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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Insuficiencia renal aguda en la unidad de cuidados intensivos

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Esteban Pocha, Elisabeth D. Riviellob y Kenneth Christopherc a

Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. España. Department of Medicine. Brigham and Women’s Hospital. Boston. MA. Renal Division, Brigham and Women’s Hospital. Boston. MA. USA.

b c

A pesar de los avances técnicos en los últimos años en el tratamiento de la insuficiencia renal aguda (IRA), los pacientes críticos con esta complicación presentan una mortalidad muy elevada. Así, desde 1970 hasta 2004, los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI) con IRA presentan una mortalidad que poco ha variado y que se sitúa alrededor del 50%1. Un estudio prospectivo y observacional, realizado en unos 30.000 pacientes de UCI, halló una incidencia de IRA del 5,7%, de los que en casi la mitad la causa más probable era el shock séptico2. Lo más llamativo era que los pacientes que desarrollaban IRA o que precisaban tratamiento sustitutivo renal (TSR) presentaban una mortalidad hospitalaria del 60,3%. Se ha observado que, en la IRA, un retraso en la consulta a nefrología se asocia con mayor morbilidad y mortalidad, independientemente de la necesidad o no de TSR3. La IRA es un proceso habitualmente multifactorial, lo que explica el hecho que la mayoría de estudios hayan sido poco concluyentes y que no se haya podido progresar demasiado en mejorar el pronóstico de esta entidad4. Recientemente, se han realizado esfuerzos para definir y clasificar de modo preciso la IRA5. Si bien se han ensayado muchos métodos para prevenir la IRA, actualmente el control de la volemia y de la circulación, junto con la precaución en el uso de nefrotóxicos, siguen siendo los pilares de la prevención primaria6. De la misma manera, mientras que se han ensayado múltiples intervenciones farmacológicas para el tratamiento temprano de la IRA7, el TSR sigue siendo el tratamiento principal de la IRA en la UCI6. Nuestro conocimiento de las posibilidades del TSR se ha expandido en los últimos años, de manera que en la actualidad se emplea en indicaciones no estrictamente nefrológicas8. En este artículo, se revisan algunos aspectos prácticos del cuidado nefrológico en las UCI, como es la definición de IRA, las indicaciones de TSR, los parámetros de TSR, incluidos el momento de inicio, la modalidad, la dosis y la anticoagulación, así como 2 aspectos nuevos que pueden cambiar la atención nefrológica en las UCI, como es la hemofiltración de alto volumen (HFAV) y la emergencia de nuevos marcadores urinarios de lesión renal. Definición de insuficiencia renal aguda La definición de IRA en las UCI no es en la actualidad precisa, a pesar de que es un trastorno frecuente, que se asocia a una mortalidad elevada y que en los últimos años los investi-

Correspondencia: Dr. E. Poch. Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. C. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 27-6-2007; aceptado para su publicación el 5-9-2007.

gadores han mostrado una gran dedicación7. En una revisión de 28 estudios de IRA postoperatoria, se encontró que cada estudio había utilizado una definición distinta9. Incluso se ha cuestionado el término IRA, ya que no refleja la situación frecuente de lesión o afección renal agudas y disfunción que no llega al fracaso orgánico10. Así, para abarcar todo el espectro de afección renal que puede tener lugar en la UCI, se ha propuesto un cambio de nomenclatura y que el término IRA se sustituya por la designación de lesión renal aguda o agresión renal aguda. Una revisión reciente del año 2003 sobre IRA confirmó esta falta de consenso en la definición y propuso, como criterio razonable, un incremento, en un tiempo no superior a 2 semanas, de la creatinina sérica en 0,5 mg/dl (44,2 ␮mol/l) en los pacientes con creatinina basal < 2,5 mg/dl (221 ␮mol/l), o en más de un 20% para los pacientes con una creatinina basal igual o superior a 2,5 mg/dl (221 ␮mol/l)11. En ese mismo año, Mehta y Chertow7 crearon un sistema de clasificación para la lesión renal aguda mediante una escala, en cada una, de 4 categorías: a) predisposición a lesión aguda basada en la presencia de enfermedad renal crónica y factores de riesgo; b) naturaleza y momento de la lesión renal; c) respuesta basada en biomarcadores, creatinina/filtrado glomerular y diuresis, y d) consecuencias tardías (disfunción multiorgánica [MODS]). El objetivo de esta clasificación era proporcionar una visión más precisa de la gravedad de la lesión renal y establecer un plan de acción a cada estadio de la clasificación. En el año 2004, el grupo de trabajo multidisciplinario de la Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) publicó una clasificación de consenso que denominó RIFLE. Este acrónimo se refiere a 3 niveles de disfunción renal (del inglés Risk of renal dysfunction, Injury to the kidney, Failure of kidney function) y 2 niveles de pronóstico renal (del inglés Loss of kidney function, End-stage kidney disease). Los criterios de disfunción se basan en incrementos relativos de las cifras de creatinina, el valor absoluto de la diuresis, o ambos (tabla 1). La categoría de fracaso (Failure) tiene un significado adicional de clasificación, un valor de creatinina ⱖ 4 mg/dl para reflejar la gravedad de la lesión renal aguda en pacientes con enfermedad renal crónica, en los que los incrementos propuestos de creatinina no reflejaría IRA5. El valor predictivo de la clasificación RIFLE se ha confirmado en varios estudios. Por ejemplo, en un estudio unicéntrico que incluía a unos 20.000 pacientes, de los que un 9,1% se encontraba en la categoría R; un 5,1%, en la I, y un 3,7, en la F, la mortalidad hospitalaria fue de un 4,4% en los pacientes sin afección renal, un 15,1% en los de categoría R, un 29,2% en los de categoría I y un 41,1% en los de categoría F12. Así, hay una relación prácticamente lineal entre la gravedad de la escala y la mortalidad, y además en el análisis multivariado esta escala destacó como un predictor de mortalidad independiente. Med Clin (Barc). 2008;130(4):141-8

