MODULO 3: LINFOCITOS T TEMA 7: ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T ÍNDICE 1. Presentación de antígenos a linfocitos T 2. Zona de inducción de la respuesta inmune específica 3. Extravasación de linfocitos T 4. Linfocitos T-CD4 5. Linfocitos T-CD8 6. Otros conceptos (apoptosis, presentación cruzada…) 1. PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS A LINFOCITOS T Zona de invasión En la gráfica siguientes se relata cómo evoluciona la respuesta inmune en la zona de invasión (o de infección local) durante una primoinfección.

De forma resumida lo que ocurre es 1º El microorganismo se fija al epitelio, bajo el cual (en el tejido intersiticial) hay macrófagos y células dendríticas. 2º Infección local: Es decir el organismo penetra en un punto concreto en induce una respuesta innata. Donde actuarán macrófagos, el complemento, las células NK… 3º Se aumenta la permeabilidad vascular y permite la extravasación de neutrófilos. Además los células dendríticas pasan a circulación para migrar hacia nódulos linfáticos, donde presentarán antígenos a los linfocitos T vírgenes 4º A partir del 6 día aparecen las primeras células del sistema inmune específico o adaptativo, es decir linfocitos T efectores y anticuerpos. Maduración de células dendríticas Las células dendríticas inmaduras presentes en tejido siguen la siguiente secuencia de acontecimientos 1º Reconocen PAMPs del microorganismo a través de receptores PRR (TLR) 2º ¿Lo fagocita? y comienzan a expresar moléculas co-estimuladoras, entre ellas: Receptor de quimiocina CCR7 CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2) Otras moléculas de adhesión y secreción de IL-12 3º Entra en circulación linfática y el CCR7 le guía hasta el ganglio linfático. Por el trayecto comienza a procesar al microorganismo para formar la molécula MHC 4º Una vez en ganglio linfático presenta los péptidos de microorganismo en moléculas MHC a los linfocitos T

Célula dendrítica contacta con PAMPs

Genera CCR7 que le guía hasta el ganglio linfatico

Presenta antígeno en MHC y otros receptores

Contacta con linfocitos T virgenes

Los microorganismos íntegros también llagan a ganglio por circulación linfática Esta necesidad de activación es tan importante que en vacunas en que se usan microorganismos no replicativos (inactivados) o subunidades, se necesita introducir adyuvantes que induzcan la maduración de células dendríticas para que se produzca una respuesta inmune. 2. ZONA DE INDUCCIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA Localización de linfocitos T y B Los linfocitos T y B se encuentran en ganglio linfático Los linfocitos T en una zona de la corteza denominada parafolicular Los linfocitos B en una zona de corteza denominada Folículo Linfoide. Los linfocitos pueden llegar al ganglio por sangre o linfa. Los macrófagos y células dendríticas por linfáticos aferentes. Todas las células que han llegado a ganglio salen por linfáticos eferentes. Por las venas sólo abandonan el ganglio las células que no se han podido extravasar. Recirculación Los linfocitos T y B vírgenes recirculan entre sangre y linfa. Los ganglios linfáticos están interconectados entre sí por vasos linfáticos. Todos al final convergen en el conducto torácico que desemboca en la vena cava. Los linfocitos T y B vírgenes son capaces de extravasarse en un tipo de endotelio especial localizado en ganglio linfático y denominado HEV. Los linfocitos T y B extravasados en ganglio se mueven a su través buscando el antígeno. Si no lo encuentran abandonan en 20 horas el ganglio linfático a través de vasos linfáticos eferentes buscando el antígeno en otro ganglio. 3. EXTRAVASACIÓN Los linfocitos T atraviesan las venas HEV de ganglio linfático atravesando ese endotelio. Para ello utiliza moléculas de adhesión y quimiocinas. Moléculas de adhesión Las moléculas de adhesión son: Selectinas Son glucoproteínas que inician la adhesión al endotelio Sus ligandos se denominana adresinas Adresinas: Son ligandos de Selectinas. Estas selectinas reconocen los glúcidos de las selectinas. Integrinas Son heterodímeros que pueden cambiar afinidad tras sufrir un cambio conformacional. Son las moléculas que permiten la extravasación y formación de conjuagados específicos Superfamilia de las Inmunoglobulinas. Compuesta por proteínas en las que al menos un dominio de la proteína esté plegada como los dominios tipo inmunoglobulinas. No sufren reordenamientos y por ello la secuencia de cada miembro es única y común en todas las células que lo expresan

