META-ANÁLISIS DE COMPARACIONES INDIRECTAS ¿Y SI NO HAY COMPARACIONES CABEZA A CABEZA?

Comparaciones  de tratamientos mixtos

Multiple-treatments meta-analysis

Agustín Ciapponi – Sebastián Garcia Martí

OBJETIVO Comprender los fundamentos conceptuales, la necesidad, las aplicaciones y limitaciones de los meta-análisis de comparaciones indirectas fundamentalmente a partir de ejemplos prácticos

Jerarquía de la evidencia científica para intervenciones Calidad de la evidencia

alta Revisiones sistemáticas / Meta-análisis Ensayos Clínicos Aleatorizados Revisiones sistemáticas de estudios observacionales Estudios controlados no aleatorizados Estudios de cohorte Casos-controles Serie de casos

baja

Estudios fisiológicos / Observaciones no sistemáticas

Jerarquía de la evidencia científica para intervenciones Sin evidencia directa

Calidad de la evidencia

alta

Múltiples intervenciones

Meta-análisis en Red

Revisiones sistemáticas / Meta-análisis Ensayos Clínicos Aleatorizados

Estudios controlados no aleatorizados Estudios de cohorte Casos-controles

2 intervenciones

Revisiones sistemáticas de estudios observacionales

Serie de casos

baja

Estudios fisiológicos / Observaciones no sistemáticas

Comparaciones Indirectas Interés en A vs B Datos disponibles A vs C, B vs C Bucle o “loop” de evidencia abierto 2da

?

Alendronato (A) ECAs ▼50%

NA ECAs ▼35%

=

Pl=acebo (C)

?

línea

Risedronato (B) -Comparador es elegido por su efectividad relativa -Modificadores de efecto

La credibilidad depende de la “la asunción de similitud” o de “transitividad”

Violación de la asunción

1ra línea

Consistencia entre evidencia Directa e Indirecta ¿≠ estadísticamente Chequear errores de significativa?

Bucle o “loop” de evidencia cerrado

extracción

No

I

D

¿≠ clínica o sintetizar? metodológicamente significativas? Sintetizar agregando‘extra’ loopspecific random effect (Higgins et al. 2012, Lu & Ades 2006) más para reflejar la inconsistencia que para ajustar por ella. Subgrupos y metaregresión

Comparar múltiples tratamientos 

Resulta impráctico comparar directamente cada una de múltiples alternativas



Es posible la comparación simultanea de múltiples tratamientos Evidencia D + I

I

D

D



OR > 1 significa que la intervención de arriba es superior

¿Cuán seguras son las comparaciones indirectas?

 Song

y col. buscaron meta-análisis hasta el año 2000 que permitieran hacer tanto comparaciones directas como indirectas.

 Para

las comparaciones indirectas usaron el método de Bucher.

 Calcularon

las discrepancias y su error estándar

Sólo 3 de 44 resultaron significativamente diferentes (sobre o subestimando)

+ EVIDENCIA EMPÍRICA • Song (2011) examinó 112 redes independientes de 3 tratamientos y detectó 16 casos (14%) de discrepancias estadísticamente significativas. • Veroniki (2013) examinó 315 bucles y hasta al 10% eran inconsistente → Depende el estimador de heterogeneidad → La inconsistencia es más probable en bucles con comparaciones de un solo estudio

• Veroniki et al (2013) examinó 40 redes y 12,5% fueron estadísticamente incompatibles

¿Cuán frecuentemente se reportan en la literatura médica?

Network Meta-Analys*:ti,ab,kw Network Metaanalys*:ti,ab,kw Network Metanalys*:ti,ab,kw Indirect comparis*:ti,ab,kw

Ranking de revistas que publican MAR # ref. 192 1.  Value in Health 2.  Cochrane Database of Systematic  34 Reviews 20 3.  Health technology assessment 4.  Cochrane Colloquium (Abstracts) 18 16 5.  Current Medical Research and Opinion 15 6.  The Lancet* 7.  Journal of the American College of  14 Cardiology 14 8.  Prescrire international 9.  Annals of Oncology 13 12 10. European Heart Journal * Los otros 4 “top journals” publicaron escasamente: NEJM (3), Annals of Internal Medicine (6), JAMA (4), and Plos Medicine (0).

Utilizaremos un caso para ilustrar cómo se lleva a cabo meta-análisis de la red y sus limitaciones ¿Cuál es la mejor evidencia disponible sobre antihipertensivos de 1ra línea en términos de enfermedad CV mayor y mortalidad?

