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SANTIAGO HUNG LLAMOS† Doctor en Ciencias Médicas Especialista de II Grado en Endocrinología Profesor Titular de Endocrinología en la Universidad de La Habana

d La Habana, 2006

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Datos CIP- Editorial Ciencias Médicas Hung Llamos Santiago Endocrinología en ginecología. Tomo II. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2006. 2 t. XIV. 482p. Figs. Cuadros Incluye un índice general de los dos tomos. Incluye uníndice del tomo II. Incluye 12 capítulos con sus bibliografías al final de cada uno. Incluye un índice de abreviaturas ISBN 959-212-181-8 ISBN 959-212-183-4 1.ENDOCRINOLOGIA 2.ENFERMEDADES DE LOS GENITALES FEMENINOS 3.FISIOLOGÍA REPRODUCTIVA Y URINARIA 4.INFERTILIDAD FEMENINA 5.INFERTILIDAD MASCULINA 6.LIBROS DE TEXTO WP505

Revisión técnica: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Rio y Dr. Neraldo Orlandi González

Edición: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Río y Lic. Daisy Bello Álvarez Diseño de cubierta: Ac. Luciano O. Sánchez Núñez Diseño interior: Ana Gertrudis Rosell del Río Ilustración interior: Santiago Hung Llamos Ilustración de cubierta: Rafael Mateu Dorado Composición: Xiomara Segura Suárez © Heredera de Santiago Hung Llamos†, 2006. © Sobre la presente edición: Editorial Ciencias Médicas, 2006. Editorial Ciencias Médicas Calle I No. 202 esquina a Línea, El Vedado Ciudad de La Habana 10400, Cuba Correo electrónico: [email protected] Teléfonos: 8 32 5338, 55 3375

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A mis padres, esposa y hermanos: Por su sereno cariño. A mis hijos: Por su inocente sostén.

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“A mis amados dejo mis obras pequeñas, porque las grandes son para todos”. Tagore

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Prólogo Nacido en la indómita región oriental, el Dr. Santiago Hung estudió medicina, dedicándose posteriormente a la especialidad de endocrinología en los albores del proceso revolucionario, al cual dedicó sus más caros esfuerzos. Dentro de su pequeña estatura corporal se abrigaba una gran humanidad, una generosidad filial y una nobleza difíciles de ser superadas. Los rasgos estoicos, aporte indiscutibles de sus ancestros asiáticos, su brillante inteligencia y su incansable laboriosidad lo hicieron un científico consecuente y un genuino revolucionario. Otras tierras del mundo conocieron de su labor médica internacionalista, y miles de enfermos en su tierra disfrutaron de su abnegada consagración profesional. Fue mi amigo y tuve el honor de formar parte del tribunal académico que le confirió la categoría de Profesor Titular. Este libro al cual dedicó con febril entusiasmo sus últimos esfuerzos recogen el fruto de su tenacidad y su apasionada laboriosidad, únicamente su modestia podría valorarse con méritos similares a su lealtad irrestricta a la tierra que lo vio nacer. Para complacer la petición de su viuda hago esfuerzos para escribir algunas líneas, tal vez comparable al que tuve que hacer para pronunciar las palabras con las que despedimos los restos de nuestro amigo Santiago. Separado prematuramente de la vida cuando era más valioso el aporte de su capacidad profesional y científica, el médico amistoso, el profesor destacado y el hombre extraordinario nos abandonó dejando sembradas numerosas semillas afectivas, que lo convirtieron en un ser inolvidable. Estoy seguro que este libro será un valioso instrumento para nuestros colegas y un monumento permanente para quien en su paso por el mundo se ganó con creces la categoría donde se ubican los imprescindibles. Dr. Miguel Valdés Mier N. del E: El realizador de este prólogo quiso destacar el valor del autor y su obra en el momento de su publicación.

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Prólogo El Dr. Hung desde que inició su residencia en Endocrinología y su trabajo en la consulta de Reproducción se percató de que muchas de las enfermas acudían por trastornos en la esfera ginecológica, lo cual le obligó a profundizar sobre esta materia. Graduado de especialista de Endocrinología, aunque atendía todo tipo de enfermo de su especialidad, fue dedicándose cada vez más a la atención de la pareja infértil y a los pacientes con enfermedades hipofisarias. Con el transcurso de los años fue acumulando la suficiente experiencia como para dejarla plasmada en más de 100 trabajos publicados en revistas nacionales e internacionales. Ha participado en 4 libros publicados y más de 100 investigaciones y trabajos de graduación de residentes. Una publicación en la que participó como coautor fue incluida en el Year Book of Endocrinology del año 1979. Su interrelación con varios ginecólogos fue madurando su idea de tratar en varios textos sucesivos los principales temas coincidentes en la Endocrinología y la Ginecología. De ahí el título de Endocrinología en Ginecología I de su primer libro sobre la materia. En la actualidad el autor trabaja en la preparación de su segundo libro que titulará Endocrinología en Ginecología II. Cada tomo tiene doce capítulos que tratan de aspectos importantes de los principales temas de la endocrinología ginecológica. En el tomo I (Endocrinología en Ginecología I) la obra consta de 444 páginas, 139 cuadros y 90 figuras. El tomo II (Endocrinología en Ginecología II) consta de 464 páginas, 146 cuadros y 123 figuras. Las referencias están actualizadas, han sido rigurosamente acotadas y tomadas de los principales textos y revistas sobre la materia. Con un lenguaje claro, sencillo y directo, el profesor Hung da forma coherente a su libro a lo largo de sus 24 capítulos. Consideramos que este texto puede ocupar un espacio indistintamente en la biblioteca de un endocrinólogo, un ginecólogo, un internista o un especialista de medicina general integral. Profesor Juan Rodríguez-Loeches Fernández† N. del E: Este prólogo fue realizado en el año 2002

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Índice general TOMO I Capítulo 1.

Endocrinología del cuerpo lúteo y de la implantación embrionaria

Capítulo 2.

Endocrinología de la gestación

Capítulo 3.

Silla turca vacía

Capítulo 4.

Prolactina y reproducción

Capítulo 5.

Amenorreas genéticas

Capítulo 6.

Hipogonadismo femenino

Capítulo 7.

Métodos de detección y predicción de la ovulación

Capítulo 8.

Inductores de la ovulación

Capítulo 9.

Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica

Capítulo 10.

Síndrome de insulinorresistencia

Capítulo 11.

Menopausia normal y precoz

Capítulo 12.

Endometriosis

TOMO II Capítulo 13

Diferenciación sexual y pubertad en la mujer

Capítulo 14

Fisiología de la reproducción en la mujer

Capítulo 15

Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatogénesis

Capítulo 16

Tumores hipotálamo-hipofisarios

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Capítulo 17

Evaluación de la pareja infértil

Capítulo 18

Bioética de la reproducción

Capítulo 19

Hiperandrogenismo

Capítulo 20

Síndrome de ovarios poliquísticos

Capítulo 21

Amenorrea y anovulación crónica

Capítulo 22

Trastornos de la diferenciación gonadal

Capítulo 23

Seudohermafroditismo femenino

Capítulo 24

Síndrome premenstrual

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Índice TOMO II Capítulo 13.

Diferenciación sexual y pubertad en la mujer/ 1

Capítulo 14.

Fisiología de la reproducción en la mujer/ 42

Capítulo 15.

Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatogénesis/ 115

Capítulo 16.

Tumores hipotálamo-hipofisarios/ 135

Capítulo 17.

Evaluación de la pareja infértil/ 160

Capítulo 18.

Bioética de la reproducción/ 214

Capítulo 19.

Hiperandrogenismo/ 252

Capítulo 20.

Síndrome de ovarios poliquísticos/ 301

Capítulo 21.

Amenorrea y anovulación crónica/ 343

Capítulo 22.

Trastornos de la diferenciación gonadal/ 379

Capítulo 23.

Seudohermafroditismo femenino/ 440

Capítulo 24.

Síndrome premenstrual/ 457

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Capítulo

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DIFERENCIACIÓN SEXUAL Y PUBERTAD EN LA MUJER DIFERENCIACIÓN SEXUAL Fertilización y sexo genético Gonadogénesis y sexo gonadal Cromosoma X y diferenciación gonadal Factores locales Diferenciación de los genitales internos y sexo somático Diferenciación de los genitales externos y sexo fenotípico Diferenciación hipotalámica y sexo fisiológico Diferenciación de la conducta sexual y sexo psicológico Secuencias de la diferenciación sexual PUBERTAD NORMAL Cambios fisiológicos durante la pubertad Disminución de la sensibilidad del feedback gonadal Disminución de la restricción del eje gonadal Aumento de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Secreción de gonadotropinas inducida por el sueño Cambios de la respuesta hipofisaria a la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Cambios en la Secreción de hormona del crecimiento humana (hGH) Cambios en la concentración del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) Cambios en la secreción de esteroides Cambios en la Secreción de leptina Otros cambios Relación del peso y la composición corporal con la menarquia Estadios de la pubertad

PRECOCIDAD ISOSEXUAL INCOMPLETA Pubarquia prematura Telarquia prematura PUBERTAD PRECOZ verdadera (PPC o PPV) Hamartoma hipotalámico Síndrome del nevo epidérmico Neurofibromatosis Hipotiroidismo Pubertad precoz periférica o seudopubertad precoz (PPP) Pubertad precoz independiente de las gonadotropinas en la hembra. Síndrome de McCune-Albright Testotoxicosis o pubertad precoz familiar limitada al varón Hiperplasia adrenal congénita (HAC) Tumores adrenales y gonadales Exceso de actividad aromatasa Tumores productores de gonadotropinas Resistencia familiar a los glucocorticoides Síndrome de Russell-Silver Estrógenos exógenos Pubertad precoz mixta (PPM) Diagnóstico de la pubertad precoz Estudios hormonales Estudios imagenológicos Otros Estudios Tratamiento de la pubertad precoz Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa) Otras medidas RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO BIBLIOGRAFÍA

El sexo se determina desde el mismo momento de la fertilización y se corresponde normalmente con el género del individuo. La finalidad del proceso de diferenciación sexual es formar un individuo capaz de reproducirse heterosexualmente para garantizar la conservación de su especie. Sin embargo, la reproducción no sería posible si además del proceso de diferenciación sexual, el individuo no adquiriera la capacidad de reproducirse durante la pubertad.

En ocasiones, debido a la bipotencialidad del desarrollo de las gónadas y de las estructuras que originan los genitales, se producen alteraciones en el desarrollo sexual y contradicciones entre el genotipo y el fenotipo de la persona que dan lugar a los trastornos de la diferenciación sexual. El sexo depende primariamente de la estructura genética del individuo, que se define según el cromosoma sexual X o Y que porta el espermatozoide que logra fertilizar

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el óvulo. Se origina así el sexo genético, que dota al individuo de un genomairrepetible y capaz de dirigir todo el desarrollo somático y funcional que caracterizará a la persona adulta. El dimorfismo de los cromosomas sexuales determina directamente el dimorfismo gonadal e indirectamente el dimorfismo genital, corporal y del sistema nervioso central, que dependen de las secreciones de las gónadas fetales. De esta manera, el sexo genético determina el sexo gonadal, fisiológico, somático, fenotípico, legal y el sexo psicológico del individuo ( cuadro 13.1). A pesar de tener un origen embriológico común, las gónadas adquieren notables diferencias anatómicas y funcionales durante el proceso de diferenciación sexual. Estas diferencias, entre la gónada masculina y femenina, determinan el sexo gonadal del Cuadro 13.1. Diferentes categorías del sexo Depende de la estructura genética del individuo, 46,XX en la hembra y 46,XY en el varón Determinado por las caracteSexo gonadal rísticas de las gónadas, ovarios en la hembra y testículos en el varón Sexo fisiológico Relacionado con la secreción dominante de esteroides seu hormonal xuales, estrógenos en la hembra y andrógenos en el varón Establecido por las caracterísSexo somático ticas de los genitales internos Sexo fenotípico Definido por las características de los genitales externos y los caracteres sexuales secundarios Sexo con el cual se reconoce Sexo legal socialmente al individuo, habitualmente es decidido de acuerdo con las características de sus genitales externos Sexo psicológico Señalado de acuerdo con los patrones de conducta y la orientación sexual del individuo Sexo genético

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individuo. Por su parte, las secreciones de las gónadas fetales inducen la diferenciación de las estructuras que originan los genitales internos. Los conductos de Wolff se desarrollan por acción de la testosterona (T) y originan los genitales internos masculinos, mientras que los conductos de Müller se desarrollan en ausencia de la hormona antimülleriana (AMH) y forman los genitales internos femeninos. Con la formación de los genitales internos se define el sexo somático del individuo.1, 2 La secreción de esteroides gonadales es responsable de la diferenciación de los genitales externos durante el desarrollo embrionario y del desarrollo de los llamados caracteres sexuales secundarios durante la pubertad (desarrollo mamario, pilosidad, desarrollo muscular, distribución de la grasa corporal y tono de la voz, entre otros). Estas diferencias corporales definen el fenotipo o sexo fenotípico del individuo. Además de las categorías mencionadas, el sexo se define también por parámetros legales y psicológicos, que determinan el sexo legal y el sexo psicológico de la persona. El sexo legal es el sexo que oficialmente se le otorga a la persona por la sociedad y es determinado por el médico, basado esencialmente en las características de sus genitales externos. Finalmente, la conducta social del individuo depende de su sexualidad o sexo psicológico, que puede tener contradicciones con el sexo fisiológico o sexo hormonal del individuo en los homosexuales, transexuales y travestis.3, 4 El sexo hormonal o sexo fisiológico se desarrolla plenamente cuando se reactiva el eje gonadal durante la pubertad y depende del dimorfismo de los patrones secretorios de las gonadotropinas hipofisarias y de las hormonas gonadales. La pubertad no es un proceso aislado de la diferenciación sexual, por el contrario, es una etapa crítica de la misma que completa la maduración sexual y donde se alcanza la capacidad reproductiva. La secreción de gonadotropinas se mantiene relativamente constante en el hombre (secreción tónica), mientras que en la mujer la secreción de hormona foliculoestimulante (FSH) y de hormona luteinizante

(LH) se torna cíclica durante la pubertad, con un pico preovulatorio que determina la ovulación. Este dimorfismo sexual hormonal está determinado por el dimorfismo sexual hipotalámico. 5-9 En diversas especies animales, existe una tendencia inherente a desarrollar patrones femeninos de liberación de gonadotropinas. Este patrón puede masculinizarse si se expone al animal a la acción de los andrógenos o estrógenos en un momento crítico. En la rata, el período crítico ocurre dentro de los primeros 10 días después del nacimiento y pequeñas dosis de T pueden causar cambios estructurales y funcionales en el hipotálamo. 6, 10-12 En primates, no se producen cambios en los patrones secretorios de gonadotropinas, aunque se administre la T en etapas muy tempranas del embarazo. En niñas con hiperplasia adrenal virilizante o expuestas a la acción de andrógenos intraútero, tampoco se producen alteraciones en los patrones secretorios de gonadotropinas. Estos hechos sugieren que la diferenciación en la liberación de gonadotropinas inducidas por los andrógenos no ocurre en primates, ni en humanos. En el sexo psicológico o diferenciación psicosexual hay que distinguir cuatro grandes categorías de conductas relacionadas con el género: 1. Identidad de género, que es la identificación del propio individuo como hombre o mujer; 2. Conducta de género, que es el comportamiento diferente entre el hombre y la mujer de acuerdo con los patrones socioculturales estereotipados; 3. Orientación de género, es la selección de la pareja sexual (homosexual, heterosexual o bisexual), y 4. Diferencias cognoscitivas, que es el dimorfismo sexual en las habilidades cognitivas.13 Es evidente que para el desarrollo sexual normal de un individuo es necesario que se establezcan, sin contradicciones entre sí, su sexo genético, gonadal, somático, fenotípico, legal, psicológico y fisiológico. En otras palabras, para el desarrollo de un individuo sexualmente normal es esencial que la diferenciación sexual y el desarrollo puberal sean normales. Sin embargo, la normalidad

de estos procesos no garantiza un desarrollo sexual normal, pues intervienen, además, otros factores del medio social y familiar en que se desarrolla la persona. DIFERENCIACIÓN SEXUAL

La maduración sexual puede dividirse en cuatro etapas que comienzan durante la vida fetal y se completan al terminar la pubertad. La primera etapa comienza en la vida fetal y se extiende hasta el nacimiento. Durante esta etapa se produce la diferenciación sexual, el sistema reproductivo es muy activo y las concentraciones de gonadotropinas y hormonas gonadales están elevadas, como sucede en la pubertad. La segunda etapa de la maduración sexual, etapa inhibidora o prepuberal, se extiende desde la infancia temprana hasta el final de la primera década de la vida y se caracteriza por la disminución de la secreción de gonadotropinas y de esteroides gonadales, por la relación hormona foliculoestimulante (FSH)/ hormona luteinizante (LH) elevada, la baja respuesta de la LH a la administración de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), y una gran sensibilidad del sistema hipotálamo-hipofisario al feedback negativo de los esteroides gonadales. Los pulsos de secreción de Gn-RH y gonadotropinas son muy breves. La tercera etapa de maduración sexual o etapa puberal, comienza al final de la primera década y se caracteriza por un aumento de la secreción pulsátil de LH nocturna, que depende de la liberación episódica de Gn-RH. La frecuencia y amplitud de los pulsos de Gn-RH son esenciales para una maduración sexual normal y, a medida que progresa la pubertad, aumenta la secreción de hormonas gonadales y disminuyen las diferencias entre las secreciones diurnas y nocturnas, debido a una disminución de la frecuencia y amplitud de los picos nocturnos de LH. La cuarta etapa o de maduración sexual completa, se caracteriza por la desaparición de los pulsos de secreción nocturna de LH. En este capítulo se analizan los aspectos esenciales de los procesos de fertilización, gonadogénesis o diferenciación gonadal y

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de la organogénesis de los genitales, que son responsables de la determinación del sexo genético, gonadal, fisiológico, somático, fenotípico, legal y psicológico del individuo. Finalmente, se describen los principales cambios durante la pubertad, que completa la diferenciación sexual y el desarrollo y maduración del individuo, hasta adquirir la capacidad de reproducirse. En el cuadro 13.2 se resumen algunos aspectos de interés que se deben tener presente cuando se estudie cualquier proceso relacionado con la diferenciación sexual. Fertilización y sexo genético

La fecundación es la fusión del espermatozoide y del óvulo para formar un nuevo ser cualitativamente diferente. Esta fusión ocurre normalmente en la región ampollar de la trompa de Falopio y para que la misma se produzca son necesarios varios pasos esenciales, tales como: la penetración de la corona radiada y de la zona pelúcida por el espermatozoide; la fusión de las membranas celulares del ovocito y del espermatozoide; la incorporación del espermatozoide dentro del ovocito; el completamiento de Cuadro 13.2. Aspectos de interés en la diferenciación sexual Existen diferencias en la diferenciación sexual en las distintas especies animales La diferenciación sexual depende primariamente de los gonosomas o cromosomas sexuales Las células germinales primordiales y el embrión indiferenciado son bipotenciales en su capacidad de desarrollo sexual Los genitales femeninos tienen un desarrollo pasivo. Es decir, pueden desarrollarse en ausencia de estímulo gonadal En la diferenciación sexual intervienen diferentes factores hormonales del medio La bipotencialidad sexual del embrión y las alteraciones en la secreción de las gónadas fetales son responsables de las alteraciones de la organogénesis del sistema reproductor durante el desarrollo fetal

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la segunda maduración meiótica del ovocito con la extrusión del segundo cuerpo polar; la activación metabólica del ovocito en reposo; la descondensación del núcleo espermático y de los cromosomas maternos para formar los pronúcleos respectivos, y la migración citoplasmática de los pronúcleos para ponerse en aposición.14-17 Para más detalles sobre el proceso de fertilización ver el capítulo de Fisiología de la reproducción en la mujer. De los doscientos a trescientos millones de espermatozoides eyaculados solo de trescientos a quinientos llegan al sitio de la fecundación en la región ampollar de la trompa uterina y solo uno logra penetrar al interior del óvulo, los demás ayudan al espermatozoide fecundante a atravesar la corona radiada. La movilidad de las trompas, la acción de la hialuronidasa del acrosoma y de otras enzimas producidas por el espermatozoide y la mucosa tubaria son importantes en la dispersión de las células granulosas de la corona radiada. Al ponerse en contacto los gametos, se fusionan la membrana plasmática del ovocito y de la cabeza del espermatozoide. Glucoproteínas integrantes de la superficie de los gametos tal vez participen en el proceso de adhesión de los mismos.18 En el ser humano, la cabeza y la cola del espermatozoide penetran en el citoplasma del ovocito y queda sobre la superficie de este la membrana plasmática del espermatozoide. Inmediatamente después de la penetración del espermatozoide, el ovocito completa su segunda división meiótica. Una de las células resultantes casi no recibe citoplasma y forma el segundo cuerpo polar. Por el contrario, la otra célula recibe la parte mayor del citoplasma y forma el ovocito definitivo que contiene los 22 autosomas y 1 gonosoma X (22 + X), que formarán el pronúcleo femenino. 19 Al acercarse el espermatozoide al pronúcleo femenino, la cola se desprende y degenera, mientras que su núcleo se hincha y forma el pronúcleo masculino, que se fusiona con el pronúcleo femenino. A continuación, la síntesis de ADN aumenta y cada pronúcleo duplica su contenido de material genético. Con posterioridad, los cromosomas se disponen en el huso

y se produce una división mitótica normal en la que los 23 cromosomas maternos y los 23 paternos duplicados se dividen longitudinalmente formando las cromátidas hermanas, que contienen el número de cromosomas y la cantidad de ADN de las células normales. De esta manera, se determina el sexo del nuevo individuo, según el espermatozoide fecundante posea un cromosoma Y o X, se restablece el número diploide de los cromosomas y se origina un genoma diferente e irrepetible, que contiene la mitad de los cromosomas del padre y la mitad de los cromosomas de la madre. Finalmente, se inicia la segmentación del cigoto para formar el embrión. Gonadogénesis y sexo gonadal

En el embrión humano, no pueden reconocerse las estructuras que darán origen a las gónadas, hasta que aparecen los pliegues, crestas o rebordes genitales o gonadales. En la cuarta semana del desarrollo embrionario, aparece la primera manifestación de las gónadas en forma de un par de eminencias longitudinales, o crestas genitales, situadas entre el mesonefros y el mesenterio dorsal y que se desarrollan por la condensación del mesénquima subyacente y la proliferación del epitelio celómico que lo recubre (Fig.13.1). Por su parte, las células germinales primordiales se forman en el extremo caudal del embrión en la tercera semana de gestación, a partir del endodermo del intestino

posterior situado cerca de la alantoides. Durante la cuarta a la sexta semana de embarazo y siguiendo el trayecto del mesenterio dorsal del intestino posterior, las células germinales emigran por movimientos ameboideos desde el intestino posterior hasta el blastema gonadal indiferenciado o cresta genital, donde sufren divisiones mitóticas sucesivas. Simultáneamente, el epitelio celómico penetra el mesénquima subyacente para formar los cordones sexuales primitivos. Se forma así, la gónada indiferenciada, ya que su estructura no permite reconocer si se trata de un ovario o un testículo hasta la séptima semana de la vida fetal. Las gónadas se forman a partir de tres componentes diferentes: 1. El epitelio germinativo; 2. El mesénquima subyacente, y 3. Las células germinales primordiales, que inducen la diferenciación de la gónada primitiva. El primer primordio gonadal está cubierto por el epitelio germinal, que prolifera en el mesénquima subyacente formando los cordones sexuales primarios, que representan el componente masculino o medular de la gónada. En el varón, los cordones sexuales primarios se desarrollan y forman los cordones testiculares, que darán origen a los túbulos seminíferos del testículo diferenciado. Por otra parte, el epitelio germinativo que cubre la gónada no se desarrolla y forma la túnica albugínea del testículo. En la hembra, los cordones sexuales primarios no se desarrollan tanto y forman la médula del

Fig. 13.1. Localización del reborde genital. El reborde o cresta genital puede visualizarse en el embrión de 4 semanas entre el mesonefros y el mesenterio dorsal. Reproducido de Steinberger E. Genética, anatomía y endocrinología fetal. En Endocrinología. Tomo III. LJ DeGroot Ed. Editorial Científico Técnica. La Habana, 1983: 1762.

