HISTORIA Y CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES PRIONICAS HUMANAS José M. Polo Servicio de Neurología Hospital Universitario "Marqués de Valdecilla" 39008 - Santander. España. "The history of the SSE reads a bit like an Indiana Jones film" (Sato y Roos, 1997)

Lo que sigue pretende sólo ser una modesta introducción a una cuestión apasionante. La historia de las encefalopatías espongiformes subagudas, que actualmente se prefiere denominar enfermedades por priones, se parece a una novela por entregas desde sus inicios en la académica neurología alemana de comienzos de siglo. Indígenas caníbales de selvas tropicales, epidemias de locura en animales domésticos, trascendentes desafíos a los fundamentos de la biología tradicional, premios Nobel ya concedidos o en vías de conceder o injustamente denegados, insomnios incoercibles y mortales y un largo etcétera de sorprendentes acontecimientos, dificultan el vaticinio de un futuro lógico para estas enfermedades. No es tarea fácil resumir su historia. Pero, además, la auténtica historia de estas enfermedades se está escribiendo en la actualidad. A poco que pensemos en todo lo que resta por explicar, es inevitable dudar a la hora de conceder más o menos importancia a uno u otro acontecimiento. Como afirmó Vincent Zigas, pionero investigador del kuru, al finalizar su memorable libro "Laughing death. The untold story of kuru" (Zigas, 1990), lo que hasta ahora ha ocurrido "no es sino el prólogo". Quizá nos veamos obligados en el futuro, quien sabe cuan lejano, a rescatar de los fondos bibliográficos aportaciones que terminen siendo decisivas y, por el contrario, debamos olvidar otras que hoy día nos parecen trascendentales.

Pioneros: Creutzfeldt y Jakob Cuando en la denominación de una enfermedad se utilizan uno o varios epónimos, parece razonable pensar que se hayan adjudicado al autor o autores responsables de la descripción original. Pero en las enfermedades por priones ni siquiera esta condición parece cumplirse. En primer lugar, pudiera ocurrir que la descripción del primer caso de encefalopatía espongiforme no fuera debida ni a Creutzfeldt ni a Jakob. En 1981, Spillane comentaba el caso de un paciente incluido por Gowers en el segundo volumen de su Manual de 1888: "Gowers used this term [miliary sclerosis], which he acknowledged was not accurate, to report a case of a man of fifty who died after an illness of ten weeks in which there was progressive paralysis and rigidity, a few convulsions, unintelligible speech, and coma. Throughout both hemispheres and mainly at the junction of the cortical grey matter, there were ‘minute reddish-grey spots’. There were none in the white matter." Spillane, quizá en un exceso de chauvinismo, consideraba que la esclerosis miliar descrita por Gowers bien pudiera ser un precedente de lo que actualmente conocemos como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (cf Spillane, 1981).