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TABLA 1 Clasificación de la insuficiencia renal aguda según RIFLE y AKIN Estadio

RISK INJURY FAILURE LOSS ESRD

RIFLE Criterios de creatinina y FG

⌬ creat 1,5 veces o ↓ FG > 25% ⌬ creat 2 veces o ↓ FG > 50% ⌬ creat 3 veces o ↓ FG > 75% o creat ⱖ 4 mg/dl con un aumento agudo ⱖ 0,5 mg/dl IRA persistente = pérdida de función renal > 1 mes Enfermedad renal terminal Diálisis > 3 meses

RIFLE = AKIN Criterios de diuresis

< 0,5 ml/kg/h en 6 h < 0,5 ml/kg/h en 12 h < 0,3 ml/kg/h en 24 h o anuria de 12 h

AKIN Criterios de creatinina

⌬ creat ⱖ 0,3 mg/dl o ⌬ creat ⱖ 150-200% ⌬ creat > 200-300% ⌬ creat > 300% o creat ⱖ 4 mg/dl (con elevación aguda ⱖ 0,5 mg/dl)

Estadio

1 2 3

⌬ creat: incremento de la creatinina sérica; ↓FG: descenso del FG; AKIN: Acute Kidney Injury Network; ESRD: insuficiencia renal terminal; Failure: fallo renal; FG: filtrado glomerular; Injury: lesión; IRA: insuficiencia renal aguda; Loss: pérdida de función renal; RIFLE: Risk of renal dysfunction, Injury to the kidney, Failure of kidney function; Risk: riesgo.

Un defecto de la clasificación RIFLE es que las 2 categorías finales corresponden más a resultado que a diagnóstico, y que la estimación del filtrado glomerular basado en la creatinina plasmática no es aplicable en la IRA. Recientemente, un grupo de expertos multidisciplinario (AKI Network [AKIN]), ha llegado a un consenso en la definición de IRA que incluye criterios de aumento, tanto absoluto como porcentual, de la creatinina plasmática para adaptarlo a las variaciones en sus valores por edad, masa muscular y sexo, y obviar la necesidad de conocer la cifra basal de creatinina. Además, incluye como criterio la diuresis (que coincide con la de RIFLE), por sus implicaciones pronósticas13. Así, se define IRA como una reducción abrupta (en 48 h) de la tasa de filtrado glomerular, definida como un aumento absoluto de 0,3 mg/dl (25 ␮mol/l) o más, o un incremento porcentual del 50% o más de la creatinina plasmática, o por una reducción de la diuresis a menos de 0,5 ml/kg/h por más de 6 h. Este incremento aparentemente pequeño se justifica por su capacidad pronóstica independiente13. Asimismo, se ha consensuado una clasificación que estratifica la IRA en 3 grados, al igual que en RIFLE, pero elimina los últimos 2 estadios de ésta, al representar evolución (tabla 1). Indicaciones del tratamiento sustitutivo renal en la unidad de cuidados intensivos Los pacientes críticos tienen 2 indicaciones potenciales de TSR, que son: la sustitución de la función renal y el soporte multiorgánico14. Este última puede proteger otros órganos, bien mediante la mejoría del medio interno (circulación, balance de mediadores inflamatorios, etc.), bien permitiendo otros tratamientos específicos para otros órganos, que de otra manera el paciente no podría tolerar, como la resucitación de volumen o la nutrición agresiva14. Algunos ejemplos de indicación de TSR incluyen: diselectrolitemias, trastornos del equilibrio ácido-base y complicaciones urémicas (tabla 2). Entre los ejemplos de indicacioTABLA 2 Criterios propuestos para el inicio del TSR en los pacientes críticos con IRA Oliguria: diuresis < 200 ml en 12 h Anuria: diuresis < 50 ml en 12 h Hiperpotasemia: potasemia > 6,5 mEq/l resistente al tratamiento Acidosis grave: pH < 7,0 resistente al tratamiento Uremia: BUN > 85 mg/dl Clínica atribuible a uremia: encefalopatía, neuropatía/miopatía, pericarditis Disnatremias: sodio plasmático > 155 mEq/l o < 120 mEq/l Hipertermia Intoxicación por fármaco dializable BUN: nitrógeno ureico en sangre; IRA: insuficiencia renal aguda; TSR: tratamiento sustitutivo renal.

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nes de soporte renal, se incluyen: nutrición, insuficiencia cardíaca congestiva, tratamiento de la acidosis respiratoria en el distrés respiratorio, insuficiencia hepática, pancreatitis, tratamiento de fluidos en el fracaso multiorgánico, acidosis láctica, síndrome de aplastamiento, síndrome de lisis tumoral y, potencialmente, la eliminación de citocinas patógenas en la sepsis8,15. Para el soporte renal, las técnicas continuas de reemplazo renal (TCRR) se ajustan mejor que la hemodiálisis intermitente (HDi), y la HFAV es un desarrollo de TCRR, que puede ser de ayuda en la modulación de los mediadores inflamatorios en la sepsis, como se verá más adelante8,15,16. Principios del tratamiento sustitutivo renal Las modalidades de TSR se clasifican según los mecanismos de eliminación de fluidos y de solutos, y según la naturaleza continua o intermitente del tratamiento. Debido a que, en cuanto a mortalidad, aún no hay evidencia definitiva de la superioridad de una modalidad frente a otra en la IRA, el uso actual de estas técnicas se basa en la disponibilidad y la experiencia del equipo que atiende a este tipo de pacientes.

