19/05/2008

Grupo de Enfermedades Hereditarias del Músculo Características

€

y Clínicas: Debilidad muscular progresiva y Patológicas: Degeneración de fibras

Clasificadas siguiendo criterios patológicos, clínicos y genéticos

€

Antero Peralta Mestas Neurólogo Asistente H.N.C.A.S.E. - EsSALUD

Laminina α2

Principales Distrofias Forma de Distrofia

Principales Distrofias

Colageno VI (endomisio)

Nervio

Distroglicanos

Placa mioneural

Herencia

Sarcoglicanos

Receptor Laminina (Integrina α7)

Duchenne Becker

Sarcospan

Ligada a X

Caveolina-3

Emery-Dreifuss De Cinturas 2A hasta 2J Congénita

Rapsina

Distal

Laminina A/C y Emerina

Facioscapulohumeral De Cinturas 1A hasta 1E

Sintrofinas

Distrobrevina

Utrofina Distrofina

Actina

Emery-Dreifuss Oculofaríngea

Disferlina

Mionúcleo

Autosómica recesiva

Autosómica dominante

Miotónica tipo 1 Miotónica tipo 2 Distal

DMD / DMB

Distrofina

DMED

Emerina / Laminina A/C

D Distal

Disferlina

D Congenita

Laminina α2

DMC AD 1A 1B 1C

Miotilina Lamina A/C Caveolina-3

DMC AR 2B 2C 2D 2E 2F

Disferlina γ-sarcoglican α-sarcoglican β-sarcoglican δ-sarcoglican

Principales Distrofias A. B. C. C D. E. F.

Duchenne y Becker Emery-Dreifuss De cinturas Fascioescapulohumeral Distal Oculofaríngea

A

B

C

D

E

F

Dr. Peter E. Becker (1908 -2000)

1

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Distrofinopatías

Herencia

Miopatías progresivas con herencia ligada a X € DMD es la más común distrofia:

€

€

y Incidencia: 1 / 3300 hombres nacidos vivos

€

Ligada a X Deficiencia alelica de distrofina por mutación del gen € Otras distrofinopatías €

y Prevalencia: 3 / 100 000

y Portadoras DMD/DMB con manifestaciones

DMB similar pero más benigna

y Cardiomiopatía dilatada ligada a X (CMDLX)

y Incidencia: 1 / 18 000 a 31 000 hombres

y Miopatía aislada de cuadriceps

nacidos vivos €

y Calambres musculares con mioglobinuria

Grupo intermedio: DMD leve o DMB severa

Características diferenciales Distinción clínica por edad hasta silla de ruedas: DBD < 13 años y DMB > 16 años, Intermedio entre 13 y 16 años € Algunos incluyen pacientes con CPK alta y biopsia positiva y compromiso “subclínico” €

y Difíciles de distinguir de CMDLX y DMBB si

aparece cardiopatía

Características clínicas € €

Evidencia histológica y laboratorial de miopatía desde el nacimiento Inicio de debilidad usualmente entre 2 a 3 años, máximo hasta antes de 5 años

Características clínicas € €

y Edad Ed d média édi d dell di diagnóstico ó ti en pacientes i t sin i

historia familiar: 4 a 10 m (16 m y 8 a)

€

Al inicio dificultad para correr, saltar, subir gradas; marcha inusual, tipo pato, lordosis lumbar y agrandamiento de pantorrillas, dolor de piernas a veces

€ € €

Debilidad muscular simétrica y selectiva proximal > distal, inferior > superior Con el tiempo saltar y correr son imposibles, y se levanta del piso empujándose con las manos (Signo de Gowers) Debilidad de flexores de cuello es característica Alteración de miocardio frecuente La mayoría con deterioro cognitivo no progresivo (algunos normales o con CI mayor del normal) y Defectos en memoria de trabajo y función ejecutiva

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Examen físico

€

Lordosis L d i llumbar b € Marcha de pato € Acortamiento de Tendón de Aquiles € Hipo - arreflexia

Músculos de pares craneales normales Esfínteres no afectados € Flexores de cabeza más afectados que extensores € Bíceps y Tríceps más débiles que Deltoides € Flexores de mano menos débiles que extensores € Cuadriceps más débil que isquiotibiales

Evolución de la debilidad

Compromiso cardiomiopático

€

Pseudo hipertrofia de Gemelos

Examen físico

y A veces Cuadriceps,

Gluteos, Deltoides

Entre los 3 y 6 años leve recuperación: “fase de luna de miel” € Gradualmente deterioro que llega a silla de ruedas a los 13 años € Posteriormente aparecen contracturas y escoliosis con deterioro pulmonar €