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ovario; mientras que el epitelio germinativo continúa proliferando para dar lugar a los cordones sexuales secundarios, cordones de Pflüger o cordones corticales, que representan el componente femenino de la gónada y originan la corteza ovárica (Fig. 13.2). Jost, 20 señaló la marcada diferencia cronológica en el desarrollo de la gónada masculina y femenina. Así, en el embrión femenino no se puede diferenciar el futuro ovario del primordio gonadal indiferenciado, en la misma etapa en que las células de apoyo o células foliculares de Witschi, precursoras de las células de Sertoli, comienzan sus cambios estructurales en el embrión masculino. Las células intersticiales no parecen controlar el desarrollo de las células foliculares de Witschi, pues se diferencian unos 2 días después de las células de apoyo. El propio autor señaló que el primordio gonadal indiferenciado formará una gónada femenina a menos que se le dirija activamente hacia la diferenciación masculina y que al parecer uno o más genes del cromosoma Y son esenciales para la diferenciación de la gónada primitiva en testículo. La formación de estrógenos en el ovario comienza entre las 8 y 10 semanas de gestación y los ovogonios de la corteza ovárica

comienzan a diferenciarse en ovocitos primarios dentro de las semanas 10 y 11. Una vez finalizado el período de proliferación de los ovogonios, se inicia un proceso de meiótica y luego la maduración del ovocito queda detenida hasta el momento en que se produce la ovulación. Los ovarios contienen alrededor de 7 · 106 ovocitos a los 5 y 6 meses del desarrollo embrionario. Con posterioridad, su número disminuye por un proceso de atrofia hasta alrededor de 1 · 106 al momento de nacer y a unos 400 000 ovocitos al comenzar la menarquia. En el segundo trimestre del desarrollo fetal, se produce un aumento de las gonadotropinas que alcanza niveles similares a la menopausia y que puede ser responsable del pico de la multiplicación de los ovocitos. Después del segundo trimestre, el eje gonadal se hace muy sensible al feedback negativo de los esteroides sexuales y los niveles de gonadotropinas disminuyen hasta niveles prácticamente indetectables al nacer. En los primeros meses de vida extrauterina, se produce un pico de gonadotropinas por la ausencia de los altos niveles de estrógenos y progestágenos placentarios, para luego disminuir hasta los niveles propios del niño prepuberal.21

Fig. 13.2. Gonadogénesis. Formación de la gónada masculina (B) y femenina (C), a partir de la gónada indiferenciada (A). Modificado de Steinberger E. Genética, anatomía y endocrinología fetal. En Endocrinología. Tomo III. LJ DeGroot, Ed. Científico-Técnica. La Habana, 1983:1762

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Cromosoma X y diferenciación del ovario

En el humano, se requiere la presencia de dos cromosomas X funcionalmente normales y la ausencia del cromosoma Y para que los ovarios se diferencien normalmente. La gónada destinada a convertirse en ovario permanece indiferenciada hasta las 11 a 12 semanas de la vida embrionaria. En este momento, un número significativo de las células germinales entra en la profase meiótica, lo que caracteriza la transición del ovogonio a ovocito y marca el inicio de la diferenciación ovárica. Estudios en pacientes con alteraciones estructurales del cromosoma X sugieren que en la diferenciación ovárica humana intervienen locus del brazo corto y largo del cromosoma X (cuadro 13.3). Llama la atención el mayor número de genes contenido en el cromosoma X y su menor expresividad, cuando se compara con el cromosoma Y. Lyon, 22 descubrió que los cromosomas X de los mamíferos tienen grados variables de actividad y que en las células somáticas de las hembras normales sólo un cromosoma X permanece activo, mientras que el otro se inactiva y su cromatina condensada o heterocromatina forma Cuadro 13.3. Participación del cromosoma X en la diferenciación gonadal Es necesaria la presencia de dos cromosomas X normales y la ausencia del cromosoma Y para el desarrollo de las células germinales femeninas y los ovarios normales En la diferenciación ovárica intervienen locus del brazo corto y largo del cromosoma X En las células somáticas uno de los cromosomas X se inactiva y su cromatina condensada forma el cuerpo de Barr La duplicación del brazo corto del cromosoma X impide el desarrollo testicular y del fenotipo masculino El déficit o exceso de material genético del cromosoma X produce un desarrollo gonadal anormal. La disgenesia gonadal 45,XO desarrolla un streak gónada y en las polisomías gonosómicas X las gónadas sufren una involución precoz

la cromatina sexual o cuerpo de Barr. Sin embargo, en las células germinales femeninas ambos cromosomas X son activos y para su diferenciación es necesaria una dosis doble del material genético derivado del cromosoma X, a diferencia de las células somáticas. Por su parte, para la diferenciación temprana masculina sólo se requiere el material genético derivado de un cromosoma X, además de los genes contenidos en el cromosoma Y. Aunque el cromosoma X permanece activo en las células germinales primordiales masculinas, en etapas posteriores de la espermatogénesis su material genético se inactiva. La deficiencia o exceso del material genético derivado del cromosoma X produce un desarrollo gonadal anormal. En el feto 45,XO, la gónada está presente y contiene células germinales, pero no sigue su desarrollo normal y es sustituida por tejido fibroso, formándose la gónada acintada o streak gónada, característica de esta disgenesia gonadal. En las hembras 47,XXX, los ovarios sufren una involución precoz y se produce un hipogonadismo primario. En el síndrome de Klinefelter 47,XXY, y sus variantes 48,XXXY, 49,XXXXY y otras polisomías gonosómicas X en el varón, los elementos germinales de los testículos inmaduros no se desarrollan y en última instancia degeneran, produciéndose una severa depleción o ausencia de las células germinales en la gónada del individuo adulto que sólo tiene células de Sertoli (síndrome de sólo células de Sertoli). Estos hechos sugieren una relación cuantitativa entre el material genético del cromosoma X y la capacidad de la gónada fetal para diferenciar y desarrollar las células germinales en las gónadas de ambos sexos.3, 4 La duplicación del brazo corto del cromosoma X impide la formación de los testes y el desarrollo masculino, mientras que su ausencia permite el desarrollo de un fenotipo masculino. En individuos con duplicación del brazo corto, se han detectado dos copias de los locus capaces de revertir el sexo (DSS = dosage sensitive sex reversal), que impiden la formación de los testículos. El DSS se ha identificado en una región de

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160 kb del Xp21, solapado con los locus de la hipoplasia adrenal congénita. Esto permite establecer un nexo entre la formación del ovario y el testículo, que dependería de las dosis de los genes DSS aportados por el brazo corto del cromosoma X.23 Para más detalles ver el capítulo de Trastornos de la diferenciación gonadal. Factores locales

En la diferenciación de las células germinales participan también factores locales. En el testículo del ratón existe un factor inhibidor de la meiosis de las células germinales, que determina que estas células se desarrollen como espermatogonias. Sin embargo, no se ha identificado un factor similar en el ovario y es posible que la diferenciación de las células germinales primordiales en oogonios esté predeterminada y no lo necesite. 24 Diferenciación de los genitales internos y sexo somático

Después de formada la gónada primitiva pueden reconocerse dos pares de conductos genitales en la superficie anterolate-

ral del reborde urogenital: los conductos mesonéfricos o de Wolff, y los conductos de Müller. Los conductos wolfianos se extienden separadamente hasta el seno urogenital, mientras que los müllerianos forman en el extremo craneal una estructura semejante a un embudo que se abre en la cavidad celómica y caudalmente se extienden hasta contactar entre sí muy cerca de la línea media. Los conductos wolfianos y el mesonefros forman los conductos reproductores del adulto en el feto masculino . De los conductos wolfianos se forman los epidídimos, los conductos deferentes y las vesículas seminales de sus porciones caudales. Las porciones craneales del mesonefros forman los conductos eferentes. La próstata se forma a partir del seno urogenital. Mientras se desarrollan los conductos wolfianos, los conductos de Müller degeneran y desaparecen, a excepción de sus porciones craneales que persisten y forman el apéndice testicular (Fig. 13.3). En el sexo femenino, los conductos wolfianos degeneran, aunque pueden persistir pequeñas porciones de sus regiones caudales y craneales que forman el conducto de

Fig. 13.3. Formación de los genitales Internos a Partir de los conductos genitales. Modificado de Steinberger E. Genética, anatomía y endocrinología fetal. En Endocrinología. Tomo III. LJ DeGroot Ed. Editorial Científico Técnica. La Habana, 1983: 1762.

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Gartner y el epoóforo o paraovario, respectivamente. Por su parte, las porciones superiores de los conductos de Müller originan las trompas de Falopio, las porciones medias se fusionan para formar el cuerpo uterino y las porciones inferiores del conducto forman el tercio superior de la vagina, ya que los dos tercios inferiores se forman a partir del seno urogenital. Mientras que los determinantes genéticos controlan la diferenciación de la gónada indiferenciada en testículo u ovario, las secreciones de la gónada fetal inducen la diferenciación de los genitales internos y externos; y determinan el sexo somático y el sexo fenotípico del individuo. La diferenciación sexual femenina ocurre en presencia de ovarios, de gónadas acintadas en las pacientes con disgenesia gonadal o en ausencia de gónadas en las pacientes con agonadismo. En estas situaciones, los conductos de Müller se desarrollan y forman los distintos segmentos del sistema reproductor femenino y los conductos wolfianos involucionan. Los testículos, por su parte, inducen la involución de los conductos müllerianos y el desarrollo de los conductos de Wolff. Para que se logren desarrollar los genitales internos masculinos son necesarias tres hormonas: la testosterona (T) y la AMH, segregadas por el testículo fetal, y la dihidrotestosterona (DHT), formada por reducción de la T en el tejido periférico25 (cuadro 13.4). El desarrollo de los conductos wolfianos se debe a la acción ipsilateral de la T producida por el testículo fetal. El bloqueo de su acción con acetato de ciproterona impide el desarrollo de los conductos wolfianos y determina que se formen, pasivamente, genitales internos femeninos a partir de los conductos de Müller. La limitación ipsilateral del efecto de la T sobre el desarrollo de los conductos wolfianos, sugiere que se requieren mayores concentraciones locales de andrógenos para el desarrollo de los conductos genitales, que las que se necesitan para lograr la masculinización de los genitales externos.3, 4, 26 En realidad, la T es una prohormona que debe reducirse a DHT por acción de la 5αreductasa (5α-R), para poder ejercer su ac-

Cuadro 13.4. Acción hormonal en la diferenciación de los genitales internos Testosterona

La T del testículo fetal Induce ipsilateralmente el desarrollo de los conductos wolfianos Dihidrotestosterona

Se forma por reducción de la T en el tejido periférico Participa en la diferenciación de la próstata y la masculinización de los genitales externos Hormona antimülleriana (AMH)

Es una glucoproteína producida por las células de Sertoli con peso molecular de 100 000 que pertenece a la familia de factores de crecimiento transformante β (TGF-β) Induce ipsilateralmente la regresión de los conductos de Müller Su ausencia produce un seudohermafroditismo masculino con hernia uteroinguinal En ratones transgénicos hembras, que expresan AMH en exceso, disminuye la actividad aromatasa de las células granulosas, no se desarrollan los genitales internos y los ovarios degeneran ción biológica en las células diana. La demostración de una gran actividad de la enzima 5α-R en el tubérculo genital y en el seno urogenital del embrión de conejo, sugiere la participación de la DHT en la masculinización de los genitales externos. A pesar de que la T y la DHT se unen al mismo receptor celular, su acción fisiológica es diferente. El complejo T/receptor regula la secreción de gonadotropinas, la espermatogénesis y el desarrollo del conducto wolfiano durante la diferenciación sexual. Por su parte, el complejo DHT/receptor es responsable de la virilización de los genitales externos durante la diferenciación sexual y de la mayoría de las acciones de los andrógenos durante la maduración puberal y la vida sexual adulta. Se considera que la DHT es la hormona androgénica responsable del desarrollo de la uretra masculina, la próstata y de la formación del pene y del escroto. Estas diferencias en la acción de ambas hormonas no tienen una explicación satisfactoria, 9

pero la DHT tiene una mayor afinidad por el receptor que la T y es posible que actúe como un mediador que amplifica la señal hormonal. Jost,20 demostró que se requería la presencia de un factor antimülleriano para la regresión de los conductos de Müller. Este factor llamado inicialmente sustancia inhibidora mülleriana (MIS) y actualmente hormona antimülleriana (AMH), es una glucoproteína con un peso molecular de 100 000, que es producida por las células de Sertoli de los testículos fetales y actúa en la diferenciación sexual masculina, provocando la regresión ipsilateral de los conductos de Müller. La AMH pertenece a la superfamilia de los factores de crecimiento y diferenciación, específicamente a la familia de los factores de crecimiento transformante β (TGF-β). 27-30 El gen de la AMH está formado por 6 exones y se localiza cerca del extremo del cromosoma 19, en las sub-bandas 13,2 a 13,3. Las mutaciones del gen o del receptor de la AMH son responsables del síndrome de persistencia del conducto mülleriano o hernia uteroinguinal, que se presenta en individuos con fenotipo masculino y cariotipo 46,XY. El paciente típico tiene criptorquidia bilateral, genitales externos masculinos normales y una hernia inguinal donde con frecuencia se hallan situados el útero y las trompas. 29-31 En el feto femenino, la AMH es capaz de disminuir la actividad aromatasa de las células de la granulosa del ovario. Los ratones femeninos transgénicos, que expresan crónicamente AMH durante la embriogénesis, nacen sin útero y sin oviductos. Por otra parte, los ovarios pierden las células germinales y degeneran. 29-32 La AMH se segrega en grandes cantidades por las células de Sertoli y de Leydig inmaduras, y por las células de la granulosa posnatales. Tiene una relación negativa con la T, que inhibe su secreción durante la pubertad. En pacientes con insensibilidad periférica a la T, los niveles de la AMH se elevan durante el primer año de vida, pero luego retornan a valores normales hasta la pubertad, momento en que se elevan mar-

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cadamente sus concentraciones, lo que sugiere un efecto retroalimentador negativo de la T en la regulación de la AMH. Su aumento puede ser un buen marcador de resistencia periférica a los andrógenos y su producción muy disminuida en los pacientes con seudohermafroditismo masculino con hernia uteroinguinal sugiere una mutación del gen que expresa la AMH.29-32 Recientemente, se ha hallado un gen que codifica un receptor de membrana de la familia del TGF-β, tipo II Se/Thr cinasa, que se expresa en la gónada de ambos sexos y en el mesénquima que rodea el conducto mülleriano durante la embriogénesis. Este hallazgo sugiere que la regresión del conducto mülleriano mediado por la AMH puede ocurrir indirectamente, a través del tejido mesenquimatoso.33, 34 Por otra parte, la diferenciación masculina se acompaña de dos picos de expresión de los genes del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que pudieran participar en este proceso. El primer pico se produce a los 14 días de la vida embrionaria, correspondiéndose con el inicio de la actividad testicular y la morfogénesis de los conductos wolfianos. El segundo incremento tiene lugar a los 18 días, al comenzar la diferenciación del seno urogenital, de los conductos epididimarios y de las vesículas seminales.35 Diferenciación de los genitales externos y sexo fenotípico

Los genitales externos derivan de un blastema bipotencial, común a ambos sexos y formado por el tubérculo genital, las protuberancias genitales, los pliegues uretrales y el seno urogenital (Fig. 13.4). En la mujer, los genitales externos indiferenciados cambian poco y tienen un desarrollo pasivo que no necesita del estímulo hormonal. El tubérculo genital forma el clítoris, las protuberancias genitales los labios mayores, los pliegues uretrales los labios menores y, por último, los dos tercios inferiores de la vagina se forman a partir del seno urogenital.

Fig. 13.4. Diferenciación de los genitales externos. modificado de Steinberger E. Genética, anatomía y endocrinología fetal. En Endocrinología. Tomo III. LJ DeGroot Ed. Científico-Técnica. La Habana, 1983:1762

En el hombre, la diferenciación es mucho más compleja y necesita del estímulo de las hormonas producidas por el testículo fetal. El tubérculo genital participa en la formación del pene, particularmente del glande. El tallo y la uretra peneana se forman por un complicado proceso de fusión y alargamiento simultáneo del pliegue y surco uretral. El seno urogenital participa en la formación de la prósta ta

y la uretra prostática. Estos procesos traen el orificio de la uretra hasta el meato uretral en la punta del glande. Finalmente, las protuberancias genitales se fusionan para formar el escroto.36 La virilización del falo y la formación de la próstata ocurren después de tres semanas de iniciada la producción de T, lo que parece depender de una activación más demorada de los receptores androgénicos en estas estructuras.36 La masculinización de los genitales externos y del seno urogenital se debe a la acción de la DHT formada por la acción de la 5α-R, que reduce la T a DHT. La DHT se acopla en el citoplasma de las células efectoras a un receptor de andrógenos o proteína ligadora de andrógenos y se traslada al núcleo celular donde se une al ADN de la cromatina e inicia la transcripción del ARN que produce la diferenciación y el crecimiento de las células sensibles a la acción androgénica. El gen que codifica la proteína citoplasmática transportadora de los andrógenos está ubicado en el cromosoma X. De este modo, un gen unido al cromosoma X controla la respuesta a los andrógenos de todos los tipos de células somáticas, codificando la proteína receptora de andrógenos del citoplasma. Como quiera que la última fase de la diferenciación sexual depende de la capacidad de unión de los andrógenos a sus receptores celulares específicos, pueden producirse trastornos en la diferenciación sexual relacionados con alteraciones de esta proteína transportadora de andrógenos. En el cuadro 13.5 se resumen los principales eventos de la organogénesis gonadal y genital. Para más detalles sobre la diferenciación de los genitales ver el capítulo de Trastornos de la diferenciación gonadal. Diferenciación hipotalámica y sexo fisiológico

La diferenciación y el dimorfismo sexual tienen lugar también en estructuras nerviosas superiores, como en el hipotálamo, lo que determina a su vez el dimorfismo funcional de la hipófisis. El hipotálamo femenino se desarrolla espontáneamente, mientras

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Cuadro 13.5. Resumen de la organogénesis gonadal y genital Estructura

Hombre

Mujer

Gónada indiferenciada Espermatogonias Células germinales Túnica albugínea Epitelio germinal Cordones sexuales primarios Túbulos seminíferos Cordones sexuales secundarios Genitales internos Epidídimos, conductos deConductos de Wolff ferentes y vesículas seminales Conductos de Müller Involuciona. Las porciones craneales forman el apéndice testicular Mesonefros Conductos eferentes Genitales externos Tubérculo genital Glande y cuerpos cavernosos del pene Protuberancias genitales Escroto Pliegues uretrales Cuerpos esponjosos Seno urogenital Próstata y glándulas de Cowper

que el masculino se diferencia por acción de los andrógenos testiculares, en diferentes etapas de su desarrollo según la especie animal. En la mujer, se establece un doble control hipotalámico en la liberación de las gonadotropinas. El control tónico que es responsable de la secreción tónica de estas hormonas y el control cíclico, responsable de la descarga de gonadotropinas que determina la ovulación (cuadro 13.6). En la rata hembra, es probable que las neuronas que ejercen el control tónico estén en las regiones arcuata y ventromedial; mientras que las neuronas situadas en el área preóptica hipotalámica ejercen el control cíclico y su actividad es influida por estímulos exteroceptivos, como la luz; e interoceptivos, como los esteroides. El centro cíclico permanece indiferenciado hasta el nacimiento y, con posterioridad, se diferencia y determina el hipotálamo cíclico propio de la rata hembra. En la rata macho, los andrógenos testiculares fetales alteran la diferenciación espontánea del hipotálamo, impidiendo el desarrollo del control cíclico y determinando la secreción tónica de gonadotropinas

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Oogonios Túnica albugínea rudimentaria Médula ovárica Corteza ovárica Involuciona. La porción caudal forma el conducto de Gartner y la craneal el epoóforo o paraovario Las porciones superiores forman las trompas de Falopio, las medias el cuerpo uterino y las inferiores el tercio superior de la vagina

Clítoris Labios mayores Labios menores dos tercios inferiores de la vagina, glándulas de Bartholin y Skene

Cuadro 13.6. Acción hormonal en la diferenciación cerebral El hipotálamo femenino se desarrolla en ausencia de estímulo hormonal y ejerce un doble control, tónico y cíclico, sobre la secreción de gonadotropinas En la rata, las neuronas del centro tónico están localizadas en la región arcuata y ventromedial, y las del centro cíclico en el área preóptica hipotalámica El centro cíclico se diferencia en el período esteroide sensible del hipotálamo, que ocurre después del nacimiento en la rata e intraútero en mamíferos y en el humano Los andrógenos testiculares se aromatizan por acción de la aromatasa cerebral y reducen la expresión de los receptores de estrógenos en el hipotálamo Los receptores de estrógenos median la transcripción de la respuesta estrogénica y la sensibilidad de las células diana depende de su presencia Los estrógenos locales modulan los enlaces sinápticos del núcleo arcuato durante la diferenciación sexual y pueden reducir 30 a 50 % su número durante el pico ovulatorio en la rata adulta

que caracteriza el comportamiento hipotalámico del macho. En la rata, la expresión de los receptores de los estrógenos en el hipotálamo y en el área preóptica se regula parcialmente por la exposición a los andrógenos, en el período posnatal inmediato. Por ello, la rata hembra tratada con andrógenos tiene menor expresión de estos receptores que las no tratadas. En mamíferos, la secreción de T determina precozmente intraútero, y de manera permanente, la capacidad del cerebro de responder a los estrógenos circulantes. En la mujer, se considera que el hiperandrogenismo prenatal en la hiperplasia adrenal congénita (HAC) programa el eje ovárico para una hipersecreción de LH en la pubertad y determina que puede desarrollarse una poliquistosis ovárica en esta etapa de la vida.37 En otras palabras, la exposición a los andrógenos durante un período crítico de la diferenciación sexual puede masculinizar la liberación tónica de las gonadotropinas y desfeminizar el pico de LH.38-41 En la rata, se ha demostrado que este cambio se asocia a una reducción de los receptores de los estrógenos en la región periventricular del área preóptica, los núcleos preópticos mediales y en los núcleos ventromediales hipotalámicos del macho. Todo parece indicar que los cambios en los receptores de estrógenos pueden ser una de las primeras manifestaciones de la diferenciación sexual del sistema nervioso central.42 Se ha demostrado que la T se convierte en estrógenos y puede masculinizar el área preóptica en desarrollo, actuando sobre los receptores estrogénicos intracelulares. Su acción depende de un efecto inhibidor del ARNm de estos receptores y es posible que esta acción sea importante en los mecanismos de diferenciación sexual del sistema nervioso central.43 Los receptores de estrógenos median la acción de los estrógenos y funcionan como un factor de transcripción nuclear específico de su acción. La sensibilidad a los estrógenos en el organismo en desarrollo depende de la presencia de estos receptores y de genes específicos que median la transcripción de la respuesta. Estos receptores existen

en los ovocitos y el óvulo fertilizado, disminuyen en el embrión de 2 células y su presencia es mínima en el de 8 células. Desaparecen durante la etapa de mórula, pero reaparecen en la etapa de blastocito. Su presencia, junto con los receptores de P en la etapa de blastocito, sugiere una posible acción en el embrión durante la etapa preimplantatoria.44 La diferenciación del sistema nervioso central se produce durante la fase esteroide sensible de su desarrollo y se debe principalmente a su exposición a los estrógenos, formados por la aromatización local de los andrógenos. Por tanto, la actividad aromatasa cerebral condiciona la diferenciación del dimorfismo sexual cerebral durante el período esteroide sensible de su crecimiento. Este efecto organizador de los estrógenos conforma una morfología neuronal masculina y determina el control de la conducta reproductiva y el patrón de secreción de las gonadotropinas. En el ratón, existe un dimorfismo sexual hipotalámico en el contenido de neuronas con aromatasa desde las primeras etapas del desarrollo embrionario. Este sistema aromatasa embrionario es regulado por los andrógenos en etapas posteriores del desarrollo fetal y el tratamiento con T aumenta el número de neuronas hipotalámicas con actividad aromatasa. La aromatasa de los núcleos preópticos es fuertemente inhibida por la A y la DHT, y hay evidencias de que también existe un inhibidor de la actividad de la aromatasa esteroidea hipotalámica formado dentro de la neuroglia, que participa en el control de la producción de estrógenos. Es posible, debido a la gran plasticidad de estos mecanismos, que la actividad de la aromatasa en esta etapa se regule por factores esteroideos e inhibidores no esteroideos.45 En la rata, el desarrollo ontogénico de las neuronas con actividad aromatasa sigue un patrón definido en distintas regiones del hipotálamo y del sistema límbico. Las células inmunorreactivas aparecen en el área preóptica el día 13 de la vida embrionaria, el día 15 aparecen en los núcleos de la estría terminal y el 16 en el núcleo amigdalino