Eliminación de fluidos: ultrafiltración La eliminación de fluidos se consigue mediante ultrafiltración en todas las modalidades de TSR (excepto en la diálisis peritoneal). La ultrafiltración utiliza un gradiente de presión para pasar fluido a través de una membrana semipermeable. Los factores que afectan a la tasa de ultrafiltración son el gradiente de presión transmembrana, la permeabilidad acuosa y el área de superficie de la membrana.

Eliminación de solutos: difusión, convección y adsorción Los 2 mecanismos primarios de eliminación de solutos son la difusión y la convección. En la hemodiálisis, los solutos se aclaran mediante difusión, que consiste en el movimiento de un soluto siguiendo un gradiente de concentración a través de una membrana semipermeable. Mediante difusión se eliminan moléculas de reducido peso molecular (< 500 dalton) de modo más efectivo. El líquido de diálisis, que generalmente contiene sodio, bicarbonato, cloro, magnesio y calcio, circula a contracorriente con respecto a la sangre, de manera que se maximiza el gradiente de concentración. Los factores que afectan a la tasa de eliminación de solutos son el peso molecular del soluto, el flujo de la sangre y del líquido de diálisis, la duración de la diálisis, el gradiente de concentración a través de la membrana, el área y la permeabilidad de la membrana.

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La convección es el mecanismo primario de aclaramiento de solutos en la hemofiltración, y tiene lugar cuando los solutos son arrastrados junto al agua durante la ultrafiltración. Los solutos eliminados mediante convección incluyen tanto los de bajo peso molecular, como los de peso molecular medio, hasta 40.000 dalton. El aclaramiento de solutos depende de forma principal de la tasa de ultrafiltración, del coeficiente de ultrafiltración de la membrana y del coeficiente de cribado del soluto, que es inversamente proporcional al peso molecular. La adsorción consiste en la unión, selectiva y no selectiva, de moléculas a la propia membrana del filtro y contribuye al aclaramiento de moléculas de tamaño medio, con una dependencia temporal marcada. La adsorción tiene lugar en todas las membranas durante el TSR, pero se magnifica en los TCRR. Como consecuencia de aplicar presión transmembrana, se forma una membrana secundaria consistente en una capa de proteínas, que con el tiempo reduce la permeabilidad al agua y a los solutos. ¿Cuándo hay que iniciar el tratamiento sustitutivo renal? De la misma manera que falta consenso en la definición de la IRA, no hay acuerdo sobre las indicaciones y el momento de iniciar el TSR en esta enfermedad. El grupo de trabajo de la ADQI halló variaciones importantes entre diferentes países (hasta del doble) en los valores de diuresis, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina en el momento de iniciar el TSR en la IRA17. Un estudio retrospectivo de pacientes traumáticos muestra una mejor supervivencia en los pacientes en los que el TCRR se inició a valores más bajos de BUN (inicio temprano) frente a los que tenían valores más elevados (inicio tardío)18. En esta línea, el grupo de la ADQI razona que, como las complicaciones habituales que indican el TSR en la insuficiencia renal crónica (hiperhidratación, hiperpotasemia) pueden tener consecuencias más graves en los pacientes críticos con IRA, probablemente el TSR se debería iniciar antes de que se presenten estas complicaciones17. Una revisión reciente publicada en The Lancet6 denota la falta de estándares objetivos para el inicio del TSR, proponiendo, no obstante, criterios para iniciarlo en caso de oliguria, hiperpotasemia grave, edema pulmonar grave, acidosis grave, síntomas urémicos graves, disnatremias importantes, hipertermia e intoxicaciones (tabla 2). Modalidades de tratamiento sustitutivo renal Las principales modalidades intermitentes son la HDi, la diálisis sostenida de baja eficiencia (sustained low efficiency diálisis [SLED]), también llamada diálisis diaria extendida (extended daily diálisis [EDD]). Las modalidades continuas son la diálisis peritoneal (DP) y los TCRR, que existe en va-

rias formas utilizando diversas combinaciones de ultrafiltración aislada sin reposición (slow countinous ultrafiltration [SCUF]), hemofiltración y hemodiafiltración (tabla 3). Las modalidades más frecuentes en el tratamiento de la IRA son la HDi, los TCRR y la SLED. La DP, común como TSR en la insuficiencia renal crónica, no se utiliza en la IRA en los países con recursos sanitarios avanzados. Conlleva riesgo aumentado de peritonitis, está contraindicada en cirugía abdominal reciente o sepsis abdominal, ofrece un aclaramiento de solutos escaso en pacientes catabólicos y reduce la función respiratoria al limitar la excursión diafragmática.

Hemodiálisis intermitente La HDi utiliza la difusión para el aclaramiento de solutos y la ultrafiltración para la eliminación de volumen. En la IRA se emplea generalmente con una frecuencia de 3-4 sesiones por semana, de 4 h de duración, con un flujo sanguíneo de 200-300 ml/min y un flujo del líquido de diálisis de 500-800 ml/min19. Las ventajas incluyen una eliminación rápida de solutos y volumen, relativo bajo coste y complejidad, requerimientos de anticoagulación relativamente bajos, debido a los flujos elevados de sangre. La principal desventaja es el riesgo de hipotensión, de modo que un 10% de pacientes con IRA no pueden tolerar la HDi debido a inestabilidad hemodinámica19. Además, el movimiento rápido de solutos al espacio extravascular puede producir edema cerebral, por lo que está contraindicada en pacientes con traumatismo craneoencefálico o con encefalopatía hepática.

