FARMACOCINÉTICA/ FARMACODINÁMICA (PK/PD) COMO OBJETIVO TERAPÉUTICO: ¿FINAL O INTERMEDIO? Javier Cobo Servicio de Enfermedades infecciosas Hospital Ramón y Cajal

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§ 

la compañía de la que eres responsable -global physician for antiinfectives- y accionista, dispone de un nuevo antibiótico muy activo frente a P.aeruginosa multirresistente. Todas las cepas son sensibles y la mayor parte de ellas muestran una CMI= 0,5 ug/ml

§ 

El fármaco es muy seguro en los estudios de toxicología

§ 

Los farmacólogos están a tiempo de manipular la molécula para determinar su farmacocinética…y debe decidirse la dosificación a ensayar…

2

¿en qué dirección…? ¿Debe estar la concentración de antibiótico por encima de la CMI siempre o basta con una proporción del tiempo? ¿Debe sobrepasar la CMI en “mucho” o basta con “poco”? (¿cuánto es mucho y cuánto poco?) ¿Qué efectos tiene la dosificación para la resistencia? CMI

Etc.

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“We  know  everything  about  an3bio3cs   except  how  much  to  give”   —  (Maxwell Finland, 1902-87)

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Objetivos Ø Comprender el concepto PK/PD Ø Distinguir os diferentes parámetros PK/PD Ø Comprender las implicaciones terapéuticas Ø Discutir las limitaciones

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Antibiótico

Bacteria

CMI Inóculo estandarizado Crecimiento logarítmico Concentraciones estables de ABCo pH, Tª, medio...

Distinción entre la población “sensible” y “resistente” Presencia de mecanismos concretos de resistencia

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PUNTO DE CORTE

“sensibles” “resistentes”

ß-lact

-

ß-lact +

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Farmacocinética-Farmacodinámica (PK/PD) Ø  Estudio de las relaciones entre las

concentraciones del fármaco en el tiempo y su actividad biológica (antimicrobiana y tóxica)

Ø  Su estudio ayudaría a §  Establecer dosificación óptima §  Predecir éxito o fracaso (puntos de corte) §  Predicción/evitación de la resistencia

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Craig WA. Scand J Infect Dis (Suppl) 1991;74 J

TOBRAMICINA CIPROFLOXACINO TICARCILINA

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Tiempo sobre la CMI y β-lactámicos T > CMI y mortalidad. Modelos animales-S.pneumoniae y tto. con penicilinas () o cefalosporinas ()

Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25

T > CMI y recuento bacteriano. Modelo de ratón neutropénico-K. pneumoniae tratado con cefotaxima

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Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;22

Cmáx/CMI  =  10/0,5  =  20   ABC/CMI  =  100/0,5  =  200   T  >  CMI  =  24  h  (100%)   10

mg/L

Cmáx

Vida-media ABC= 100 mg•h/L

0,5

Tiempo sobre CMI 12 Tiempo (horas)

CMI 24

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Parámetos PK / PD: predicción de la eficacia clínica

Cmax

Aminoglicósidos

Cmax > CMI

Fluoroquinolonas Tetraciclinas Glicopéptidos Daptomicina Fluoroquinolonas

Concentración

AUC > CMI

t1/2 CMI

Texposición

tmax

Beta-lactámicos Macrólidos Linezolid

Tiempo

Cortesía Dr. Cantón

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Optimización de Meropenem para suprimir la aparición de resistencias en P.aeruginosa

Tam AACh 2005

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Relación entre la Cmáx/CMI y respuesta clínica en 236 pacientes con infección por Gram-negativos tratados con AMG

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PK/PD de las fluoroquinolonas Ø  Ensayos

clínicos fase III. Ciprofloxacino (200mg/12h a 400 mg/8 h) Ø  Monitorización microbiológica y de niveles plasmáticos. Ø  La mayor parte infecciones respiratorias. Ø  25/74 casos fueron por Pseudomonas spp

Forrest. Antimicrob Agents Chemother 1993

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Treatment of P.aeruginosa bacteremia: an antibiotic pharmacodynamic analysis. Zelenitsky. J Antimicrob Chemother 2003;52:668-674

Relaciones entre Cmáx>/ CMI y AUC24/CMI (para AMG y ciprofloxacino) y probabilidad de curación

Cmáx/CMI4,8: curación 87% Mediante análisis multivariante, el único factor asociado fue la relación Cmáx/CMI: (p=0,017)

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Bacteriemias por enterobacterias tratadas con ciprofloxacino

Zelenitsky. JAC 2010

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D.carga= C.deseada x Vd x Kg D.Carga = (10 x CMI) x Vd x Kg D.Carga = 5 ug/ml x 1,5 x 70 D.Carga ~ 500 mg (al menos la misma que sin IR!!)

