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Valixa® Valganciclovir

1.

DESCRIPCIÓN

1.1

Grupo farmacoterapéutico

Antivírico

1.2

Forma farmacéutica

Comprimidos recubiertos

1.3

Vía de administración

Oral

1.4

Declaración de esterilidad / radiactividad

No procede

1.5

Composición cualitativa y cuantitativa

Principio activo: valganciclovir (en forma de clorhidrato de valganciclovir). Comprimidos recubiertos de 450 mg. Excipientes: Comprimidos recubiertos: Núcleo de los comprimidos: povidona, crospovidona, celulosa microcristalina, ácido esteárico en polvo. Recubrimiento de los comprimidos: hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio (E171), polietilenglicol, óxido de hierro rojo (E172), polisorbato.

2.

DATOS CLÍNICOS

2.1

Indicaciones terapéuticas

Valixa está indicado para el tratamiento de la retinitis citomegalovírica (retinitis por citomegalovirus, CMV) en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Valixa está indicado para la prevención de la infección citomegalovírica (infección/enfermedad por CMV) en pacientes de alto riesgo sometidos a trasplante riñon, corazon o pancreas-riñon.

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2.2

Posología y forma de administración

¡Atención!: Para evitar una sobredosis, es fundamental seguir estrictamente las recomendaciones posológicas. Dosis habitual Valixa debe tomarse por vía oral (p.o.), junto con alimentos (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales y 3.2.1 Absorción). Valixa se convierte rápida y ampliamente en ganciclovir, el principio activo. La biodisponibilidad del ganciclovir formado a partir de Valixa es hasta 10 veces mayor que la del ganciclovir oral. Deben respetarse exactamente la posología y la administración de Valixa en comprimidos tal como se señala a continuación (v. 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 2.7 Sobredosis). Adultos Tratamiento de inducción de la retinitis citomegalovírica Para los pacientes adultos con retinitis citomegalovírica activa se recomienda una dosis de 900 mg dos veces al día, durante 21 días. Un tratamiento de inducción prolongado puede elevar el riesgo de toxicidad medular (v. apartado 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Tratamiento de mantenimiento de la retinitis citomegalovírica Tras el tratamiento de inducción, así como en los pacientes adultos con retinitis citomegalovírica inactiva, se recomienda una dosis de 900 mg una vez al día. En caso de empeoramiento de la retinitis, puede repetirse el tratamiento de inducción (v. Tratamiento de inducción de la retinitis citomegalovírica). Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes Para los receptores de un trasplante renal de alto riesgo, la dosis recomendada es de 900 mg una vez al día, empezando dentro de los 10 días siguientes al trasplante y manteniéndola hasta 200 días después del trasplante. Para los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido que no sea un riñón, la dosis recomendada es de 900 mg una vez al día, empezando dentro de los 10 días siguientes al trasplante y manteniéndola hasta 100 días después del trasplante. 2.2.1 Pautas posológicas especiales Pacientes con insuficiencia renal Las cifras de creatinina sérica o de aclaramiento de la creatinina han de vigilarse estrechamente. La dosis debe ajustarse para los pacientes adultos en función del aclaramiento de la creatinina como se muestra en las tablas 1 y 2 (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales y 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). August 2010

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Tabla 1

Dosis de Valixa en comprimidos para pacientes con insuficiencia renal

CrCl (ml/min)

Dosis de inducción de Dosis de mantenimiento / Valixa en comprimidos prevención de Valixa en comprimidos

 60

900 mg dos veces al día

900 mg una vez al día

40 – 59

450 mg dos veces al día

450 mg una vez al día

25 – 39

450 mg una vez al día

450 mg cada 2 días

10 – 24

450 mg cada 2 días

450 mg dos veces por semana

< 10

no recomendada

no recomendada

El aclaramiento de la creatinina se calcula a partir de la creatinina sérica por las fórmulas siguientes: Hombres: (140 – edad [años] x peso corporal [kg]) (72) x (0,011 x creatinina sérica [mol/l]) Mujeres: 0,85 x valor en hombres Pacientes con leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia o pancitopenia graves Se han descrito leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depresión medular y anemia aplásica entre los pacientes tratados con Valixa (y ganciclovir). No debe iniciarse el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es inferior a 500/l, el recuento plaquetario se halla por debajo de 25.000/l o si la concentración de hemoglobina es menor de 8 g/dl (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales y 2.6 Reacciones adversas). Ancianos No se han determinado la inocuidad y la eficacia en esta población. Pacientes pediátricos No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados sobre la seguridad y la eficacia de Valixa en pacientes pediátricos.