Tratamientos continuos de depuración extrarrenal Los TCRR incluyen una serie de modalidades que utilizan todas ellas ultrafiltración, y que, además, pueden usar convección, difusión o ambas, además de adsorción. Consisten en tratamientos que duran las 24 h del día, con flujos sanguíneos de 100-200 ml/min y un flujo de líquido de diálisis (en caso de técnicas además difusivas) de 17-34 ml/min19. Las ventajas de los TCRR radican en su naturaleza continua: tanto el aclaramiento de solutos como la sustracción de volumen se realiza más lentamente, lo que permite una estabilidad hemodinámica mayor y un control de la concentración de solutos mayor20. Además, los TCRR permiten un aclaramiento de solutos acumulado mayor que la HDi, debido a la mayor duración del tratamiento. Se ha indicado que la eliminación de moléculas medias, como los mediadores inflamatorios, con los TCRR puede aportar una ventaja en el tratamiento de la sepsis. No obstante, los TCRR también eliminan mediadores antiinflamatorios, con lo que el efecto neto en la cascada inflamatoria/antiinflamatoria es impredecible. Por lo tanto, no se han demostrado con firmeza los beneficios de los TCRR en este aspecto17. Una desventaja de los TCRR es la relacionada con la anticoagulación prolongada del circuito, ya que expone al paciente a riesgo de hemorragia (véase más adelante).

TABLA 3 Principales modalidades de TSR en la IRA Permeabilidad membrana Flujo sangre (ml/min) Flujo líquido diálisis (ml/min) Fluido reposión (l/día) Mecanismo aclaramiento Aclaramiento de urea (ml/min) Duración (h)

HDi

SLED

SCUF

HFCVV

HDFCVV

Variable 250-400 500-800 0 Difusión 180-240 3-5

Variable 100-200 50-200 0 Difusión 75-180 8-12

Alta < 100 0 0 Convección 1,7 Variable

Alta 100-200 0 21-90 Convección 16,7-67 > 24

Alta 100-200 16,7-33,4 23-44 Difusión + convección 30-60 > 24

HDFCVV: hemodiafiltración continua venovenosa; HDi: hemodiálisis intermitente; HFCVV: hemofiltración continua venovenosa; IRA: insuficiencia renal aguda; SLED: sustained low efficiency dialysis; SCUF: slow continous ultrafiltration; TSR: tratamiento sustitutivo renal.

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Para un transporte convectivo eficaz, se requiere que la tasa de ultrafiltración sea muy elevada, muy superior a la extracción neta de volumen necesaria para el paciente. Por ello, es necesario administrar de forma continua, y desde el inicio, una solución de reposición que contiene como tampones bicarbonato, lactato o citrato. El hígado metaboliza el lactato y el citrato para producir bicarbonato. El lactato no se debe administrar en pacientes con insuficiencia hepática21. El citrato se utiliza como anticoagulación regional en casos en que la heparina esté contraindicada. El bicarbonato es el mejor tolerado y es el recomendado en pacientes con acidosis láctica o insuficiencia hepática22. No obstante, el bicarbonato es inestable en solución, por lo que las soluciones comerciales se presentan en bolsas bicompartimentales para evitar su precipitación.

Diálisis lenta continua Para estas modalidades, se utilizan las mismas máquinas que para la HDi, pero a menores flujos durante un tiempo más prolongado. Un tratamiento habitual dura entre 6 y 12 h, con un flujo sanguíneo de 200 ml/min y flujo de líquido de diálisis de 300 ml/min. Esta modalidad combina muchas de las ventajas de la HDi y de los TCRR, como la eliminación lenta de fluido y de solutos, y un aclaramiento de solutos elevada, además de un coste y una complejidad relativamente reducidas. Además, como es un tratamiento prolongado, pero no continuo, permite la realización de pruebas diagnósticas y otros tratamientos en el intervalo entre 2 sesiones. Aunque los inicios de la hemodiálisis en la década de los años 1950 se basa en la SLED, su uso en las UCI es relativamente nuevo. Algunos estudios pequeños han demostrado que es una alternativa segura y eficaz a los TCRR en el tratamiento de la IRA en las UCI23, aunque no se han realizado ensayos clínicos comparativos con las otras técnicas empleadas habitualmente. Se han intentado variaciones en la SLED, como la nocturna, que deja libre al paciente para el cuidado intensivo por el personal correspondiente, y la diafiltración SLED, que combina difusión y convección. Modalidades de tratamiento sustitutivo renal y sus resultados Los estudios que han comparado resultados (morbilidad y mortalidad) entre las diferentes modalidades de TSR en el tratamiento de la IRA han aportado, hasta el momento, datos no concluyentes. No obstante, la información disponible apunta a que no hay diferencias en la supervivencia de los pacientes sometidos a HDi comparados con los sometidos a TCRR. Los estudios más antiguos presentan problemas de diseño, entre los que destaca la ausencia de aleatorización y, además, emplean tecnología antigua. Los datos más recientes se revisan a continuación. En el año 2001, Mehta et al24 realizaron un ensayo multicéntrico aleatorizado y controlado que comparaba HDi y TCRR en 166 pacientes de UCI que desarrollaban IRA. El estudio no mostró ninguna ventaja de una técnica sobre otra en cuanto a supervivencia. Sin embargo, diferencias basales no esperadas en las ramas del estudio dificultan un análisis significativo. Un metaanálisis basado en 13 estudios y 1.400 pacientes, y publicado el año siguiente, tampoco mostró diferencias en mortalidad entre las 2 técnicas (riesgo relativo [RR] = 0,93; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,79-1,09; p = 0,29). Sin embargo, cuando se ajustaba por la gravedad y por la calidad de los estudios, se halló una ventaja de la TCRR frente a la HDi (RR = 0,72; IC del 95%,

