UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE

CURSO: INMUNOLOGÍA FACULTAD     : CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA       : FARMACIA Y BIOQUÍMICA ASIGNATURA : INMUNOLOGÍA DOCENTES     : Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE (TITULAR) Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO (TUTOR)

III UNIDAD INMUNIZACIÓN E INMUNOSUPRESIÓN TEMA 13: INMUNODEFICIENCIA: PRIMARIA Y SECUNDARIA CONTENIDOS: 

INMUNODEFICIENCIA: DEFINICIÓN Y TIPOS.

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INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CARACTERŚITICAS GENERALES.

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ANOMALÍAS DE LAS CÉLULAS B Y CÉLULAS T.

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DEFECTOS   DE   LAS   PROTEÍNAS   DEL   COMPLEMENTO   Y   DE   LOS  FAGOCITOS.



INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA: CARACTERÍSTICAS GENERALES.

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INMUNODEFICIENCIA PRODUCIDA POR FÁRMACOS.



RESPUESTAS INMUNITARIAS Y NUTRICIÓN.



VIH – SIDA.

. Las inmunodeficiencias se debe a la ausencia o al funcionamiento anormal de uno o  más elementos del sistema inmunitario. Las inmunodeficiencias específicas se caracterizan  por anomalías de las células T o B, los principales  componentes del sistema inmunitario  adaptativo. las inmunodeficiencias inespecíficas afectan a elementos como el complemento  o los fagocitos, que desempeñan un papel inespecífico en las respuestas inmunitarias. Las  inmunodeficiencias   primarias   son   debidas   a   defectos   intrínsecos   de   las   que   integran   el  sistema   inmunitario,   y   en   la   mayoría   de   los   casos   aparecen   como   consecuencia   de  anomalías genéticas. Las   inmunodeficiencias   hacen   a   los   pacientes   más   susceptibles   frente   a   las  infecciones. A grandes rasgos, las infecciones que contraen los pacientes inmunodeprimidos  se pueden dividir en dos categorías. Los pacientes con defectos de las inrnunoglobulinas,  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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las   proteínas   del   complemento   o   los   fagocitos   son   muy   susceptbles   a   las   infecciones  recurrentes   causadas   por   bacterias   encapsuladas,   corno  Haemophilus   ínfluenzae,   Streptococcus   pneumoniac  y  Staphvlococcus   aureus.  Estas   infecciones   se   denominan  piogénicas, porque las bacterias inducen la formación de pus. Por el contrario, los pacientes  con defectos de la inmunidad  celular,  es  decir,  de las  células  T, suelen  contraer  graves  infecciones (que pueden resultar fatales) por microorganismos ambientales de distribución  muy amplia, frente a los que los individuos normales desarrollan rápidamente resistencia.  Por   ello,   estas   infecciones   se   denominan   oportunistas;   entre   los   microorganismos  oportunistas   se   encuentran   las   levaduras   y   algunos   virus   muy   comunes,   como   el   de   la  varicela.

INMUNODEFICIENCIA  PRIMARIA (resumen) ➢

 Las   respuestas   defectuosas   de   Ab   tienen   como   consecuencia   una   mayor   susceptibilidad frente a las infecciones piogénicas, y son debidas a anomalías en el  funcionamiento de las células B, como en agammaglobulinemia ligada al cromosoma   X, o a la incapacidad de las células T para transmitir las señales adecuadas a  las  células   B,   como   ocurre   en   el   síndrome   de   hiperinmunoglobulinemia   lgM,   en   la   inmunodeficiencia variable común (IVC) y en la hipogammaglobulinemia transitoria   de la infancia.

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 Los   defectos   en   la   inmunidad   mediada   por   células   dan   como   resultado   una   mayor   susceptibilidad   frente   a   las   infecciones   oportunistas,   y   son   debidos   a   anomalías   en  el  funcionamiento   de   las   células  T,  como   ocurre   en   la   inmunodeficiencia   combinada   grave   (SCID,  del  inglés  severa   combinad   inmunodeficiencia),   en  el  déficit   de   moléculas   CPH   de   clase  II,  en  la  ataxia­ tefangiectasia y en los síndromes de Wískott­Aldrich y de DiGeorge.