Pero a pesar de esta disgresión, tradicionalmente se ha adjudicado a Creutzfedlt y a Jakob la paternidad de las primeras descripciones. Estos autores alemanes publicaron al comienzo de los años veinte la descripción de algunos pacientes con síndromes neurológicos complejos, de evolución rápida y que aparentemente no correspondían a ninguna entidad de las conocidas hasta ese momento. Estos casos han sido revisados posteriormente por diversos investigadores, labor interesante pero que exige una gran cautela a fin de no perder de vista el contexto original y evitar conclusiones sesgadas. Hans Gerhard Creutzfeldt publicó en 1920 el caso de Bertha Elschker, una mujer nacida en 1890 y que falleció en 1913 tras una compleja enfermedad del sistema nervioso, cuya duración probablemente fue de año y medio. La existencia de antecedentes de enfermedad neuropsiquiátrica ha planteado alguna duda acerca de si realmente el proceso final pudo ser el último episodio de una enfermedad más larga. Además, la existencia de trastorno mental en dos hermanas mayores, ha sugerido a algunos autores la posibilidad de un factor genético o familiar. En resumen, la paciente sufrió deterioro mental progresivo (alteración de la conducta y delirio), trastorno motor incapacitante (espasticidad, signo de Babinski), mioclonias faciales y braquiales y crisis epilépticas. La autopsia reveló una degeneración extensa pero parcheada de la sustancia gris, con alteraciones neuronales difusas y astrogliosis. Masters y Gajdusek (1981), manifestando su acuerdo con una interpretación previa de Richardson en 1977, consideraron que el caso descrito por Creutzfedlt podía "probablemente" ser excluido del catálogo de encefalopatías espongiformes subagudas, sobre la base de los datos clinicos y anatomopatológicos aportados en la descripción original, "aunque no pueda emitirse un diagnóstico alternativo concreto". La interpretación de Kirschbaum (1968), que debe consultarse con cautela por algunos errores en la transcripción cronológica, resulta confusa; acepta que el caso de Creutzfeldt "pudiera guardar relación con los de Jakob", sin concretar con cuál de ellos, después de haber planteado algunas dudas, fundamentalmente por la menor edad de la paciente. Por su parte, Adolf Jakob publicó cuatro casos en 1921 en tres artículos diferentes (Jakob, 1921a, 1921b y 1921c) y un quinto en 1923, incluido en un capítulo de una monografía sobre enfermedades extrapiramidales editado por Foerster y Wilmanns (cf. Kirschbaum, 1968 y Masters y Gajdusek, 1981). Masters y Gajdusek tuvieron la oportunidad de revisar en el Departamento de Neuropatología de la Universidad de Hamburgo las preparaciones originales, excepto las del caso cuarto, perdidas. Estos cinco casos fueron asimismo analizados por Kirschbaum (1968). "Con criterios actuales", tan sólo los casos tercero y quinto de Jakob se consideran ejemplos de encefalopatía espongiforme. De hecho, para Masters y Gadjdusek, el quinto caso de Jakob (única publicación suya que no hemos podido revisar personalmente), sería el primer caso de "encefalopatía espongiforme transmisible" de la literatura. Brevemente, el caso 3 (Ernst Kahn), era un hombre nacido en 1876, quien a la edad de 42 años presentó trastorno mental, vértigo y ataxia. En los meses siguientes sufrió un progresivo deterioro neurológico, falleciendo a los nueve meses del inicio. En su revisión de las preparaciones originales, que incluyó la retinción con eosina, Masters y Gajdusek comprobaron la presencia de una extensa vacuolización del neuropilo en la corteza cerebral y en la capa molecular del cerebelo, característica de las encefalopatías espongiformes. El caso 5 (Auguste Hoffmann, incluido en la publicación de 1923) correspondía a una mujer de 38 años, fallecida en enero de 1922 en un estado de demencia profunda después de una enfermedad de 14 meses de duración, que se había caracterizado por trastorno mental, disartria y mioclonias, seguidos de progresivo deterioro motor global. En su descripción anatomopatológica el propio Jakob mencionaba la existencia de degeneración vacuolar en el cortex cerebral, junto a proliferación astrocítica y degeneración neuronal.