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medial y en el núcleo ventromedial. Por último, aparecen en el núcleo arcuato el día 19. Estas células también se hallan en el núcleo amigdalino central, en los núcleos septales laterales y en el pálido ventral, entre los 14 a 30 días después del nacimiento. A medida que avanza la gestación, aumenta progresivamente el número de estas células, que alcanza su pico definitivo en el período perinatal y luego declina o desaparece. La distribución de las neuronas aromatasas inmunorreactivas es similar en ambos sexos, pero la inmunorreactividad es mayor en la rata macho que en la hembra en el período gestacional final. No se ha detectado inmunorreactividad en otras áreas cerebrales y se considera que esta actividad aromatasa está involucrada en la diferenciación sexual del cerebro.46 Generalmente se acepta que el estradiol (E2) circulante en el período embrionario no contribuye a la diferenciación cerebral y que el único E2 disponible para unirse a los receptores de estrógenos se produce por aromatización de la T dentro de las células cerebrales. No obstante, se ha hallado que la concentración de E2 biológicamente activo en el suero de la rata durante la diferenciación sexual, es similar a la de la rata adulta femenina y que el E2 marcado puede recuperarse unido al núcleo de las células cerebrales. Estos hallazgos sugieren que el E2 es capaz de interactuar con la T y sus metabolitos en la regulación de la diferenciación del cerebro y de otros órganos diana.12 Se considera que las hormonas gonadales determinan el dimorfismo cerebral y que su acción en las etapas tempranas del desarrollo embrionario programa la respuesta hipotalámica al estímulo hormonal, determinando un patrón masculino o femenino durante la etapa adulta. La inducción de la formación de la sinapsis es una de las consecuencias de la diferenciación sexual cerebral, pero la plasticidad de estas uniones sinápticas no se limita a las primeras etapas del desarrollo. De hecho, ocurre durante los ciclos menstruales en algunas áreas del cerebro de la rata hembra, incluido el hipocampo donde también se forman uniones sinápticas por la acción de los esteroi-

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des adrenales y se producen cambios en las ramificaciones dendríticas por el estrés repetido.40 Los estrógenos locales modulan las uniones sinápticas del núcleo arcuato durante la diferenciación sexual del cerebro de la rata. En la hembra, el desarrollo hipotalámico ocurre por el efecto permisivo de los bajos niveles de estrógenos y es posible que ello programe definitivamente el hipotálamo para que en la hembra adulta los estrógenos induzcan el pico de secreción de las gonadotropinas, responsable de la ovulación. En la rata macho después del pico de T perinatal, la exposición del hipotálamo a niveles de estrógenos relativamente altos determina el desarrollo de patrones sinápticos que no favorecen el pico de gonadotropinas inducido por los estrógenos, que es característico de la rata femenina.12, 47 Durante el ciclo menstrual de la rata adulta, los estrógenos circulantes también modulan los enlaces sinápticos del núcleo arcuato. Después del pico preovulatorio de estrógeno, se pierde de 30 a 50 % de las sinapsis axonales de este núcleo y las membranas possinápticas muestran diferencias que dependen de la acción de los estrógenos sobre la organización de la membrana y el contenido proteico. Al parecer, los estrógenos estimulan la endocitosis de las membranas de las áreas possinápticas y disminuyen el número de las pequeñas partículas intramembranosas que caracterizan estas áreas. La organización de la membrana, en el estro constante por envejecimiento, es indistinguible de la de las ratas machos.48 Diferenciación de la conducta sexual y sexo psicológico

El desarrollo de la neuroendocrinología ha permitido investigar el dimorfismo de la secreción de las gonadotropinas y las variaciones de la diferenciación de la conducta sexual. La conducta sexual implica una compleja serie de respuestas directamente relacionadas con el estímulo genital y la copulación, ya sea ésta de carácter homosexual o heterosexual. Cada especie desarrolla su patrón de conducta

sexual y el cerebro participa como un elemento más en el proceso de diferenciación sexual pre y posnatal. Las hormonas gonadales participan de dos formas diferentes en la diferenciación de la conducta sexual: 1. En el individuo psicosexualmente indiferenciado, participan en la organización del patrón de conducta sexual que desarrollará de adulto, y 2. En el adulto, las hormonas gonadales activan o expresan los patrones de conducta sexual previamente establecidos en el período prenatal o postnatal inmediato3, 4 (cuadro 13.7). Cuadro 13.7. Diferenciación de la conducta sexual Las hormonas esteroideas gonadales diferencian la conducta sexual y activan o expresan los patrones de conducta sexual una vez establecidos El hipotálamo puede ser el centro nervioso donde se organizan los patrones de conducta sexual Los andrógenos testiculares son responsables del patrón de respuesta sexual masculina El patrón femenino se desarrolla pasivamente, la ausencia de estrógenos determina un patrón de conducta femenino La administración de estrógenos impide el desarrollo de un patrón de conducta sexual normal en ambos sexos La conducta sexual está determinada por la interacción de factores genéticos y hormonales Mientras mayor es la escala filogenética, menor es la dependencia hormonal de los patrones de conducta sexual La T estimula directamente la sexualidad en el varón, pero en el sexo femenino la motivación sexual es más compleja y parecen tener más importancia los factores sociales y la relación con la pareja En el erotismo del niño predomina la excitación visual, mientras que en la niña parece depender más de ideales románticos y del tacto El estímulo hormonal no es responsable del desarrollo de conductas sexuales anormales, aunque puede facilitar su expresión

No se conoce la manera, ni el lugar donde las hormonas sexuales organizan el patrón de la conducta sexual, aunque lo más probable es que sea en el hipotálamo. En ratas, conejillas de india y monas rhesus, la T es capaz de programar una conducta masculina, dependiendo de la especie, el período en que se administra y la dosis de T utilizada. En el conejillo de india y en el mono rhesus, la acción de la T se produce durante el período prenatal, pero en la rata se produce aproximadamente el quinto día posnatal.3,4,21 Todo parece indicar que los andrógenos testiculares actúan sobre el tejido nervioso durante el período de la diferenciación psicosexual y programan el patrón masculino de la conducta sexual. En ausencia del testículo, se desarrolla un patrón de conducta femenina. Los estrógenos, administrados en el período crítico a hembras y machos con sexo genético, impiden el desarrollo de un patrón de conducta normal en ambos sexos. En otras palabras, los andrógenos desarrollan un patrón masculino de conducta en ambos sexos y los estrógenos impiden el desarrollo de una conducta sexual normal en ambos sexos. Aparentemente, es la ausencia de la hormona masculina, más que la acción de las hormonas femeninas, lo que permite la organización del patrón femenino normal de la conducta sexual. Es posible que la conducta sexual esté influida por factores genéticos y se considera que mientras mayor es la escala filogenética, menor es la participación de las hormonas gonadales en la activación de la conducta sexual en los mamíferos. Algunos genes parecen determinar directamente elementos masculinos y femeninos del patrón de conducta sexual; mientras que otros lo hacen indirectamente, mediante la regulación de la secreción de andrógenos y de la respuesta del efector celular. En el humano, se han descrito trastornos sexuales asociados a anormalidades cromosómicas. Sin embargo, en algunas alteraciones, como la hiperplasia adrenal congénita (HAC), los trastornos anatómicos y clínicos dependen más del defecto de la secreción de androgenos

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ocasionado por la alteración cromosómica, que de la alteración cromosómica por sí misma.3,4,21 Las gónadas se consideraban como órganos inactivos en la niñez, pero se ha demostrado que los niveles de gonadotropinas y hormonas sexuales están elevados durante los primeros meses posnatales. Incluso, se ha hallado que las concentraciones de inhibina B son mayores que en el adulto y que permanecen elevadas durante unos 15 meses, más tiempo que los niveles de LH, FSH y T, que permanecen elevados 6 a 9 meses.49,50 Estos hallazgos sugieren que durante este período existe una importante ventana que facilita la maduración y proliferación de las células de Leydig. La T libre influye directamente la motivación sexual y los factores sociales ejercen poco o ningún efecto en el adolescente varón. Sin embargo, los determinantes endocrinos de la sexualidad femenina son más complejos y difíciles de caracterizar. En la hembra adolescente, los factores sociales y la relación con su pareja tienen una participación importante en la formación de la conducta sexual; aunque la secreción de T participa en la determinación de la conducta sexual de la mujer. 51 El erotismo en las niñas parece depender más de los ideales románticos y del tacto, que de las imágenes visuales eróticas; mientras que en el niño predomina la excitación visual. No se ha determinado si estas diferencias tienen un origen biológico o dependen de patrones de inhibiciones culturales inculcados a las hembras. La acción hormonal en la pubertad es importante para el desarrollo de la conducta y la psicología sexual, pues sin un físico adolescente el individuo no será aceptado por las personas de su edad, con las que compartirá las experiencias de la maduración sexual. Es probable que la acción de los andrógenos rebaje el umbral para la conducta romántica, erótica y sexual, presentes ya en los juegos infantiles. Finalmente, el estímulo hormonal no desarrolla conductas sexuales anormales, como la bisexualidad, homosexualidad y las parafilias, sino 16

que facilita su expresión en individuos con psicosexualidad alterada. Secuencias de la diferenciación sexual

El desarrollo gonadal difiere morfológica y cronológicamente en ambos sexos. Las células germinales primordiales pueden identificarse entre las células endodérmicas del intestino posterior durante la cuarta semana del desarrollo embrionario. Por su parte, el blastema gonadal indiferenciado aparece durante la quinta semana de gestación (embrión de 7 a 14 mm), como un engrosamiento del epitelio celómico de la superficie medioventral del reborde genital. En la quinta semana de la vida embrionaria, las células germinales migran hasta el blastema gonadal y al terminar la sexta semana (embrión de 20 a 22 mm) han sembrado el blastema gonadal, donde se desarrollan formando los oogonios o las espermatogonias, según sea el sexo genético del embrión. La falta de migración de las células germinales hacia el blastema gonadal impide su desarrollo ulterior. 3, 4, 52 Las células de Leydig del testículo fetal proliferan unos 60 días después de la concepción y los andrógenos producidos por estas células inducen la masculinización de los genitales internos y externos. Cualquier deterioro de la producción de T fetal, de su conversión a DHT, de la unión de la DHT a su receptor del citosol o del núcleo, o de la producción y acción local de la AMH, determina una masculinización incompleta. La exposición del feto femenino a cantidades elevadas de andrógenos, antes de la semana 12 de gestación, provoca la virilización de los genitales externos. Las gónadas comienzan a diferenciarse mucho más temprano en el embrión masculino. De hecho, éstas pueden reconocerse como testículos en un embrión de 15 a 30 mm, 43 a 50 días después de la fertilización; mientras que en un embrión femenino de 50 a 60 días las gónadas permanecen aún indiferenciadas, aunque ya pueda reconocerse el comienzo de la diferenciación femenina de sus genitales internos.3,4,21,52

En el embrión masculino, los conductos de Wolff inician su diferenciación de las 9 a12 semanas (embrión de 40 a 55 mm), momento en que los conductos de Müller están prácticamente en regresión; y en el tercer mes se forma el pene y la próstata. En el embrión femenino, la regresión del conducto wolfiano se demora y no es evidente hasta las 11 a 13 semanas, momento en que el seno urogenital comienza a diferenciarse para formar la vagina.3,4,21,52 A pesar de que a partir de las semanas 11 a 12 las células germinales entran en meiosis, durante el período de regresión de los conductos wolfianos y de diferenciación de los müllerianos en el embrión femenino, la gónada femenina todavía no tiene características morfológicas que puedan sugerir su diferenciación en ovarios. La diferenciación ovárica no comienza hasta las 18 a 20 semanas de vida embrionaria y continúa hasta el parto. El hecho de que en la mujer el desarrollo de los genitales internos y externos comience antes que la morfogénesis gonadal tiene interés e importancia para interpretar el origen de las diversas anormalidades del sistema reproductor.3,4,21,52 Al igual que los conductos genitales, los genitales externos y el seno urogenital tienen una tendencia inherente a la feminización. Su diferenciación masculina ocurre sólo si se produce un estímulo androgénico al comienzo de la vida fetal. Para ello es necesaria la presencia de la DHT y su receptor específico del citoplasma. La DHT estimula el crecimiento del tubérculo genital y la fusión de los pliegues uretrales y de las protuberancias labioescrotales para formar el pene y el escroto. Por otra parte, inhibe el crecimiento del septum vesicovaginal y la diferenciación de la vagina. Existe un período crítico para la acción androgénica sobre los genitales externos y después de la semana 12 de gestación no se produce la fusión de los pliegues labioescrotales, incluso con una estimulación androgénica intensa, aunque puede inducirse el crecimiento del falo

PUBERTAD NORMAL

La pubertad es el período fisiológico de la vida en el cual se adquiere la capacidad para la reproducción. Es una etapa de maduración entre la infancia y la edad adulta. Fisiológicamente se limita al período comprendido entre el inicio del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y la maduración sexual completa, caracterizada por la ovulación normal en la hembra y la espermatogénesis completa en el varón. Durante la pubertad se producen una serie de cambios físicos, funcionales y de la conducta, que tienen una secuencia definida (cuadro 13.8). Cambios fisiológicos durante la pubertad

Los mecanismos que controlan el inicio de la pubertad no se conocen con exactitud, pero parecen localizarse en el eje hipotálamo-hipofisogonadal y/o las adrenales. Es probable que la adrenarquia, o aumento de los andrógenos adrenales al inicio de la pubertad, sea esencial en el desencadenamiento de los mecanismos que controlan la fisiología de la pubertad en ambos sexos. Este aumento de los andrógenos tiene relación con el peso corporal y es responsable del inicio de la maduración puberal, que se expresa por la aceleración del crecimiento, del desarrollo óseo y por la maduración del eje hipotálamo-hipofisogonadal. Aunque se puede detectar cierta pulsatilidad de las gonadotropinas durante toda Cuadro 13.8. Cambios durante la pubertad Aumento de la talla, desarrollo del vello sexual, de las mamas, de la masa muscular, del tejido adiposo, del tejido linfoide, maduración de los genitales externos e internos, cambios en las proporciones corporales y otros cambios Funcionales Desarrollo y maduración del eje gonadal Conducta Cambios emocionales, de la personalidad y de la actitud ante la vida Físicos

17

la infancia si se usan técnicas de radioinmunoensayo ultrasensibles, el primer cambio en la maduración del eje gonadal es la aparición de los pulsos de secreción nocturna de LH durante el sueño. Posteriormente, los pulsos se extienden a todo el día y a la FSH. Estos cambios hormonales ocurren antes de que aparezca ningún signo clínico de pubertad. No se conoce con exactitud donde radica el generador de pulsos de la hormona liberadora de las gonadotropinas (Gn-RH), aunque se cree que se localiza en la eminencia media hipotalámica, próximo a los cuerpos mamilares. 53-57 Para más datos ver el capítulo de Fisiología de la reproducción en la mujer. La edad de inicio y la secuencia cronológica de la pubertad tienen una gran variabilidad individual; aunque los eventos siguen un patrón definido y, por tanto, son predecibles. Se considera que la pubertad se inicia normalmente cuando comienza 2,5 desviaciones estándar (DS) dentro de la media de la población normal de referencia. En la práctica, un límite inferior de 8 años en la niña y 9 años en el niño; y un límite superior hasta 13,5 años en la hembra y 14 años en el varón. El período puberal dura 2 a 6 años y las niñas inician la pubertad generalmente 1 a 2 años antes que los varones. La secuencia con la cual van apareciendo los cambios puberales son más constantes que la edad de comienzo de la pubertad y se valoran habitualmente según los estadíos de Tanner. 3, 4, 21 La pubertad suele aparecer a los 10 a 11 años en la niña y 11 a 12 años en el niño, aunque existen diferencias geográficas y socioculturales. La menarquia se presenta generalmente a los 12,3 a 13 años, aunque puede variar entre los 9 y 17 años de edad. Su aparición depende de la interacción de factores genéticos y ambientales, como: el estado nutritivo; el nivel socioeconómico y cultural; el medio urbano y rural; la altura sobre el nivel del mar, y el entrenamiento físico, entre otros factores. En sociedades desarrolladas, existe una tendencia al adelanto de unos 4 meses cada 10 años en el inicio de la pubertad y de 3 a 4 meses por década en los últimos 100 años en la aparición de la me-

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narquia. Ello se atribuye a las mejorías de las condiciones de vida y a otros factores socioculturales, aunque esta tendencia se ha detenido en zonas muy desarrolladas de Inglaterra y Noruega. 3, 4, 21 Disminución de la sensibilidad del feedback gonadal

La secreción de las gonadotropinas es baja antes de la pubertad, pero la castración prepuberal aumenta los niveles de gonadotropinas. Estos hallazgos sugieren que la retroalimentación negativa que controla la secreción de gonadotropinas es muy sensible en la infancia y que responde a las pequeñas cantidades de hormonas sexuales circulantes. Durante mucho tiempo se consideró que la pubertad estaba determinada por la aparición de la secreción hipofisaria de las gonadotropinas, con la resultante estimulación gonadal. Pero se ha demostrado que el eje hipotálamo-hipofisogonadal funciona durante la infancia y que su maduración se debe a una disminución de la sensibilidad o aumento del umbral de inhibición del eje, que requiere entonces mayores cantidades de estrógenos circulantes para inhibirse. Por tanto, el nivel de regulación del feedback se sitúa a un nivel más alto y se elevan los niveles de gonadotropinas y estrógenos circulantes que producen los cambios puberales. Wilson, 58 considera que la disminución de la sensibilidad del feedback negativo del E2 durante la pubertad es inducida por acción del factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I). Disminución de la restricción del eje gonadal

La limitación que el SNC ejerce sobre la secreción de gonadotropinas durante la infancia va reduciéndose durante la pubertad y la sensibilidad del feedback negativo del eje gonadal disminuye progresivamente. En las niñas, aparece, además, un nuevo mecanismo regulador de retroalimentación positiva entre los estrógenos y las gonadotropinas, que

es el responsable del pico secretor de LH y FSH que precede a la ovulación. Aunque se reconoce la participación del aumento del umbral hipotalámico del feedback gonadal durante la pubertad, en ciertas especies animales el factor principal desencadenante de la pubertad parece ser una disminución de la amortiguación o de la restricción de la actividad del eje gonadal durante la infancia. Este mecanismo se ha demostrado en los primates superiores y en humanos. Por ello, los niños agonadales tienen niveles elevados de FSH y de LH al momento del nacimiento, pero ambas hormonas disminuyen poco después de este y permanecen relativamente bajos hasta la edad de la pubertad, momento en que vuelven a subir hasta los niveles del adulto castrado. Los mecanismos que determinan esta restricción del eje se desconocen, pero el fenómeno explica el largo período preadolescente en el humano, a diferencia de las ratas y las vacas. Si no existiera este factor de amortiguación el hombre maduraría durante los primeros años de su vida, como sucede en diversas especies animales. Después de un descenso inicial durante el primer mes de la vida, los niveles urinarios de LH se mantienen por debajo de 0,5 U/L hasta los 9 años en la niña y por debajo de 1,0 U/L hasta los 11 años en el niño; mientras que los niveles urinarios de FSH se mantienen por debajo de 3,0 U/L hasta los 10 años en la niña y los 12 años en el niño. Durante la pubertad los niveles de FSH y LH aumentan hasta alrededor de 5 U/L en el niño y 10 U/L en la niña. Ello representa un aumento de unas 2 a 3 veces los niveles de FSH en ambos sexos y de unas 5 y 20 veces los de LH en niños y niñas, respectivamente. 59 En el período puberal, se alcanzan los niveles de hormonas gonadales propios del adulto y la administración de Gn-RH produce una clara liberación de LH y menos de FSH. La capacidad de secretar Gn-RH con una frecuencia y amplitud correctas se adquiere durante esta fase y es absolutamente necesaria para una función reproductora normal.

