDO COMIENZO MAYOR 18 AÑOS VS 5% EN CONTROLES

-- 20 % ANTES DE 18 AÑOS; 28 % EN NIÑES ** CASI CADA UNA DE LOS VNTRs RAROS EN PACIENTES SON ÚNICOS **ALGUNOS INDELS FUERON DE MULTIPLES MEGABASES (GRANDES TAMAÑOS) **ALGUNAS ALTERAN 1 o POCOS GENES *** INDELS AFECTAN DE MANERA DESPROPORCIONADA GENES COMPROMETIDOS EN REDES QUE CONTROLAN DESARROLLO CEREBRAL ( PRINCIPALMENTE VÍAS DE NEOREGULINA Y GLUTAMATO)

OTRAS ALTERACIONES Y ESQUIZOFRENIA OTRAS ALTERACIONES GENÉTICAS EN ESQUIZOFRENIA

-- EN INFANCIA: (N= 96) : 10 % CON ALTERACIONES CROMOSÓMICAS 4 CON DELECIÓN DE 3 Mb EN 22q 11.21 3 CON ANORMALIDADES DE CROMOSOMAS SEXUALES 2 CON DUPLICACIÓN DE 500 Kb EN 16p11.2)

ESQUIZOFRENIA- COLOMBIA - ESCASOS ESTUDIOSEN GENÓMICA, LA MAYORÍA DESCRIPTIVOS

- NECESIDAD DE LA INVESTIGACIÓN BÁSICA Y CARACTERIZACIÓN GENÓMICA DE NUESTROS PACIENTES Y SUS FAMILIAS

PERSPECTIVE

Rethinking schizophrenia Thomas R. Insel

How will we view schizophrenia in 2030? Schizophrenia today is a chronic, frequently disabling mental disorder that affects about one per cent of the world’s population. After a century of studying schizophrenia, the cause of the

disorder remains unknown.Treatments, especially pharmacological treatments, have been in wide use for nearly half a century, yet there is little evidence that these treatments have substantially improved outcomes for most people with schizophrenia.These current unsatisfactory outcomes may change as we approach schizophrenia as a neurodevelopmental

disorder with psychosis as a late, potentially preventable stage of the illness.This ‘rethinking’ of schizophrenia as a neurodevelopmental disorder, which is profoundly different from the way we have seen this illness for the past century, yields new hope for prevention and cure over the next two decades.

REPENSAR LA ESQUIZOFRENIA 

CÓMO VEREMOS LA ESQUIZOFRENIA EN EL AÑO 2030 ? DESPUÉS DE UN SIGLO DE ESTUDIO, LA CAUSA ES DESCONOCIDA. TRATAMIENTOS, ESPECIALMENTE FARMACOLÓGICOS, HAN SIDO

AMPLIAMENTE USADO EN LOS ÚLTIMOS 50 AÑOS. SIN EMBARGO, POCA EVIDENCIA DE QUE ESTOS TRATAMIENTOS SEAN EFECTIVOS EN LA MAYORÍA DE LOS CASOS. ESTOS RESULTADOS INSATISFACTORIOS PUEDEN CAMBIAR CON LA

APROXIMACIÓN A LA ESQUIZOFRENIA COMO UNA ALTERACIÓN DEL NEURODESARROLLO, CON PSICOSIS COMO UN ESTADO TARDÍO,

POTENCIALMENTE PREVENIBLE.

GRACIAS