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 Los déficit hereditarios de componentes del  complemento     son característicos de   una serie de síndromes clínicos;  el más frecuente de ellos es el déficit  de inhibidor   de C1, que tiene como consecuencia el angioedema hereditario.

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 Los   déficit     hereditarios   del   complemento   que   afectan   bien   a   los   últimos  

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componentes  de  la  cascada  (C5,   C6,  C7  y   C8)   o  bien  a  las   proteínas  de  la  vía   alternativa   (factor   H,   factor   I   y   properdina)   provocan   una   extraordinaria   susceptibilidad   frente   a  dos   especies   de  bacterias   del   género  Neisseria,  N.   gonorrhoeae y N. meningitidis. ➢

 Los defectos en la vía de reducción del oxígeno en los fagocitos,  debidos a la   incapacidad de estas células para ensamblar la NADPH oxidasa y producir peróxido   de hidrógeno y radicales de oxígeno antibacterianos, son la causa de la enfermedad   granulomatosa   crónica.   La   persistencia   de   productos   bacterianos   en  los   fagotitos   conduce a la  formación de abscesos o granulomas, según el  patógeno de que se  trate.

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 Los   defectos   de   la   adherencia   leucocitaria   llevan   asociada   una   leucocitosis   persistente, ya que las integrinas defectuosas de las células fagocíticas impiden que   dichas células puedan migrar desde el torrente sanguíneo hasta ¡os tejidos a través   del endotelio vascular.

ANOMALÍAS DE LAS CELULAS “B”: Los   pacientes   con   los   defectos   más   habituales   de   las   células   B,   presentan  infecciones piogénicas recurrentes, como neumonías, otitis media y sinusitis. Cuando estos  pacientes   no   son   tratados,   desarrollan   una   enfermedad   pulmonar   obstructiva   grave  (bronquiectasia) debido a las neumonías recurrentes que se caracteriza por la reducción de  la elasticidad de las vías aéreas.

ANOMALÍAS DE LAS CÉLULAS “T”: Los pacientes que carecen de las células T o aquellos en los que su funcionamiento  es anormal, son susceptibles a las infecciones oportunistas. Como en los seres humanos el  buen   funcionamiento   de   las   células   B   depende   en   gran   medida   de   las   células   T,   las  anomalías de estas últimas originan también  una inmunodeficiencia de tipo humoral; dicho  de otra forma, las anomalías de las células T dan lugar a una inmunodeficiencia combinada  en la que resultan afectadas tanto la inmunidad humoral como la celular.

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DEFECTOS DE LAS PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO: Se han estudiado las proteínas del complemento y sus interacciones con el sistema  inmunitario. En los seres humanos se conocen déficit de prácticamente todas las proteínas  del   complemento,  habiendo   sido   muy   útiles   estas   anomalías   para   comprender   el  funcionamiento de dicho sistema.

DEFECTOS DE LOS FAGOCITOS: Las células fagocíticas (polimorfonucleares y células de estirpe monocito / macrófago) son  importantes   para   la   defensa   del   huésped   frente   a   las   bacterias   piogénicas   Y   otros  organismos   intracelulares.   Cuando   la   cantidad   de   leucocitos   polimorfonucleares   es   muy  inferior a lo normal (neutropenia) se  producen graves infecciones bacterianas. Existen dos  defectos genéticos de los fagocitos con importancia clínica, que suelen dar lugar a graves  infecciones   y   que   muchas   veces   conducen   a   la   muerte:   la   enfermedad   granulomatosa  crónica y el defecto de adherencia leucocitaria).

INMUNODEFICIENCIA  SECUNDARIA (resumen) ✔

Los fármacos inmunomoduladores  pueden hacer   disminuir en gran medida las   funciones inmunitarias.

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Los   esteriodes  afectan   los   desplazamientos   celulares,   determinan   leucopenia   e   inhiben la síntesis de citocinas.

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La ciclofosfamida, la azatioprina y el mofetil micofenolato  actúan directamente   sobre el ADN o su síntesis.

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La   malnutrición   calórico­proteica  tiene   graves   consecuencias   sobre   el   tejido   linfoide y la inmunidad mediada por células.

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Las   deficiencias   en   algunos   nutrientes  como   cinc,   selenio,   cobre,   hierro,   vitaminas A, B6 y folatos, afectan la función inmunitaria.

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La   nutrición   y   la   dieta  constituyen   unas   novedosas   armas   para   disminuir   las   enfermedades y las muertes producidas por las infecciones.