Aumento de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)

Se ha demostrado un aumento de la secreción de Gn-RH durante la pubertad. En ratas y macacos rhesus, se ha hallado un aumento del factor de crecimiento transformante α (TGF-α), capaz de estimular la liberación de Gn-RH durante la pubertad. La expresión del gen del TGF-α en el hipotálamo aumenta durante el inicio de la pubertad normal y en las lesiones capaces de inducir precocidad sexual. Por otra parte, el bloqueo del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), que también media la acción del TGF-α, demora el inicio de la pubertad. Estos hallazgos sugieren que el complejo TGF-α/EGFr contribuye al proceso neuroendocrino que inicia la pubertad normal en el sexo femenino. 60 Secreción de gonadotropinas inducida por el sueño

El primer cambio puberal en el eje gonadal es la aparición de los picos secretorios de gonadotropinas asociados con el sueño. Este fenómeno es propio de los animales que duermen mucho tiempo, como los primates superiores y el hombre. Boyar y colaboradores, 61, 62 demostraron que antes de la pubertad la LH y la FSH tienen oscilaciones mínimas durante el día y la noche. Al final de la etapa I y durante las etapas II, III y IV de la pubertad, las concentraciones medias de LH aumentan y tienen amplias oscilaciones durante el sueño, para disminuir nuevamente sus niveles al despertar. Por su parte, los valores medios de FSH pueden aumentar ligeramente y tienen oscilaciones inconstantes. Una vez completada la maduración sexual, los niveles medios de LH y FSH permanecen elevados y oscilando alrededor de sus valores medios durante las 24 h del día. 63 Los pulsos de liberación nocturna de gonadotropinas determinan que los valores de LH plasmática aumenten de 0,2 mU/mL en la niña prepuberal, hasta 3,0 mU/mL al final de la pubertad; mientras que la FSH aumenta rápidamente en las primeras etapas 19

de la pubertad de 0,1 mU/mL a 2,8 mU/mL y luego permanece relativamente constante. Por su parte, el pico nocturno de inhibina aumenta desde 151 ng/L en las niñas prepuberales, hasta 432 ng/L al final de la pubertad. La secreción nocturna de LH varía unas 100 veces entre sus valores máximos y mínimos en los tres primeros estadios puberales de Tanner y unas 10 veces en los estadios IV a V. Las oscilaciones de la FSH son menos evidentes, varían unas 16 veces en el estadio I de Tanner y 4 a 10 veces en los últimos estadios puberales. Finalmente, los niveles de inhibina varían unas 4 veces en todos los estadios de la pubertad. Manasco y colaboradores,64 hallaron que la frecuencia de los pulsos nocturnos de LH aumenta significativamente durante la pubertad; que los valores de LH son similares en ambos sexos; que las niñas tienen mayores niveles nocturnos de FSH, particularmente durante los estadios II a IV de Tanner; que los niveles de FSH e inhibina se mantienen constantes, y que los niños tienen valores de inhibina 1,5 veces mayores que las niñas en cualquier estadio de la pubertad. En ratas, el neuropéptido Y (NPY) es capaz de acelerar la pubertad y de aumentar el contenido de LH en la hipófisis y en el plasma después de su administración. Es probable que este neuropéptido participe en los cambios neuroendocrinos que se producen durante el desarrollo puberal.65,66 Cambios de la respuesta hipofisaria a la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)

El aumento de la secreción de gonadotropinas durante la pubertad es consecuencia del aumento de la secreción de Gn-RH hipotalámico y de un aumento de la sensibilidad hipofisaria a su estímulo. Durante la pubertad se produce, además, una respuesta hipofisaria diferente ante el estímulo de la Gn-RH, lo que constituye un factor más en la maduración sexual. En ratas inmaduras y humanos prepuberales, la Gn-RH causa una secreción de FSH mucho mayor que después de la ma20

duración. Estos cambios favorecen la respuesta gonadal a la LH, pero no se sabe si esta diferencia en la liberación de FSH se debe a un cambio intrínseco de la hipófisis o si es mediada por las mayores concentraciones sanguíneas de T, E 2 u otros esteroides gonadales, que modulan la respuesta hipofisaria.3,4,21 Cambios en la secreción de hormona del crecimiento humana (hGH)

Con la pubertad aumenta el tamaño de los picos de secreción de hGH, más en la hembra que en los varones, lo que determina un aumento de la concentración plasmática de esta hormona. Las diferencias en la secreción de hGH relacionadas con el sexo dependen de las diferencias en las concentraciones de sexoesteroides y determinan el dimorfismo sexual del inicio de la etapa de crecimiento acelerado de la pubertad, ya que la fase de crecimiento rápido en la niña se anticipa a la del niño.67 Cambios en la concentración del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I)

Además de la hGH, el DHEA-S y los esteroides gonadales aumentan los niveles de IGF-I. Las concentraciones de IGF-I aumentan paralelamente al incremento de los esteroides sexuales y se mantienen elevados por encima de los valores del adulto normal durante meses o años, después de haber alcanzado su pico puberal. Con posterioridad, disminuyen a valores propios del adulto normal. El IGF-I se considera uno de los más importantes factores de crecimiento durante la pubertad y su concentración se relaciona con la edad, la talla, el peso, el desarrollo de la pubertad, las hormonas tiroideas, las hormonas adrenales y con los sexoesteroides. Sus niveles plasmáticos tienen una estrecha correlación positiva durante la pubertad con la edad, la talla, el peso, el E2 y la T en ambos sexos; y también con el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) en el niño.68 Comparado con un sujeto de 20 a 30 años, la concentración de IGF-I es 59 % a los 60 años, 43 % en hombres y 54 % en las

mujeres después de los 70 años y 29 % después de los 90 años. La disminución de IGF-I en pacientes mayores que 60 años de edad refleja el aumento del catabolismo en la vejez.68 Cambios en la secreción de esteroides sexuales

La producción de T comienza alrededor de la séptima semana de gestación en el embrión masculino y poco tiempo después alcanza su máxima producción, manteniendo niveles elevados hasta el final de la gestación, momento en que descienden. Al momento del nacimiento, los niveles de T plasmática son sólo ligeramente mayores en los niños que en las niñas. Poco después del nacimiento sus niveles aumentan en los niños y permanecen elevados unos 3 meses, para caer a niveles muy bajos entre los 6 meses y el año. Luego sus concentraciones permanecen bajas, ligeramente mayor en los niños, hasta el inicio de la pubertad. En la pubertad, los niveles de T comienzan a aumentar en los niños, alcanzando los niveles adultos alrededor de los 17 años. Con posterioridad, sus niveles se mantienen constantes hasta los 40 años de edad, momento en que comienzan a declinar aproximadamente 1,2 % por año. Como quiera que los niveles de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG) aumentan 1,2 % por año, es poca la disminución de la T total hasta las últimas décadas de la vida. La acción del pico de T durante el primer año de vida no está clara, pero se supone que participe en la activación del eje gonadal, lo que garantizará su desarrollo normal en la pubertad. Por su parte, la mayoría de los cambios somáticos puberales son consecuencia de la secreción de sexoesteroides.3,4,21 Cambios en la secreción de leptina

La leptina del suero aumenta durante la infancia en ambos sexos, pero con la maduración sexual durante la pubertad aumenta en las niñas y disminuye en los niños. Estos hallazgos sugieren que la T suprime los niveles de leptina directamente o por medio de los cambios en la composición corporal.69

Otros cambios

Cambios físicos. En el niño, el crecimiento característico del pelo involucra cambios en el pelo del bigote, barba, reforzamiento del vello en el tronco, extremidades, perianal y la formación del vello pubiano romboidal y del recesus temporal. Este crecimiento se inicia por acción de los andrógenos adrenales, pero es promovido posteriormente por los andrógenos testiculares. La laringe se desarrolla, las cuerdas vocales se engrosan y la voz se hace grave. Los testículos comienzan a crecer alrededor de los 11 a 12 años de edad y completan su crecimiento en unos 5 años. En la niña, los andrógenos adrenales promueven el desarrollo inicial del vello axilar y pubiano, pero con posterioridad no se producen los cambios pilosos y somáticos dependientes de la secreción de andrógenos gonadales. Los cambios físicos producidos por los estrógenos determinan la silueta femenina adulta, con la distribución característica de la grasa corporal en las caderas y mamas. Acné. El acné durante la pubertad generalmente es comedoniano y de localización mediofacial. Debe ser tratado precozmente para evitar las cicatrices y el estrés psicológico. 70 Talla y densidad ósea. El incremento de la talla se disocia de la densidad ósea en la pubertad. Esta disociación es más pronunciada en la columna vertebral y el cuello femoral y es más evidente en las niñas a los 11 a 12 años de edad, coincidiendo con el período de mayor velocidad de crecimiento en la talla. Esto crea un déficit relativo de masa ósea, que junto con la incoordinación motora propia del adolescente puede explicar la tendencia a las fracturas en esta etapa.71 El crecimiento longitudinal acelerado se acompaña de un crecimiento de los músculos y del tejido conectivo, lo que explica la mayor retención nitrogenada durante la pubertad. Los principales músculos andrógenos sensibles son los músculos de la región pectoral y los hombros. El varón crece unos 8,7 cm en el primer año, 6,5 cm durante el segundo año puberal

21

y unos 7 a 12 cm en el año de mayor velocidad de crecimiento. La hembra crece unos 7,5 cm el primer año, 5,5 cm el segundo y 6 a 11 cm en el año de máxima velocidad de crecimiento. No obstante, existen grandes variaciones individuales en estos parámetros. Cambios psicológicos. Los patrones de conducta sexual en ambos sexos se refuerzan durante la pubertad y se establecen diferencias psicológicas relacionadas con el género. Así, las niñas tienen más probabilidad de cuadros depresivos después del estadío III de Tanner que los niños.72 Relación del peso y la composición corporal con la menarquia

Frisch y Revelle,73 hallaron que el peso crítico medio para la aparición de la menarquia era de 47 Kg. Este peso era similar en niñas con maduración precoz o tardía. Calcularon que el porcentaje de tejido adiposo del organismo durante la menarquia era de 20 a 30 % y que esta proporción era similar para todas las niñas, cualquiera que fuese la edad de aparición de la menarquia. Aunque no se conoce con exactitud la relación de la pubertad con la composición corporal, es posible que la relación dependa de la síntesis de estrógenos en el tejido adiposo a partir de precursores esteroideos androgénicos. A pesar de lo dicho, es importante señalar que se trata de una tendencia y que existen grandes variaciones individuales en estos parámetros. Se considera que un peso alrededor de 48 a 50 Kg o alguna combinación crítica entre el peso, el agua corporal y el tejido adiposo aumenta la insensibilidad del feedback gonadal, determina el incremento de la secreción de gonadotropinas y, finalmente, la menarquia. Las niñas obesas tienen la menarquia más temprano, en contraste con las que practican deportes o ballet, las mal nutridas y las que sufren enfermedades crónicas. 21 Existe un dimorfismo de género en el gasto de energía antes de la adolescencia. Las niñas entre 6,5 a 9,5 años de edad tienen un gasto calórico total menor que los niños, lo que se explica por la marcada reducción de su actividad física.74

22

El intervalo entre el inicio de la pubertad y la menarquia varía. Es mayor en las niñas con inicio de la pubertad a los 9 años (2,77 ± 0,16 años) y disminuye progresivamente hasta las que comienzan los cambios puberales a los 13 años (0,65 ± 0,09 años). Es decir, mientras más temprano comienzan los cambios puberales, más tiempo demora la aparición de la menarquia y más dura la pubertad. El promedio entre el inicio del desarrollo mamario y la menarquia es de unos 2 años.75 Estadios de la pubertad

Es necesario conocer con detalles los períodos del desarrollo puberal normal para poder identificar las características del desarrollo sexual precoz o retardado. Por otra parte, no se debe olvidar que los andrógenos adrenales son importantes en el desarrollo del vello femenino, mientras que los testiculares determinan las características del desarrollo piloso del varón. Las investigaciones realizadas por Marshall y Tanner, 76, 77 se aceptan universalmente como los patrones de las edades habituales de los eventos puberales en niños normales78 (cuadros 13.9, 13.10, 13.11 y 13.12), (Fig. 13.5 y 13.6). La pubertad se caracteriza por la aparición de los caracteres sexuales secundarios y culmina con la adquisición de la capacidad reproductora; con la menarquia y los ciclos ovulatorios normales en la hembra y la formación de espermatozoides con capacidad fecundante en el varón. Los primeros signos de maduración sexual son la aparición del botón mamario en las niñas y el aumento del volumen testicular en los niños. En la hembra, se produce un desarrollo progresivo de los labios mayores y menores, de las mamas, de la pilosidad axilar y pubiana y la acumulación de grasa pelviana. En el varón, se desarrollan los testículos, el pene, la pilosidad facial, el receso temporal, las masas musculares y se produce el cambio característico en la voz. Marshall y Tanner, 76,77 hallaron en niños ingleses que los genitales comienzan a desarrollarse entre los 9,5 a 13,8 años de edad en 95 % de los sujetos (promedio

Cuadro 13.9. Etapas del crecimiento del vello pubiano en las niñas Edad de inicio (años) Promedio Rangos

Etapas

Descripción

1

Preadolescente. Vello pubiano similar al resto de la pared abdominal

2

Escaso crecimiento de pelo largo, ligeramente pigmentado, suave y lacio o poco rizado. Aparece principalmente a lo largo de los labios mayores.

11,7

9,3 a 14,1

3

Pelo mucho más oscuro, disperso y rizado. Se extiende en forma poco abundante sobre la unión del pubis

12,4

10,2 a 14,6

4

Vello de tipo adulto, aunque ocupa un área menor que en el adulto normal. No se extiende hasta la superficie medial del muslo

13

10,8 a 15.1

14,4

12,2 a 16,7

5

Vello adulto en cantidad y tipo. Distribuido como un triángulo invertido en forma femenina clásica. Extendido a la superficie medial de los muslos, pero no hacia arriba por la línea alba, ni en ninguna parte por encima de la base del triángulo invertido

Datos según Marshall WA and Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969; 44:291

Cuadro 13.10. Etapas del desarrollo mamario en las niñas Etapas

Descripción

Edad de inicio (años) Promedio Rangos

1

Preadolescente. Sólo sobresale el pezón

2

Etapa de botón mamario. Las mamas y el pezón se elevan como un pequeño bulto, agrandamiento del diámetro de las areolas

11,2

9 a 13,3

3

Mayor agrandamiento de mamas y areolas, sin separación de sus contornos

12,2

10 a 14,3

4

Proyección de las areolas y pezones para formar una elevación secundaria sobre el nivel de las mamas

13,1

10,8 a 15,3

5

Etapa madura. Proyección de los pezones únicamente, las areolas vuelven al contorno general de las mamas

15,3

11,9 a 18,8

Datos según Marshall WA and Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969; 44:291

23

Cuadro 13.11. Etapas del desarrollo genital en los varones Etapas

Descripción

1

Preadolescente. Testículos, escroto y pene tienen más o menos el mismo tamaño y proporción que en la primera infancia Agrandamiento del escroto y los testículos. Cambios en la textura de la piel escrotal. También hay cierto enrojecimiento de la piel escrotal. Largo testicular de 2 a 3,2 cm Crecimiento del pene. Al principio principalmente en longitud, pero con algún aumento del ancho. Continúa el crecimiento de los testículos y el escroto. Largo testicular de 3,3 a 4 cm Mayor largo y ancho del pene, con desarrollo del glande. Mayor agrandamiento de los testículos y el escroto. Hay también mayor oscurecimiento de la piel escrotal. Largo testicular de 4,1 a 4,9 cm Genitales de tamaño y forma adulta. No se produce nuevo agrandamiento después de llegar a la etapa 5. Largo testicular > 5 cm

2 3 4 5

Edad de inicio (años) Promedio Rangos

11,6

9,5 a 13,8

12,9

10,8 a 14,9

13,8

11,7 a 15,8

14,9

12,7 a 17,1

Datos tomados de Marshall WA and Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970; 45:13

Cuadro 13.12. Etapas del crecimiento del vello pubiano en los varones Etapas

Descripción

1

Preadolescente. Vello pubiano similar al resto de la pared abdominal Escaso crecimiento de pelo largo, ligeramente pigmentado, suave y lacio o ligeramente rizado. Localizado principalmente en la base del pene Considerablemente más oscuro, áspero y rizado. Se extiende en forma poco abundante sobre la unión del pubis El pelo es de tipo adulto, pero cubre un área menor que en la mayoría de los adultos. No hay extensión hasta la superficie medial de los muslos Adulto en cantidad y tipo, distribuido como un triángulo invertido de forma clásicamente femenina. Se extiende a la superficie medial de los muslos, pero no hacia arriba por la línea alba, ni en ninguna parte sobre la base del triángulo invertido En alrededor de 80 % de los hombres el vello pubiano se extiende más allá de la forma triangular. Este vello pubiano más extendido puede clasificarse como etapa 6 y no se alcanza generalmente antes de los 25 años de edad, más o menos

2 3 4 5

6

Edad de inicio (años) Promedio Rangos

13,4

-

13,9

-

14,4

12,2 a 16,5

15,2

13 a 17,3

25

-

Datos tomados de Marshall WA and Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970; 45:13.

24

Fig. 13.6. EstadIos del desarrollo del vello pubiano en las niñas según Marshall y Tanner.

Fig. 13.5. Estadios del desarrollo mamario en las niñas según Marshall y Tanner.

tiene relación con el número de años transcurridos después de esta, pero no con el peso, la talla, ni con la edad cronológica de la niña. Pueden observarse folículos en la ultrasonografía ovárica en 86 % de las niñas prepuberales y en 99 % de las puberales. En las niñas prepuberales los folículos pueden alcanzar hasta un diámetro de 8 mm.79 PRECOCIDAD ISOSEXUAL INCOMPLETA

11,6 ± 0,9 años), y llegan a la madurez entre los 12,7 a 17,1 años de edad (promedio 14,9 ± 1,1 años). El vello pubiano llega al estado adulto a una edad promedio de 15,2 ± 1,1 años. En 95 % de las niñas, los primeros cambios puberales aparecen entre los 8,5 y 13 años de edad. El intervalo desde la aparición del primer signo de la pubertad hasta la madurez total varía de 1,5 a 6 años; y el intervalo entre el inicio del desarrollo mamario y la menarquia varía de 2,3 a 5,8 años (promedio 2,3 ± 0,1 años). La menarquia se presenta a los 13,5 ± 1,02 años de edad.76,77 El crecimiento de los genitales internos comienza antes del inicio clínico de la pubertad y se prolonga hasta la tercera década de la vida. Mientras la mama se desarrolla del estadio I al V de Tanner, el ovario aumenta de 1,2 a 7,3 mL y el útero de 1,6 a 43 mL. El útero continúa creciendo varios años después de la menarquia y su tamaño

Pubarquia prematura

La pubarquia prematura es la aparición de vello pubiano antes de los 8 años de edad en la hembra y los 9 años en el varón, sin otros signos de maduración sexual. El vello axilar puede desarrollarse y acompañarse de acné y sudoración de tipo adulto. La pubarquia prematura es una alteración benigna del desarrollo puberal que eleva tempranamente a niveles puberales la concentración de DHEA, DHEA-S y A, debida a una adrenarquia prematura o secreción precoz de andrógenos adrenales. Estas alteraciones coinciden con el desarrollo de la zona reticular en la corteza suprarrenal y se producen antes de la maduración puberal del eje gonadal.80 Los andrógenos testiculares se secretan en cantidades muy superiores a los adrenales

25

y, en situaciones normales, son responsables del desarrollo final del vello axilar y pubiano del varón durante la pubertad normal. En niños hipogonádicos, el desarrollo del vello pubiano y axilar depende de los andrógenos adrenales y están menos desarrollados que en los niños normales. En las niñas, los andrógenos suprarrenales son la fuente principal de la T sanguínea y determinan el crecimiento del vello corporal. El mecanismo que controla la secreción de los andrógenos adrenales es poco conocido. Se ha señalado la participación de una hormona independiente de la ACTH que controla la secreción de andrógenos adrenales, pero ésta no se ha logrado identificar. 81 El incremento inicial de la velocidad de crecimiento se debe a la acción de los andrógenos adrenales sobre el cartílago de crecimiento, pues la secreción de hGH en la pubarquia precoz es normal para la edad y no se observa el incremento en la amplitud de los pulsos de esta hormona, típico de la pubertad normal. La adrenarquia prematura debe diferenciarse de las otras causas de pubarquia prematura. Su causa no se conoce con exactitud y se han propuesto varias hipótesis para explicarla82 (cuadro 13.13). La pubarquia prematura es considerada una variante fisiológica parcial del desarrollo puberal normal en ambos sexos y suele presentarse entre los 3 a 8 años de edad. Es

más frecuente en las niñas entre los 2 y 3 años de edad y rara vez se presenta en el varón antes de los 6 años. Puede haber una discreta aceleración del ritmo de crecimiento y de la edad ósea, en algunos casos ésta puede llegar a ser mayor o igual que 2 años de la edad cronológica. La verdadera pubertad se produce a la edad habitual o ligeramente adelantada, por lo que no suele afectarse la talla adulta final. El desarrollo del vello pubiano no se acompaña de cambios puberales de los genitales, ni de aumento del tamaño testicular en el niño. La aparición de otros signos de virilización en la niña, como acné, piel grasa, hipertrofia del clítoris, talla y edad ósea aumentada, junto con niveles muy elevados de DHEA y DHEA-S, sugiere que otra causa adrenal diferente de la adrenarquia es la responsable de la pubarquia precoz y del resto de los síntomas de virilización (Fig. 13.7). Es posible que algunos niños con pubarquia precoz tengan defectos enzimáticos ligeros en la síntesis de los esteroides que expliquen el hiperandrogenismo, aunque no se conoce con exactitud la frecuencia de estas alteraciones. Así, se han señalado defec-

Cuadro 13.13. Patogenia de la adrenarquia prematura Activación parcial y transitoria del eje gonadal con aumento de la secreción de FSH Aumento transitorio de la concentración de estrógenos producidos por quistes ováricos Aumento de la producción adrenal de precursores estrogénicos Aumento de la sensibilidad del folículo piloso a los andrógenos, pues en muchos casos los andrógenos son normales Ingestión de alimentos contaminados con estrógenos Exposición a fitoestrógenos Uso de cosméticos con estrógenos e ingestión accidental de anticonceptivos hormonales

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Fig. 13.7. Pubarquia Precoz. Desarrollo sexual limitado al vello pubiano. Estadio II de Tanner. (Tomado de Güell R. Pubertad. En: Temas de Endocrinología Infantil. R Güell Ed. Instituto Cubano del Libro. La Habana 1974:191).

tos de la 3β-HSD, 21α-OH, 17,20 D y 17α-OH en estos niños.83-88 La prueba de estimulación con ACTH o con Gn-RH puede ser útil para diferenciar los niños con adrenarquia de los que tienen un defecto enzimático adrenal o HAC.89 La adrenarquia prematura puede acompañarse de un ligero hiperandrogenismo (HA) y algunas de estas niñas pueden desarrollar, además, insulinorresistencia (IR) y acantosis nigricans (AN), que son los elementos esenciales del síndrome de hiperandrogenismo insulinorresistencia y acantosis nigricans (síndrome HAIR-AN). 90-93 Por otra parte, es frecuente que se desarrolle más tarde un síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), lo que sugiere que en estos casos pueden existir defectos enzimáticos adrenales ligeros o formas ligeras, sutiles o subclínicas de los diferentes tipos de HAC. Ello obliga a un seguimiento prolongado de estas niñas para detectar alteraciones futuras en la función ovárica. La pubarquia precoz puede ser el primer signo de una pubertad precoz verdadera (PPV) y para diferenciarlas es necesario buscar la presencia de otros signos puberales, como el desarrollo mamario, del ovario y del útero en la niña y el aumento del volumen testicular en el niño. Además, es necesario estudiar los niveles de esteroides sexuales y de gonadotropinas hipofisarias para precisar el grado de activación del eje gonadal. Telarquia prematura

La telarquia prematura o telarquia precoz es el desarrollo del tejido glandular mamario antes de los 8 años de edad en las niñas, sin acompañarse de otros signos puberales. Suele ser esporádica y más frecuente en los 2 primeros años de vida. No está clara su etiopatogenia, pero se han señalado distintas explicaciones (cuadro 13.14) y (Fig. 13.8). El desarrollo mamario puede ser unilateral o bilateral y simétrico o asimétrico. Las mamas generalmente no superan el estadio III de Tanner, no existen signos de hiperactividad estrogénica en el frotis vaginal, la

Cuadro 13.14. Causas de telarquia prematura Hipersecreción de una hormona hipofisaria estimulante de la producción de andrógenos adrenales, derivada de la proopiomelanocorticotropina. No demostrada Maduración precoz de la zona reticular, que supone un descenso en la actividad de la 3βhidroxiesteroide dehidrogenasa y un incremento de la 17,20-desmolasa Incremento de la conversión periférica de precursores adrenales en T Aumento de la sensibilidad mamaria a los estrógenos endógenos