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0,60-0,87; p < 0,01). Los autores concluyeron que los datos no son suficientes para realizar una recomendación firme de los TCRR sobre la HDi en el tratamiento de la IRA en la UCI25. En otro metaanálisis publicado el mismo año no se hallaron diferencias de mortalidad entre HDi y TCRR (RR = 0,96; IC del 95%, 0,85-1,08; p = 0,5)26. Los ensayos realizados con posterioridad a este metaanálisis no responden de forma definitiva a la pregunta de si la modalidad de TSR afecta la mortalidad y/o la recuperación de la función renal. Estudios pequeños, tanto retrospectivos como ensayos prospectivos aleatorizados, no han demostrado una ventaja con el uso de TCRR en cuanto a supervivencia27-29. En general, estos estudios indican una falta de mejoría en cuanto a supervivencia con el uso de TCRR frente a HDi, a excepción de una posible mejoría en los pacientes más graves. Hasta el momento, el ensayo clínico más contundente en cuanto a diseño y tamaño muestral se publicó en 2006 en The Lancet30. En este estudio multicéntrico, se aleatorizó a 360 pacientes críticos a recibir HDi o TCRR (hemodiafiltración) y se evaluó la mortalidad a 30, 60 y 90 días. Al final de estos períodos, no se observó ninguna diferencia en cuanto a mortalidad, recuperación de la función renal, episodios de hipotensión y estancia hospitalaria. Una posible crítica de este estudio es que la dosis de TCRR estaba por debajo (20 ml/kg/h) de la que actualmente se considera adecuada, según el estudio de Ronco et al31, como se verá más adelante. Si bien no se han demostrado diferencias en cuanto a mortalidad, hay situaciones clínicas concretas en que una modalidad se prefiere respecto a otra. Los TCRR se recomiendan en pacientes con edema cerebral o fallo hepático, mientras que la HDi se prefiere en pacientes con riesgo elevado de hemorragia6 y en casos de hiperpotasemia grave. Además, los TCRR permiten un control preciso y adaptable de la volemia, por lo que es ventajosa en pacientes hemodinámicamente inestables con hipervolemia, ya sea con o sin IRA. Dosis de tratamiento sustitutivo renal Mientras que en la insuficiencia renal crónica terminal se han definido de forma precisa los objetivos de dosis de TSR, éste no es el caso en la IRA. La dosis de diálisis en la insuficiencia renal crónica se basa en la cinética de la urea, y muchas de las asunciones basales no son válidas para los pacientes con IRA: el metabolismo de la urea no se encuentra en situación estable en pacientes críticos hipercatabólicos, el agua corporal total y el volumen de distribución de la urea son variables en este tipo de pacientes, y hay cierta recirculación en el acceso vascular32. Además, es posible que el aclaramiento de moléculas de tamaño mediano sea más relevante que el de la urea en los pacientes críticos. Se han indicado múltiples correcciones, como ajustar al alza (⫻ 1,2) la estimación del agua corporal total, así como el objetivo de un BUN medio < 60 mg/dl en la HDi32, aunque no hay consenso. Hay 2 estudios relevantes que han incidido en la dosis adecuada del TSR en la IRA: uno en HDi y el otro en TCRR. Así, Schiffl et al33 realizaron un estudio prospectivo en 160 pacientes incluidos de forma alternada, bien a una rama de HDi diaria, bien a una de HDi a días alternos, y hallaron mejor control de la uremia, menos episodios de hipotensión, resolución más rápida de la IRA y menor mortalidad (28 frente a 46%; p = 0,01) en los pacientes asignados al tratamiento diario. En cuanto a TCRR, Ronco et al demostraron un beneficio con mayores dosis de TCRR. Así, se aleatorizó a 425 pacientes críticos con IRA a 3 ramas de dosis de hemofiltración (ml/kg/h): 20, 35 y 40. La supervivencia fue sig-