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El SIDA  es producido por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un virus   ARN de doble cadena que se une con CD4.

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Una   disminución   importante   de   CD4  se   puede   producir   mediante   diversos   mecanismos, con la consiguiente alteración en la inmunidad  celular  y muerte por   infecciones oportunistas.

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El   tratamiento   combinado  con   inhibidores   de   la   transcriptasa   inversa   y   de   las   proteasas obtiene un éxito terapéutico razonable, pero con un elevado coste.

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Todavía no se  han identificado vacunas útiles.

INMUNODEFICIENCIA PRODUCIDA POR FARMACOS: En la última década se han producido notables avances en  la comprensión de la  regulación   del  sistema  inmunitario  y  del  posible  efecto  de  los   fármacos   sobre  el  mismo,  determinado tanto inmunodeficiencias  como aumento de su actividad.  En este cpítulo se  analizan los fármacos empleados en inmunoterapia sistémica.

Corticosteroides El   sistema   inrnunitario   se   regula   mediante   al   menos   cuatro   mecanismos  fundamentales:   hormonal   (glucocorticoides),   el   sistema   de   citocinas   (incluidas   las  interleucinas   y   el   interferón),   la   red   de   conexiones   (las   respuestas   de   tipo   idiotipo­ antiidiotipo) y los antígenos. Los glucocorticoides son los moduIadores naturales del sistema  inmunitario más potentes, con importantes efectos sobre la mayoría de los niveles y de los  elementos del mismo. Además de una acción hormonal directa sobre la movilidad y función  de   las   células   inmunitarias,   los   corticosteroides   tienen   una   notable   influencia   sobre   la  síntesis de citocinas, con el coniguiente efecto indirecto a nivel inmunitario.

Ciclofosfamida La ciclofosfamida afecta fundamentalmente al número y función de los linfocitos, sobre todo  después   de   un   tratamiento­   con   bajas   dosis   orales   diarias,   mientras   que   el   número   de  polimorfo­nucleares   puede   permanecer   relativamente  constante.   El   tratamiento  con   dosis  bajas orales puede afectar más las respuestas mediadas por células y el tratamiento con  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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emboladas intermitentes afecta más la producción de anticuerpos. Tanto en humanos como  en animales de experimentación,  una embolada de baja dosis  (600 mg/m 2) determina la  reducción de los linfocitos B, más que de los T y, dentro de estos últimos, afecta más a los  CD8 que a los CD4; sin embargo, cuando se administran dosis más altas, se afectan todos  los tipos celulares de una forma parecida. Los estudios experimentales han demostrado que  este   efecto   diferencial   de   la   depleción   de   CD8   con   dosis   bajas   permite   el   aumento  paradójico de algunas funciones controladas por CD8, como la producción de anticuerpos.  En   humanos   todavía  no   está   claro   si   las   dosis   bajas   de   ciclofosfamida   tienen   la   misma  importancia clínica.

Azatioprina Es un inmunosupresor moderado reducción discreta tanto del número de células B  como T tras el tratamiento prolongado con dosis 2­3 mg/kg/día. Parece que su uso suprime  de forma específica la actividad de las células asesinas y NK, mientras que la inmunidad  humoral y la hipersensibilidad retardada no se afectan con las dosis útiles en clínica, a pesar  de   la   menor   respuesta   frente   a   los   mitógenos   de   los   linfocitos   obtenidos   en   pacientes  tratados con este fármaco.

Mofetil micofenolato Bloquea   las   respuestas  proliferativas   tanto   de   las   células   B   como   T   a  dosis   que  parecen carecer de efecto sobre otros tipos celulares. También inhibe la glucosilación de las  moléculas   de   adherencia   implicadas   en   la   movilidad   de   leucocitos   sobre   las   células  endoteliales, limitando a ampliación de las lesiones inflamatorias.