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2.3

Contraindicaciones

Valixa está contraindicado en pacientes alérgicos al valganciclovir, el ganciclovir o cualquier otro componente del producto. Dada la semejanza de la estructura química de Valixa, aciclovir y valaciclovir, puede producirse una reacción cruzada de hipersensibilidad entre estos fármacos.

2.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

2.4.1 Advertencias y precauciones especiales de empleo generales En la experimentación animal, el ganciclovir fue mutágeno, teratógeno, aspermatógeno y cancerígeno. Por consiguiente, Valixa debe considerarse como potencialmente teratógeno y cancerígeno para el ser humano (v. apartado 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Se estima probable asimismo que Valixa inhiba transitoria o permanentemente la espermatogenia (v. 3.3.4 Teratogenicidad, 2.5.1 Embarazo y 2.6 Reacciones adversas). Se han descrito leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depresión medular y anemia aplásica entre los pacientes tratados con Valixa (y ganciclovir). No debe iniciarse el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es inferior a 500/l, el recuento plaquetario se halla por debajo de 25.000/l o si la concentración de hemoglobina es menor de 8 g/dl (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales, 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 2.6 Reacciones adversas). Se recomienda vigilar el hemograma y la cifra de trombocitos durante el tratamiento. En pacientes con leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia o trombocitopenia graves, se recomienda considerar la idoneidad del tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético y/o la suspensión de la administración (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 2.6 Reacciones adversas). Se han descrito convulsiones en pacientes tratados con imipenem+cilastatina y ganciclovir. Valixa no debe utilizarse junto con imipenem+cilastatina, salvo que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (v. 2.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Tanto la zidovudina como Valixa pueden provocar neutrocitopenia y anemia. Es posible que algunos pacientes no toleren su administración concomitante en dosis plenas (v. 2.4.35 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Dado que las concentraciones plasmáticas de didanosina pueden elevarse durante la coadministración con Valixa, es preciso vigilar el desarrollo de la toxicidad de la didanosina durante el tratamiento (v. 2.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). El uso concomitante con Valixa de otros fármacos mielodepresores o asociados con insuficiencia renal puede incrementar su toxicidad (v. 2.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

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2.4.2 Drogadicción y dependencia No hay información disponible sobre drogadicción y dependencia con Valixa. 2.4.3 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Se han descrito convulsiones, sedación, mareos, ataxia y confusión durante el tratamiento con Valixa o ganciclovir. Tales efectos pueden afectar a las actividades que requieren plena atención, como conducir vehículos y manejar máquinas. 2.4.4 Pruebas de laboratorio No hay información disponible sobre pruebas de laboratorio con Valixa. 2.4.5

Interacción con interacción Interacciones con Valixa

otros

medicamentos

y

otras

formas

de

En un modelo in situ de permeabilidad intestinal en la rata, no se produjo ninguna interacción del valganciclovir con el valaciclovir, la didanosina, el nelfinavir, la ciclosporina, el omeprazol ni el micofenolato mofetilo. Teniendo en cuenta que Valixa se metaboliza a ganciclovir, hay que suponer que las interacciones asociadas al ganciclovir se producirán también con Valixa. Interacciones con ganciclovir Tan sólo el 1-2% del ganciclovir se une a las proteínas plasmáticas; por ello, no es probable que se produzcan interacciones medicamentosas por desplazamiento del sitio de unión. Imipenem/cilastatina Se han descrito convulsiones en pacientes tratados simultáneamente con imipenem/cilastatina y ganciclovir. Estos fármacos no deben utilizarse concomitantemente, salvo que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (v. 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Probenecida La administración de probenecida con ganciclovir p.o. redujo el aclaramiento renal del ganciclovir en grado estadísticamente significativo (20%), lo que se tradujo en un aumento de la exposición también estadísticamente significativo (40%). Estos cambios podían explicarse por un mecanismo de interacción medicamentosa con competición por los mecanismos de excreción tubular. Por esta razón, es necesario vigilar estrechamente si se producen efectos adversos asociados al ganciclovir en los pacientes tratados con probenecida y Valixa. Zidovudina Cuando se administró zidovudina con ganciclovir p.o., aumentó el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC) de la zidovudina poco (17%), pero en grado August 2010