Procedimiento Los procesos de extravasación tienen tres pasos: 1º Unión de selectinas a adresinas 2º Unión de quimiocinas a receptores de quimiocinas, lo que induce un cambio conformacional en integrinas 3º Adhesión firme de integrinas a ligandos y extravasación en un gradiente de quimiocinas Estos tres pasos ocurren en la extravasación de: a) Linfocitos T y B b) Monocitos c) Neutrófilos. En el caso de los neutrófilos se requiere expresión de selectinas inducidas por citocinas inflamatorias producidas por células centinelas Lo que ocurre es que los linfocitos T y B pueden extravasarse en el endotelio de los nódulos linfáticos (HEV) porque expresan los receptores de quimiocinas allí presentes. En cambio los monocitos y los neutrófilos no poseen receptores para estas quimiocinas (poseen otros distintos)

4. LINFOCITOS T-CD4 + Sinapsis Inductora de Linfocitos T CD4+ Vírgenes. Se suele dividir en varios estadios, que de forma esquemática són 1º Formación de conjugados inespecíficos con células dendríticas maduras. 2º Formación de Conjugados Específicos y de la sinapsis inmunológica. 3º Co-estimulación de linfocitos T. 4º Fase de proliferación de los linfocitos T CD4+ activados 5º Los linfocitos T se convierten en efectores y abandonan el ganglio linfático (4-6 días) 6º Extravasación de linfocitos T efectores en endotelio activado o inflamatorio. 7º Función efectora de linfocitos T. 8º Disminución de la respuesta inmune T 9º Células T memoria

A continuación vamos a ver cada fase un poco más detalladamente 1º Formación de conjugados inespecíficos con células dendríticas maduras. En estos conjugados o enlaces participan diferentes moléculas de adhesión tienen importancia las proteínas tipo lectinas y las de la superfamilia inmunoglobulinas. El papel de LFA-1 es discutible dado que está en su estado de baja afinidad. No participa TCR (receptor de antígeno de linfocito T) La formación de conjugados inespecíficos facilita que el receptor de antígeno escrute (inspeccione) la membrana de la célula dendrítica madura buscando un complejo pMHC-II con el que pueda interaccionar con alta afinidad. Si no encuentra dicho complejo los conjugados se deshacen, Si hay reconocimiento específico, se forma la sinapsis inmunológica 2º Formación de Conjugados Específicos y de la sinapsis inmunológica. En estos conjugados son muy importantes: a) El reconocimiento del complejo pMHC-II por el TCR (receptor de antígeno) y el correceptor CD4 b) El cambio de afinidad de la integrina (LFA-1) del linfocito T virgen. Si hay reconocimiento específico, es decir, si reconoce el pMHC-II se forma la sinapsis inmunológica debido al cambio de afinidad experimentado por LFA-1 y dependiente de las señales transmitidas por el complejo CD4-TCR-CD3 tras reconocer el complejo pMHC-II específico 3º Co-estimulación de linfocitos T La co-estimulación de linfocitos T se debe a la interacción entre CD28 y CD80/CD86 La interacción entre la molécula CD28 presente en la membrana de linfocitos y las moléculas CD80/CD86 presentes en la membrana de células dendríticas maduras es esencial para lograr la correcta activación de linfocitos T CD4 + y su conversión en célula efectora. Dicha interacción se denomina también segunda señal Las células que expresan el ligando CD80/CD86 se consideran células con capacidad co-estimuladora o accesoria Este hecho es tan importante que si los linfocitos T CD4+ vírgenes reconocen un complejo pMHC-II con alta afinidad en una célula dendrítica inmadura (sin CD80/CD86) o en un macrófago (células que también expresan moléculas MHC-II), los linfocitos T entran en un estado de anergia que impide su activación. Este proceso probablemente se haya desarrollado para evitar reaccionar frente a proteínas de alimentos y para evitar autoinmunidad.