Metotrexato Varios artículos destacaron la reducción de la síntesis de inmunoglobulinas, con una  notable disminución de todos los isotipos de las mismas a los 3 meses de tratamiento. No se  han observado cambios constantes en los subtipos de células T ni a corto ni a largo plazo, ni  tampoco en la función del sistema monocito/macrofágico. Sin embargo, la inhibición de la  dihidrofolato   reductasa   implicada   en   la   síntesis   de   purinas   libera   adenosina,   un   potente  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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inhibidor   de   los   leucocitos   polimorfonucleares   activados,   lo   que   dota   al   metotrexato   de  capacidad antiinflamatoria. Otros efectos de este fármaco sobre la inflamación pueden venir  mediados   por   su   efecto   inhibidor   del   metabolismo   del   ácido   araquidónico,   aunque   otras  funciones antiinflamatorias, indicadas por la rápida disminución de los índices de actividad  inflamatoria, como la proteína C reactiva (PCR) o la velocidad de sedimentación eritrocitaria  (VSG), disminuyen en períodos demasiado cortos como para deberse a una función sobre la  función de las células inmunitarias o la síntesis de inmunoglobulinas.

Ciclosporina. Tacrolimo (FK506) y rapamicina La   ciclosporina   ejerce   un   potente   efecto   inhibitorio   sobre   las   las   iniciales   de   la  proliferación de las células T inducida por las reacciones mixtas de linfocitos, la concavalina  A   o   la   fitohemaglutinina   y   además   actúa   sobre   las   células   B,   inhibiendo   las   repuestas  proliferativas   controladas   por   antiglobulinas,   sin   modificar   las   determinadas   por   la  estimulación con lipopolisacáridos; también se afecta la presentación de antígenos por los  monocitos y las células de Langerhans. En resumen, la ciclosporina afecta principalmente a  las células T, aunque se extiende a otras células inmunitarias. Se piensa que el tacrolimo  actúa de una forma similar a la ciclosporina, aunque se une a una inmunofilina distinta. Sin  embargo,  la rapamicina  también  actúa  sobre células   no  hematopoyéticas,  inhibiendo   por  ejemplo  la proliferación del  músculo liso  vascular  tras  las  lesiones  por  sonda con balón,  efecto que puede resultar útil para impedir la reestenosis tras la angioplastía. Además, este  fármaco inhibe la proliferación de las células T en fases más tardías que el tacrolimo o la  ciclosporina,  por lo que puede ser usado de forma conjunta con estos fármacos o como  alternativa a los mismos en casos refractarios al tratamiento.

RESPUESTAS INMUNITARIAS Y NUTRICIÓN: Desde   antiguo   se   conoce   la   relación   entre   la   nutrición   y   la   resistencia   a   las  infecciones mediante asociación histórica entre la peste y el hambre, observaciones clínicas  y datos epidemiológicos. En general, las deficiencias nutricionales se relacionan con alte­ raciones en la respuesta inmunitaria, con afectación fundamental de cinco aspectos de la  misma:   la   inmunidad   mediada   por   células,   la   función   fagocítica,   el   complemento,   los  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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anticuerpos secretores y la producción de citocinas. La infranutrición se considera la causa  más frecuente de inmunodeficiencia en todo el mundo. Los países poco favorecidos a nivel económico presentan una mayor prevalencia  de  deficiencias   nutricionales,   junto   con   los   sectores   sociales   empobrecidos   de   los   países  industrializados.   Además,   muchos   individuos   presentan   alteraciones   nutricionales  secundarias   a   otras   enfermedades,   como   cáncer,   nefropatía   crónica,   quemaduras,  traumatismos múltiples e infecciones crónicas. Aunque resulta paradójico, tanto la obesidad  corno una ingesta excesiva se asocian con una menor respuesta inmunitaria.

Malnutrición e infección La infección y la malnutrición se suelen agravar entre sí. Sin embargo, la malnutrición  no afecta igual a todas las infecciones; en algunos casos el curso evolutivo y el desenlace  se   afecta   de   forma   negativa   por   la   malnutrición,   como   en   la   neumonía,   la   diarrea,   el  sarampión   y   la   tuberculosis;   en   Otros   casos   (tétanos   y   encefalitis   vital)   la   afectación   es  mínima y en otras (gripe e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana) el efecto  es  moderado.   Múltiples   factores   predisponen   al   desarrollo   de   infecciones   en  el   paciente  malnutrido, incluido  la mala higiene,   la contaminación  del agua y el alimento, la falta de  conocimientos nutricionales y sanitarios, el analfabetismo y el hacinamiento.