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nificativamente más elevada en los pacientes asignados a las dosis de 35 y 40 que a los de 20 (p = 0,0007 y p = 0,0013, respectivamente). No había diferencias entre las 2 dosis superiores31. Sin embargo, otro estudio también aleatorizado y prospectivo, realizado en 106 pacientes, no halló diferencias en cuanto a supervivencia entre HFAV continua y la de bajo volumen34. Se han elevado diversas cuestiones relativas al tamaño muestral y a la metodología de estos estudios unicéntricos que han dejado inconcluso el aspecto de la dosis óptima. Prueba de ello es que la mayoría de centros en EE.UU. y muchos en Europa siguen realizando HDi a días alternos y TCRR a la dosis estándar de 20 ml/kg/h en los pacientes críticos con IRA. En EE.UU. está en marcha un estudio a gran escala, promovido por la red de ensayos clínicos en IRA (ATN) en el marco de la Veterans Administration y el National Institute of Health, y cuyo objetivo es clarificar la dosis óptima de TSR (tanto HDi como TCRR) en los pacientes con IRA. Se trata de un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y de grupos paralelos con una muestra estimada de 1.164 pacientes, que compara TSR intensivo con TSR convencional. Su variable principal es la mortalidad global a los 60 días. Variables secundarias incluyen mortalidad hospitalaria global, mortalidad a un año y recuperación de la función renal a 28 días35. El ensayo permite la utilización de HDi o TCRR en un mismo paciente, según su estabilidad hemodinámica durante el curso de la enfermedad. Es posible que el tratamiento intensivo podrá ser beneficioso debido a un mejor control de la uremia, mejor control hemodinámico con menor número de episodios isquémicos y, posiblemente, por un descenso mayor en la concentración de mediadores inflamatorios19,36,37. Anticoagulación en los tratamientos continuos de depuración extrarrenal La desventaja principal de los TCRR es la necesidad de anticoagulación continua para retrasar la coagulación del circuito, básicamente del filtro, lo que expone al paciente a un riesgo elevado de complicaciones hemorrágicas. Se dispone de diversos métodos alternativos para superar este problema, como es la anticoagulación regional (sólo del circuito) con una combinación de heparina-protamina, citrato-cloruro de calcio, prostaglandinas, el inhibidor del factor Xa fondaparinux, inhibidores de la trombina (bivalirudin, argatroban, dermatán sulfato), el inhibidor de las proteasas nafamostat, la adición de heparina al cebado del circuito, bolos de suero salino intermitentes en el circuito, cebado con albúmina, incrementos del flujo sanguíneo, entre otros38. El método alternativo con mayor evidencia de eficacia y seguridad es la anticoagulación regional con citrato, que consiste en una infusión de citrato prefiltro, de manera que produce una quelación extracorpórea del calcio que reduce la disponibilidad de este ión primordial para ciertos pasos en la cascada de la coagulación. No tiene lugar una anticoagulación sistémica, ya que el calcio ionizado se restaura mediante una infusión de cloruro cálcico en la sangre que retorna al paciente desde el circuito extracorpóreo. El riñón, el hígado y el músculo metabolizan rápidamente el citrato en bicarbonato38. Sin embargo, pacientes con insuficiencia hepática o acidosis láctica pueden tener dificultades en metabolizar el citrato y pueden desarrollar toxicidad, que se caracteriza por un calcio ionizado bajo, un calcio total elevado, empeoramiento de la acidosis metabólica con elevación del hiato aniónico. Las complicaciones habituales no suelen amenazar la vida, ya que con un seguimiento correcto se pueden corregir de forma rápida y fácil.

Una revisión sistemática reciente concluyó que, a pesar de la calidad deficiente de muchos artículos, la anticoagulación regional con citrato, comparada con la heparina, aumenta la vida media de los filtros, se asocia a menor incidencia de hemorragias, y muestra un grado mayor de biocompatibilidad por la menor capacidad de activar los leucocitos38. Dos estudios prospectivos observacionales confirman la tendencia a menor incidencia de hemorragias, a pesar de que un estudio en población pediátrica no mostró un beneficio en cuanto a coagulación del filtro39. La anticoagulación con citrato puede añadir complejidad al circuito de TCRR, ya que muchas veces requiere la preparación expresa de soluciones de reposición o de diálisis específicas, analíticas frecuentes, como electrolitos, calcio ionizado y equilibrio ácido-base19,38. No obstante, en la actualidad se puede disponer de soluciones comerciales y protocolos simplificados que pueden ayudar a generalizar este método de anticoagulación ventajoso37. Novedades en el soporte renal en el paciente crítico HFAV en el tratamiento de la sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y MODS. La MODS generalmente se produce a causa de sepsis o shock séptico, y es el motivo más frecuente de mortalidad en los pacientes críticos. La mayoría de pacientes críticos con IRA presentan también MODS, y las concepciones sobre TSR han evolucionado desde la mera sustitución de la disfunción renal de forma aislada, hasta una forma de tratamiento de la MODS40. Se ha indicado que, con los TCRR, la eliminación de moléculas de tamaño medio, que incluyen mediadores proinflamatorios, puede ser ventajoso en la sepsis. Como se ha dicho más arriba, debido a la capacidad de eliminar mediadores antiinflamatorios, el efecto final neto dependerá del balance de moléculas proinflamatorias y antiinflamatorias eliminadas. Hay que decir que no se ha demostrado el beneficio de eliminar moléculas proinflamatorias17. La HFAV es una especialización del TCRR diseñada para el tratamiento de la MODS. El síndrome se asocia a una pérdida de autorregulación de los mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios, que conduce a un estado de hiperinflamación e immunodepresión a la vez41. La HFAV, con su capacidad de aclaramiento de solutos «medianos» y «grandes», se proclama como un medio eficaz de eliminación de estos mediadores supuestamente patógenos. Mientras que el bloqueo farmacológico de mediadores específicos no se ha demostrado eficaz, se postula que el aclaramiento no selectivo de estos mediadores mediante HFAV puede interrumpir la cascada de su secreción. Esta teoría se basa en la hipótesis de la concentración pico, que parte del concepto de que, si se reducen los picos de mediadores solubles, se puede interrumpir los procesos proinflamatorios y antiinflamatorios patógenos42. Para la ADQI, se considera HFAV la dosis de 45 ml/kg/h estudiada por Ronco et al31,43. La tendencia no significativa a mostrar una mejor supervivencia con esta dosis, en el estudio de Ronco et al31, se esgrime como argumento de que hay una dosis de TCRR para sepsis, que es superior a la dosis estrictamente renal en los pacientes con sepsis44. Evidencias preliminares indican que la HFAV puede ser efectiva en los pacientes sépticos43,44. Hasta ahora, en estudios pequeños, y la mayoría no aleatorizados, se ha apuntado un posible beneficio de la HFAV en la MODS. Piccinni et al45 analizaron los resultados en 80 pacientes con shock séptico, lesión aguda pulmonar, e IRA oligúrica en un estudio retrospectivo de 8 años, antes y después de implementar un protocolo de shock séptico con hemofiltración Med Clin (Barc). 2008;130(4):141-8