Meta-análisis en red de antihipertensivos de 1ra línea que permite combinar comparaciones directas (cabeza a cabeza) + indirectas (con ensayos que tienen un tratamiento en común)

FUENTE Y SELECCIÓN DE ESTUDIOS  Meta-análisis

anteriores, MEDLINE, y revisiones del ´95 al 2002.  ECA >400/personas-año (controles: placebo/notratados u otros tratamientos activos) a largo plazo que determinaron que evaluaran enfermedad CV > como resultado (incluyó estudios ≠ inglés y factoriales, excluyó estudios con: IAM o IC; cese tabáquico o hipolipemiantes).

EXTRACCIÓN DE DATOS 2

revisores independientes

RESULTADOS EVALUADOS  IAM

fatal, no fatal

 ACV

fatal y no fatal

 IC

y

muerte coronaria

fatal y no fatal

 Eventos

Cardiovascular mayores (los 3 anteriores + mortalidad por otras enfermedades CV)

 Mortalidad

CV

 Mortalidad

Total

Network Meta-análisis de antihipertensivos de 1ra línea (192.478 pacientes seguidos en promedio 3-4 años) 12.5-25mgdía HCTZ o Clortalidona ( 50 mg/día de inicio = alta-dosis y no se presenta por estar en desuso)

Diuréticos + BB vs Placebo fue como BB vs Placebo ()

No hubo  Sig, Dihidrop. vs Nodihidrop. => analizadas juntas

Ej.: COMPARACIÓN DIRECTA 

INSIGHT: Diuréticos RR ACV 1,11 vs BC RR IC 0,46

Comparación Indirecta 

RR ACV 0,65 SHEP: Diuréticos RR IC 0,53 vs Placebo



SYS-EUR: Placebo RR ACV 1,69 vs BC RR IC 1,33

ACV 0,65 x1,69 = 1,10 IC 0,53 x1,69 = 0,70  1,11  0,46 Heterogeneidad (Incoherencia) importantepara IC

Para combinar comparaciones directas e indirectas - Los mismos supuesto para directos e indirectos - Asunción de “consistencia" (o "coherencia“)

Asunciones

Homogeneidad

Homogeneidad y similitud de ensayos Homogeneidad, similitud de ensayos y consistencia de la evidencia

Dos grupos de ensayos usados en la comparación indirecta ajustada Combinación de ensayos que comparan A con C

Combinación de ensayos que comparan B con C

Comparación de ensayos cabeza a cabeza Combinación de ensayos que comparan A con B

Comparación indirecta ajustada de ensayos que comparan A con B usando C como comparador común

Comparación o combinación de las estimaciones directa e indirecta de la comparación A con B

RR < 1 implica que los Diuréticos superan al comparador 3 fuentes   combinables

* => mejor que Placebo

Los diuréticos a bajas-dosis se asociaron a < TA que otros antihipertensivos (ninguna  estadísticamente significativa)

CONCLUSIONES del MAR Los diuréticos a bajas -dosis son los antihipertensivos de 1ra línea más eficaces previniendo la morbimortalidad CV

Los futuros ECCA deberían usar diuréticos a bajas dosis como comparación standard

Evidencia disponible sobre los tratamientos antitabáquicos: terapia de reemplazo nicotínico (NRT), antidepresivos, vareniclina y combinaciones Pero…. ¿Cuál es el mejor tratamiento?

MAR: combinaciones directas e indirectas

Placebo

NRT Vareniclina Antidepresivos + NRT Antidepresivos

Con comparaciones directas

Comparison with

Vareniclina Varenicline

Antidepresivos Antidepressants

NRT

Tratamientos Treatments

NRT antidepressant NRT++Antidepresivos

1.54 (1.02-2.31)

NRT++NRT NRT NRT

1.28 (0.82-1.99)

1.62 (1.00-2.63)

NRT antidepressant NRT++Antidepresivos

1.70 (1.41-2.04)

Vareniclina Varenicline 1.34 (0.71-2.56)

Antidepressants Antidepresivos .5

.75

1 1.33

4

2

.5

.75

Odds ratio

comparación

Tratamientos

1 1.33

2

4

.5

Odds ratio

1 1.33

4

2

.5

.75

Odds ratio

Antidepressants Antidepresivos

NRT + NRT

1.34 (1.00 -1.78)

1.16 (0.85 -1.58)

NRT +Antidepresivos

1.30 (0.98 -1.73)

1.29 (0.96 -1.74)

1.12 (0.81 -1.55)

Vareniclina

1.17 (0.98 -1.39)

1.16 (0.97 -1.38)

Antidepresivos

1.01 (0.88 -1.15)

.75

1 1.33

Odds ratio

2

4

2

NRT + antdepressant Antidepresivos NRT +

Varenicline Vareniclina

1.35 (1.04 -1.75)

.5

1 1.33

Odds ratio

Con comparaciones indirectas cambian estimaciones + nuevas

with

NRT

.75

.5

.75

1 1.33

Odds ratio

2

4

.5

.75

1 1.33

Odds ratio

2

4

1.04 (0.71 -1.52)