Tejidos linfoides: Los tejidos linfoides resultan especialmente vulnerables a los efectos perniciosos de  la malnutrición. la magnitud y gravedad de la disfunción linfoide producida por malnutrición  depende   de   varios   factores,   como   la   velocidad   de   proliferación   celular,   la   cantidad   y  velocidad de la síntesis proteica y la importancia de la nutrición del individuo en Las vías  metabólicas críticas. Numerosas enzimas implicadas en los procesos inmunitarios necesitan  cinc, hierro, vitamina B6 y otros micronutrientes para poder funcionar. La atrofia linfoide es otra característica morfológica llamativa en la malnutrición. El  timo   es   un   barómetro   sensible   del   estado   nutricional   en   niños   pequeños,   y   se   ha  denominado   a   la   marcada   disminución   del   tamaño   y   el   peso   del   mismo   en   pacientes  malnutridos   corno   “timectomía   nutricional”.   A   nivel   histológico,   la   arquitectura   lobulillar  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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aparece   mal   definida,   con   pérdida   de   la   delimitación   corticomedular   y   reducción   en   el  número de células linfoides Los corpúsculos de Hassall aumentan de tamaño y muestran  aspecto   degenerativo,   pudiendo   llegar   a   calcificarse.   Se   observa   atrofia   en   las   zonas  periarteriolares del bazo dependientes  del timo  y  en la zona paracortical de los ganglios  linfáticos.

Malnutrición calórico­proteica (MCP) La   malnutrición   moderada/grave   se   asocia   con   otra   reducción   significativa   en   la  inmunidad mediada por células, que se traduce en una disminución del número de linfocitos  T CD4+  y un menor cociente CD4+/CD8+.  Los experimentos de cocultivo demuestran una  reducción en la ayuda de las células T disponible para las células B, con disminución de la  respuesta proliferativa frente a mitógenos de los linfocitos. La inmadurez de las células T  circulantes   se   traduce   en   una   mayor   actividad   de   la   desoxinucleotidil   transferasa  leucocitaria. Una menor actividad de timulina puede estar relacionada con las alteraciones  en el número y la actividad de las células T. También se observa una menor producción de  IgA secretor en respuesta a los antígenos de vacunas frecuentes, que puede contribuir a la  mayor incidencia de infecciones mucosas. La fagocitosis también se afecta por la MCP. Disminuye la opsonización, sobre todo  por   la   disminución   de   varias   proteínas   del   complemento:   C3,   C5   y   factor   B.   Aunque   la  capacidad de ingerir microorganismos está intacta en la MCP, se altera la capacidad de los  fagocitos  de  destruir   los   organismos   intracelulares.   También   se  reduce  la   producción   de  ciertas citocinas. como IL­2 y TNF. La   malnutrición   también   afecta   los   mecanismos   de   la   inmunidad   innata.   La  producción de lisozima disminuye discretamente. En los sujetos malnutridos se unen más  bacterias a las células epiteliales y se altera la curación de las heridas. Existen pocos datos  acerca de la calidad y la cantidad de moco producido en casos de MCP.

Nutrientes individuales Se ha demostrado ampliamente el importante efecto de la deprivación de cinc sobre  las respuestas inmunitarias. Se produce una disminución en la hipersensibilidad cutánea de  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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tipo retardado, disminuyen los cocientes CD4+/CD8+ y se observa disfunción de las células  T. Un dato sorprendente y patognomónico de la deficiencia de cinc es la reducción de la  actividad de la timulína sérica, un nonopolipéptido que contiene cinc como parte integral de  su molécula. El hierro es un arma de doble filo, ya que la mayor parte de los microorganismos la  necesitan para crecer y las enzimas dependientes de hierro resultan fundamentales en las  funciones de los fagocitos y los linfocitos, de modo que la deficiencia de hierro se asocia con  una  menor   capacidad   de  los   neutrófilos   para   eliminar   a  las   bacterias   y   los   hongos,   una  menor respuesta linfocitada a los mitógenos y los antígenos y alteración de la función de las  células NK. El selenio y el cobre también resultan esenciales en las respuestas inmunitarias. Una  reciente observación indica que los virus pueden mutar y mostrar mayor virulencia en los  pacientes malnutridos a los que infectan. Los virus Coxsackie recuperados de ratones con  deficiencia   de   selenio   causaban   un   mayor   daño   miocárdico   y   se   reconocieron   seis  diferencias   en   los   nucleótidos   entre   las   cepas   de   virus   avirulentos   introducidos   en   los  animales y las cepas recuperadas en los pacientes con deficiencia de selenio. La deficiencia de  vitamina  A  altera la estructura epitelial, produciendo metaplasia y  una   mayor   unión   de   las   bacterias.   Se   observa   una   reducción   en   el   número   de   cierros  subtipos linfocitarios y de las respuestas frente a mitógenos. Las deficiencias de vitamina B6   y folato reducen la inmunidad mediada por células, sobre todo las respuestas proliferativas  de los linfocitos.