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isovolémica temprana4. Este protocolo consistía en hemofiltración a 45 ml/kg/h durante 6 h, seguida de TCRR convencional. El estudio demostró mejoría con esta técnica en cuanto a intercambio de gases, hemodinámica, mayor probabilidad de destete y mayor supervivencia a los 28 días (55 frente a 27,5%, en los pacientes tratados convencionalmente). A pesar de un posible sesgo de selección y de una evolución favorable en el cuidado general de los pacientes durante el estudio, los hallazgos indican un beneficio de la HFAV. Estas técnicas se hallan todavía en sus comienzos. Se precisan máquinas con capacidad para ofrecer mayor flujo sanguíneo, y filtros con una superficie mayor para el desarrollo total de estas modalidades45, aunque en el momento presente ya se dispone de máquinas que pueden ofrecer HFAV42. Hay acuerdo general que se necesita un ensayo aleatorizado a gran escala para estudiar el beneficio potencial de la HFAV. Otra aproximación en el tratamiento de la sepsis es el acoplamiento entre separación del plasma y adsorción, que consiste en una técnica extracorpórea que separa el plasma de la sangre, y que permite el paso del plasma aislado por un cartucho que adsorbe diversos mediadores de forma inespecífica. Después de la purificación, el plasma retorna a la sangre, la cual finalmente se hace pasar por un dializador o un hemofiltro convencionales46. Se han realizado estudios piloto en pacientes críticos con sepsis, que han demostrado efectos beneficiosos, como una mejoría en el estado hemodinámico47,48. Aunque también se ha aplicado el recambio plasmático y la plasmaféresis en el tratamiento de los pacientes críticos con sepsis, no se ha demostrado un beneficio en cuanto a supervivencia ni a eliminación efectiva de mediadores inflamatorios49,50. Finalmente, el riñón bioartificial es una forma de tratamiento celular en la que se utiliza un filtro cuya membrana está recubierta en su cara interna por células tubulares, crecidas previamente en cultivo51. El sistema extracorpóreo consiste en un circuito de TCRR, con su hemofiltro correspondiente, y que está conectado al filtro adicional que contiene las células. El sistema se sustenta en el papel reconocido que tienen las células tubulares en la regulación del transporte de moléculas, en funciones endocrinas, así como también en funciones inmunomoduladoras. Después de la evaluación preceptiva en modelos animales, el sistema se ha evaluado de modo preliminar en pacientes críticos. En este estudio preliminar, se ha demostrado la viabilidad de las células por su actividad metabólica y endocrina, una modulación de los valores de citocinas y una mejoría en casi todos los pacientes de la escala de gravedad52. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio multicéntrico en EE.UU. con el fin de evaluar la eficacia de este sistema en un mayor número de pacientes críticos. Renoprotección y biomarcadores La mayoría de estudios que ensayan agentes renoprotectores en pacientes que desarrollan necrosis tubular aguda inician el tratamiento después de que aumenten las cifras de creatinina. Debido a la falta de marcadores fiables que detecten la presencia de lesión renal antes de que aumente la creatinina sérica, estos agentes renoprotectores generalmente se administran 48-72 h después de haberse producido la lesión inicial, y cuando ya hay insuficiencia orgánica. Los pacientes presentan entonces defectos en la perfusión y en la volemia que se corrigen antes de la administración del agente renoprotector. Es como si, trasladado al ámbito de la cardiología, empezaremos el tratamiento del síndrome coro-

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nario agudo en el momento en que se detecta insuficiencia cardíaca. A diferencia de lo que ocurre en animales de experimentación, ningún agente se ha demostrado eficaz en los ensayos con humanos. Entre los agentes que no han demostrado eficacia están los diuréticos de asa, los osmóticos, la dopamina a dosis bajas, el factor de crecimiento similar a la insulina 1, antagonistas del receptor de la endotelina y el péptido natriurético atrial7. Un ensayo unicéntrico y aleatorizado, que evaluaba el tratamiento intensivo con insulina en pacientes postoperados y ventilados mecánicamente, demostró una reducción siginificativa de la indicencia de IRA que requería diálisis53. Estos hallazgos se confirmaron también en pacientes críticos de UCI médicas54. La experiencia con N-acetilcisteína (NAC) como renoprotector en la nefropatía inducida por contraste es mixta. Diversos metaanálisis han demostrado una reducción significativa del riesgo con la administración de este agente, aunque cada metaanálisis incluye estudios con resultados negativos55-57. Marenzi et al58 demostraron un efecto protector de la NAC que era dependiente de la dosis en pacientes sometidos a angioplastia primaria. En ensayos aleatorizados pequeños, las dosis bajas de NAC no han demostrado ser eficaces como prevención de la IRA en los pacientes críticos59 o después de bypass aortocoronario en pacientes con riesgo elevado de IRA60. Además, se ha cuestionado la utilidad de la NAC porque se ha observado que en individuos voluntarios con función renal normal, que reciben dosis bajas de NAC, pero no contrastre radiológico, se observa un descenso significativo de la creatinina sérica sin cambios en el filtrado glomerular61. Los marcadores convencionales de disfunción renal, tanto séricos (creatinina, BUN) como urinarios (sedimento, excreción fraccional de sodio) son indicadores muy pobres de lesión aguda renal62. Nuevos biomarcadores proteicos en orina en investigación incluyen KIM-1 (kidney injury molecule 1), NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), NHE3 (sodium/hydrogen exchanger isoform 3), citocinas, proteína rica en cisteína 61, actina y GST (glutathione-S-transferase) y en sangre, la cistatina C63. Los valores de KIM-1 en orina son más altos en pacientes con necrosis tubular isquémica comparada con los de pacientes con otras formas de IRA o con insuficiencia renal crónica64. Los pacientes con necrosis tubular aguda tienen mayores valores de interleucina 18 que los pacientes con otras formas de IRA65. Los valores de NHE3 se incrementan en los pacientes con IRA prerrenal y en pacientes con necrosis tubular66. En pacientes pediátricos sometidos a cirugía cardíaca, el hallazgo de NGAL en orina después de 2 h del bypass cardiopulmonar es un predictor independiente y muy potente de desarrollo de lesión renal aguda67. La detección temprana de proteínas en orina, coincidente con el desarrollo de lesión aguda renal, puede ayudar a un diagnóstico temprano de la entidad, antes de la elevación de las cifras de creatinina, y permitiría la aplicación más temprana de agentes renoprotectores. Además, el uso de biomarcadores puede ayudar a identificar túbulos renales en riesgo de desarrollar lesión significativa. Conclusión La IRA, y más concretamente lo que actualmente se define como lesión o agresión renal aguda en los pacientes críticos, es un síndrome que desde hace relativamente poco tiempo se está definiendo y clasificando de forma consistente y consensuada. Continúa asociado a una mortalidad elevada, a pesar de los avances tecnológicos aplicados al cuidado de estos pacientes. Los diferentes agentes ensayados para prevenir o tratar la lesión renal aguda han mostrado unos resul-