Fig. 13.8. Telarquia prematura. Desarrollo sexual precoz limitado a las mamas. (Tomado de Güell R. Pubertad. En: Temas de Endocrinología Infantil. R Güell Ed. Instituto Cubano del Libro. La Habana 1974:191

areola mamaria no se pigmenta y conserva su color sonrosado, la talla es normal y no se adelanta la edad ósea. En 50 % de las niñas puede haber una remisión espontánea y en 30 % la alteración inicial permanece sin modificaciones hasta la pubertad. En otras ocasiones, el desarrollo mamario continúa sin acompañarse de otros signos puberales; pero en 14 % de las pacientes la telarquia puede evolucionar hacia el desarrollo de la pubertad, con aceleración de la edad ósea, cierre epifisario precoz y afectación de la talla final adulta esperada.94,95

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PUBERTAD PRECOZ

Se considera que la pubertad es precoz cuando los caracteres sexuales secundarios aparecen antes de los 8 años de edad en la niña y antes de los 9 años en el varón. También se ha considerado como pubertad precoz la aparición de la menarquia antes de los 9 años en la niña. En la pubertad precoz, además del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, se acelera la velocidad de crecimiento y la progresión de la edad ósea propia de la pubertad, lo que afecta la talla adulta final por el cierre epifisario precoz. En contraste con el desarrollo somático desproporcionado para la edad del niño, el paciente permanece psicológicamente inmaduro. Es necesario diferenciar la pubertad precoz verdadera o central (PPV o PPC), en la que el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios se debe a la activación del eje gonadal y la pubertad es completa, de la seudopubertad precoz o pubertad precoz periférica (PPP), donde la pubertad no es completa y los cambios puberales se deben a la producción autónoma de esteroides sexuales, independiente de la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Además, debe tenerse en cuenta que el desarrollo sexual precoz puede ser isosexual o heterosexual, según se corresponda o no con el fenotipo del paciente (cuadro 13.15). El desarrollo sexual precoz heterosexual feminiza al varón y masculiniza a la hembra. En realidad, produce un trastorno de la diferenciación sexual, por lo que no lo analizaremos en este capítulo. Por su parte, el desarrollo sexual precoz isosexual puede dividirse en tres grandes tipos: 1. Pubertad precoz central o pubertad precoz isosexual; 2. Pubertad precoz periférica o seudopubertad precoz, y 3. Precocidad isosexual. La precocidad isosexual fue tratada con anterioridad. A continuación consideraremos brevemente las características esenciales de las principales causas de pubertad precoz central y de pubertad precoz periférica. 28

Cuadro 13.15. Tipos y causas de pubertad precoz Tipos Producida por activación precoz del eje gonadal Depende de la producción autónoma de esteroides sexuales, independiente de las gonadotropinas hipofisarias Pubertad precoz Periférica inicialmente, pero los esteroides sexuales mixta (PPM) maduran el hipotálamo y se hace dependiente de las gonadotropinas Pubertad precoz central (PPC) Pubertad precoz periférica (PPP)

Causas I. Pubertad precoz central A. Pubertad precoz idiopática B. Tumores del SNC Hamartoma hipotalámico Ependimomas Otros tumores hipotalámicos Gliomas Astrocitoma Germinoma C. Otros trastornos del SNC Meningoencefalitis Granulomas Abscesos cerebrales Quistes supraselares Hidrocefalia Irradiación craneal Traumatismo craneal D. Otras Causas Pinealoma Hipotiroidismo primario Graves Basedow Neurofibromatosis tipo I Síndrome del nevo Esclerosis tuberosa epidérmico II. Pubertad precoz periférica A. Síndrome de McCune-Albright B. Testotoxicosis C. Hiperplasia adrenal congénita D. Tumores productores de esteroides sexuales: suprarrenales, ováricos y testiculares E. Exceso de actividad aromatasa F. Tumores productores de gonadotropinas G. Síndrome de Russell-Silver H. Sexoesteroides exógenos I. Resistencia familiar a los glucocorticoides III. Pubertad precoz mixta Conversión de una pubertad periférica en central

Pubertad precoz central o verdadera (PPC o PPV)

En la PPC o PPV los cambios puberales se producen por activación del eje gonadal. De los pacientes, 90 % son del sexo femenino, lo que se atribuye a una mayor sensi-

bilidad hipofisaria en la hembra al estímulo pulsátil de la Gn-RH. Es la causa más frecuente de pubertad precoz en la niña. En 85 % de estas y en 35 % de los niños no se puede precisar su causa, diagnosticándose por exclusión una pubertad precoz idiopática (PPI). El desarrollo de las técnicas imagenológicas actuales ha permitido detectar un hamartoma del tuber cinereum en la tercera parte de estos pacientes y ha hecho menos frecuente el diagnóstico de PPI. En 54 % de las niñas con PPC los cambios puberales comienzan entre los 6 a 8 años de edad, 28 % entre 2 y 6 años y en 18 % entre 0 y 2 años.3,4,21 La PPC, o pubertad precoz isosexual verdadera o completa, se caracteriza por la aparición prematura de niveles elevados de E2 en las niñas y de T en los niños, elevación de la LH durante el sueño, aumento de la LH bioactiva y por el aumento de la respuesta de la LH a la Gn-RH. Ello los diferencia de los pacientes con PPP, que tienen una respuesta de LH atenuada o ausente. La PPC puede ser transitoria o no progresiva y los signos puberales pueden detenerse o remitir, para reaparecer y progresar normalmente a la edad adecuada. En otras pacientes, la pubertad progresa lentamente y la menarquia se produce 3 a 5 años después del inicio de los signos puberales, sin afectarse la talla final. Finalmente, en 40 % de las pacientes progresa rápidamente y la menarquia aparece 12 a 18 meses después del debut de la pubertad. Estos niños tienen una aceleración del crecimiento y una rápida maduración ósea, con cierre epifisario precoz, por lo que es necesario tratarlos para que no se afecte la talla adulta final. Son niños altos, pero adultos con talla reducida. A continuación analizaremos brevemente algunas de las causas más frecuente de PPC (Fig. 13.9). Hamartoma hipotalámico

Los hamartomas son tumores formados por tejido normal, pero situado anormalmente. El hamartoma hipotalámico funciona como un hipotálamo accesorio con producción autónoma de Gn-RH, lo que estimula la secre-

Fig. 13.9. Pubertad precoz verdadera idiopática. Desarrollo de las mamas y de los caracteres sexuales secundarios. (Tomado de Güell R. Pubertad. En: Temas de Endocrinología Infantil. R Güell Ed. Instituto Cubano del Libro. La Habana 1974:191).

ción de gonadotropinas y de esteroides gonadales, con una rápida progresión de la pubertad. 96 La resonancia magnética nuclear (RMN) puede demostrar su presencia en aproximadamente la tercera parte de los niños con aparente PPI. 97 Síndrome del nevo epidérmico

Es un trastorno neurocutáneo que se caracteriza por la presencia de lunares epidérmicos lineales y afectación importante en el sistema nervioso, el esqueleto y oculares. Produce una serie de alteraciones multisistémicas en la piel, huesos, sistema nervioso central, ojos, riñones, vasculares y en la simetría corporal. Más raramente, puede producir raquitismo-vitamina D resistente y pubertad precoz.98-100

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Neurofibromatosis

La neurofibromatosis es el síndrome neuroectodérmico más frecuente en la infancia. La neurofibromatosis tipo 1 ó enfermedad de Von Recklinghausen se caracteriza por los neurofibromas o schwannomas, que son tumores de los nervios periféricos formados por células de Schwann y fibroblastos. La presencia de 6 ó más manchas de color café con leche mayor que 1,5 cm es un criterio diagnóstico importante de la neurofibromatosis. Pueden aparecer, además, nódulos de Lisch (hamartoma del iris), léntigos axilares e inguinales, seudoartrosis de la tibia, hidrocefalia, escoliosis, baja talla, hipertensión arterial, epilepsia y retardo mental, entre otras alteraciones. La pubertad precoz puede ser una complicación de la neurofibromatosis tipo 1 y cuando aparece se asocia con frecuencia a un glioma del nervio óptico101,102 (Fig.13.10). La neurofibromatosis tipo 2 se caracteriza por neurofibromas bilaterales del nervio acústico en 90 % de los pacientes genéticamente afectados, predisposición al desarrollo de meningiomas, gliomas y neurofibromas de los nervios craneales y espinales, y por la presencia de catarata juvenil subcapsular posterior. Son raras las manchas café con leche y los neurofibromas múltiples periféricos. La neurofibromatosis tipo 2 tiende a ser progresiva en 63 % de los pacientes y tie-

ne una mayor frecuencia de hipertensión endocraneana, nistagmo, afectación de los tractos y quiasma ópticos; mientras que la neurofibromatosis tipo 1 es progresiva en 12 % de los pacientes, se asocia a pubertad precoz y afecta con mayor frecuencia el nervio óptico. 101, 103 Hipotiroidismo

Se han descrito casos de PPC asociada a hipotiroidismo primario severo y a bocio tóxico difuso o enfermedad de Graves Basedow. En el hipotiroidismo primario, se ha señalado que la TSH en exceso puede actuar como un inhibidor competitivo de la FSH en el receptor de esta hormona e inducir una respuesta mediada por el AMPc, aunque se requieren cantidades significativamente mayores de TSH que de FSH para dar una respuesta.104, 105 De alguna manera, no precisada con exactitud en la actualidad, el hipotiroidismo primario se acompaña de un aumento de la secreción de gonadotropinas que incrementa la producción de estrógenos ováricos. Además, hay un aumento de la secreción de PRL y puede haber galactorrea. Pubertad precoz periférica o seudopubertad precoz (PPP)

En la PPP, las alteraciones se deben a un aumento de esteroides sexuales gonadales o

Fig. 13.10. Neurofibromatosis tipo 1o enfermedad de Von Recklinghausen. Obsérvense los neurofibromas múltiples y la mancha color café con leche, propios de esta enfermedad.

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adrenales, que inducen directamente el desarrollo de las características sexuales secundarias, sin la activación del eje gonadal. La secreción de gonadotropinas está disminuida y las gónadas permanecen inmaduras. Sin embargo, en algunos pacientes se activa secundariamente el eje gonadal y se desarrolla una pubertad precoz mixta (PPM), debido a la maduración hipotalámica inducida por la producción autónoma de sexoesteroides adrenales o gonadales. La PPP puede ser isosexual o heterosexual. El exceso de andrógenos adrenales, gonadales o exógenos, produce una PPP isosexual en el niño y heterosexual con virilización en la niña. Por su parte, el exceso de estrógenos adrenales, gonadales o exógenos, produce una PPP isosexual en la hembra y heterosexual con feminización en el varón. A continuación, analizaremos brevemente las principales causas de PPP isosexual. Pubertad precoz independiente de las gonadotropinas en la hembra. Síndrome de McCune-Albright

En el síndrome de McCune-Albright, junto a la displasia ósea fibrosa poliostósica y las manchas cutáneas de color café con leche, se produce una PPP debida a una función ovárica prematura y autónoma. Por otra parte, el síndrome puede asociarse a adenomas productores de hGH y de PRL, hipertiroidismo, hipercortisolismo suprarrenal autónomo y a osteomalacia fosfatúrica. Se acepta que la pubertad es de origen periférico y de causa genética no hereditaria. Recientemente se ha descrito una mutación del gen regulador de la superfamilia de proteínas que unen guanin nucleótidos o proteínas G, situadas en el lado citoplasmático de la membrana celular y que median la respuesta entre el receptor de la membrana y el sistema efector intracelular. La mutación provoca el crecimiento exagerado de las células afectadas, autonomía ovárica y el crecimiento anómalo del tejido fibroso en el hueso. Al parecer, la mutación es capaz de producir un oncogén que determina que el

ovario inicie la pubertad de forma autónoma, independiente del control de las gonadotropinas hipofisarias.3,4,21,106-108 Se ha demostrado una mutación en la subunidad α de las proteínas G de las células afectadas, que cambia por otros aminoácidos la arginina en la posición 201 o la glutamina en la 227. Esto provoca una producción exagerada y permanente de AMPc y una proliferación clonal en las células de los tejidos más afectados. En los adenomas hipofisarios, la alteración provoca una superexpresión del gen hGH 1, convirtiéndose este en un oncogén dominante.106-108 Testotoxicosis o pubertad precoz familiar litada al varón

La testotoxicosis produce una PPP en el niño por activación en los genes de los receptores de la LH/hCG, lo que estimula la actividad de las células de Leydig. Es un trastorno hereditario autosómico dominante, con actividad autónoma de las células de Leydig, producción baja de gonadotropinas y respuesta disminuida de estas a la GnRH. 109,110 Se pensó que la testotoxicosis se producía por una sustancia con acción similar a la LH, que inducía la maduración testicular, pero esta no se ha podido demostrar. Por el contrario, se han hallado mutaciones del gen que codifica el receptor de la LH, que determinan la síntesis de un receptor distinto, donde se ha sustituido un aminoácido por otro en el sexto o en el segundo segmento de la proteína transmembrana del receptor. La modificación activa las proteínas G estimuladoras y, en consecuencia, se produce hasta 7,5 veces más cantidad de AMPc, lo que aumenta la producción de T por el testículo.110-115 Hiperplasia adrenal congénita (HAC)

La HAC es la causa más frecuente de PPP. Los trastornos de la esteroidogénesis, como los defectos de la 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3β-HSD), de la 21α-hidroxilasa (21α-OH) y de la 11β-hidroxilasa (11β-OH), determinan una hiperproducción androgénica y son causas de PPP isosexual en

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el varón y heterosexual en la hembra. Es importante su identificación para que no se afecte la talla adulta y evitar el hirsutismo, las alteraciones menstruales, la infertilidad y los ovarios poliquísticos que pueden desarrollarse en las niñas con estos defectos enzimáticos.116-119 Para más detalles ver el capítulo de Hiperandrogenismo.

debido a una producción excesiva de estrógeno, una pubertad precoz isosexual y/o macromastia en las niñas o una pubertad precoz heterosexual y/o ginecomastia en el niño.121

Tumores adrenales y gonadales

Los tumores productores de hCG (germinomas mediastinales, retroperitoneales, del sistema nervioso central y los hepatoblastomas), pueden producir una PPP con virilización en la hembra e isosexual en el varón. También se ha descrito un paciente con un tumor adrenal productor de LH y pubertad precoz.122

Los tumores gonadales y adrenales productores de andrógenos producen una PPP isosexual en el varón y heterosexual en la hembra. Pueden diagnosticarse por el hiperandrogenismo progresivo y severo, por los niveles hormonales marcadamente elevados y por la demostración de la tumoración en los estudios apropiados. Los tumores productores de estrógenos son más raros y pueden producir una PPP isosexual en la hembra y heterosexual en el varón. Quistes y tumores de ovarios secretores de estrógenos. Las niñas con estas alteraciones se feminizan, como consecuencia del aumento de estrógenos, pero no se produce la ovulación, ni se establecen las menstruaciones. Los quistes y tumores de ovarios secretores de estrógenos, particularmente los tumores de células de la granulosa-teca, son la causa más frecuente de seudopubertad precoz isosexual en la hembra. Estos tumores se asocian con pólipos intestinales y pigmentación de las membranas mucosas en el síndrome de Peutz-Jeghers. Otros tumores ováricos que pueden secretar estrógenos, o precursores que pueden convertirse extraglandularmente en estrógenos, son los disgerminomas, teratomas, cistoadenomas y los carcinomas ováricos. Tumores adrenales productores de estrógenos. Raramente los tumores adrenales causan una seudopubertad precoz isosexual en la hembra, por aromatización periférica de precursores estrogénicos o por secreción directa de estrógenos. 120 Exceso de actividad aromatasa

El exceso de actividad aromatasa se expresa como una enfermedad hereditaria autosómica dominante y puede determinar,

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Tumores productores de gonadotropinas

Resistencia familiar a los glucocorticoides

Es una alteración rara, debida a un defecto molecular en el gen del receptor de los glucocorticoides, que causa la resistencia al comprometer la función y/o concentración del receptor en las células diana.123-125 La alteración se caracteriza por una hiperproducción de cortisol, en ausencia de estigmas del síndrome de Cushing. La resistencia periférica al cortisol aumenta los niveles de ACTH circulante y, en consecuencia, los niveles de cortisol plasmático. La ACTH en exceso estimula, además, la secreción de mineralocorticoides y andrógenos adrenales, lo que aumenta la retención salina y provoca la virilización de la niña. El cuadro clínico varía desde el paciente asintomático, hasta el paciente con distintos grados de fatiga crónica, hipertensión arterial, alcalosis hipopotasémica e hiperandrogenismo. En las niñas, se produce una PPP heterosexual, con hiperandrogenismo, hirsutismo, acné, anovulación, irregularidades menstruales e infertilidad. En el varón, se produce una PPP isosexual y puede producirse infertilidad, debido a la inhibición de las gonadotropinas por el exceso de andrógenos adrenales. Estos pacientes pueden mejorar los síntomas y la precocidad sexual inhibiendo el eje adrenal con dexametasona. 123-125

Síndrome de Russell-Silver

El síndrome de Russell-Silver, también conocido como asimetría congénita, se asocia con baja talla y puede producir feminización precoz. Este síndrome se caracteriza por múltiples alteraciones somáticas. Es frecuente el retraso del crecimiento intrauterino, que continúa durante la vida extrauterina, la asimetría corporal con hemiatrofia o hemihipertrofia, la desigualdad en la longitud de las extremidades y la clinodactilia con cortedad del quinto dedo de la mano. La facie es triangular y desproporcionada, con frente ancha y mentón afilado y pequeño.126 Estrógenos exógenos

Los medicamentos que contienen estrógenos por vía oral o en cremas, o la ingestión de carne de animales que han sido tratados con estrógeno, puede producir una seudopubertad precoz isosexual en la hembra y heterosexual en el varón. Pubertad precoz mixta (PPM)

Son pacientes que inicialmente tienen una PPP, pero la maduración del eje gonadal inducida por la secreción autónoma de hormonas sexuales, determina que madure el hipotálamo y se establezca secundariamente una PPC. En la HAC, puede controlarse la hiperproducción de andrógenos con el tratamiento con glucocorticoides, pero la maduración hipotalámica inducida por los andrógenos adrenales puede producir un PPC y, en este caso, continuará el desarrollo puberal. Diagnóstico de la pubertad precoz

Hay que distinguir la telarquia y la pubarquia prematura de la PPC y de la PPP. En la telarquia prematura, el agrandamiento unilateral o bilateral de las mamas se produce generalmente antes de los 2 años de edad, no se acompaña de otros síntomas puberales y la alteración puede desaparecer espontáneamente en el curso de unos meses. Por su parte, la pubarquia prematura se limita a la aparición aislada de vello pubia-

no y puede haber una discreta aceleración de la maduración ósea y del crecimiento, pero no continúa el desarrollo puberal. En pacientes con PPP producida por tumores gonadales o suprarrenales productores de esteroides sexuales o con tumores productores de hCG, los niveles de FSH no están elevados y, exceptuando los casos con tumores gonadales, la pequeñez de las gónadas contrasta con el desarrollo puberal. Los defectos enzimáticos adrenales pueden diagnosticarse mediante el estudio de la producción de los diferentes metabolitos que participan en la esteroidogénesis. Estudios hormonales

Gonadotropinas hipofisarias. La PPC se diferencia de la PPP por la maduración del eje gonadal. En la PPC, los niveles de sexoesteroides son similares a la pubertad normal, los niveles de gonadotropinas y la relación LH/FSH aumentan, hay respuesta de la LH a la estimulación con Gn-RH. Antes de que se establezca la respuesta adulta de la LH al estímulo con Gn-RH, pueden hallarse los picos nocturnos de LH.127 Según Neely y colaboradores,128 la medida de las concentraciones basales de gonadotropinas, con RIA de alta sensibilidad, puede ser más útil en el diagnóstico de la PPC que sus valores después de la estimulación con Gn-RH. Los niveles de LH mayores que 0,1 U/L detectan la pubertad precoz con una sensibilidad de 94 y 88 % de especificidad; y los niveles mayores que 0,3 U/L tienen una especificidad de 100 %. Por su parte, los niveles de FSH estimulados con Gn-RH tienen poca variación y no son útiles para el diagnóstico; mientras que en 73,4 % de los pacientes estimulados con Gn-RH se produce un pico de 3 veces los valores prepuberales femeninos de LH (LH > 5 U/L). Hormonas esteroideas. Los síndromes virilizantes en la niña pueden ser producidos por tumores productores de hCG, tumores androgénicos ováricos o adrenales, HAC y por la administración de andrógeno. En el niño, los tumores testiculares y la hiperplasia de las células de Leydig producen

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una PPP isoxexual. Estas alteraciones se caracterizan por la elevación de T en la hembra y por el aumento inapropiado para la edad de esta hormona en el varón. Los tumores adrenales segregan principalmente A, DHEA y DHEA-S, que causan una elevación marcada de los 17 cetosteroides urinarios. En pacientes con HAC, la administración de glucocorticoides suprime los niveles elevados de andrógenos; pero no sucede así en los pacientes con tumores adrenales y testiculares. En 7 % de los pacientes con pubarquia prematura, puede hallarse un aumento de la 17α-OHP durante la estimulación con ACTH. Este hallazgo es característico de la HAC por defecto de la 21α-OH por lo que resulta de interés medir este metabolito en condiciones basales y durante la estimulación con ACTH. En niñas con adrenarquia precoz y síndrome de los ovarios poliquísticos (SOP), también puede hallarse una respuesta exagerada de la 17-OHPREG y 17α-OHP a la ACTH, hallazgo característico del déficit de la 3β-HSD. 129 Lazar y colaboradores,130,131 hallaron tres patrones de respuesta adrenal a la ACTH en pacientes con PPC. En el 44,6 % hallaron una respuesta normal a la estimulación con ACTH (17-OHPREG ≤ 24 nmol/L y relación 17-OHPREG/17α-OHP ≤ 7). En 44,6 % hallaron una respuesta exagerada propia del defecto de 3β-HSD (17-OHPREG > 24 nmol/L y relación 17-OHPREG/17α-OHP ≤ 7). Finalmente, en 10,8 % restante, hallaron una respuesta no clásica del déficit de 3β-HSD (17-OHPREG > 24 nmol/L y relación 17-OHPREG/17α-OHP > 7). Estudios imagenológicos

Resonancia magnética nuclear (RMN). La RMN es un método seguro para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con PPC.132 Robben y colaboradores,133 realizaron estudios imagenológicos con RMN en 29 niñas y 1 niño con PPC sin signos clínicos neurológicos. Hallaron un aumento del tamaño de la hipófisis en 13,3 %, hamartoma del tuber cinereum en 3 pacientes, y glioma del quiasma y tracto óptico en 1. Los estudios

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contrastados con gadolinio no aportaron datos adicionales. Kornreich y colaboradores,134 en un estudio con RMN en niños con PPC, hallaron alteraciones en 40,9 % de estos. Ocho con hamartoma, 3 con pérdida de parénquima, 2 con lesión en el hipotálamo y quiasma óptico, 2 con lesión del cuerpo calloso, y quiste supraselar, quiste pineal y esclerosis en 1 paciente, respectivamente. El hamartoma se presenta en la RMN como un tumor situado en el hipotálamo posterior entre los cuerpos mamilares y el tuber cinereum. Aparece como una imagen indistinguible de la sustancia gris en la secuencia del espín-eco con tiempo de relajación corto (T1), e hiperintenso respecto a la sustancia gris en T2.133,134 Ecografía. El ultrasonido ginecológico es de gran utilidad en las pacientes con pubertad precoz. El útero estimulado hormonalmente tiene un mayor incremento del tamaño del cuerpo con relación al cuello, de manera que la relación diámetro anteroposterior del cuerpo uterino/diámetro anteroposterior del cuello uterino es mayor que 1. Por su parte, los ovarios tienen un volumen mayor que 1,2 mL y presentan imágenes compatibles con folículos ováricos. Estos datos son importantes pues en las pacientes con PPP las gónadas son inmaduras y no se observan las imágenes foliculares preovulatorias dependientes de la estimulación gonadotrópica. Por otra parte, puede haber asimetría ovárica en niñas con tumores de esta glándula.135,136 De las pacientes 83 % con PPC no tratadas tienen ovarios con apariencia poliquística en el ultrasonido. Las tratadas con análogos de la Gn-RH (Gn-RHa) tienen ovarios menores durante el tratamiento. Las que han dejado el tratamiento con Gn-RHa y hGH tienen un volumen ovárico de 6,98 ± 1,72 mL, mayor que las que mantienen el tratamiento con agonistas sólo, y mayor frecuencia de ovarios poliquísticos. El volumen ovárico en las pacientes con adrenarquia prematura es menor que las que tienen PPC no tratadas.135,136