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estadísticamente significativo. Se observó también una tendencia hacia concentraciones más bajas de ganciclovir tras su administración con zidovudina, pero sin que la diferencia alcanzara significación estadística. Ahora bien, dado que tanto la zidovudina como el ganciclovir pueden causar neutrocitopenia y anemia, es posible que algunos pacientes no toleren su administración conjunta en dosis plenas (v. 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Didanosina La concentración plasmática de didanosina aumentaba sistemáticamente cuando se administraba con ganciclovir, tanto por vía intravenosa (i.v.) como p.o. Con dosis orales de ganciclovir de 3 y 6 g/día, aumentaba el ABC de la didanosina entre un 84% y un 124%. De igual modo, tras dosis i.v. de 5 y 10 mg/kg/día de ganciclovir, el ABC de la didanosina se elevaba entre el 38% y el 67%. Este incremento no es explicable por competición por los mecanismos de secreción tubular, puesto que había un aumento porcentual de la dosis de didanosina excretada. El origen de este incremento podría hallarse en un aumento de la biodisponibilidad o una disminución del metabolismo. Las concentraciones de ganciclovir no experimentaron ningún cambio importante desde un punto de vista clínico. Considerando, sin embargo, el aumento de las concentraciones plasmáticas de didanosina en presencia de ganciclovir, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar si se desarrollan efectos adversos de la didanosina (v. 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Micofenolato mofetilo Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con micofenolato mofetilo p.o. y ganciclovir i.v. en las dosis recomendadas, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato mofetilo y del ganciclovir, cabe prever que la administración simultánea de estos dos fármacos –que pueden competir por los mecanismos de la secreción tubular– incrementará las concentraciones de glucurónido fenólico del ácido micofenólico y ganciclovir. No es de esperar ningún cambio importante en la farmacocinética del ácido micofenólico, y tampoco es preciso ajustar la dosis de micofenolato mofetilo. Los pacientes con insuficiencia renal a los que se administren conjuntamente micofenolato mofetilo y ganciclovir requieren la aplicación de las recomendaciones posológicas para el ganciclovir, así como una estrecha vigilancia. Zalcitabina La zalcitabina elevaba el ABC0-8 del ganciclovir p.o. en un 13%. Ninguno de los parámetros farmacocinéticos evaluados sufrió ningún cambio con significación estadística. Además, no hubo variaciones farmacocinéticas de la zalcitabina clínicamente importantes en presencia de ganciclovir p.o., aunque sí se observó un pequeño incremento de la velocidad de eliminación. Estavudina Tras la administración conjunta de estavudina y ganciclovir p.o., no se observó ninguna interacción farmacocinética estadísticamente significativa. August 2010

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Trimetoprima La trimetoprima reducía en grado estadísticamente significativo el aclaramiento renal del ganciclovir p.o. en un 16,3%, lo que se acompañaba de un descenso también significativo de la velocidad de eliminación terminal, con el correspondiente aumento de la semivida en un 15%. No es probable, sin embargo, que estos cambios tengan importancia clínica, dado que el ABC0-8 y la Cmáx permanecieron inmodificados. La única variación farmacocinética con significación estadística de la trimetoprima coadministrada con ganciclovir consistió en un aumento del 12% de la Cmín. Ahora bien, dado que este cambio no tiene probablemente importancia clínica, no se recomienda ningún ajuste posológico. Ciclosporina La comparación de las concentraciones mínimas de ciclosporina no mostraba que el ganciclovir afectara a la farmacocinética de la ciclosporina. Sin embargo, hubo algún indicio de aumento de la concentración sérica máxima de creatinina tras el inicio del tratamiento con ganciclovir. Otras interacciones medicamentosas posibles La toxicidad puede aumentar cuando se administra el ganciclovir con otros fármacos mielodepresores o asociados a trastornos renales (por ejemplo dapsona, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, análogos nucleosídicos e hidroxiurea). Por consiguiente, estos fármacos sólo deben utilizarse junto con valganciclovir cuando los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (v. 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