4º Fase de expansión Los linfocitos T CD4+ activados crecen gracias a la secreción de citocinas proliferativas, entre ellas la más importante IL-2. Durante su crecimiento y ganancia de función quedan secuestrados en ganglio linfático Los linfocitos T que han recibido primera y segunda señal (TCR y CD28) secretan IL-2 y otras interleucinas implicadas en su proliferación (expansión) autocrina). El reconocimiento de complejos pMHC en la membrana de una célula dendrítica madura conduce a la proliferación de linfocitos T con producción de linfocitos T efectores de idéntica especificidad antigénica (duplicación de exones VDJ y VJ fieles en mitosis). Se generan así linfocitos T armados capaces de ejecutar funciones efectoras al reconocer ese complejo pMHC-II en otras células que no sean células dendríticas. El receptor de interleucina 2 (IL-2) está en varios estados de afinidad. La activación óptima de linfocitos T induce la expresión de un alto número de receptores de IL-2 de alta afinidad que permite la expansión de linfocitos T efectores 5º Todas las células T vírgenes específicas frente al antígeno transportado por la célula dendrítica madura quedan secuestradas en ganglio (no continuan recirculando) y proliferan hasta que ganan funciones efectoras en 4-6 días, momento en el que abandonan el ganglio linfático y llegan a través de circulación linfática a sangre 6º Extravasación de linfocitos T efectores Los linfocitos T efectores son capaces de extravasarse en endotelio activado o inflamatorio, usando unas quimiocinas diferentes de las de otras células mieloides.(neutrofilos) Por esto no suelen coexistir en un tejido inflamado linfocitos T efectores y neutrófilos. También los linfocitos T memoria son capaces de extravasarse en tejido inflamado pero los linfocitos T vírgenes no son capaces 7º Funcion efectora Tras extravasarse en la zona de invasión, ejecutan su función efectora, que como veremos es variada ya que hay varias subpobñaciones de linfocitos T CD4+ efectores (TH1, TH2, TH17, Treg). Para ello realizan sinapsis efectora con células diana (macrófagos) y actúan de forma paracrina sobre otras células del sistema inmune a través de la secreción de citocinas. 8º Fase de contracción de la respuesta inmune Tras eliminarse el antígeno se produce una fase de contracción de la respuesta inmune en donde la mayor parte de los linfocitos T efectores mueren por apoptosis. Quedan unos linfocitos T supervivientes que se denominan células memoria, con la misma especificidad antigénica de los linfocitos de los que proceden, de larga vida media y presentes en una mayor frecuencia que antes del contacto 9º Estas células T memoria tienen una mayor densidad de moléculas de adhesión Son capaces de extravasarse en endotelio activado y no activado. Tras realizar una sinapsis inductora ganan funciones efectoras en tan sólo dos días, lo que le permite responder rápidamente a re-infecciones.