Otros estudios

Electroencefalograma. En cerca de la mitad de los pacientes con PPC, pueden demostrarse alteraciones en el electroencefalograma.3,4,21 Tratamiento de la pubertad precoz

El tratamiento de los pacientes con precocidad sexual depende de la causa. Es quirúrgico en pacientes con tumores productores de gonadotropinas y en los tumores adrenales o gonadales productores de sexoesteroides. En la HAC, debe inhibirse la adrenal con glucocorticoides. En los niños con hiperplasia de las células de Leydig, debe bloquearse la acción androgénica con acetato de medroxiprogesterona, ketoconazol, espironolactona, flutamida, acetato de ciproterona o testolactona. Algunas pacientes con hamartoma hipotalámico de tipo pedunculados pueden ser tratadas quirúrgicamente, pero los Gn-RHa controlan mejor la aceleración del crecimiento y de la edad ósea.137,138 También ha sido utilizada con éxito la radiocirugía estereotáxica en estos pacientes.139 Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa)

La maduración temprana del generador de pulsos de Gn-RH en la PPC determina un aumento de gonadotropinas, que repercute en la secreción de esteroides gonadales, en el desarrollo de las características sexuales secundarias, y en el aumento de la talla y el cierre epifisario precoz que afecta la talla adulta. Desde la introducción del triptorelin o decapeptyl (D-Trp6-LH-RH), en 1986, se dispone de un medio eficaz para su tratamiento. Este Gn-RHa tiene una acción prolongada y se administra por vía i.m. en dosis de 3,75 mg, cada 4 semanas o 50 a 100 mg/Kg/mes. También se ha usado el leuprolide 140 a 300 mg/Kg/mes y preparados de acción corta de los Gn-RHa, que tienen el inconveniente de su administración diaria.21,140,141 El tratamiento con Gn-RHa produce una rápida regresión de las características sexua-

les secundarias al tercer mes de tratamiento, una disminución evidente de la maduración ósea al final del primer año y normaliza la velocidad de crecimiento al tercer año de iniciado el tratamiento, lo que mejora el pronóstico de la talla final. Su tolerancia es excelente y los efectos secundarios son discretos, por lo que el porcentaje de descontinuación del tratamiento es muy bajo. Los principales efectos secundarios son las cefaleas en 8 % de los pacientes y las oleadas de calor en 12 %. Puede provocar sangramiento vaginal irregular en 28,5 % de las pacientes y debe advertirse esta posibilidad, aunque la mayoría de los episodios se resuelven espontáneamente.142 Durante el tratamiento con Gn-RHa la densidad ósea se eleva según la edad y de acuerdo con la edad ósea que halla alcanzado el paciente.143 Su acción es reversible y la pubertad se reasume 3 a 9 meses después de suspendido el medicamento.144 El tratamiento debe suspenderse a los 12 a 12,5 añosde edad, ya que al suspender los análogos se produce un moderado aumento de la velocidad de crecimiento, la progresión de los caracteres sexuales es rápida y la menarquia aparece unos 18 meses después.145,146 Otras medidas

Acetato de ciproterona y acetato de medroxiprogesterona. Para retrasar el desarrollo sexual, se ha utilizado el acetato de medroxiprogesterona de depósito en dosis de 100 a 300 mg i.m. cada 2 semanas y el acetato de ciproterona en dosis de 100 mg/m2/día por vía oral. Sin embargo, el resultado es menos efectivo para evitar el crecimiento y maduración ósea. Hormona del crecimiento humana (hGH). Se ha utilizado la hGH asociada a los Gn-RHa en el tratamiento de la PPC, para mejorar el ritmo de crecimiento y la talla final de estos niños.147 RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO

La ausencia de los cambios puberales a la edad habitual es un motivo de consulta más frecuente que el adelanto de los mismos

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y puede crear importantes problemas psicológicos en el niño. Su causa más frecuente es el retraso constitucional del crecimiento y desarrollo o retraso constitucional de la pubertad, que debe diferenciarse de las otras causas de retraso de la pubertad, como: los hipogonadismos hipogonadotropos e hipergonadotropos; la resistencia periférica a los andrógenos; el hipotiroidismo; el síndrome de mala absorción; el asma bronquial; las cardiopatías; la diabetes mellitus mal controlada, y las nefropatías crónicas, entre otras. Para más detalles ver capítulo de Hipogonadismo femenino. El diagnóstico del retraso constitucional del crecimiento y desarrollo se establece cuando el varón tiene un volumen testicular menor que 4 mL a los 14 años de edad o cuando la hembra no presenta el desarrollo mamario a los 13,2 años. Además, estos niños tienen: ausencia de los caracteres sexuales secundarios; retrasos en la edad; talla y edad ósea; niveles normales de PRL; niveles prepuberales de E2 o T; y responden a la administración de Gn-RH y hCG. Por otra parte, es frecuente que se hallen antecedentes de pubertad tardía en los padres y/o hermanos del paciente, y que no se detecte ninguna enfermedad que explique el retraso puberal en ellos. Al parecer, en estos niños se prolonga el estado prepuberal debido a una activación retrasada del eje hipotálamo-hipofisogonadal. En algunos de ellos, la pubertad se inicia a los 16 años y progresa rápidamente. En otros, la progresión es lenta y se prolonga más allá de los 20 años. No obstante, el desarrollo suele iniciarse en los limites superiores de la normalidad a los 13, 5 años en las hembras y 14 años en los niños. El desarrollo de la pubertad suele evolucionar normalmente una vez iniciado, aunque concluye más tarde. Habitualmente no se afecta la talla final, pero puede ser inferior a la esperada. 21, 148 En algunos niños, se ha detectado una secreción de hGH insuficiente, más evidente en su secreción nocturna y en la respuesta a sus estímulos liberadores.149 La LH y la FSH suelen estar dentro del rango prepuberal, pero la primera tiene una respues36

ta normal al estímulo con Gn-RH y la segunda puede tener una respuesta de tipo prepuberal. La respuesta de la T al estímulo con hCG está disminuida.149,150 Debe establecerse el estadio puberal en estos niños, medirse los niveles de gonadotropinas y esteroides sexuales, registrarse la velocidad de crecimiento en un período mínimo de 3 meses, determinarse la edad ósea y realizarse una ecografía pélvica en la niña, para descartar las diferentes causas de retraso puberal. El retraso de la maduración ósea es un elemento importante para distinguir el retraso constitucional del desarrollo de la baja talla familiar, donde la edad ósea está acorde con la edad cronológica y ambas son mayores que la edad talla. En el retraso constitucional del desarrollo, el retraso de la talla está acorde con el de la edad ósea y su desarrollo se relaciona más con su edad ósea que con la cronológica. Los niveles de gonadotropinas y su respuesta a la Gn-RH permiten diferenciar fácilmente el retraso puberal del hipogonadismo hipergonadotropo, pero es más difícil diferenciarlo de los hipogona-dismos hipogonadotropos en niñas con edad ósea menor que 11 años y niños con edad ósea menor que 12 años (aproximadamente 14 años de edad cronológica) Jungmann y Trautermann,151 hallaron que los niveles de LH estimulados con Gn-RH mayor que 10 mU/mL permiten diferenciar el hipogonadismo hipogonadotrópico de la pubertad demorada constitucional con una sensibilidad de 82 % y una especificidad de 98 %. El pronóstico del retraso constitucional del crecimiento y desarrollo es bueno, pues finalmente se alcanza la talla adulta esperada y una maduración sexual completa. En los varones, valores de T alrededor de 20 ng/dL (6,9 nmol/L) sugieren que en unos 12 a15 meses el volumen testicular alcanzará unos 4 mL y se iniciará la pubertad. En niños ansiosos, deprimidos y muy preocupados, puede ser necesario inducir el inicio de la pubertad. 152 El enantato de testosterona en dosis de 33 a 50 mg/mes durante 20 meses, puede aumentar el crecimiento lineal (10,1 cm/año), comparado con los no tratados (4,0 cm/año). Los niños tratados con T

tienen menor desarrollo testicular durante los primeros 12 meses de tratamiento, pero con la pubertad el desarrollo testicular se incrementa y el volumen testicular es similar a los no tratados. Bergad y colaboradores, 153 consideran que este esquema acelera la velocidad de crecimiento sin afectar la talla final. La testosterona en dosis de 100 mg mensuales en forma intermitente y ciclos cortos, ha probado ser útil sin afectar la talla adulta final, ni producir esterilidad. La oxandrolona, un derivado 17α alquilante de la T que no puede aromatizarse y convertirse en estrógeno, en dosis de 2,5 mg/día por vía oral durante 3 meses, aumenta el ritmo de crecimiento en los niños con pubertad demorada (6,2 a 9,6 cm/año), si se compara con los no tratados (3,8 cm/año). El medicamento no afecta el hígado, los lípidos plasmáticos, ni la concentración de IGF-I.153,,154 También se ha usado la fluoximesterona, andrógeno anabólico que se diferencia de la oxandrolona por modificaciones en el anillo A de los esteroides. En dosis de 2,25 mg/día durante 6 a 60 meses puede mejorar la velocidad de crecimiento en los niños con pubertad demorada, sin afectar la talla final.155 En caso necesario, puede inducir la pubertad en las niñas, con 10 mg/día de etinilestradiol o 0,3 mg/día de estrógenos conjugados en ciclos orales de 3 a 6 meses de duración; o con cipionato de estradiol 1 a 2 mg/cada dos semanas por vía i.m.156 Finalmente, también se han utilizado ciclos con hCG, Gn-RH e incluso hGH, para mejorar la velocidad de crecimiento e inducir la pubertad en estos niños.

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Capítulo

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FISIOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN EN LA MUJER ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL OVARIO Folículo ovárico Folículo primordial. Folículo primario. Folículo preantral. Folículo antral. Folículo preovulatorio Cuerpo lúteo Estroma ovárico y células hiliares BIOSÍNTESIS DE LOS ESTEROIDES OVÁRICOS Hipótesis de las dos células y dos gonadotropinas MADURACIÓN PUBERAL DEL EJE GONADAL CICLO MENSTRUAL NORMAL Fases del ciclo menstrual Fase folicular. Fase ovulatoria o periovulatoria. Fase lútea EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISOOVÁRICO Control endocrino del eje hipotálamohipofisoovárico Hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas hipofisaria (Gn-RH). Gonadotropinas hipofisarias. Hormonas ováricas Control autocrino y paracrino del eje hipotálamo-hipofisoovárico Factores de crecimiento y otras citocinas MADURACIÓN FOLICULAR Control endocrino de la maduración folicular Secreción de las gonadotropinas. Selección folicular Control autocrino y paracrino de la maduración folicular Interleucinas (ILs). Factor de crecimiento transformante α (TGF-α). Factor de crecimiento y diferenciación 9 (GDF-9). Factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I). Angiotensina II. Otros factores ATRESIA FOLICULAR MADURACIÓN DEL OVOCITO Mantenimiento de la detención meiótica Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Péptido inhibidor de la maduración de los ovocitos (OMI). Hipoxantina Reanudación de la meiosis Control endocrino de la meiosis. Control autocrino y paracrino de la meiosis OVULACIÓN Cambios biofísicos-mecánicos Cambios vasculares Control endocrino de la ovulación Hormona foliculoestimulante (FSH). Hormona luteinizante (LH). Esteroides ováricos Control autocrino y paracrino de la ovulación Activador del plasminógeno. Colagenasas. Prostaglandinas (PGs). Citocinas. Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Inhibidor de la maduración del ovocito (OMI) y el inhibidor de la luteinización

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(LI). Factor activador de las plaquetas (PAF). Sistema renina angiotensina. Quininas. Histamina. Radicales libres o especies reactivas de oxígeno (ERO). Leucocitos. Otros factores CUERPO LÚTEO Control endocrino del cuerpo lúteo Hormona luteinizante (LH). Hormona foliculoestimulante (FSH). Prolactina (PRL). Estrógenos. Progesterona (P) Control autocrino y paracrino del cuerpo lúteo Macrófagos. Lipoproteínas de baja densidad (LDL). Factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I). Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Eicosanoides. Radicales libres o especies reactivas de oxígeno (ERO). Metaloproteinasas. Interferón g. Factor de permeabilidad vascular (FPV) y Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Otros factores TRANSPORTE DE LOS GAMETOS Transporte de los espermatozoides. Transporte del complejo cúmulo-ovocito FERTILIZACIÓN Cambios morfológicos Cambios bioquímicos Capacitación espermática. Reacción acrosómica Principales acontecimientos del proceso de fertilización Penetración de la corona radiante. Penetración de la zona pelúcida. Fusión de las membranas celulares del ovocito y del espermatozoide. Incorporación del espermatozoide dentro del ovocito. Reacción cortical y de zona. Reanudación de la segunda división meiótica. Activación metabólica del ovocito Control de la fertilización IMPLANTACIÓN EMBRIONARIA Fases de la Implantación Período preimplantatorio. Período implantatorio Aspectos inmunológicos de la implantación Control endocrino de la implantación Control autocrino y paracrino de la implantación Citocinas. Prostaglandinas (PGs) EMBARAZO TEMPRANO Hormonas placentarias Hormonas proteicas y glucoproteicas. Hormonas esteroideas Proteínas placentarias PARTO Maduración fetal final Mecanismos de inicio del parto Hormonas esteroideas. Oxitocina. Prostaglandinas (PGs). Hormona placentaria Liberadora de corticotropina (CRH placentaria). Interleucinas (ILs). Participación fetal en el Inicio del parto BIBLIOGRAFÍA

El ovario cumple una función reproductiva y una función hormonal que se complementan armoniosamente para lograr la conservación de la especie. La secreción cíclica de estrógenos por el ovario es el factor determinante de los otros eventos del ciclo ovárico. Para entender la fisiopatología de los trastornos de la reproducción es esencial conocer la fisiología de la misma; desde los mecanismos que rigen la secreción cíclica de las hormonas que intervienen en ella, hasta los complejos mecanismos endocrinos, autocrinos y paracrinos que intervienen en la ovulación, la fertilización y en la formación de un endometrio capaz de permitir la implantación y la supervivencia del embrión hasta el nacimiento. ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL OVARIO

El ovario puede considerarse, desde el punto de vista de su producción hormonal, constituido por tres glándulas diferentes: 1. El folículo ovárico, productor de estrógenos; 2. El cuerpo lúteo, productor de progesterona, y 3. El estroma ovárico y las células hiliares, productores de andrógenos. Folículo ovárico

Es la estructura ovárica que sufre más cambios morfológicos. Su desarrollo y maduración es un proceso de cambios progresivos e irreversibles que, partiendo del folículo primordial, culmina con la ovulación o la atresia. (Fig. 14.1).

Folículo primordial

Es la etapa más inmadura del folículo. Más del 90 % de los folículos son primordiales y forman la reserva folicular durante la vida reproductiva. El folículo primordial está constituido por una sola capa de células aplanadas en forma de empalizada, separadas del tejido estromal que las rodea por una membrana basal. En su interior contiene un ovocito primario detenido en la profase de la primera división meiótica. Folículo primario

El folículo primordial se convierte en primario cuando sus células aplanadas se hacen cuboidales. Esta diferenciación morfológica de las células de la granulosa es uno de los principales signos del reclutamiento folicular. A partir de este momento, las células de la granulosa comienzan a dividirse y el folículo primario sufre un proceso de crecimiento y transformaciones sucesivas hasta que logra alcanzar su madurez completa en la etapa de folículo preovulatorio, pasando previamente por las etapas de folículo preantral y de folículo antral. Folículo preantral

Durante esta etapa las células cuboidales del folículo primario sufren divisiones sucesivas y forman múltiples capas de células granulosas alrededor del ovocito. Por otra parte, alrededor del ovocito se forma la

Fig. 14.1. Tipos de folículos ováricos. El folículo primordial tiene una sola capa de células aplanadas. El folículo primario y el preantral tienen varias capas de células cuboidales, pero carecen de cavidad. El folículo antral se caracteriza por el antro folicular y alcanza su mayor diámetro en la etapa de folículo preovulatorio.

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zona pelúcida, constituida por una banda mucosa rica en glucoproteínas segregadas por el ovocito y que lo separa de las células cuboidales de la granulosa. Todas las estructuras foliculares por dentro de la membrana basal permanecen avasculares hasta después de la ovulación y la transferencia de nutrientes se produce por difusión. Las células de la granulosa emiten prolongaciones citoplasmáticas que atraviesan la zona pelúcida y contactan la membrana citoplasmática del ovocito. Estos seudópodos sirven de vías de comunicación, a través de la zona pelúcida, entre las células granulosas y el ovocito. (Fig. 14.2). A medida que el folículo se desarrolla, el tejido estromal comprimido va formando capas concéntricas perifoliculares, con células de núcleos menos densos que el resto de las células del estroma. Esta capa de células estromales diferenciadas y orientadas en un sólo sentido constituyen la teca. La parte adyacente a la lámina basal es la teca interna y la porción que limita con el resto del estroma ovárico no diferenciado es la teca

externa. Algunas de las células de la teca interna aumentan de tamaño, adquieren un aspecto redondeado o epitelioide y entre ellas aparecen capilares y espacios linfáticos que terminan en la lámina basal. Entre las células de la granulosa se forman grietas que se llenan de líquido trasudado del plasma, que contiene productos secretorios de las células de la granulosa, incluidas las hormonas sexoesteroideas en concentraciones varias veces superiores a sus concentraciones en sangre. Estas grietas confluirán progresivamente hasta formar una cavidad única o antro folicular. Folículo antral

El antro folicular es la característica esencial del folículo antral o folículo de Graaf. A medida que el folículo antral crece y aumenta su contenido de líquido folicular, el ovocito va ocupando una posición excéntrica o polar dentro del folículo y queda rodeado por una agrupación de células de la granulosa. Esta prominencia excéntrica se conoce con el nombre de cúmulo ooforo. Las células

Fig. 14.2. Relación de las células de la granulosa con el ovocito. Las células de la granulosa (G) emiten prolongaciones que atraviesan la zona pelúcida (ZP), se interdigitan con las microvellosidades del ovocito y penetran en el citoplasma del ovocito (C) para llevar los nutrientes, hormonas y sustancias con acción paracrina. Tomado de Baker TG. Oogenesis and ovulation. In: Reproduction in Mammals. I Germinal Cells and Fertilization. CR Austin and RV Short (Eds). Cambridge University Press 1972:14.

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granulosas más internas del cúmulo están separadas del óvulo sólo por la zona pelúcida, adquieren una posición radial y forman la corona radiante. La cavidad del antro folicular queda finalmente revestida por células estratificadas de la granulosa, que forman una capa continua y regular llamada membrana granulosa. Folículo preovulatorio

Aunque el folículo sigue creciendo hasta el momento de la ovulación, el ovocito detiene su crecimiento alrededor del momento de la formación del antro. El folículo aumenta su diámetro 200 a 400 veces (desde 50 µ hasta 10 000 a 20 000 µ), durante todo el proceso del desarrollo folicular; mientras que el ovocito aumenta sólo unas 10 veces su tamaño (desde 15 a 20 µ hasta 150 µ). En la etapa preovulatoria, continúa el desarro-

llo de las células de la granulosa y aparecen inclusiones lipídicas en su interior. En la teca, se forman zonas de vacuolización y hay un aumento marcado de su vascularización, lo que da al folículo preovulatorio una apariencia hiperémica. El folículo de Graaf maduro ocupa todo el ancho de la corteza ovárica, penetra en la médula y sobresale una pequeña parte de este en la superficie libre del ovario. La teca folicular y la túnica albugínea del ovario se adelgazan en el estigma, o punto de prominencia del folículo en la superficie ovárica, lo que facilita la ruptura folicular y la extrusión ovular. (Fig. 14.3). Para que el ovocito sea liberado deben romperse: la monocapa de epitelio superficial; el tejido conectivo colágeno formado por la túnica albugínea y la teca externa, que contribuyen a la tensión de la pared folicular;

Fig. 14.3. Esquema del desarrollo folicular y formación del cuerpo Lúteo. Reproducido de Odell WD. El sistema reproductor en las mujeres. En: Endocrinología. Tomo 3. LJ De Groot Ed. Científico-Técnica. La Habana 1983:1861.