€ €

€

€

€ € €

90% con alteración en ECG (relación de amplitud R/S incrementada en V1, ondas Q profundas en electrodos V5, V6, bloqueos intraauriculares, AV y ventriculares) Incidencia aumenta en adolescencia: 30% afectados a los 14 años, 50% a los 18 años y 100% en mayores de 18 EcoCardio: disminución de contractibilidad del miocardio La mayoría asintomáticos por inactividad física Con el tiempo ICC y arritmias, evidentes por infecciones intercurrentes

Alteraciones digestivas

Etapa final

Hipomotilidad intestinal (“pseudoobstrucción intestinal”) importante, a veces amenaza de vida € Dilatación gástrica aguda, aguda vómitos, vómitos dolor abdominal y distención abdominal € Por degeneración de músculo liso intestinal

€

€

Muerte en adolescencia tardía: 20 años ± 3.9 años € Por insuficiencia respiratoria o falla cardiaca secundaria a miocardiopatía (10 a 40%) € A veces, causa inmediata de muerte no aparente € VM puede prolongar la esperanza de vida, pero permanece totalmente dependiente

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Características clínicas Edad de inicio más tardío: entre 5 y 15 años, a veces en 3ra o 4ta década € Grado de déficit menor € Raro compromiso cardiaco o cognitivo cognitivo, de grado leve € Síntomas gastrointestinales ausentes € Contracturas y escoliosis poco probables de aparecer €

Características clínicas

Evolución

Músculos flexores del cuello relativamente preservados € Dolor de pantorrilla post ejercicio en 25% de pacientes pacientes, en 91% de pacientes durante la evolución de la enfermedad

€

€

y Mioglobinuria en 2 / 67 pacientes

Formas benignas €

DMB “benigna” o compromiso muscular “subclínico” y Pacientes varones con inicio de síntomas >

40 años, caminando hasta más de los 60 años y Estudios genéticos moleculares positivos y/o biopsia positiva

Permanecen caminando típicamente más allá de los 16 años incluso hasta la vida adulta € Supervivencia más allá de los 30 años € Muerte por falla respiratoria o cardiomiopatía / cor pulmonar entre 30 a 60 años, generalmente alrededor de los 40 años

Examen físico € € € € €

€ €

Patrón de alteración muscular simular a DMD, pero menos intenso Inicio en cintura pélvica y muslo Pseudohipertrofia de gemelos temprana, pero no en todos los pacientes M. Tibial anterior y Peroneos menos afectados Debilidad de cintura escapular y M. superior posterior (31 años) a debilidad de M. inferior (11 años) M. de la pantorrilla, antebrazo e intrínsecos de la mano permanecen fuertes hasta la etapa final M. faciales usualmente preservados

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Enzimas séricas € €

Antes de los 5 años, la CPK está 10 a 200 veces elevada (10 000 a 50 000 IU/L) En DMD y Antes de 3 años. CPK siempre está más de 10 veces

elevada, incluso asintomático

○ Si es menor, menor hay que dudar del diagnóstico y Desciende 20%/año, por eliminación de fibras distróficas

€

En DMB y Similar a DMD, no es criterio diferencial y Elevado, al menos 5 veces con pico a los 10 años y A los 20 años, CPK está 35 veces elevada

€

Electromiografía €

€ €

Electromiografía

Cambios miopáticos: UM de duración corta, baja amplitud, polifásicos, de reclutamiento rápido especialmente en m. proximales Aumento de actividad de inserción y fibrilaciones ENC y Estimulación Repetitiva normal

€ €

y Con la progresión, el PAMC se reduce, actividad

de inserción disminuye, UM de muy baja amplitud con reclutamiento reducido, y las fibrilaciones desaparecen y Al final el m. deviene en eléctricamente silente

€

Varón niño o adulto CPK muy elevada o miopatía clínica

Cuadro clínico no claro e historia familiar negativa (Caso esporádico)