5. LINFOCITOS T-CD8 Sinapsis Inductora de Linfocitos T CD8+ Vírgenes. NUEVO (en negrita) El proceso tiene muchas similitudes con el de los linfocitos T-CD4 + De forma esquemática los estadios son DIFERENTE (subrayado) 1º Formación de conjugados inespecíficos con células dendríticas maduras. 2º Capacitación de células dendríticas 3º Formación de Conjugados Específicos y de la sinapsis inmunológica. 4º Presentación simultánea de complejos pMHC-I y pMHC-II 5º Co-estimulación de linfocitos T-CD8 + 6º Cooperación de los linfocitos T-CD4 + 7º Fase de proliferación de los linfocitos T CD8+ activados 8º Los linfocitos T se convierten en efectores y abandonan el ganglio linfático (4-6 días) 9º Extravasación de linfocitos T efectores en endotelio activado o inflamatorio. 10º Función efectora de linfocitos T. 11º Disminución de la respuesta inmune T 12º Células T memoria A continuación comentaremos aquellas novedades con respecto a los linfocitos T-CD4 + 1º Formación de conjugados inespecíficos. Es igual que en los linfocitos T-CD4 + 2º Capacitación de células dendríticas Las células dendríticas maduras deben sufrir un proceso de capacitación para ser capaces de proporcionar las señales (este proceso esta mediado por linfocitos T-CD4) 3º Formación de Conjugados Específicos y de la sinapsis inmunológica. En este caso el TCR de los linfocitos vírgenes reconocerá al complejo pMHC-I (en vez de al pMHC-II) con ayuda del co-receptor CD8). También será importante el cambio de afinidad de la integrina LFA-1 4º Presentación simultánea de complejos pMHC-I y pMHC-II La presentación de complejos pMHC-I en la membrana de células dendríticas es un reto para estas células dado que la mayoría de los microorganismos no infectan células dendríticas y por ello sus proteínas se encuentran en vesículas y no se presentarán en complejos pMHC-I sino pMHC-II. Sin embargo las células dendríticas maduras tienen la capacidad de realizar un proceso denominado presentación cruzada de antígenos exógenos 5º Co-estimulación de linfocitos T-CD8 + La interacción entre CD28 y CD80/CD86 es imprescindible para la activación de linfocitos T CD4+ vírgenes, pero en el caso de los linfocitos T-CD8+ Sólo un 50% expresan la molécula CD28, por lo que otras moléculas co-estimuladoras presentes en la membrana de estos linfocitos juegan un papel muy importante en esta co-estimulación. A pesar de esto, para la correcta activación de linfocitos T CD8+ vírgenes, la sinapsis inductora debe hacerse sobre células dendríticas maduras, tal y como ocurre con linfocitos T CD4+. 6º Necesitan cooperación de los linfocitos T-CD4 + Se ha descrito como en algunas ocasiones NO se generan linfocitos T CD8+ efectores frente a infecciones virales en ausencia de linfocitos T CD4+ específicos contra el mismo virus. Estos linfocitos T CD4+ cooperan en la activación de linfocitos T CD8+ vírgenes capacitando a la célula dendrítica para activar linfocitos T CD8+ vírgenes y proporcionando IL-2 muy relevante para diferenciación a célula efectora de linfocitos T CD8+ activados

Hay ciertas infecciones virales que generan lifocitos T CD8+ efectores sin la necesidad de recibir cooperación de linfocitos T CD4+ efectores (Gripe), mientras que otros sí la requieren (Herpes simple) Se ha hipotetizado que los virus que no requieren cooperación de linfocitos T CD4+ efectores son aquellos que infectan células dendríticas y que las capacitan (por el estrés inducido en ellas) a activar linfocitos T CD8+ vírgenes que producen su propia IL-2. Sin embargo es un modelo que está en discusión, ya que las células dendríticas infectadas por ciertos virus pierden la capacidad de activar linfocitos T CD4+ vírgenes y T CD8+ vírgenes. 7º Fase de proliferación de los linfocitos T CD8+ activados Sucede de manera muy similar (por no decir idéntica) que en linfocitos T CD4 + 8º Los linfocitos T se convierten en efectores y abandonan el ganglio linfático Adquieren capacidad citolítica, sintetizando: Unos gránulos citolíticos que contienen perforina y granzimas. El ligando de Fas que queda secuestrado en vesículas. 9º Extravasación de linfocitos T efectores en endotelio activado o inflamatorio. Los linfocitos T citotóxicos (T CD8 efectores) son capaces de extravasarse en endotelio activado o inflamatorio, usando unas quimiocinas diferentes de las de otras células mieloides. De igual manera que los T CD4. 10º Función efectora de linfocitos T. Tras extravasarse en la zona de invasión, ejecutan su función efectora, Para ello realizan sinapsis efectora con células epiteliales y: Se cargan a las células diana (citotoxicidad de células diana), Destruyen macrófagos senescentes Actuán de forma paracrina sobre otras células del sistema inmune a través de la secreción de citocinas. 11º Disminución de la respuesta inmune T 12º Células T memoria