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la teca interna, que es una capa muy vascularizada que contiene fibrocitos bien diferenciados muy activos en la esteroidogénesis, y las capas de células de la granulosa que recubren el antro folicular, que se encuentran separadas de la teca interna por la lámina basal. En el folículo preovulatorio, el antro distendido alcanza gran tamaño, el óvulo tiene su tamaño máximo y está rodeado por una zona pelúcida gruesa. Aparecen pequeños espacios irregulares llenos de líquido entre las células del cúmulo ooforo, que debilitan su conexión con la membrana granulosa. Finalmente, se produce la tumefacción preovulatoria del folículo, debida al aumento de la secreción del líquido folicular y a una mayor distensibilidad de la pared folicular, que provocan la expansión final del mismo. En este instante, el folículo cubierto por la corteza adelgazada se rompe por la zona del estigma y el óvulo se desprende del cúmulo y sale rodeado por las células que forman la corona radiante a la cavidad peritoneal, junto con el líquido folicular. Cuerpo lúteo

El cuerpo lúteo se forma por una serie de cambios morfológicos y bioquímicos que sufren las células granulosas y tecales del folículo colapsado en respuesta al pico preovulatorio de hormona luteinizante (LH), que induce la ruptura folicular y la formación del cuerpo lúteo. Alcanza su madurez unos 7 días después del pico de LH, momento en que tiene un diámetro de 1,5 a 2,0 cm y ha logrado la mayor producción de progesterona (P). Poco antes de la ruptura del folículo, vasos capilares procedentes de la teca interna atraviesan la lámina basal y se inicia la vascularización del mismo. Después de la ruptura y colapso del folículo, sus paredes se pliegan y la zona del estigma es cerrada por la fibrina. Las células de la teca penetran en el interior del folículo colapsado y se dispersan entre las células granulosas luteinizadas. Las células luteinizadas se disponen en cordones de múltiples capas y el cuerpo

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lúteo crece por hipertrofia de sus células y no por proliferación de éstas, pues es rara la presencia de mitosis. La luteinización folicular se caracteriza por un aumento del número de mitocondrias, el desarrollo del retículo endoplasmático liso y del aparato de Golgi y por la aparición de gotas lipídicas en el citoplasma, que refleja una gran actividad de la síntesis esteroidea. Del cuerpo lúteo 30 % está formado por las células lúteas que secretan esteroides y 70 % restante por células endoteliales, neutrófilos, fibroblastos y macrófagos que intervienen en la regulación de su función. Las células lúteas pueden ser grandes y pequeñas. Las células grandes miden 22 a 35 mm, contienen gránulos secretorios que se liberan por exocitosis, están relacionadas con la secreción de P y es probable que se originen de las células de la granulosa. Por su parte, las células lúteas pequeñas se consideran derivadas de las células tecales y su citoplasma contiene numerosas gotas lipídicas, que están prácticamente ausentes en las células lúteas grandes. 2-4 Si no se produce la fertilización y la implantación embrionaria, alrededor de 8 a 9 días después de la ovulación, el cuerpo lúteo comienza a disminuir de tamaño y las células de la granulosa pierden su disposición ordenada, se vacuolizan y se hacen granulares. Finalmente, el cuerpo lúteo es invadido por tejido conectivo, sufre un proceso de degeneración hialina y en unos tres meses se transforma en cuerpo albicans. Estroma ovárico y células hiliares

El estroma ovárico y las células hiliares, productores de andrógenos, pueden considerarse la tercera glándula ovárica. El estroma ovárico está formado por células conectivas similares a las de soporte en el resto de los tejidos y por las llamadas células intersticiales. Las células intersticiales son 8 o más tipos de células morfológicamente distintas, que se caracterizan por segregar hormonas sexoesteroideas y sufrir cambios morfológicos en respuesta a la LH y a la gonadotropina coriónica humana (hCG). Estos cambios son más marcados

durante el embarazo, debido a los niveles altos y prolongados de hCG. El hilio ovárico es una región anatómica muy especial del ovario. Por ella transcurren los vasos sanguíneos, linfáticos y los nervios; pero las células hiliares, estructuralmente indistinguibles de las células de Leydig de los testículos, son los elementos productores de hormonas de esta región. Estas células contienen cristales de Reinke al igual que las de Leydig, están poco desarrolladas y son difíciles de identificar en los ovarios prepuberales. En la mujer madura y posmenopáusica, se observan agrupadas alrededor y a veces entre las fibras nerviosas amielínicas del hilio ovárico. La función fisiológica de las células hiliares no se conoce con exactitud, pero una hiperplasia o cambios neoplásicos de estas células determina un hiperandrogenismo ovárico. BIOSÍNTESIS DE LOS ESTEROIDES OVÁRICOS

Todos los esteroides son derivados del colesterol, que es un compuesto de 27 átomos de carbono (C27 ). El cuerpo lúteo o cuerpo amarillo posee este color debido al almacenamiento del colesterol que toma de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) circulantes, que es el principal sustrato para la síntesis de la P lútea. La LDL se une a sus receptores en la membrana plasmática de las células y pasa a su interior por un mecanismo de endocitosis, en el que interviene la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR).5 A partir del colesterol (C27), se forman los progestágenos (C21-esteroides), como la P, la 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP) y sus metabolitos precursores pregnenolona (PREG) y 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG), respectivamente. A partir de los C21-esteroides se forman los andrógenos o esteroides C19, como la dehidroepiandrosterona (DHEA), la androstenodiona (A), el androstanodiol (Adiol) y la testosterona (T). Finalmente, por aromatización de los andrógenos se forman los estrógenos, que son esteroides C18, como el 17β-estradiol (E2) y la estrona (E1). La mayoría de las enzimas que intervienen en la esteroidogénesis pertenece al com-

plejo enzimático de la citocromo P450 (CYP o P450c), entre ellas: el complejo enzimático que escinde la cadena lateral del colesterol para formar la PREG (CYP11A1 o P450scc); el complejo enzimático formado por la 17αhidroxilasa/17,20-liasa o desmolasa (CYP17 o P450c17α ), que participa en los pasos metabólicos que convierten la PREG en DHEA y la P en A, y, por último, el complejo enzimático aromatasa (P450arom o CYP19), que convierte la A en E1 y la T en E2 (Fig. 14.4). Se considera que el clivaje de la cadena lateral de 6 átomos de carbono del colesterol ocurre en las mitocondrias. Este proceso tiene pasos múltiples continuos sin liberación de intermediarios hasta la formación de pregnenolona y requiere como cofactor nicotinamida adeninonucleótido en su forma fosfato reducida (NADPH). El complejo enzimático 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa/∆4,5-isomerasa (3β-HSD II), convierte los esteroides ∆5 (PREG, 17-OHPREG, DHEA y Adiol) en esteroides ∆4 (P, 17α-OHP, A y T). Estas dos enzimas están estrechamente unidas en el retículo endoplasmático de la célula. La oxidación requiere la presencia del cofactor nicotinamida adeninonucleótido (NAD), que acepta el hidrógeno liberado de la posición 3β-hidroxilo, reacción que es seguida por el cambio del doble enlace desde la posición ∆5 a ∆4. La P sintetizada en el cuerpo lúteo sirve de sustrato para la síntesis de andrógenos y estrógenos. 6 Su conversión en andrógenos requiere la acción del complejo enzimático citocromo P450c17α o CYP17, formado por la 17α-hidroxilasa, que convierte la PREG y P en 17-OHPREG y 17α-OHP, y la 17,20-liasa o desmolasa, que escinde la cadena lateral de 2 carbonos de los C21-esteroides 17α-hidroxilados convirtiéndolos en los C19-esteroides DHEA y A. La A es el principal andrógeno producido por el ovario, aunque este también forma pequeñas cantidades de T y DHEA. Otra enzima que participa en la síntesis esteroidea es la 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa III (17β-HSD III) o 17β-cetosteroides 47

Fig. 14.4. Síntesis de los sexoesteroides. El colesterol por acción de la proteína StAR penetra al interior de la mitocondria. El complejo enzimático CYP11A1 (20,22-desmolasa o P450scc) convierte el colesterol en ∆5pregnenolona, que por acción del complejo enzimático de la 3β-HSD II y la ∆4,5-isomerasa se convierte en progesterona. El complejo de la CYP17 (P450 c17α/17,20-liasa) convierte la ∆5-pregnenolona y la progesterona, por reacciones sucesivas en las que intervienen la 17α-hidroxilasa y la 17,20-liasa o desmolasa, en DHEA y A. La 17β-HSD III o 17-reductasa convierte la DHEA, A y E1 en Adiol, T y E2 , respectivamente. Finalmente, la CYP19 (aromatasa o P450arom) convierte la A en E1 y la T en E2. A: androstenodiona. Adiol: androstanodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11β : 11β-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11β-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17α: 17α-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21α: 21α-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3β-HSD II. Proteína StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. T: testosterona. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 17α-OH: 17α-hidroxilasa. 17β-HSD III: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa.

reductasa (17β-R), que convierte la DHEA en Adiol, la A en T y la E1 en E2. Los lectores interesados en obtener más detalles sobre el metabolismo de los sexoesteroides pueden revisar el capítulo de Hiperandrogenismo en Endocrinología en ginecología II.

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Hipótesis de las dos células y dos gonadotropinas

Aunque cada componente celular del folículo ovárico puede producir P, andrógenos y estrógenos, la síntesis de esteroides está compartimentalizada. La actividad aromatasa y

la producción de estrógenos es mucho mayor en las células de la granulosa, mientras que las células tecales, que carecen de receptores para la hormona foliculoestimulante (FSH), producen principalmente andrógenos. (Fig. 13.5). Según la hipótesis de las dos células y dos gonadotropinas, existe un efecto cooperativo entre la LH y las células tecales que producen andrógenos; y entre la FSH y las células de la granulosa que utilizan estos andrógenos como sustratos para la síntesis de estrógenos. La teca expresa CYP17, CYP19, CYP11A1 y 3β-HSD II; mientras que la granulosa expresa CYP19 y pequeños niveles de CYP11A1.6-12 La LH se une a su receptor específico de la membrana de las células tecales e induce señales mediadas por la proteína G que aumentan la transcripción y traducción de las enzimas CYP11A1 y CYP17, lo que aumenta la síntesis de A en el compartimiento tecal. La FSH, por un mecanismo similar en las células granulosas, induce la formación de CYP19 que aromatiza los andrógenos y aumenta la producción de E2. El aumento rápido de los receptores de la FSH durante la proliferación de las células de la granulosa, incrementa la aromatización de los andrógenos producidos en el compartimiento tecal en crecimiento. Esta cooperación de ambos compartimientos es necesaria para una producción más eficiente de E2 durante el pico ovulatorio de los estrógenos. 13,14 La teca interna parece ser el compartimiento prima-

rio de la esteroidogénesis durante la etapa final preovulatoria y es probable que la secreción de estrógenos preovulatorios esté controlada por la acción de la CYP17 y de la CYP19 tecales y, además, por la actividad de la CYP19 de la granulosa.6,13-18 MADURACIÓN PUBERAL DEL EJE GONADAL

La pubertad es un fenómeno complejo y variable en duración y grado de progresión. Sin embargo, sigue un curso conocido y razonablemente predecible. El promedio de edad de aparición de la menarquia es de 12,6 ± 1,1 años, con rangos de 9,1 a 16,1 años, pero el establecimiento de ciclos ovulatorios regulares puede demorar 12 a 24 meses después de la menarquia.17 En niñas sanas, el peso corporal parece ser el factor que más influencia la aparición de la menarquia. La pubertad aparece más temprano en niñas con sobrepeso mayor que 30 % del peso corporal normal para su edad.19 Frisch y colaboradores, 20 consideran que 47 Kg es el peso crítico aproximado en el cual la proporción corporal de tejido graso y el metabolismo actúan como detonadores de los eventos que determinan la menarquia. El eje ovárico no permanece inactivo en el período prepuberal; por el contrario, funciona a un nivel muy bajo. 21 Durante la pubertad, se eleva el umbral de inhibición hipotálamo-hipofisario para los estrógenos, el eje funciona con un punto de regulación más alto y son necesarios mayores niveles de estrógenos plasmáticos para inhibir el eje,

Fig. 14.5. Hipótesis de las dos células-dos gonadotropinas. Las células tecales sintetizan andrógenos que son aromatizados por las células granulosas y convertidos en estrógenos. La actividad aromatasa es el paso limitante en la síntesis de los estrógenos. 17α-OHP: 17α-hidroxiprogesterona. A: androstenodiona. T: testosterona. E1: estrona. E2: estradiol.

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lo que permite la elevación de los estrógenos plasmáticos.22 La secreción hipotalámica pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), es necesaria para los cambios que ocurren en la secreción de las gonadotropinas durante la pubertad. En los pacientes con displasia olfatogenital, la administración de Gn-RH en forma pulsátil puede inducir la pubertad. Por otra parte, los análogos de la Gn-RH (Gn-RHa), son capaces de abolir los pulsos de gonadotropinas y el desarrollo puberal normal.23-25 La maduración puberal del eje gonadal sigue un patrón temporal característico. El primer cambio es la elevación de los niveles nocturnos de gonadotropinas, debido al aumento de la frecuencia y la amplitud de sus pulsos durante la fase de movimiento ocular rápido (REM) del sueño.26 A medida que se desarrolla la pubertad, se producen los picos diurnos en la secreción de las gonadotropinas. En etapas posteriores de la maduración del eje ovárico, se establece el patrón característico de los ciclos menstruales ovulatorios. Para más detalles sobre los cambios hormonales que se producen durante la pubertad normal ver el capítulo de Diferenciación sexual y pubertad en la mujer. CICLO MENSTRUAL NORMAL

Fases del ciclo menstrual

El objetivo esencial del ciclo menstrual es la maduración y extrusión periódica de un óvulo fertilizable; así como, la preparación del endometrio para la implantación del embrión y el mantenimiento del embarazo. Estos eventos se acompañan de profundos cambios orgánicos y funcionales que se repiten cada mes si no se produce el embarazo. El ciclo menstrual comienza el primer día de la menstruación y termina el día anterior del inicio del siguiente sangrado menstrual. Es normal si dura 23 a 35 días, con un sangrado menstrual durante 2 a 5 días y si se produce la extrusión de un óvulo fecundable. Los ciclos son más regulares entre los 20 a 30 años de edad y más varia-

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bles en los años siguientes a la menarquia y en los precedentes a la menopausia. Se producen importantes cambios morfológicos y hormonales en el eje hipotálamo-hipofisoovárico y en los órganos del aparato reproductor durante el ciclo menstrual normal. Estos cambios son progresivos, sucesivos y dependientes entre sí; y son tan marcados que permiten dividir el ciclo menstrual normal en las 3 fases siguientes: Fase folicular Fase ovulatoria Fase luteal Fase folicular

Comienza con el inicio de la menstruación y termina 1 a 2 días antes del pico ovulatorio de LH. Es la fase más variable del ciclo ovárico y la variación de la duración del ciclo generalmente depende de cambios en la duración de esta fase. El evento hormonal determinante en esta etapa es la elevación progresiva de los niveles de FSH en la fase folicular temprana, que comienza desde los días finales del ciclo precedente. Este estímulo inicial es esencial para que se produzca un ciclo ovárico normal y niveles inadecuados de FSH en este momento pueden ser responsables de un desarrollo folicular deficiente, lo que ocasionará trastornos de la ovulación y de la fase luteal. Los niveles de E2 permanecen bajos en la fase folicular temprana; pero aproximadamente unos 8 días antes del pico de LH hay un aumento gradual del E2, que se acelera antes de la ovulación hasta alcanzar sus niveles máximos preovulatorios el día antes del pico de LH. Antes de la ovulación, hay una caída brusca de los niveles de E2, pero sus niveles vuelven a aumentar durante la fase luteal y alcanzan su acmé en la mitad de la fase luteal, cuando se alcanza el máximo desarrollo del cuerpo lúteo, alrededor del octavo día después del pico de LH. Durante la fase lútea, el E2 mantiene valores en meseta, pero comienza a declinar en la fase luteal tardía y alcanza su nadir al comenzar la menstruación en la fase folicular temprana. (Fig. 14.6).

Fig. 14.6. Esquema de la secreción de estradiol durante el ciclo menstrual. Días según el día del pico de LH = día 0.

Fase ovulatoria o periovulatoria

Es la fase más convencional del ciclo menstrual. El evento central es el pico ovulatorio de LH y la consecuente ovulación. Se extiende desde 1 a 2 días antes, hasta 1 a 2 días después del pico ovulatorio de LH. En esta fase se produce la ruptura folicular y la extrusión del óvulo. A medida que se acerca la ovulación, se producen cambios mecánicos y vasculares que dan lugar a extravasación de células sanguíneas y edema del tejido folicular. Por otra parte, se liberan varios factores autocrinos/paracrinos que inducen la maduración del ovocito y producen una disolución del colágeno de la teca, de la matriz extracelular y de la túnica albugínea, lo que facilita la ruptura del folículo.27-30 Fase lútea

Comienza con la extrusión del óvulo y dura normalmente un promedio de 14 días (rangos 11 a 16 días). Se caracteriza anatómicamente por la presencia del cuerpo lúteo y funcionalmente por la producción de P. Durante esta fase, se produce la luteinización de las células del folículo colapsado y un marcado incremento de la producción de E2 y P, que inducen cambios característicos del endometrio y lo preparan para la implantación del embrión. Si no ocurre el embarazo, se produce la luteólisis, caen los niveles de E2 y P, se produce la menstruación y se inicia un nuevo ciclo ovárico.

A medida que transcurre la fase luteal, las células comienzan a presentar cambios morfológicos y signos de regresión en ausencia de embarazo, como: desorganización y fragmentación del retículo endoplásmico liso; alteración de las mitocondrias; aumento de las gotas lipídicas ubicadas especialmente en la periferia de la célula, y pérdida de las microvellosidades de la superficie de la célula. Finalmente, el cuerpo lúteo se convierte en una estructura acelular de tejido fibroso conectivo. Esta cicatriz hialina se conoce como cuerpo albicans. Pueden detectarse pequeñas concentraciones de P durante la fase folicular. Sus niveles aumentan ligeramente durante el pico ovulatorio y marcadamente con la formación del cuerpo lúteo después de la ovulación aumentan. Alcanzan sus valores máximos unos 5 a 8 días después de la ovulación y descienden nuevamente durante los 4 últimos días de la fase luteal, momento en que se produce la regresión del cuerpo lúteo. Si se produce el embarazo, el estímulo de la hCG mantiene el cuerpo lúteo y la P con niveles similares a los de la fase lútea media (Fig. 14.7). EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISOOVÁRICO

Cualquier trastorno en la secreción hormonal o en los factores autocrinos y paracrinos que regulan el funcionamiento del eje hipotálamo-hipofisoovárico, en cualquier nivel del eje, puede alterar el ciclo menstrual y el proceso reproductivo. Por ello, es

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Fig. 14.7. Esquema de la secreción de progesterona durante el ciclo menstrual. Día del pico de LH = día 0.

sumamente importante conocer su control endocrino, autocrino y paracrino. Control endocrino del eje hipotálamohipofisoovárico

Las hormonas ováricas junto con factores autocrinos y paracrinos modulan el desarrollo folicular y la liberación de gonadotropinas a nivel hipotálamo-hipofisario. Aunque el hipotálamo es un área integradora por excelencia, todo parece indicar que el ovario marca la pauta en la regulación de su propio eje.

El control hormonal del ciclo menstrual es sumamente complejo. De hecho, el feedback o mecanismo de retroalimentación del ovario es el más complejo del organismo y muchos aspectos de su funcionamiento no se conocen con exactitud. Analizaremos globalmente el eje, para luego considerar con más detalle cada uno de los factores que intervienen en él (Fig. 14.8). Las células de la granulosa preantrales sintetizan E2, P y cantidades limitadas de andrógenos. Por acción de la FSH, liberada

Fig. 14.8. Mecanismos de retroalimentación del eje gonadal. E2: Estradiol. FSH: Hormona foliculoestimulante. Gn-RH: Hormona liberadora de gonadotropinas. LH: Hormona luteinizante. P: Progesterona.

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a su vez por la secreción pulsátil de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropina (Gn-RH), aumenta el número de los receptores para la propia FSH en las células de la granulosa y comienza la proliferación celular y la producción de estrógenos en estas células. Los estrógenos potencian el efecto de la FSH sobre sus propios receptores de las células de la granulosa y se produce un rápido incremento de éstos, lo que hace aún más sensible a las células a la acción de la FSH. Con la maduración del folículo, aumenta la secreción de estrógenos e inhibina. Los primeros inhiben la secreción de FSH y LH. La segunda tiene un efecto de retroalimentación negativa sobre la secreción de FSH. Cuando los niveles de estrógenos alcanzan los valores preovulatorios, tienen un efecto de feedback positivo en este momento e inducen pulsos más rápidos y de mayor amplitud de Gn-RH, lo que provoca el pico ovulatorio de gonadotropinas y la ruptura folicular. Tras la ruptura del folículo se forma el cuerpo lúteo y aumenta la secreción de estrógenos y P, que inhiben la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Hacia el final de la fase lútea e inicio de la fase folicular del siguiente ciclo, se produce la luteólisis, caen los niveles de estrógenos y P, y aumenta la secreción de FSH que inicia un nuevo ciclo menstrual. Luego de esta visión global del eje ovárico, consideraremos en las secciones siguientes cada uno de los elementos esenciales del mismo, tales como: el hipotálamo y las hormonas liberadoras de gonadotropinas hipofisarias (Gn-RH); la hipófisis y las gonadotropinas hipofisarias, y finalmente, el ovario y las hormonas ováricas esteroideas y glucoproteicas. Hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas hipofisarias (Gn-RH)

La Gn-RH es un decapéptido producido por las neuronas hipotalámicas peptidérgicas, localizadas principalmente en el núcleo arcuato del hipotálamo. Estas neuronas integran el estímulo neuronal que llega de los centros nerviosos superiores y las señales

hormonales del folículo en desarrollo. Sus proyecciones axonales alcanzan la eminencia media del hipotálamo mediobasal, o área hipofisotrópica hipotalámica, donde liberan de forma pulsátil su contenido en la red capilar de la circulación portal hipotálamohipofisaria, que las transporta a la hipófisis anterior. Al parecer, los pulsos de liberación de Gn-RH se generan en el núcleo arcuato, pues la secreción de gonadotropinas desaparece tras su destrucción, pero no con su desconexión del hipotálamo medio basal. La liberación en forma pulsátil de GnRH es esencial para la secreción de las gonadotropinas hipofisarias. Si se destruye el núcleo arcuato, no se restablece su liberación si la Gn-RH se administra en forma continua o con pulsos poco frecuentes.31,32 La eminencia media hipotalámica puede ser el punto de acción de las hormonas, neurotransmisores y neuropéptidos que controlan la liberación de Gn-RH. La aplicación local de E2 en el núcleo hipotalámico ventromedial estimula el pico de Gn-RH y esta acción de los estrógenos parece determinante en la generación de los pulsos ovulatorios de Gn-RH.31 Las altas concentraciones de estrógenos aumentan la amplitud de los pulsos de secreción de gonadotropinas y estimulan su liberación interpulsos, lo que aumenta unas 40 veces sus concentraciones basales durante el pico ovulatorio de las gonadotropinas. 33-35 En la hipófisis, la Gn-RH se une a su receptor en las células gonadotropas, cuya densidad es regulada por los estrógenos, la P y la propia Gn-RH. En respuesta al estímulo pulsátil de la Gn-RH hipotalámica, se produce una liberación pulsátil de LH y FSH en la hipófisis.25,36-38 Las células gonadotropas tienen también receptores de membrana para los estrógenos y la respuesta hipofisaria a la Gn-RH depende de la concentración y del tiempo de exposición al E2. Este tiene un efecto inhibidor sobre el hipotálamo y la hipófisis la mayor parte del ciclo menstrual. Sin embargo, cuando los estrógenos alcanzan valores preovulatorios tienen un efecto de retroalimentación positiva, que induce el pico de 53

gonadotropinas responsable de la ovulación. El efecto de retroalimentación de la P también se ejerce a nivel hipotalámico y sobre la hipófisis. Esta hormona puede inhibir la liberación de Gn-RH por acción hipotalámica y la secreción de gonadotropinas por acción hipofisaria durante la fase luteal. El patrón secretorio de Gn-RH y de gonadotropinas cambia en las distintas fases del ciclo menstrual, dependiendo de diferentes mecanismos neuroendocrinos en los que interviene de forma determinante la integración de señales neurosecretorias centrales y hormonales periféricas, originadas en las neuronas y los tejidos diana, respectivamente. Las aminas neurotransmisoras y los péptidos opiáceos endógenos son los principales productos neurosecretorios que influyen en la liberación de la Gn-RH. Aminas neurotransmisoras. Las neuronas bioaminérgicas o primera neurona neurosecretora, producen aminas con actividad biológica y su función esencial es interrelacionar los estímulos externos con las neuronas peptidérgicas, o segunda neurona neurosecretora, que producen polipéptidos hormonales hipotalámicos reguladores de la función hipofisaria. Las neuronas bioaminérgicas se clasifican según el tipo de la amina biológica que producen. Las vías bioaminérgicas conocidas son: la vía noradrenérgica, neuronas productoras de norepinefrina o noradrenalina; la vía adrenérgica, neuronas productoras de epinefrina o adrenalina; la vía serotoninérgica, neuronas productoras de serotonina; la vía gabaérgica, neuronas productoras de ácido γ-aminobutírico (GABA); la vía dopaminérgica, neuronas productoras de dopamina, y la vía colinérgica, neuronas productoras de acetilcolina.39 De manera general, la norepinefrina estimula la liberación de Gn-RH, mientras que el GABA y la serotonina la inhiben. La norepinefrina puede suprimir el efecto inhibidor ejercido por las neuronas gabaérgicas y parece ser el neurotransmisor responsable del pico de LH inducido por el efecto de feedback positivo del incremento preovulatorio de los estrógenos.40 54