Prueba de ADN PCR/Southern blot y/o secuenciación

Prueba de ADN PCR/Southern blot y/o secuenciación

Biopsia muscular

No se detecta deleción

Diagnóstico CONFIRMADO

Normal

Deficiencia distrofina

Otra miopatía

Diagnóstico CONFIRMADO

€

Objetivos: y Mantener la función

Deleción o duplicación

(opcional en casos familiares) 1. Inmunoteñido Distrofina 2. WB para distrofina

No es necesaria en DMD/DMB clásica Sólo en casos esporádicos de DMB o mujeres j portadoras con CPK elevada levemente (menos de 1000 IU/L) y debilidad proximal Para excluir procesos neuropáticos (por ej. atrofia muscular espinal)

Tratamiento médico

Cuadro clínico claro e historia familiar negativa (Caso esporádico) o Hist. familiar positiva y sólo diagnóstico clínico (Caso familiar)

No se detecta deleción

En portadoras mujeres DMD/DMB también elevado, sobre todo antes de los 20 años

Biopsia muscular

Inmunoteñido Distrofina

Normal Otra miopatía

Deleción o duplicación In Frame

Deficiencia distrofina

y Prevenir contracturas y Dar apoyo p y p psicológico g

Out of Frame

Opcional

Disminuida Ausente Distrofia de Becker

Distrofia de Duchenne

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Tratamiento médico €

Medidas: y Terapia física y de soporte y Control cardiológico

€

Medicamentos y Considerar prednisona y verificar cada 3

meses su utilidad y No son útiles otros inmunosupresores

Características clínicas

Características clínicas

Distrofia ligada a X (emerina, Xq28), AD o AR (laminina, 1q21) € Inicio en niñez tardía o adultez € Curso lentamente progresivo

€

€

Contracturas de codos y marcha de puntas tempranas € Debilidad y atrofia humeroescapular y Inicio en brazos: Alteración de bíceps y tríceps, tríceps

conservación del deltoides

y Contracturas de cuello posterior, columna

y Posteriormente en piernas:

lumbar y t. de Aquiles

atrofia de m. peroneales y A veces debilidad facial

leve y de cinturas

Alteraciones cardiacas € € €

€

Diagnóstico

Evidente al progresar la debilidad: ≈30 años Frecuente cardiomiopatía con bloqueo AV

€

y A menudo parálisis auricular

€

ECG: varios grados de bloqueo AV, ondas T pequeñas, y arritmias auriculares Provoca muerte súbita en 50% de casos, usualmente en adultez temprana

€

€

CPK levemente elevada: pocos cientos/L EMG: miopático, escasa denervación ECG: varios grados de bloqueo AV, ondas T pequeñas y arritmias auriculares Prueba genética para DMED ligada a X y Prueba ADN para mutaciones del gen A/C de

laminina €

Biopsia: ausencia de emerina por inmunoteñido nuclear

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Tratamiento €

Potencialmente fatal por lesión cardiaca: evaluación periódica incluso si es asintomático

Wilhelm Heinrich Erb (1840-1921)

y Marcapaso p p puede ser imprescindible p y Considerar Holter si el ECG es normal

€

Ejercicios de estiramiento para prevenir contracturas

Tipo

Localización

Proteína

LGMD1A

5q22-q31

Miotilina

LGMD1B

1q11-q21

Lamin A/C

LGMD1C

3p25

Caveolin-3

LGMD1D

6q23

?

LGMD1E

7q

?

LGMD2A

15q15-q21

Calpain-3

LGMD2B

2p13

Disferlina

LGMD2C

13q12

g-Sarcoglycan

Estudio de herencia y genético ha definido subtipos

LGMD2D

17q12-q21

a-Sarcoglycan

LGMD2E

4q12

b-Sarcoglycan

y Mutaciones en el mismo gen puede resultar en

LGMD2F

5q33-q34

d-Sarcoglycan

Características clínicas € € €

Descrita por Erb en 1884 Varias condiciones con etiologías heterogéneas European Neuromuscular Center: y “Distrofia muscular con distribución

predominantemente proximal, proximal que tempranamente no afecta músculos distales, faciales y extraoculares”

€

diferentes fenotipos, a veces no consistentes con la definición de DMC

Características clínicas € €

€

Inicio de debilidad desde niñez hasta adultez, pero no congénito Puede ser rápidamente severa desde temprana edad, pero generalmente con curso lentamente progresivo p g De cintura escapular (forma escapulohumeral), cintura pélvica (forma pelvifemoral) o ambas y Forma pelvi-femoral más frecuente en casos de