6. OTROS CONCEPTOS Presentación cruzada Un microorganismo infecta una célula cualquiera, y el sistema inmune induce la apoptosis de dicha célula. Los cuerpos apoptóticos liberados que contienen antígenos del microorganismo que infecto a las células son endocitados por las células dendríticas. Estas pueden seguir dos cominos: Procesar los antígenos, como antígenos exógenos, dentro de las vesículas fagocíticas y presentarlos en moléculas pMHC-II Expulsar los antígenos de las vesículas al citoplasma y procesarlos como si fuesen antígenos endógenos, presentándolos en moléculas pMHC-I De esta manera, en la superficie de las células dendríticas se presentarán los antígenos en ambos tipos de moléculas, pMHC-I y pMHC-II. Este fenómeno de presentación cruzada es relevante en infecciones virales Para que suceda, el microorganismo tiene que inducir la apoptosis de las células infectadas Esto explica que en vacunas inactivadas donde los microorganismos no pueden infectar células y por tanto no pueden provocar la apoptosis, en este tipo de vacunas NO se generen linfocitos T efectores

. Apoptosis Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retracción citoplasmáticas con fragmentación nuclear (cariorrexis) Desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. Estas señales pueden originarse en la célula misma o de la interacción con otras células. Elimina células inmunológicamente autorreactivas, las células infectadas y las genéticamente dañadas, cuya existencia es potencialmente dañina para el huésped. Además es opuesto a la mitosis Los signos morfológicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la necrosis. En la apoptosis destacan las alteraciones morfológicas del núcleo frente a las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. Al final la células se fragmenta dando lugar a cuerpos apoptoticos

TEMA 7B: ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T ÍNDICE 1. Subtipos de linfocitos T-CD4+ 2. Linfocitos TH1 3. Linfocitos TH2 4. Linfocitos T citotoxicos 5. Otros conceptos 1. SUBPOBLACIÓN DE LINFOCITOS T-CD4+ Tercera señal Existen diferentes subtipos de células T efectoras CD4+ que cumplen diferentes funciones efectoras. Se suelen clasificar en Th1, TH2, TH17 y Treg. El que los linfocitos T CD4+ vírgenes se diferencien a uno u otro subtipo depende del tipo de interleucina presente de manera mayoritaria durante la sinapsis efectora. Las más importantes son: IL-12 e IFN-γ ➙ TH1 ➙IFN-γ IL-4 ➙ TH2 ➙ IL-4 TGF-β ➙Treg ➙ IL-10 TGF + IL-6 ➙ Th17 ➙ IL-17

Cada una de estas células T efectoras son capaces de secretar una serie de citocinas que las caracterizan. Por ejemplo las células TH1 ➙IFN-γ TH2 ➙ IL-4 Treg ➙ IL-10 Th17 ➙ IL-17 Cada una de los subtipos de células efectoras cumplen diferentes funciones. Los linfocitos Th1 activan macrófagos, Los linfocitos TH17 activan neutrófilos Los treg inhiben la maduración de células dendríticas e inhiben función efectora de TH1, Th2 o Th17. Cada una de ellas tiene una especial importancia en lucha contra determinados microorganismos Por ello, debemos conocer qué células son capaces de producir cada una de estas citocinas que transmiten la señal 3 al linfocito T activado y en su caso poder manipularlas trapéuticamente. Para realizar un estudio sistemático vamos a analizar cada una de las subpoblaciones de manera individual 2. LINFOCITOS TH1 3ª Señal Durante la sinapsis inductora hay células que producen IL-12 e IFN-γ las cuales inducen la diferenciación a linfocitos TH1(3ª señal) Las células que producen IL-12 son los macrófagos y células dendríticas, que reconocen microorganismos a través de receptor TLR y NOD. La IL-12 actuará sobre células NK, provocando que estas segregen INF-γ La señal conjunta de IL-12 e INF-γ facilita la diferenciación a linfocito T efector Th1

Cuando ya se ha instaurado una respuesta Th1, la secreción de INF-γ por células Th1 hacen que los macrófagos y células dendríticas secreten más IL-12 lo que hace que nuevos linfocitos T activados se conviertan en células Th1. Este mismo proceso tiene lugar en re-infecciones al activar células memoria provientes de linfocitos Th1 Funciones efectoras de los Th1 Estas son las funciones más importantes de los linfocitos Th1 cuando realizan una sinapsis efectora con macrófagos.