T1/2 ~ 4 h (8 h en IR) U. Prot ~30% Vd ~ 1,3- 2L x Kg

%T>MIC Vd (L) 21,7

t1/2 6

Dose (mg) 1000

MIC 1

DI 24

%T>MIC 138

AUC/MIC Vd (L) 100

t1/2 4

Dose (mg) 200

MIC 0,5

DI 8

% Protein Bound 30%

FREE AUC/MIC 48

Pharmacokinetic parameters in critically ill patients Vd (L/kg) Cefepime 0.31 (0.1) Piperacillin/Tazobactam* 0.31 (0.1) Imipenem/Cilastatin** 0.4 (0.23) Meropenem 0.27 (0.1) Ciprofloxacin 1.3 (0.5)

ke (hr-1)

t1/2 (hrs)

Reference

0.28 (0.58) 0.46 (0.33) 0.46 (0.36) 0.28 (0.58) 0.21(0.35)

2.5 (1.2) 1.5 (2.1) 1.5 (1.9) 2.5 (1.2) 3.3 (2)

(Lipman et al. , 1999) (Shikuma et al. , 1990) (McKindley et al. , 1996) (Kitzes-Cohen et al. , 2002) (Lipman et al. , 1998)

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Simulación de Montecarlo AUC/CMI >157 previene de la aparición de mutantes resistentes Para cipro 200/12h y cipro 400 mg/8 h sólo el 25% y el 62% alcanzaría el valor de 157 crítico para la selección de mutantes resistentes Calculado para 750 mg/día de levofloxacino

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N.Jumbe. J Clin Invest 2003;112:275-285

A. Van Zanten. J Crit Care, 2008

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Incrementar la dosis es menos eficiente desde el punto de vista farmacodinámico que realizar una infusión más lenta, en el caso de los β-lactámicos

DP. Nicolau. Crit Care 2008

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—  Farmacodinámica (PD): relación entre la

exposición al fármaco y el efecto antibiótico —  B-lactámicos: f T>CMI —  P.aeruginosa: CMIs más elevadas a ß-lactámicos

—  Simulación de Monte-Carlo —  Variabilidad PK inter-pacientes —  Variabilidad en las CMIs

Probabilidad de alcanzar parámetros PD óptimos

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ANÁLISIS MEDIANTE CART

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Emergencia in vivo de aislados no-sensibles* de P. aeruginosa Estudio Dori-10. NAV, perfusión de doripenem en 4h vs imipenen 70

Doripenem

64

Imipenem

60

53

†  

†  

%  de  resistancia    

50 40 30

24 18

20

18

10 0

0

6/25  

No-sensibles al inicio

5/28  

10/19  

Emergencia de nosensibles

5/28  

16/25  

Total de no-sensibles

*No sensibles (doripenem e imipenem)= CMI ≥8 mg/L Total no-sensibles (NS) = NS al inicio + emergencia de NS †P < 0.05, mMITT* population. mMITT  =  población  con  intención  de  tratamiento                                        modificado  microbiológicamente    

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Data on file. Dori-10. Janssen-Cilag

Glicopéptidos y Staphylococcus aureus §  Aumento de CMI de vancomicina y su relación con fracaso clínico

vancomycin Moise-Broder et al. Clin Infect Dis 2004; 38:1700-5

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La mortalidad asociada a la bacteriemia por SARM es significativamente mayor al administrar un tratamiento empírico inadecuado o en los aislamientos con CMI de vancomicina >1 µg/ml Soriano et al. Clin Infect Dis 2008; 46:193-200

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AUC24/CMI de Vancomicina en la neumonía por S.aureus Ø 108 pacientes con LRTI por S.aureus (63 tratados con vancomicina) Ø Seguimiento prospectivo Ø Éxito: Vanco-AUIC/CMI>350 (OR:7,2); MSSA (OR:3,9); Unilobar (OR:6,3)

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V.Launary-Vacher. Clin Pharmacokinet 2004;43:925-42

Doble ciego

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Desarrollo de nuevos fármacos (el ejemplo de daptomicina)

—  Lipopéptido cíclico. Pared celular —  Bactericida, concentración dependiente

—  VRE, MRSA y GISA y PRSP

control

control

0,5 xCMI

0,5 xCMI CMI

CMI

—  Bajo potencial mutantes resistentes —  E.Lilly, 80s. Interrupción de EC (bid) —  Toxicidad: músculo esquelético y nervio periférico

8x 32xCMI

8 xCMI 32xCMI

—  Cubist Pharm. reinicia EC en 1998 —  Nuevos regímenes (od) basados en

Daptomicina

Vancomicina

aspectos farmacodinámicos

30

Limitaciones

Logísticas (infusión contínua), legales (ficha técnica)…

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¿PKPD o mecanismos de resistencia?

KPC

P.aeruginosa

32

The Study D"'$")$/(1"4),#"&6'+")"$5,0"+')-"'789'/:'#%04/564,0' :/$')-"'!'$()'7!!>'.&//+'4*&)*$"',(/&%)"':$/5'%'4/-/$)'/:' EE' %+*&)' 1%),"0)(' 2,)-' 4%)-")"$;$"&%)"+' .%4)"$"5,%@' F-"("' 1%),"0)('2"$"'4/0("4*),#"&6'"#%&*%)"+':$/5'G%0*%$6'HIIH' )-$/*3-' J"4"5."$' HIIK'