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tados decepcionantes y, por tanto, el TSR continúa siendo el tratamiento principal de este síndrome. Las opciones de TSR incluyen la HDi, los TCRR y la SLED. Dentro de cada modalidad, hay que definir la indicación, el momento de iniciarla, la dosis, las membranas y la anticoagulación, ya que la evidencia disponible para guiar estos aspectos es hoy por hoy escasa. Aunque ninguna de las modalidades ha demostrado una superioridad frente a otras en cuanto a supervivencia o recuperación de la función renal, ciertas características de los pacientes, como el estado hemodinámico, pueden apuntar a la elección de una modalidad respecto a otra. Además, los TCRR se utilizan cada vez más como soporte renal en el síndrome de MODS. La HFAV es una nueva aplicación de las TSR que puede alterar el desequilibrio existente entre mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios en la sepsis y la SIRS. La emergencia de nuevos biomarcadores permitirá un diagnóstico más temprano, específico y sensible de la lesión renal aguda, con el potencial de aplicación de tratamientos más tempranos y eficaces. Agradecimientos Este trabajo ha sido posible gracias al apoyo del Hospital Clínic de Barcelona y de la Societat Catalana de Nefrología. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ympa YP, Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL. Has mortality from acute renal failure decreased? A systematic review of the literature. Am J Med. 2005; 118:827-32. 2. Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, Doig GS, Morimatsu H, Morgera S, et al. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA. 2005;294:813-8. 3. Mehta RL, McDonald B, Gabbai F, Pahl M, Farkas A, Pascual MT, et al. Nephrology consultation in acute renal failure: does timing matter? Am J Med. 2002;113:456-61. 4. Tillyard A, Keays R, Soni N. The diagnosis of acute renal failure in intensive care: mongrel or pedigree? Anaesthesia. 2005;60:903-14. 5. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care. 2004;8:R204-12. 6. Lameire N, Van BW, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet. 2005; 365:417-30. 7. Mehta RL, Chertow GM. Acute renal failure definitions and classification: time for change? J Am Soc Nephrol. 2003;14:2178-87. 8. Mehta RL. Continuous renal replacement therapy in the critically ill patient. Kidney Int. 2005;67:781-95. 9. Novis BK, Roizen MF, Aronson S, Thisted RA. Association of preoperative risk factors with postoperative acute renal failure. Anesth Analg. 1994;78:143-9. 10. Bellomo R, Kellum J, Ronco C. Acute renal failure: time for consensus. Intensive Care Med. 2001;27:1685-8. 11. Singri N, Ahya SN, Levin ML. Acute renal failure. JAMA. 2003;289:747-51. 12. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Bates S, Ronco C. An assessment of the RIFLE criteria for acute renal failure in hospitalized patients. Crit Care Med. 2006;34:1913-7. 13. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11:R31. 14. Mehta RL. Indications for dialysis in the ICU: renal replacement vs. renal support. Blood Purif. 2001;19:227-32. 15. Ricci Z, Ronco C, D’Amico G, De FR, Rossi S, Bolgan I, et al. Practice patterns in the management of acute renal failure in the critically ill patient: an international survey. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:690-6. 16. Schetz M. Non-renal indications for continuous renal replacement therapy. Kidney Int Suppl. 1999;72:S88-S94. 17. Kellum JA, Mehta RL, Angus DC, Palevsky P, Ronco C. The first international consensus conference on continuous renal replacement therapy. Kidney Int. 2002;62:1855-63. 18. Gettings LG, Reynolds HN, Scalea T. Outcome in post-traumatic acute renal failure when continuous renal replacement therapy is applied early vs. late. Intensive Care Med. 1999;25:805-13. 19. O’Reilly P, Tolwani A. Renal replacement therapy III: IHD, CRRT, SLED. Crit Care Clin. 2005;21:367-78. 20. Ronco C, Bellomo R, Brendolan A, Pinna V, La GG. Brain density changes during renal replacement in critically ill patients with acute renal failure. Continuous hemofiltration versus intermittent hemodialysis. J Nephrol. 1999;12:173-8.

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