.5

.75

1 1.33

Odds ratio

2

Comparación directa: NRT vs Antidepresivos NRT+NRT

buspirone 1.12 1 comparación

1.54, I2=46% 5 comparaciones 1.28, I2=0% 3 comparaciones

1.85, I2=13% 67 comparaciones

0.73, I2=0% 2 comparaciones

rimonabant

NRT

1.36, I2=0% 2 comparaciones

control

1.63, I2=0% 4 comparaciones

1.14, I2=63% 6 comparaciones

4.85 1 comparación

antidepressants +NRT

Evidencia directa (3 ensayos)

I =82% 1.88, I2=19% 52.68, comparaciones 29 comparaciones 2

1.28 1 comparación

1.34 (0.71, 2.56) I2=43.7%

Antidepressivos

clonidine

varenicline 1.70, I2=0% 3 comparaciones

.5 1 1.5 2 2.5 NRT superior Antidepresivos superior

Comparación indirecta 1: NRT vs Antidepresivos NRT+NRT

buspirone 1.12 1 comparación

1.54, I2=46% 5 comparaciones

0.73, I2=0% 2 comparaciones

1.28, I2=0% I2=13%

1.85, 3 comparaciones 67 comparaciones

rimonabant

NRT

1.36, I2=0% 2 comparaciones

control

1.63, I2=0% 4 comparaciones

1.14, I2=63% 6 comparaciones

Evidencia indirecta 1.01 (0.81,1.27)

4.85 1 comparación

antidepressants +NRT

Evidencia directa (3 ensayos) 1.34 (0.71, 2.56) I2=43.7% .5 1 1.5 2 2.5 NRTsuperior Antidepresivos superior

1.28 1 comparación

2.68, I =82% 1.88, I2=19% 5 comparaciones 29 comparaciones 2

Antidepresivos

varenicline 1.70, I2=0% 3 comparaciones

clonidine

Comparación indirecta 2: NRT vs Antidepresivos NRT+NRT

buspirone 1.12 1 comparación

Bucle aún más indirecto

1.54, I2=46% 5 comparaciones

0.73, I2=0% 2 comparaciones

1.28, I2=0%

1.85, I2=13% 3 comparaciones 67 comparaciones

rimonabant

NRT

1.36, I2=0% 2 comparaciones

control

1.63, I2=0% 4 comparaciones

1.14, I2=63% 6 comparaciones

Evidencia indirecta

4.85 1 comparación

antidepressants +NRT antidepressants +NRT

0.85 (0.38, 1.92)

Evidencia directa (3 ensayos)

1.28 1 comparación

1.34 (0.71, 2.56) I2=43.7%

2.68, I2=82% clonidine 5 comparaciones

1.88, I2=19% 29 comparaciones

Antidepresivos

.5 1 1.5 2 2.5 NRTsuperior Antidepresivos superior

Vareniclina 1.70, I2=0% 3 comparaciones

5 Vías para comparar indirectamente : NRT vs Antidepresivos 1 NRT + NRT

2

buspirona 1 comparación

3 4

2 comparaciones

5 comparaciones 3 comparaciones

5 NRT

rimonabant

67 comparaciones

placebo y control no placebo

2 comparaciones

3 comparaciones 4 comparaciones 6 comparaciones 1 comparación

5 comparaciones

antidepresivos + NRT

29 comparaciones

1 comparación

vareniclina

antidepresivos 3 comparaciones

clonidina

5 Vías para comparar indirectamente : NRT vs Antidepresivos 1

1.01 (0.81, 1.27)

2

0.85 (0.38, 1.92)

3

0.89 (0.29, 2.77)

4

1.56 (0.54, 4.49)

5

1.31 (0.25, 6.76)

+D NRT + NRT

buspirona 1 comparación

2 comparaciones

5 comparaciones 3 comparaciones

NRT

rimonabant

67 comparaciones 2 comparaciones

placebo y control no placebo 3 comparaciones

4 comparaciones 6 comparaciones 1 comparación

clonidina

5 comparaciones 29 comparaciones

antidepresivos + NRT

1 comparación

vareniclina

antidepresivos 3 comparaciones

NRT vs. Antidepresivos para abstinencia ≥6 meses

NRT+NRT

Vía 1

1.54, I2=46% 2 5 comparaciones 1.85, I2=13% 3 67 comparaciones

Evidencia buspirone indirecta

1.12 1 comparación

1.28, I2=0% 3 comparaciones

1.34, I2=44% 3 comparaciones

.5

4.85 NRT 1 comparación

1

superior

1.5 2 2.5

6.76)