Las funciones esenciales de los linfocitos Th1 la lleva a cabo tras activar los macrófagos con los que hacen sinapsis efectora. Para activar esta célula puede Agregar CD40 que señaliza la membrana del macrófago, al unirse (interacción entre proteínas de membrana) Unirse al receptor de IFN-γ (por secreción factor soluble). Los efectos de esta sinapsis son un aumento del poder microbicida de macrófagos y una optimización en la activación de linfocitos Th1 También pueden llevar a cavo otras funciones no mediadas por la formación de sinapsis efectoras sino por la secreción paracrina de citocinas Estas funciones son: IL-3 y GM-SCF ➙ Generación de macrófagos a partir de progenitores de medula osea, a través de la secreción de IL-3 y GM-SCF CCL2 ➙ Quimiotaxis de monocitos (macrófagos) al sitio de infección TNF-α y LT-β ➙ Efecto sobre endotelio (aumento de permeabilidad) Favorece reacciones cutáneas a veces molestas como eccema, prurito, etc Además atrae a neutrofilos y eosinofilos, pero no realiza sinapsis con ellos por que no tienen pMHC-II Finalmente habrá una generación de células T memoria sesgados para diferenciarse a células efectoras Th1 tras nuevo contacto con microorganismo

3. LINFOCITOS TH2 3º Señal Los antígenos que crean una sinapsis inductora que favorece la diferenciación hacia Th2 son antígenos secretados por helmintos y antígenos ambientales no replicativos como el polen. Aún es objeto de estudio, saber cuáles son las células que secretan IL-4 próxima a la sinapsis inductora. Entre los candidatos están: Eosinófilos Mastocitos basófilos linfocitos T gamma,delta (NKT) linfocitos B Algunos linfocitos B pueden secretar IL-10, cual Inhibe la producción de IL-12 por macrófagos Favorece la secreción de IL-6. Todo ello crea un ambiente carente de IL-12 y con presencia de IL-4 que favorece la diferenciación a linfocitos Th2 efectores Funciones de linfocitos Th2 Los linfocitos Th2 efectores actúan sobre diferentes células del organismo. Por una parte realizan una s Sinapsis efectora con células B Lo que conduce a la secreción de IgE, un tipo de inmunoglobulina para cuya región constante tienen receptores los eosinófilos (Fcepsilon). Actúan sobre mastocitos y eosinófilos, Favoreciendo su activación Sobre músculo liso y células secretoras de moco presentes en mucosas. Por ello juega un papel muy importante en el asma y en la eliminación de helmintos Sinapsis efectora con macrófagos Conduciendo a la inhibición de los macrófagos y disminuyendo su capacidad microbicida y de secretar IL-12. Parece que este efecto lo hace a través de la secreción de IL-10 Queda una población de linfocitos T memoria, predispuestos a diferenciarse a linfocitos Th2 Th1 Vs Th2 Los linfocitos Th1 y Th2 activados secretan quimiocinas diretamente, para atraer o reclutan nuevas células con las que interaccionan Th1 INF-γ

Th2 IL-4 IL-13

4. LINFOCITOS T CITOTOXICOS Activación Linfocitos T citotoxicos (ó CD8) Para que los linfocitos T se diferencien a T CD8 1º Se forman conjugados inespecíficos entre el linfocito y la célula diana, 2º El complejo TCR-CD3-CD8 busca complejos pMHC-I. Si ello ocurre, se produce el 3º Si encuentra el complejo pMHC-I. se produce un cambio de afinidad de LFA-1 4º Formación de sinapsis inmunológica 5º Si no encuentra el complejo pMHC-I.se deshacen los conjugados inespecificos Sinapsis inmunológica Los linfocitos T pueden destruir varias células diana, ya que la sinapsis efectora que realizan con estas, tan solo requiere 30 minutos para destruirlas. De esta manera los linfocitos T CD8, pueden buscar una nueva célula diana Mecanismos efectores Hay dos mecanismos que conducen a la destrucción de la célula diana: Secreción de granzimas y perforinas en sinapsis inmunológica. Las granzimas entran en el citoplasma de las células diana y activan un mecanismo de muerte celular programada mediante activación de caspasas por granzimas. Movilización de Fas La movilización de la proteína de membrana Fas-L a la sinapsis en donde interaccionan con Fas, expresada en células diana. La agregación de tres moléculas de Fas conduce a la activación de caspasas y la entrada de las células diana en apoptosis.