Travesía del desierto: 1923-1968

A partir de esas descripciones iniciales, fueron apareciendo otros casos procedentes en los primeros años del mismo laboratorio de Jakob (Kischbaum, 1924; Meyer, 1929). La inclusión dentro del mismo capítulo de entidades posiblemente diferentes dió lugar a un creciente confusionismo, generándose una amplia controversia acerca de los límites nosológicos de una entidad que ya estaba incluida en el grupo de las degeneraciones del sistema nervioso. La notable revisión de Kirschbaum (1968) aparecería en un momento en que el panorama etiopatogénico de la enfermedad iba a dar un vuelco espectacular. Este autor de origen alemán, que había trabajado en Hamburgo con Jakob, publicaba su trabajo 40 años más tarde desde Chicago, en cuya Northwestern University ejercía como profesor asociado emérito del Departamento de Neurología y Psiquiatría. Kirschbaum llevó a cabo una minuciosa recopilación de los casos de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o similares que habían sido publicados bajo diversas denominaciones. El epónimo "enfermedad de Creutzfeldt-Jakob" se había comenzado a utilizar en 1922 por Spielmeyer, según comunicación personal recogida por el propio Kirschbaum. Pero pronto aparecieron otros sinónimos que reflejaban las dificultades nosológicas: encefalomielopatía diseminada, pseudoesclerosis espástica, degeneración cortico-pálido-espinal, degeneración córtico-estriato-espinal o síndrome de Jakob, encefalopatía vascular subaguda, encefalopatía subaguda progresiva, atrofia presenil espongiosa subaguda, etc. De estos años merecen destacarse tres hechos. En 1929, Heidenhain describió en dos pacientes un cuadro de demencia rápidamente progresiva en el que la pérdida de visión, de origen cortical, había ocupado un primer plano. En esta "variante de Heidenhain" las lesiones espongióticas predominaban en los lóbulos occipitales. Una variedad de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob más frecuente es la descrita en 1965 por Brownell y Oppenheimer en cuatro pacientes en los que la enfermedad comenzó por una ataxia cerebelosa progresiva. En 1936, Gerstmann, Sträussler y Scheinker describieron una familia con varios miembros fallecidos de ataxia cerebelosa y demencia progresiva. Un miembro de esta estirpe había sido publicado unos años antes por Gerstmann (Gerstmann, 1928).

Transmisibilidad: Carleton Gajdusek y cols En 1968, la noticia de la transmisibilidad de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob conmocionó al mundo científico. Este ha sido sin duda el punto crucial en la historia de estas enfermedades, lo que le hace merecedor de un breve relato. En los últimos días de octubre de 1956, Vincent Zigas, oficial médico de origen alemán trabajando para el Departamento de Salud Pública del "Territorio de Papúa y Nueva Guinea", por entonces perteneciente a Australia, inició la investigación de una enfermedad inédita que parecía afectar a un elevado número de miembros de un grupo indígena de la región de Moke, en el interior inexplorado de las Tierras Altas. El 26 de diciembre de aquel año, en un breve informe dirigido a John Gunther, Assistant Administrator del Territorio y director del Departamento de Salud Pública, Zigas comentaba que "a number of people were found suffering from a probably new form of encephalitis attributed by inhabitants to sorcery and called ‘Kuru’, the prominent clinical symptoms of which are as follows: ..." (Farquhar y Gajdusek, 1981). Esta fue probablemente la primera mención al kuru fuera del recóndito lugar de su origen. Tenía razón Zigas: la enfermedad era nueva, era encefálica y, en su aparición, iba a guardar relación con prácticas de hechicería. La incorporación de Gajdusek a la investigación de la enfermedad completó la cadena inicial de acontecimientos. Este pediatra y virólogo americano, de regreso a los Estados Unidos después de un estancia en Australia para estudiar aspectos médicos de comunidades primitivas, se enteró de la existencia del kuru y no supo evitar el implicarse de inmediato en su investigación. En una carta dirigida el 15 de marzo de 1957 a Joseph E. Smadel, Associate Director de los NIH de Bethesda, en USA, Gajdusek comentaba a propósito de la nueva enfermedad: "If psychological, we have the very best epidemic psychosis for study in the world; and the Institute of Mental Health should be