Obesidad e ingesta excesiva de nutrientes Los   sujetos   y   animales   obesos   muestran   alteraciones   en   varias   respuestas  inmunitarias,  incluida  la  citotoxicidad,   la  actividad   NK  y  la capacidad   de los   fagocitos  de  matar las bacterias y los ingeridos. Estas alteraciones inmunológicas se pueden producir por  las modificaciones en los niveles de ciertos micronutrientes lípidos y hormonas. La   administración   de   una   cantidad   moderada   de   ciertos   nutrientes   facilita  determinados aspectos de las respuestas inmunitarias, sobre todo la inmunidad mediada por  células. Estos nutrientes son la vitamina E, la vitamina A, el cinc y el selenio. Sin embargo,  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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en la  mayoría de  los casos,  existe  un  límite  de ingesta  máximo  por  encima  del  cual se  alteran las respuestas inmunitarias.

Implicaciones clínicas Se han descrito nuevas posibilidades de intervención nutricional para la prevención  tanto   primaria   como   secundada   en   grupos   de   alto   riesgo.   Los   pacientes   hospitalizados  malnutridos   presenta   mayor   riesgo   de   infecciones   oportunistas   complicadas,   pero   las  fórmulas de alimentación enriquecidas en nutrientes estimulan la inmunidad y reducen el  riesgo de complicaciones, como sepsis y mala curación de las heridas. En los ancianos, una  causa   de   enfermedad   frecuente   es   la   infección   respiratoria   y   la   administración   de   una  cantidad moderada de micronutrientes suplementados mejoran las respuestas inmunitarias y  reducen   la   incidencia   de   infecciones   respiratorias   y   el   uso   de   antibióticos.   Además,   las  respuestas   inmunitarias   posvacunación   son   mejores   en   los   pacientes   a   los   que   se  administran suplementos nutricionales que en los controles no tratados.

SIDA El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) causa  SIDA  y se  transmite por vía  sexual,   en   sangre   o   hemoderivados   y   por   vía   perinatal.   Existen   dos   variantes  fundamentales, el VIH­l y el VIH­2. El VIH­2 es endémico en África del este y parece ser  menos patogénico. Más   del   80%   de   las   personas   infectadas   por   el   VIH   viven   en   países   en   vías   de  desarrollo   y   se   suele   diseminar   por   contacto   sexual   (70%   vaginal;   10%   anal).   La  Organización  Mundial de la  Salud  (OMS)  estima  que, en el  año 2000, habrá un total acu­ mulado de infectados de 30 millones, un 99% de los cuales estarán en países en desarrollo,  y cada año morirán 2 millones de personas por SIDA.

El virus El VIH es un virus ARN de cadena doble, de 100­120 mm de diámetro.  Su estructura  genética   básica   consta   de   genes  gag  (proteína   del   core),   pol   (polimerasa/transcriptasa  inversa) y env (proteínas de la cubierta). Otros genes adicionales regulan la síntesis de las  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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proteínas virales. El antígeno CD4 es el receptor del virus y aparecen en los linfocitos T  CD4+ y en células de estirpe monocito/rnacrofágica. La gp 120 viral se liga al CD4, pero los  correceptores  de   las  quinsiocinas   están   implicados   en   la   consiguiente   fusión   e  internalización mediadas por gp41.