1.63, I2=0% 4 comparaciones

Antidepresivos superiores 2

2.68, I =82% 5 comparaciones

clonidine

1.88, I2=19% 29 comparaciones

3 ensayos combinados 1.28 1 comparación

I2= 43.7%

1

1.36, I2=0% 2 comparaciones 1.31 (0.25,

control

Evidencia directa

.5 NRT superior

0.89rimonabant (0.29, 2.77) 1.56 (0.54, 4.49)

5

1.34 (0.71, 2.56)

0.85 (0.38, 1.92)

4

NRT

1.14, I2=63% 6 comparaciones

1.01 (0.81, 1.27) 0.73, I2=0% 2 comparaciones

1.5 2 2.5 Antidepresivos superiores

Antidepresivos

vareniclina 1.70, I2=0% 3 comparaciones

NRT vs. Antidepresivos para abstinencia ≥6 meses

NRT+NRT

Vía 1

Evidencia buspirone indirecta

1.12 1 comparación

1.01 (0.81, 1.27)

I2=46%

1.54, 2 5 comparaciones 1.85, I2=13% 3 67 comparaciones

0.89rimonabant (0.29, 2.77)

4

NRT

1.56 (0.54, 4.49)

5

1.14, I2=63% 6 comparaciones

0.85 (0.38, 1.92)

0.73, I2=0% 2 comparaciones

1.28, I2=0% 3 comparaciones

1.36, I2=0% 2 comparaciones 1.31 (0.25,

control .5

1.34, I2=44% 3 comparaciones

4.85 NRT 1 comparación

1

superior

1.5 2 2.5

6.76)

1.63, I2=0% 4 comparaciones

Antidepresivos superiores 2 2.68, I =82%

Evidencia directa

5 comparaciones 0.98 (IC95% 0.85-1.13)

3 ensayos combinados 1.28 1 comparación

1.34 (0.71, 2.56)

Antidepresivos

I2= 43.7%

.5 NRT superior

1

clonidine

1.88, I2=19% 29 comparaciones

vareniclina 1.70, I2=0% 3 comparaciones

1.5 2 2.5 Antidepresivos superiores

NRT vs. Antidepresivos para abstinencia ≥6 meses Estimación combinada 1.01 (95% 0.88-1.15)

NRT+NRT

Vía 1

1.54, I2=46% 2 5 comparaciones 1.85, I2=13% 3 67 comparaciones

Evidencia buspirone indirecta

1.12 1 comparación

1.28, I2=0% 3 comparaciones

0.85 (0.38, 1.92) 0.89rimonabant (0.29, 2.77)

4

NRT

1.56 (0.54, 4.49)

5

1.14, I2=63% 6 comparaciones

1.01 (0.81, 1.27) 0.73, I2=0% 2 comparaciones

1.34, I2=44% 3 comparaciones

1.36, I2=0% 2 comparaciones 1.31 (0.25,

control .5

4.85 NRT 1 comparación

1

superior

1.5 2 2.5

6.76)

1.63, I2=0% 4 comparaciones

Antidepresivos superiores 2 2.68, I =82%

Evidencia directa

5 comparaciones 0.98 (IC95% 0.85-1.13) 1.88, I2=19% 29 comparaciones

3 ensayos combinados 1.28 1 comparación

1.34 (0.71, 2.56) I2= 43.7%

.5 NRT superior

1

1.5 2 2.5 Antidepresivos superiores

Antidepresivos

vareniclina 1.70, I2=0% 3 comparaciones

clonidine

Condiciones para realizar inferencias válidas sobre múltiples tratamientos

Meta/análisis En Red

Convencional

Sí

Sí

Sí

Sí

(▼heterogeneidad =▲combinabilidad)

Sí

Sí

Buen ajuste del modelo estadístico (Considera inconsistencias

Sí

Sí

Alta validez interna / bajo riesgo de sesgo Bajo riesgo de sesgo de reporte Baja diversidad clínica

entre diferentes tipos de evidencia)

¿QUÉ HEMOS APRENDIDO DE LOS META-ANÁLISIS EN RED? 

Los Meta-análisis en Red de aprovechan todas las posibles comparaciones indirectas ante la ausencia de las directas o presencia de múltiples comparaciones.



Su uso complementa pero no sustituye las comparaciones directas



Algunas comparaciones indirectas pueden ser relativamente directas y otras muy indirectas



Si las comparaciones indirectas con bucles cerrados proveen muchos más datos, éstas pueden dominar comparación combinada final



Cuánto más indirecta sea el bucle, menor será el peso en el análisis combinado



Se requiere apoyo estadístico experto y experiencia para realizar MAR



Los Meta-análisis en Red pueden ser informativos y útiles, pero dadas las asunciones, la confianza de la estimación global no siempre es alta