2.5

Uso en poblaciones especiales

2.5.1

Embarazo

Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. En los animales, el ganciclovir provoca infertilidad y es teratógeno (v. 3.3.3 Trastornos de la fertilidad y 3.3.4 Teratogenicidad). A las mujeres en edad de procrear se les debe aconsejar que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. De igual modo, a los pacientes de sexo masculino se les aconsejará que utilicen un método anticonceptivo de barrera mientras dure el tratamiento con Valixa y durante un mínimo de 90 días después de concluido (v. 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 3.3.4 Teratogenicidad). No se ha determinado aún la inocuidad de Valixa en mujeres embarazadas. Valixa no debe administrarse a las embarazadas, salvo que el beneficio esperado para la madre sea mayor que el riesgo para el feto. 2.5.2 Parto No hay información disponible sobre el uso de Valixa durante el parto. August 2010

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2.5.3 Lactancia No se ha estudiado el desarrollo perinatal y posnatal con valganciclovir o ganciclovir, pero no cabe descartar la posibilidad de que el ganciclovir pase a la leche materna y provoque reacciones adversas graves en los lactantes. Por consiguiente, debe decidirse entre suspender la lactancia materna o suspender el tratamiento, según la importancia de Valixa para la madre. 2.5.4 Uso en pediatría No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados sobre la seguridad y la eficacia de Valixa en pacientes pediátricos 2.5.5 Uso en geriatría No se han estudiado la seguridad y la eficacia de Valixa en pacientes ancianos (v. 2.2.1. Pautas posológicas especiales). 2.5.6 Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal ha de ajustarse la dosis en función del aclaramiento de la creatinina (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales). 2.5.7 Insuficiencia hepática No hay información disponible sobre el uso de Valixa en pacientes con insuficiencia hepática.

2.6

Reacciones adversas

2.6.1 Ensayos clínicos El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir. Administrado p.o., se convierte rápidamente en ganciclovir. Por consiguiente, cabe suponer que los conocidos efectos adversos asociados al ganciclovir se producirán también con Valixa. Todos los efectos secundarios descritos en los estudios clínicos con Valixa se habían observado anteriormente con el ganciclovir. Tratamiento de la retinitis citomegalovírica en pacientes con sida Las características toxicológicas del valganciclovir y el ganciclovir i.v. durante 28 días de estudio aleatorizado (21 días con la dosis de inducción y 7 días con la de mantenimiento) en 79 pacientes eran similares. Las reacciones adversas más frecuentes consistieron en diarrea, neutrocitopenia y fiebre. Hubo más pacientes que refirieron diarrea, candidosis oral, cefalea y fatiga en el grupo con valganciclovir p.o., y viceversa: fue mayor el número de pacientes con náuseas, además de reacciones en el sitio de inyección, en el grupo tratado con ganciclovir i.v. (v. tabla 3). Tabla 3. Pacientes (%) con efectos adversos seleccionados durante la fase de estudio aleatorizada

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Efectos adversos

Grupo de valganciclovir Grupo de ganciclovir n = 79 i.v. n = 79

Diarrea

16%

10%

Candidosis oral

11%

6%

Cefalea

9%

5%

Fatiga

8%

4%

Náuseas

8%

14%

Flebitis y tromboflebitis

—

6%

En la tabla 4 se muestran los acontecimientos adversos independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco con una incidencia  5% en los estudios en los que se evaluaba el valganciclovir en la retinitis citomegalovírica o el trasplante de órgano sólido. Los datos de la tabla 4 correspondientes a la retinitis citomegalovírica se basan en dos estudios clínicos (n = 370) en los que pacientes con esta enfermedad recibieron Valixa en una dosis de 900 mg dos veces al día o una vez al día, lo que corresponde a la pauta de inducción y de mantenimiento, respectivamente. Al 65%, aproximadamente, de estos pacientes se los trató con valganciclovir durante más de nueve meses (la duración máxima fue de 30 meses). Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia (% de pacientes) en estos dos estudios clínicos (n = 370) entre los pacientes tratados con Valixa, independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco, fueron diarrea (38%), fiebre (26%), náuseas (25%), neutrocitopenia (24%) y anemia (22%). La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados. Los efectos adversos notificados con más frecuencia (% de pacientes), independientemente de la gravedad, que el investigador consideró relacionados (remota, posible o probablemente) con Valixa fueron neutrocitopenia (21%), anemia (14%), diarrea (13%) y náuseas (9%). Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes La tabla 4 recoge las reacciones adversas –independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco– con una incidencia 5% en un ensayo clínico (hasta 28 días después del tratamiento estudiado) en el que pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido recibieron valganciclovir (n = 244) o ganciclovir p.o. (n = 126), empezando la administración dentro de los 10 días siguientes al trasplante y manteniéndola hasta el día 100 después del trasplante. Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia (% de pacientes) entre los pacientes que recibieron Valixa en este estudio clínico (n = 244), independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco, fueron diarrea (30%), temblor (28%), rechazo del injerto (24%), náuseas (23%), cefalea (22%), edema de las extremidades inferiores (21%), estreñimiento (20%), dorsalgia (20%), insomnio (20%), August 2010