Disfunción inmunitaria Se produce una gran disfunción inmunitaria, con depresión en medio de un ambiente  de activación inmunitaria,  que deriva de  los efectos directos  del VIH y de  la depleción y  alteración funcional de las células T CD4+ a lo largo del tiempo, que constituye la alteración  primaria.   No   se   sabe   bien   cómo   destruye   el   VIH   a   sus   células   diana,   aunque   sE   han  propuesto   diversos   mecanismos   incluida   la   acumulación   de   ARN   y   ADN   no   integrado  citoplasma celular y la unión intracelular de CD4 y gp120. Las células infectadas se pueden  unir con otras no infectadas a través de enlaces CD4­gp120, con formación de sincitios y  células multinucleadas. El gp­120 unido a la superficie de las células T CD4+ no infectadas  también las convierte en vulnerables a la citotoxicidad mediada por células dependiente de  anticuerpos, mientras que las células  infectadas pueden ser eliminadas  por las células T  citotóxicas   específicas   para   gp­120.   Las   proteínas   del   VIH   pueden   comportarse   como  superantígenos,   lo   que   determina   una   amplia   expansión   y   una   depleción   masiva   de   las  células. Además, el VIH puede inducir apoptosis de las células T y la gemación de los virus  puede provocar un debilitamiento de la membrana con la consiguiente lisis. El   espectro   de   la   disfunción   inmunitaria   se   caracteriza   por   la   depleción   de   los  linfocitos T CD4+ y una menor respuesta frente a los antígenos, mitógenos, aloantígenos y  anticuerpos   antiCD3,   con   una   menor   producción   de   IL­2   y   otras   alteraciones   en   la  producción   de   citocinas.   Al   final,   se  pierden   las   respuestas   de  as   células   T   citotóxicas  específicas   para   el   VIH   y   algunas   funciones   de   las   células   presentadoras   de   antígeno.  Aumentan   las   células   T   CD8+  activadas   e   inactivas,   los   niveles  de  X 2­microglobulina   y  neopterina   en   suero,   la   activación   policlonal  de  las   células   B,   siendo   dichas   células   B  refractarias   a   los   activadores   de   células   B   independientes   de   las   células   T,   y   también  aumentan los autoanticuerpos y los inmunocomplejos. Los modelos  del virus en plasma y de respuesta de las  células  T CD4+  frente al  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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tratamiento antiviral indican que la semivida media del virus y las células infectadas en la  circulación es menor de 2 días. Se liberan 109 ­ 1010 virus de las células infectadas y cada  día se infectan y mueren un número similar de células nuevas.