most interested. If a heredofamilial disease, we have the highest incidence-concentrated "epidemic" ever seen; and the geneticists should be on the ball. If a post-encephalitic or toxic or allergic encephalitic epidemic of basal gangliar disease is here, then all of medicine should be interested" (Farquhar y Gajdusek, 1981). El kuru era una enfermedad con una elevada prevalencia entre los miembros de la tribu fore, grupo cultural y lingüístico anclado en costumbres "reminiscentes de la edad de piedra", quienes practicaban un canibalismo ritual que les llevaba a comerse a sus allegados fallecidos. Zigas y Gajdusek llevaron a cabo en pocos meses una minuciosa delimitación de la enfermedad (Gajdusek y Zigas, 1957). Parecía afectar con preferencia a mujeres y a niños, y se caracterizaba desde un punto de vista clínico por ataxia cerebelosa y temblor progresivos; la muerte sobrevenía al cabo de un año desde el inicio, en un estado de profundo deterioro neurológico, pero sin clara demencia. Los intentos de determinar un factor etiológico preciso o encontrar alguna terapéutica eficaz fueron sistemáticamente infructuosos. Es importante imaginar en qué circunstancias estos estudios fueron desarrollados. La primera pista acerca de su posible etiopatogenia la daría Igor Klatzo, quien en una carta fechada el 13 de septiembre de 1957, que envía desde Bethesda a Gajdusek, le comenta sus impresiones acerca de los estudios que durante meses había llevado a cabo con 6 cerebros de kuru. Textualmente Klatzo dice: "I am afraid I am unable to give you any useful leads as far as the etiology of this disease is concerned. It seems to be definitely a new condition without anything similar described in the literature. The closest condition I can think of is that described by Jakob and Creutzfeldt. ..." (Farquhar y Gajdusek, 1981). Esta puede ser considerada la primera conexión entre las dos enfermedades, que a la larga sería un eslabón fundamental para establecer su carácter transmisible (cf. Farquhar y Gajdusek, 1981). Pero la cadena de observaciones no pararía ahí. En 1959, William Hadlow puso en relación el kuru con el scrapie o temblor ovino, una enfermedad de las ovejas que había sido transmitida experimentalmente en Francia por Cuillé y Chelle en 1936; estos veterinarios franceses habían desmontado así las teorías que consideraban a la scrapie como una enfermedad muscular, y proponían tres conclusiones fundamentales: el temblor de la oveja es una enfermedad infecciosa e inoculable, el virus está presente en los centros nerviosos (médula y cerebro) y el periodo de incubación es largo, entre 14 y 22 meses. Poco a poco se estaba construyendo una estructura científica novedosa, de la que todavía hoy nos estamos beneficiando. Según Hadlow, y en esta afirmación radica su auténtico mérito, "podría ser interesante, a la vista de la experiencia veterinaria, plantearse la posibilidad de intentar la transmisión experimental del kuru". Esta breve carta en Lancet llevó a Gajdusek y sus colaboradores a intentar, finalmente con éxito, la transmisión experimental del kuru (Gajdusek et al, 1996); y, a la vista de la conexión establecida entre ambas por Klatzo, de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (Gibbs et al, 1968). El propio Gajdusek destacó años más tarde la decisiva influencia de la observación de Hadlow en la evolución de sus investigaciones sobre estas enfermedades: "Much more compelling for us than popular speculations about cannibalism was Dr. William Hadlow’s suggestion, in 1959, that scrapie, an infectious chronic disease of sheep and goats, was clinically and pathologically quite similar to kuru; this suggestion led us to consider scrapie as a model for the kuru situation" (Farquhar y Gajdusek, 1981). Más de uno se ha preguntado por qué razón Hadlow no compartió con Gajdusek el premio Nobel que le fue concedido en 1976 (Zigas, 1990). La sucesión de demostraciones de la transmisibilidad se completaría en años posteriores con la transmisión del síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (Masters et al, 1981) y más recientemente del insomnio familiar fatal (Medori et al, 1992), una infrecuente enfermedad familiar descrita muy poco tiempo antes (Lugaresi et al, 1986). Desgraciadamente, la mejor evidencia de la naturaleza infecciosa de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob la proporcionó su contagio yatrogénico accidental. En 1974, Duffy y cols. comunicaron el caso de una mujer fallecida de una enfermedad de Creutzfeldt-Jakob dos años después de recibir un trasplante de córnea procedente de un donante en quien se pudo demostrar la enfermedad. En los años siguientes otros mecanismos de contagio accidental fueron apareciendo en la literatura, lo que contribuyó a iniciar

el legendario temor frente a estas enfermedades. Posiblemente un factor yatrogénico haya podido estar presente en otros casos previos (cf Ridley y Baker, 1998) a través de intervenciones neuroquirúrgicas con instrumental contaminado.