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hipertensión (18%) y vómitos (16%). Estos acontecimientos adversos también se produjeron con el ganciclovir p.o. y con una incidencia comparable. La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados. Los efectos adversos observados en el ensayo clínico de trasplante de órgano sólido (régimen de administración de 100 días), pero no en los estudios clínicos sobre la retinitis citomegalovírica, con una frecuencia  2% consistieron en hipertensión (18%), aumento de la creatinina (10%), trastornos metabólicos –por ejemplo hiperpotasemia (14%)– y disfunción hepática (9%). Estos acontecimientos tuvieron una frecuencia similar con ganciclovir p.o. y se los puede considerar como reflejo del proceso patológico subyacente. En los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido tratados hasta el día 100 postrasplante, los efectos adversos notificados con más frecuencia (% de pacientes), independientemente de la gravedad, que el investigador consideró relacionados (remota, posible o probablemente) con Valixa fueron leucocitopenia (9%), diarrea (7%), náuseas (6%) y neutrocitopenia (5%). Tabla 4. Acontecimientos adversos registrados en 5% de los pacientes de los estudios clínicos sobre retinitis citomegalovírica o trasplante de órgano sólido tratados con valganciclovir o ganciclovir. Aparato o sistema

Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de órgano citomegalovírica sólido Administración postrasplante

hasta

el

día

Valganciclovir

Valganciclovir

Ganciclovir p.o.

(n = 370)

(n = 244)

(n = 126)

%

%

%

Diarrea

38

30

29

Náuseas

25

23

23

Vómitos

20

16

14

Dolor abdominal

13

14

14

Estreñimiento

6

20

20

Dolor epigástrico

6

9

6

Dispepsia

4

12

10

100

Trastornos digestivos

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Aparato o sistema

Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de órgano citomegalovírica sólido Administración postrasplante

hasta

el

día

Valganciclovir

Valganciclovir

Ganciclovir p.o.

(n = 370)

(n = 244)

(n = 126)

%

%

%

Distensión abdominal

2

6

6

Ascitis

-

9

6

Fiebre

26

13

14

Fatiga

20

13

15

Edema de las extremidades 5 inferiores

21

16

Dolor

3

5

7

Edema

1

11

9

Edema periférico

1

6

7

Debilidad

4

6

6

Neutrocitopenia

24

8

3

Anemia

22

12

15

Trombocitopenia

5

5

5

Leucocitopenia

4

14

7

Candidosis oral

20

3

3

Faringitis/nasofaringitis

12

4

8

100

Trastornos generales y reacciones en el lugar de la administración

Sistemas linfático

hemático

Infecciones infestaciones

August 2010

y

e

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Aparato o sistema

Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de órgano citomegalovírica sólido Administración postrasplante

hasta

el

día

Valganciclovir

Valganciclovir

Ganciclovir p.o.

(n = 370)

(n = 244)

(n = 126)

%

%

%

Sinusitis

10

3

-

Infección respiratoria alta

9

7

7

Gripe

9

Neumonía

7

4

2

Bronquitis

6

-

1

por 6

-

-

5

11

9

Cefalea

18

22

27

Insomnio

14

20

16

Neuropatía periférica

7

1

1

Parestesias

6

5

5

Temblor

2

28

25

el 9

10

6

Neumonía Pneumocystis carinii Infección urinaria

100

Trastornos neurológicos

Mareos vértigo)

(excluido

Trastornos cutáneos subcutáneos

y

Dermatitis

18

4

5

Sudoración nocturna

7

3

4

Prurito

6

7

4

Acné