También secretan citocinas que juegan un papel en la resolución de la infección Los linfocitos T citotóxicos juegan un papel muy importante en la destrucción de células infectadas por virus y también en la destrucción de bacterias intracelulares citosólicas o que tienen abunddantes proteínas bacterianas (endotoxinas) en citosol. Esta figura también pone de relieve que linfocitos citotóxicos (CTL).

5. OTROS CONCEPTOS TIPO DE RESPUESTA QUE PREDOMINA EN UN ANIMAL O UNA PERSONA. El curso clínico de una infección se ve muy influido por el tipo de respuesta generada. Así una respuesta frente a una infección preferentemente de tipo Th2 puede no ser capaz de controlar la infección, mientras que una respuesta tipo Th1 sí lo hace, sobre todo frente a bacterias de crecimiento intravesicular

FEED-BACK La respuesta frente a microorganismo depende de la función de linfocitos Th1. Sin embargo si no existen los linfocitos Th2 o Treg se produciría una respuesta inmune exagerada que podría causar un perjuicio mayor que el propio microorganismo Esto se debe a que los linfocitos Th2 hacen una sinapsis efectora inhibidora con macrófagos en la zona de infección con la producción de IL-10 Pero una producción excesiva de IL-10 puede ser mortal Esto puede ser al revés frente a otros microorganismos como los helmintos

Otro tipo de sinapsis que inducen regulación negativa Los linfocitos TH1, TH2 y tal vez CTL efectores expresan una serir de moléculas inducibles que tras su contacto con el antígeno pueden generar sinapsis efectoras inhibitorias que controlen una respuesta inmune excesiva. Entre ellas las más importantes son CTLA-4 y PD1. Ambas pueden tener importancia en varios cuadros patogénicos. La expresión de PD1 en células T efectoras citotóxicas hacen que no funcionen de manera correcta y se generen infecciones crónicas que pueden revertir parcialmente con anticuerpos anti-PD1

Funcion de Linfocitos Th17 Los linfocitos Th17 parecen jugar un papel muy importante la activación de neutrófilos, que juegan un papel esencial en la destrucción de bacterias extracelulares y Hongos A esta población TH17 está siendo objeto de investigación dado que se sospecha que puede jugar un papel relevante en el desarrollo de enfermedades autoimunes como la enfermedad de Crohn. Linfocitos T reguladores Las células Treg se caracterizan por expresar el factor de transcripción FoxP3. Hay una población de linfocitos T que salen de timo expresando FoxP3. Estas células tienen una función reguladora en la sinapsis inductora y efectora de otras poblaciones de linfocitos T Aparentemente, células T vírgenes que no expresan FoxP3 pueden ganar esta función reguladora si realizan una sinapsis inductora en unas condiciones que propician esta

diferenciación. Estas células empiezan a expresar el factor de transcripción FoxP3 y cumplen su función reguladora a través de la secreción de citocinas tales como TGF-β e IL-10. Las respuestas Th1 y Th2 tienden a perpetuarse, inhibiéndose una a la otra parcialemtne, mientras que los linfocitos Treg parecen inhibir por igual ambas vías de activación.

Fase de contraccion Se forman linfocitos T memoria que tienen tendencia a generar respuestas TH1 o TH2 en función de que provengan de linfocitos efectores TH1 o TH2. La activación de estas células T memoria es muy rápida La población de linfocitos T CD8+ activados tiene una mayor capacidad proliferativa que la de linfocitos T CD4+ y perdura m’as en el tiempo