Priones: Prusiner Pero la incógnita en años sucesivos fue, y continua siendo, la naturaleza precisa del agente responsable de estas enfermedades, el cual parecía invisible cuando se pretendía demostrar su presencia con medios directos o indirectos. Durante años se estuvo hablando de las "infecciones lentas", concepto propuesto en 1954 por Sigurdsson a partir de su experiencia en el estudio de dos enfermedades ovinas, maedi y scrapie (cf. Johnson y Johnson, 1969). Este investigador islandés estableció tres criterios provisionales, aceptando que serían modificados a medida que se dispusiera de nuevos conocimientos: periodo de incubación muy largo, de meses o años, curso clínico prolongado con desenlace generalmente fatal y enfermedad limitada a una sola especie y a un solo órgano. La detección de fibrillas anormales en cerebros infectados de scrapie por Merz y cols. en 1981 se consideró como la primera evidencia morfológica del agente infeccioso. Pero, y aquí surgía un nuevo hito en la historia de estas enfermedades, otra intuición genial iba a llevar a un nuevo concepto absolutamente novedoso que prescindía de los postulados de Koch. Prusiner propuso que una fracción proteica estaba en el corazón del origen de estas enfermedades e introdujo el término prion para enfatizar su naturaleza tanto protéica como infecciosa (Prusiner, 1998). Pero esta "Novel proteinacious infectious particle", que abría una perspectiva molecular en el estudio de las enfermedades por priones, es ya otra historia, tan actual que será labor de otros el relatarla.

Clasificación La clasificación de las enfermedades por priones humanas deriva de los acontecimientos históricos que acabamos de describir y contiene todas las ignorancias que todavía persisten; es por tanto una clasificación provisional. La que proponemos se basa en de Silva (1996) y Ridley y Baker (1998).

Tabla. Clasificaciones de las enfermedades por priones humanas

Esporádicas: 

Enfermedad de Creutzfeldt Jakob o Clásica o Variante de Heidenhain o Variante de Brownell-Oppenheimer o Panencefalopática

 

Kuru (canibalismo) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob yatrogénica

Adquiridas



o Hormona de crecimiento o Gonadotrofina o Trasplante de cornea o Electrodos (EEG) de implantación directa o Implante de duramadre o ¿Neurocirugía? Nueva variante británica (¿EBB?)

   

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker Insomnio familiar fatal Enfermedades por priones atípicas (mutaciones)

Familiares

BIBLIOGRAFÍA (listado por orden alfabético)

Brownell B, Oppenheimer DR. An ataxic form of subacute presenile polioencephalopathy (Creutzfeldt-Jakob disease). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1965; 28: 350-361. Cuillé J, Chelle PL. La maladie dite tremblante du mouton est-elle inoculable?. C R Acad Sci [Series D] (Paris) 1936; 203: 1552-1554. Creutzfeldt HG. Über eine eigenartige herdförmige Erkrankung des Zentralnervensystems. Vorläufige Mitteilung. Zeitschrift für die Gesamte Neurologie und Psychiatrie 1920; 57: 1-18. Duffy P, Wolf J, Collins G, DeVoe AG, Streeten B, Cowen D. Possible person-to-person transmission of Creutzfeldt-Jakob disease. N Engl J Med 1974; 290: 692-693. Farquhar J, Gajdusek DC. Kuru. Early letters and field-notes from the collection of D. Carleton Gajdusek. Nueva York: Raven Press, 1981. Gajdusek DC, Zigas V. Degenerative disease of the central nervous system in New Guinea. The endemic occurrence of "kuru" in the native population. N Engl J Med 1957; 257: 974-978. Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr, Alpers M. Experimental transmission of a kuru-like syndrome to chimpanzees. Nature 1966; 209: 794-796.