LGMD2G

17q11-q12

Telethonina

LGMD2H

9q31-q34.1

TRIM32

LGMD2I

19q13.3

FKRP

LGMD2J

2q24.3

Titina

Herencia

AD

AR

Características clínicas €

De cintura escapular (forma escapulohumeral), cintura pélvica (forma pelvifemoral) o ambas y Forma p pelvi-femoral más frecuente en casos

de inicio en niñez y En adultos es escapular-pelviana, con

debilidad que llega a silla de ruedas

inicio en niñez y En adultos es escapular-pelviana, con debilidad que llega a silla de ruedas

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Características clínicas € € € € €

Pueden afectarse flexores de cuello y músculos extensores Debilidad facial usualmente leve o ausente Casi siempre debilidad y atrofia preferencial de bíceps Lumbalgia suele ser prominente Intelecto usualmente normal, sin alteración cardiaca u otro alteración sistémica

Diagnóstico €

CPK usualmente con elevación modesta y Excepto en sarcoglicanopatías,

disferinopatía y caveolinopatía

y Si es mayor a 1000 UI/L pensar en

alteración no miopática (por ej. ej AME)

EMG: cambios miopáticos con UM polifásicas, pequeñas € Examen de ADN € Si no está disponible, la biopsia es mandatoria €

Tratamiento De soporte Prevenir contracturas para evitar invalidez € Terapia física de estiramiento € Monitorización cardiorespiratoria con la progresión de la enfermedad € €

Louis Joseph Landouzy (1845-1917)

Joseph Jules Dejerine (1849-1917)

Características clínicas € €

Descrita por Duchenne (1872) y Landouzy y Dejerine (1884) Forma clásica con herencia AD: 4q35 y Deleción de repeticiones p de unidades D4Z4 de

3.3 Kb a < 10

Características clínicas: Forma Infantil € € € €

y En sanos, entre 11 a > 100 repeticiones y Llevaría a expresión inapropiada de uno o más

genes de la enfermedad €

Generalmente de progresión lenta y Gran variabilidad en severidad y edad de inicio

€ € €

Inicio muy temprano ( 4 semanas indica mal pronóstico

y Pueden requerir gastrostomía hasta los

6 meses

Pie equinovaro: tto ortopédico

de conducción, el cual está ya anormalmente prolongado en varios pacientes y Mejor opción es mexiletina: 75 a 200 mg bid – tid

Laminina α2

Principales Distrofias

Colageno VI (endomisio)

Nervio

Distroglicanos

Placa mioneural

Sarcoglicanos

Receptor Laminina (Integrina α7)

Sarcospan

Rapsina

Disferlina

Mionúcleo Laminina A/C y Emerina

Caveolina-3

Sintrofinas

Distrobrevina

Utrofina Distrofina

Actina

DMD / DMB

Distrofina

DMED

Emerina / Laminina A/C

D Distal

Disferlina

D Congenita

Laminina α2

DMC AD 1A 1B 1C

Miotilina Lamina A/C Caveolina-3

DMC AR 2B 2C 2D 2E 2F

Disferlina γ-sarcoglican α-sarcoglican β-sarcoglican δ-sarcoglican

Tratamiento € €

Puede hallarse un fármaco efectivo cuando se entienda la fisiopatología Terapia genética

Tratamiento € €

y Vector viral:

y y y y

○ Portador adenoviral de minigen de distrofina mejora

modelo ratón mdx ○ Portador adenoviral de gen sarcoglicano humano en modelo hamster de DMC 2F ○ Transferencia de gen sarcoglican por adenovirus previene la distrofia en ratón deficiente de sarcoglican y Problemas: ○ Asegurar colocación en todos los músculos importantes,

incluyendo corazón ○ Evitar la respuesta inmunológica del hospedero ○ Controlar la proteína producida por el gen transferido a un mínimo

Oligonucletidos para reparar rodear una mutación particular Uso de aminoglucósidos

€

Logra lectura sobrepasando codones de finalización Pocos casos de DMD Gentamicina: Efectos otonefrotoxicos severos Negamicina: mejor perfil

Sobreexpresar una proteína para compensar su deficiencia y Modelo ratón mdx: evidencia de sobrerregulación de

utrofina mejora la distrofia

y Ratón con distrofia congénita por deficiencia de laminina

2 mejora con sobrerregulación agrina

y Existe la expectativa de encontrar en humanos fármacos

con esta posibilidad

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Tratamiento €

Terapia con células madre y En ratones: recolocaron escasas de células

madre de ratón normal en músculos de ratón mdx y produjeron distrofina y Posible de reemplazar las miocitos deficientes con células madre de varias fuentes

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