 Historia    natural  La   infección   primera   por   VIH   se   puede   asociar   con   una   enfermedad   transitoria  parecida   a   una   fiebre   glandular,   con   malestar,   dolores   musculares,   tumefacción   de   los  ganglios linfáticos, dolor  de garganta y exantema. Se produce una depresión transitoria de  los niveles de células T CD4+ en la periferia, con expansión de las células T CD8+ y aumento  de los niveles plasmáticos de VIH.  En 2 a 6 semanas aparecen anticuerpos frente a las  proteínas del core y de la superficie mediante estudios de inmunoensavo  enzimático.  Se  produce una infección  crónica  sin enfermedad,  pero un 33%  de  los  pacientes  presentan  tumefacción de los ganglios linfáticos. Un 50% de los pacientes infectados desarrollan SIDA  en 9­10 años. En   fases   posteriores   de   la   infección,   se   producen   síntomas   constitucionales  inespecíficos,   como   fiebre,   sudoración   nocturna,   diarrea   y   pérdida   de   peso,   junto   con  enfermedades “menores”, que afectan sobre todo a la piel y las mucosas, entre las que se  incluyen la candidiasis oral (mugnet), el herpes, las infecciones anogenitales recidivantes  por herpes simple y diversas infecciones cutáneas. Estas enfermedades suelen anteceder al  desarrollo de infecciones y tumores oportunistas graves, que constituyen el SIDA cuando el  recuento de células T CD4+ es inferior a 200/μl. El sarcoma de Kaposi, un tumor multifocal originado en las células endoteliales, es el  más frecuente y suele afectar ampliamente a la piel, las mucosas, las vísceras (intestino y  pulmones)   y   los   ganglios   linfáticos.   La   infección   por   virus   herpes   humano   8   (VHH8)   se  asocia con la aparición de tumores. También se pueden producir linfomas de células B, que  afectan al encéfalo, al tubo digestivo y a la médula ósea. La   mayor   parte   de   las   infecciones   oportunistas   se   producen   por   reactivacióri   de  organismos latentes en el huésped y, en algunos casos, por organismos ubicuos a los que  se   está   expuesto   continuamente.   Resulta   difícil   diagnosticarlos   y   el   tratamiento   suele  suprimirlos en lugar de erradicarlos, siendo frecuentes las recidivas, lo que hace necesario  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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un   tratamiento   continuado   o   de   mantenimiento   con   fármacos   no   exentos   de   efectos  secundarios. Se suelen afectar tres sistemas orgánicos fundamentalmente: el sistema respiratorio,  el tubo digestivo y el sistema nervioso. Es frecuente la neumonía, causada en la mayor parte  de   los   casos   por  Pneurnocystis   carinií,  aunque   también   se   producen   infecciones  bacterianas, por Mycobacterium tuberculosis, o por hongos. La infección por cándida suele  producir   dificultad   en   la   deglución,   pero   también   citomegalovirus   puede   producir   úlceras  esofágicas. Los protozoos  (cryptosporidium  y  microsporidios)  son  los patógenos  que con  más frecuencia se aislan en pacientes con diarrea y pérdida de peso,  aunque también se  puede encontrar bacterias entéricas como Salmonella y Campylobacter. Las   complicaciones   neurológicas   del   SIDA   se   deben   al   efecto   directo   por   VIH,   a  infecciones oportunistas o linfoma. La demencia relacionada con el SIDA afectaba antes al  10­40% de pacientes con manifestaciones de SIDA, pero fa utiliza tratamientos antivirales  más eficaces ha reducido la incidencia. También se produce afectación de la médula espinal  y  neuropatía   periférica.   La   toxoplasmosis,   una   infección  por  protozoos,   produce   quistes  cerebrales   y   déficit   neurológico.  Cryptococcus   neoformans  es   un   hongo   que   produce  meningitis.   El   citomegalovirus   puede   producir   inflamación   retiniana,   del   encéfalo   y   de   la  médula espinal, así corno de las raíces nerviosas, el poliomavirus (virus JC) infecta a los  oligodendrocitos del encéfalo, determinando una enfermedad desmielinizante rápidamente  mortal, la leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Tratamientos antivirales En 1987 se autorizó la utilización de zidovudina (AZT) coma el primer análogo de los  nucleósidos   inhibidor   de   la   transcriptasa   inversa   (NRTI,   del   inglés  nucleoside   analogue  reverse transcriptase inhibitor) en el tratamiento de la infección por VIH. Desde entonces se  han producido notables avances, con el desarrollo de otros NRTI y también de inhibidores  de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) e inhibidores de as proteasas. La  monoterapia con zidovudina en pacientes con enfermedad avanzada reduce la  mortalidad   a   corto   plazo   y   la   progresión   de   la   enfermedad   En   las   fases   iniciales   de   la  infección, se obtiene un beneficio clínico  escaso y transitorio, sin mejorar la supervivencia.  Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE

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Por  eso  se  emplean  combinaciones de dos o más fármacos, para tratar de aumentar la  eficacia por los efectos sinergistas o aditivos de los mismos, tratando al tiempo de retrasar la  aparición de resistencias al disminuir la velocidad de aparición de mutaciones del gen RT o  tratando   de   conferir   mutaciones   que   pueden   revertir   las   resistencias   o   conseguir   virus  menos competentes. La combinación de dos NRTI reduce la velocidad de progresión a SIDA  y  la   muerte   en   un   40%   más   de   1   a   3   años   comparada   con   la   monoterapia.   Las  combinaciones de NRTI e inhibidores de las proteasas también han demostrado ser útiles a  nivel   clínico.   La   combinación   de   múltiples   NRTI,   NNRTI   e   inhibidores   de   las   proteasas  consigue prometedores efectos antivirales, además de  un  aumento impresionante a corto  plazo de las cifras de células T CD4+, que puede ser útil ­a nivel clínico. Todavía no está claro cuándo se debe empezar el tratamiento, aunque la mayoría de  los médicos actúan cuando las cifras de CD4 oscilan repetidamente entre 200 y 400/ml y en  todos los pacientes sintomáticos. Los niveles de ARN del VIH en suero también influyen  sobre esta decisión.  El coste incluso de la monoterapia resulta prohibitivo para la mayor  parte de los países en desarrollo. Como hasta el momento no se dispone de vacuna, ni de  tratamiento   curativo,   nuestra   principal   arma   en   fa   actualidad   es   la   prevención   mediante  educación sanitaria y control de la infección.

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