Desde que Kamberi, 41 demostró que la inyección de dopamina en el tercer ventrículo aumentaba marcadamente la concentración de Gn-RH en la sangre portal hipofisaria y la concentración de LH en la sangre periférica, se han realizado múltiples y contradictorias investigaciones para precisar su participación en la liberación de las gonadotropinas. Al parecer, existe una vía inhibidora de la secreción de Gn-RH formada por el sistema dopaminérgico tuberoinfundibular (TIDA), cuyas neuronas están localizadas en el núcleo arcuato y sus axones se dirigen hacia la eminencia media, y otra estimuladora, que parte de la región dorsal del hipotálamo medio basal.42-45 Péptidos opiáceos endógenos. Las endorfinas son pequeños péptidos derivados de la β-lipotropina y que tienen actividad similar a la morfina. La localización de receptores de los opiáceos en las neuronas dopaminérgicas y la inhibición de la liberación de dopamina por las endorfinas, indican que los opiáceos pueden elevar los niveles de PRL al disminuir la inhibición tónica de esta hormona ejercida por la dopamina. La inyección intravenosa de β-endorfina durante la fase folicular temprana eleva los niveles de PRL y puede condicionar un descenso de la concentración de LH, dependiendo del tiempo de administración. Independientemente de su modo de acción, las endorfinas tienen efectos adversos sobre el eje gonadal y pueden afectar la secreción de las gonadotropinas directamente, inhibiendo la actividad de la Gn-RH, o indirectamente mediante la inhibición de las neuronas noradrenérgicas o las dopaminérgicas. Los opiáceos endógenos tal vez participen en la elevación del umbral de regulación del feedback gonadal, o gonadostato hipotalámico, que hace que se requieran mayores niveles de estrógeno para inhibir el eje. La elevación del umbral de retroalimentación negativa hace que se requieran mayores niveles de estrógeno circulante para inhibir el eje durante la pubertad y, en consecuencia, circulan mayores niveles de E2 que inducen el desarrollo puberal.46 El incremento de la actividad de los opiáceos endógenos durante el estrés y el entre

namiento físico puede causar una amenorrea hipotalámica, debido a la elevación de los niveles de PRL y la inhibición de las gonadotropinas. La naloxona, un bloqueador de los receptores celulares de los opiáceos endógenos, aumenta los niveles de LH en plasma de los hombres y en el de las mujeres después de la fase folicular temprana y durante la fase lútea. Se ha señalado que el efecto de los opiáceos endógenos depende del nivel de E2, debido a que la naloxona no libera LH en el período prepuberal, en la menopáusica, ni en la fase folicular temprana y por el hecho de que la administración de estrógenos a la mujer menopáusica restablece el efecto de la naloxona.43,45,46-48 Por otra parte, es posible que los opiáceos endógenos medien el efecto inhibidor del eje hipotálamo-hipofisogonadal producido por el estrés, ya que la inyección intraventricular de naloxona puede bloquear la inhibición de la liberación de LH producida por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Sin embargo, y en contradicción con los hechos mencionados, algunos autores no hallan modificaciones en la liberación de LH con el bloqueo crónico de los opiáceos endógenos con naltrexona.48,49 Gonadotropinas hipofisarias

La FSH y la LH son hormonas glucoproteicas formadas por una cadena α común y una cadena β específica de cada hormona. Aunque la secreción pulsátil de Gn-RH es

esencial para una función hipofisaria normal, no está clara la importancia de la secreción pulsátil de gonadotropina sobre el funcionamiento de los ovarios. Los pulsos de secreción de FSH son más difíciles de detectar que los de LH debido a su larga vida media y para evidenciarlos es necesaria una aproximación matemática. La secreción pulsátil de gonadotropinas varía con la edad, el sexo, el tipo de gonadotropina, las horas del día y con las fases del ciclo menstrual. Está presente en los recién nacidos y disminuye a niveles prácticamente indetectables durante el período prepuberal. La pulsatilidad de la secreción de FSH es mayor que la de LH en las niñas y, viceversa, en el varón. Los pulsos de gonadotropinas se producen cada 70 a 100 min durante la mayor parte del ciclo menstrual, aunque disminuyen hasta cada 3 a 4 h durante la parte media y final de la fase lútea. La amplitud del pulso es máxima durante el pico ovulatorio y mínima durante el final de la fase folicular. Los niveles crecientes de estrógenos disminuyen la amplitud de los pulsos de FSH al final de la fase folicular y los niveles elevados de P participan, en acción sinérgica con los estrógenos, en la reducción de la frecuencia de los pulsos de gonadotropinas en la fase lútea. La secreción pulsátil de gonadotropinas provoca pulsos en la secreción ovárica de E2 en la fase folicular, y de E2 y P en la fase luteal50,51 (Fig. 14.9).

Fig. 14.9. Esquema de la secreción de FSH durante el ciclo menstrual. Día del pico de LH=día 0.

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Durante la fase folicular temprana, los pulsos de secreción de LH aumentan su frecuencia debido a los niveles estrogénicos bajos que estimulan la liberación de Gn-RH. A medida que la fase folicular avanza y se elevan los niveles de estrógenos, disminuye la frecuencia de los pulsos de LH hasta alcanzar su nadir en la fase preovulatoria por efecto de feedback negativo. Durante el pico ovulatorio, la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH aumentan bruscamente por efecto de retroalimentación positiva de los estrógenos. El feedback positivo de los estrógenos con las gonadotropinas se produce cuando los estrógenos alcanzan los niveles preovulatorios. Se produce en este momento un hecho excepcional en los mecanismos de retroalimentación, que determina que los estrógenos estimulan, en lugar de inhibir, la frecuencia de los pulsos de Gn-RH y la liberación de gonadotropinas. Por otra parte, los estrógenos modulan la respuesta hipofisaria y hacen que durante esta etapa se libere mayor cantidad de LH que de FSH ante el estímulo de la Gn-RH52 (Fig. 14.10). Los pulsos de gonadotropinas disminuyen durante la fase luteínica por acción hipotálamo-hipofisaria de los estrógenos y de la P; pero al final de la fase luteínica y en la fase folicular temprana, se produce un aumento de la liberación de las gonadotropinas ante la caída brusca premenstrual de los estrógenos y la P.

El efecto inhibidor o estimulador de los estrógenos parece depender de la modulación de la respuesta hipofisaria, ya que la frecuencia de los pulsos de Gn-RH es similar en la mujer normal y en la hipogonádica. Se ha demostrado que el número de células productoras de LH aumenta hasta 90 % durante el pico ovulatorio, lo que duplica el 45 % hallado durante la fase folicular. 53, 54 Aunque la secreción de ambas gonadotropinas es regulada por los niveles de GnRH y estrógenos, la liberación de FSH parece estar modulada, además, por factores ováricos inhibidores, como la inhibina y la folistatina; y por factores hipofisarios que actúan de forma paracrina y/o autocrina, como la activina, los factores de crecimiento y otras citocinas. Es probable que la oxitocina participe facilitando la producción del pico ovulatorio de gonadotropinas.55 La melatonina aumenta la amplitud de los pulsos, los niveles de LH y la respuesta de esta hormona al estímulo con Gn-RH durante la fase folicular, pero no sucede así cuando se administra en la fase luteal.56 Hay otras evidencias de que la FSH pueda tener un mecanismo de control central adicional independiente de la LH. En niños prepúberes, la FSH tiene un perfil pulsátil evidente y detectable, mientras que la LH es indetectable. Durante la pubertad, los niveles de LH aumentan y ambas gonadotropinas se segregan de forma sincrónica.

Fig. 14.10. Esquema de la secreción de LH durante el ciclo menstrual. Día del pico de LH=día 0

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Cuando se administra un análogo de la GnRH (Gn-RHa) a mujeres posmenopáusicas se reducen los niveles plasmáticos de LH y FSH, pero no disminuye la frecuencia de los pulsos de FSH, aunque es menor su amplitud.57 Por otra parte, la desconexión hipotalámica en ovejas ovariectomizadas produce un rápido descenso de los niveles plasmáticos de LH, mientras que la FSH se sigue secretando. Por último, la estimulación de áreas específicas del hipotálamo de las ratas induce la liberación de FSH, pero no sucede así con la LH.58 Es posible que la liberación de gonadotropinas tenga una regulación mucho más compleja, en la que participen factores periféricos que modulen la respuesta de la hipófisis. En este sentido, se ha hallado una sustancia producida por el timo capaz de aumentar la respuesta de las células hipofisarias al estímulo de la Gn-RH in vitro.59 Acciones de la hormona foliculoestimute (FSH). La FSH, en sinergismo con los estrógenos, induce el desarrollo de sus propios receptores en las células granulosas. Además, induce el desarrollo de los receptores de la LH en las células granulosas de los folículos antrales grandes, mecanismo necesario para que continúe el desarrollo folicular ante los niveles bajos de FSH existentes en estos momentos y para la respuesta ovulatoria de la LH.60,61 Por otra parte, aumenta la actividad aromatasa de las células de la granulosa; 62 y, por último, induce receptores específicos de la prolactina (PRL), cuya importancia en la foliculogénesis no se conoce aún (cuadro 14.1).

Acción de la hormona luteinizante (LH). La LH estimula la actividad de la enzima colesterol esterasa, lo que aumenta la disponibilidad de colesterol para la síntesis de pregnenolona.63 Estimula la síntesis de andrógenos por las células tecales, precursores importantes en la síntesis de estrógenos.61 Permite la continuación del crecimiento folicular, en momento en que los niveles de FSH son bajos. Induce la ovulación y la formación del cuerpo lúteo y, finalmente, tiene acción luteotrópica (cuadro 14.2). La LH disminuye la concentración de sus propios receptores, debido a que la internalización del complejo hormona/receptor disminuye la densidad de los receptores en la superficie celular (fenómeno de down regulation). La internalización del complejo hormona/receptor trae como consecuencia una refractariedad a la acción de la hormona, hasta el reciclaje y/o nueva síntesis de los receptores. El tiempo necesario para que reaparezcan los receptores de la LH en la membrana de las células del cuerpo lúteo puede variar de 5 a 6 días, después de una dosis elevada de LH o hCG. Estos hallazgos plantean la hipótesis de la necesidad de la reposición de los receptores, o de receptores de repuestos, para garantizar la acción luteotrópica de la LH. Al parecer, existe un umbral de LH por debajo del cual no se producen andrógenos y, por tanto, no hay estrógenos en el folículo

Cuadro 14.1. Principales acciones de la hormona foliculoestimulante

Aumenta la síntesis de colesterol Aumenta la producción de andrógenos tecales Participa en el crecimiento folicular en acción sinérgica con la FSH Disminuye la concentración de sus propios receptores en el cuerpo lúteo Induce la ovulación Induce la luteinización del folículo colapsado Tiene acción luteotrópica

Induce el desarrollo de las células granulosas, en acción sinérgica con los estrógenos Induce la formación de sus propios receptores en las células granulosas Induce los receptores para la LH en el folículo preantral Induce receptores para la PRL en el folículo Aumenta la actividad aromatasa folicular LH: hormona luteinizante. PRL: prolactina.

Cuadro 14.2. Principales acciones de la hormona luteinizante

FSH: hormona foliculoestimulante.

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lo. Schoot y colaboradores, 65 comunicaron una paciente con déficit aislado de gonadotropinas en la que la FSH recombinante humana produjo un desarrollo folicular normal, pero con incremento de E2 despreciable. Las mujeres con LH elevada tienen una producción excesiva de andrógenos ováricos, lo que daña la maduración del folículo y del ovocito. En estas mujeres, disminuye la tasa de embarazo y aumenta la de aborto.66, 67 Hormonas ováricas

Hormonas esteroideas. Se acepta que el E2 es necesario para el desarrollo folicular normal. Sin embargo, se ha hallado desarrollo folicular normal en una mujer con déficit de 17α-hidroxilasa, a pesar de los bajos niveles de andrógenos y estrógenos. Por otra parte, en las mujeres con déficit de gonadotropinas, la estimulación con FSH pura induce un crecimiento folicular normal, a pesar de permanecer bajos los niveles de E1 y A. 68-70 Estos hallazgos sugieren que el E2 no es indispensable para el crecimiento folicular, aunque tiene un importante efecto directo sobre el ovocito.71 La existencia de un umbral de LH para la producción de andrógenos y su posterior aromatización para formar estrógenos está acorde con la hipótesis de las dos célulasdos gonadotropinas para la formación adecuada de E2. Sin embargo, aparentemente la acción mitogénica de la FSH no requiere niveles adecuados de E2. Es probable que la producción normal de estrógenos sea importante sólo para factores extraováricos, como el inicio del pico de LH y el desarrollo normal del endometrio y del moco cervical. Por efecto de retroalimentación negativa, las gonadotropinas descienden en respuesta al incremento de los niveles de E 2. Los estrógenos tienen, además, un efecto retroalimentador positivo que es esencial en la inducción del pico ovulatorio de gonadotropinas y en la regulación del ciclo menstrual. El feedback positivo de los estrógenos es más marcado sobre la LH que sobre la

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FSH y requiere la presencia de niveles sostenidos de estrógenos, similares a las concentraciones preovulatorias de los mismos. No se conoce con exactitud el mecanismo por el cual los estrógenos producen el efecto de retroalimentación positiva. Al parecer, actúan aumentando la frecuencia de los pulsos hipotalámicos de Gn-RH y la secreción interpulso de la misma. Además, modulando la respuesta hipofisaria de manera que, en este momento, se libera mayor cantidad de LH que de FSH ante el estímulo de la Gn-RH. Por su parte, la P refuerza el efecto retroalimentador positivo de los estrógenos.33,72,73 Hormonas ováricas glucoproteicas. Además de las hormonas esteroideas, el ovario produce otras hormonas que regulan la liberación de gonadotropinas y varios factores con acción paracrina y/o autocrina que modulan la respuesta folicular al estímulo gonadotrópico. En las ratas y monos, se han aislado factores inhibidores de la secreción de FSH, que han sido llamados: inhibina, gonadostatina, inhibina F y folistatina. A continuación consideraremos las hormonas ováricas glucoproteicas más conocidas. Inhibina. Es una hormona glucoproteica aislada en las gónadas, placenta, suprarrenales, hipófisis, hígado, bazo, cerebro y la médula espinal. En el ovario, se produce en las células granulosas y tecales de los folículos activos, pero no en las de los folículos atrésicos. La hormona es un dímero formado por una subunidad α común y una unidad β variable según la dos formas moleculares de la hormona: la inhibina A y la inhibina B. Ambas subunidades están unidas mediante puentes disulfúricos. Tiene una acción endocrina sobre las células gonadotropas hipofisarias que inhibe la síntesis y liberación de FSH, al parecer reduciendo el número de los receptores de Gn-RH. Por otra parte, tiene una acción autocrina/paracrina en el ovario que aumenta la acción de las gonadotropinas en la producción de esteroides por las células de la granulosa y la teca74-79 (Fig. 14.11).

Fig. 14.11. Acciones de las hormonas glucoproteicas ováricas en el eje gonadal. La inhibina inhibe la secreción de FSH y estimula la síntesis de andrógenos tecales. La folistatina inhibe el desarrollo folicular y la activina lo estimula. Es posible que una activina hipofisaria estimule la liberación de FSH.

La inhibina tiene una retroalimentación negativa con la FSH y es posible que su secreción sea uno de los mecanismos mediante los cuales el folículo dominante bloquea el desarrollo de los folículos menos desarrollados. Además del control hormonal, la secreción de inhibina es regulada por factores autocrinos y/o paracrinos. Así, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) inhibe la secreción de inhibina inducida por la FSH, mientras que el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I) estimulan su secreción.77,79 Los niveles plasmáticos de inhibina son muy bajos en la fase folicular, pero tienen un aumento periovulatorio paralelo al pico de LH. Después del pico de LH disminuyen, pero se produce un nuevo aumento de inhibina en la fase luteínica media, paralelamente a los niveles de P. El descenso de los niveles plasmáticos de inhibina y el aumento de FSH en la fase luteínica tardía parecen ser las señales para el comienzo de los mecanismos foliculogénicos del siguiente ciclo.78,80-86 Activina y Folistatina. La activina y la folistatina parecen tener una acción antagónica sobre la secreción de FSH en la hipófisis y sobre el desarrollo del folículo a nivel ovárico.

La activina es un factor de crecimiento y diferenciación que pertenece a la superfamilia del TGF-β. Es un dímero de la subunidad β de la inhibina producido en el ovario y en muchos tejidos de los mamíferos y vertebrados inferiores, donde tiene funciones autocrina/paracrina reguladoras de una variedad de procesos fisiológicos, incluida la reproducción. Se piensa que una activina estimula la liberación de Gn-RH en el hipotálamo. En la hipófisis, aumenta la secreción de FSH y la expresión de los receptores de la Gn-RH. En el ovario, aumenta la producción de inhibina por las células granulosas en respuesta a la FSH, regula la foliculogénesis, la producción de esteroides y la maduración del ovocito. Es posible que la activina actúe localmente favoreciendo el desarrollo y el mantenimiento del folículo estrogénico normal y previniendo la luteinización prematura.84,87-89 La folistatina es una glucoproteína de cadena simple con una estructura diferente de la inhibina y aislada en varias formas moleculares en el fluido folicular. Se ha hallado en la sangre, pero se discute que pueda tener acción endocrina en la secreción de gonadotropinas y que la gónada sea su fuente primaria. Se ha señalado que suprime la secreción de FSH, in vitro e in vivo, que es una proteína fijadora que se une con alta

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afinidad a la activina y neutraliza su acción, y que promueve la luteinización o la atresia folicular en el ovario.90, 91 Control autocrino y paracrino del eje hipotálamo-hipófisoovárico

Además de los mecanismos endocrinos de regulación del eje ovárico y de las acciones locales de las hormonas glucoproteicas ováricas, en la regulación del eje intervienen varios factores locales autocrinos y paracrinos que modulan la respuesta gonadal. Los más conocidos son: los factores de crecimiento y las citocinas.92,93 Factores de crecimiento y otras citocinas

Factores de crecimiento con acción semejante a la insulina (IGFs) y sus proteínas transportadoras (IGF-BP). El IGF-I y el IGFII se han hallado en casi todos los tejidos y células del organismo, tienen una potente acción estimuladora de la división y diferenciación celular y son los factores de crecimiento implicados en el desarrollo folicular más estudiados. 94 Los IGFs aceleran el ciclo mitótico celular. En el ovario, aumentan la división y la diferenciación celular, el número de receptores para la LH y la síntesis de 3’5’ AMP cíclico (AMPc), estrógenos, P y andrógenos95 (cuadro 14.3). El IGF-I, o somatomedina C, es un polipéptido de origen y acción posnatal que induce el crecimiento longitudinal del hueso. Es producido principalmente en el hígado en respuesta a la acción de la hormona del crecimiento humana (hGH). Se ha señalado que la hGH puede estimular la formación de estrógenos y la liberación de IGF-I en las células de la granulosa de los múridos.96,97 El IGF-II se consideró inicialmente un péptido de acción prenatal, pero se ha hallado en los órganos y células del adulto humano. Su producción no depende de la hGH y no se almacena de forma especial en ningún órgano reservorio.94 El gen del IGF-I se expresa exclusivamente en el compartimiento teca-intersticial y en los ovocitos en fase de crecimiento. Es posible que el ovocito pueda producirlo pa-

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Cuadro 14.3. Principales acciones de los factores de crecimiento en el eje gonadal Factor de crecimiento con acción similar a la insulina I y II (IGF-I e IGF-II) Estimulan la división y diferenciación celular Aumentan la síntesis de 3′5′ AMPc Estimulan la síntesis de estrógenos, andrógenos y de progesterona Aumentan el número de los receptores para la LH Factor de crecimiento epidérmico (EGF) Estimula la división celular Aumenta la producción de progesterona Estimula la maduración del ovocito Inhibe la aromatización inducida por la FSH Factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) Posible acción en la diferenciación de las células ováricas Es posible que actúe en la maduración del ovocito Inhibe la síntesis de estrógenos y andrógenos Disminuye los receptores para la LH en las células de la granulosa Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) (En ratas) Estimula la división de las células de la granulosa Favorece la formación de receptores para la LH Favorece la síntesis de progesterona Su función en el ovario humano no está bien precisada AMPc: adenosinmonofosfato cíclico. FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante.

ra iniciar o estimular la diferenciación y división de las células de las granulosas. Por el contrario, el gen del IGF-II se halla en las células de la granulosa humana.98 La presencia separada de ambos factores de crecimiento les permite una acción autocrina y paracrina independiente, aunque coordinada, en ambos compartimientos celulares. Por tanto, la compartimentalización ovárica, parece que implica también dos factores de crecimiento, además de dos células-dos gonadotropinas.

Las acciones biológicas de los IGF son moduladas por seis proteínas transportadoras (IGF-BP), que regulan la cantidad disponible de estos factores para unirse a sus receptores. Cada IGF puede unirse al receptor del IGF-I, al receptor de la IGF-II y a los receptores de la insulina. En el ovario, el IGF-II ejerce sus acciones a través del receptor del IGF-I.95,98,99 El receptor de la insulina y el receptor de la IGF-I tienen estructuras similares. Ambos son glucoproteínas heterotetraméricas con dos unidades α extracelulares, donde se unen los ligandos, y dos subunidades β intracitoplasmáticas, con actividad tirosincinasa intrínseca que induce la síntesis de los mediadores intracelulares. 100 Esta homología estructural permite que ambos receptores sean capaces de unir y mediar las acciones biológicas de la insulina y del IGF-I. Ello explica la acción hormonal heteróloga en la insulinorresistencia, donde la insulina en exceso se une al receptor del IGFI y aumenta la formación de andrógenos, es decir, desencadena la acción mediada por este receptor.18,101,102 Se han detectado receptores de insulina en el ovocito, las células granulosas y tecales, las células luteinizadas y en las células del estroma, cuya expresión sufre notables cambios durante el desarrollo folicular y la atresia. La insulina incrementa la producción de P por estimulo de la actividad de la CYP11A1 o P450scc y aumenta la captación de glucosa por el folículo, lo que puede favorecer el desarrollo del folículo, la maduración del ovocito, la ovulación y la función de las células estromales. La alta concentración de receptores insulínicos en las células tecales de los folículos atrésicos y en las células estromales alrededor del cuerpo albicans, puede reflejar una participación de la insulina en la reconversión de las células tecales en estromales durante el proceso de remodelamiento ovárico.103,104 En las ratas hipofisectomizadas, la FSH y el dietilestilbestrol duplican la expresión del gen del receptor del IGF-I, pero no de los receptores del IGF-II, ni de la insulina. Por su parte, la P disminuye la expresión del gen del receptor del IGF-I y del IGF-II.

Al parecer, la FSH y los estrógenos inducen la división y diferenciación de las células granulosas durante el desarrollo folicular y, al comenzar la producción de P, se inhibe la expresión de estos genes para evitar el crecimiento infinito del folículo dominante.92 Factor de crecimiento epidérmico (EGF). El EGF es un péptido de aproximadamente 6 kd de peso molecular capaz de estimular la división celular. Estimula la maduración de los ovocitos en la rata y en humanos.105, 106 Actúa a través de su receptor de membrana, que tiene actividad tirosincinasa e induce la división celular y la producción de P. Por otro lado, el EGF inhibe la aromatización inducida por la FSH en las células de la granulosa y la producción de E2. Se ha hallado en el endometrio humano y su concentración aumenta en la fase folicular tardía y luteal, al parecer, relacionado con los niveles de E2.107,108 Su concentración aumenta en el líquido folicular de pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) y es posible que impida la formación de estrógenos por las células granulosas en estas pacientes.109 Factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF). Es un polipéptido de 146 aminoácidos con capacidad mitogénica sobre las células derivadas del mesodermo y del neuroectodermo. Las células granulosas derivan de las células epiteliales celómicas, el estroma de células mesenquimales y los ovocitos de las células germinales primordiales, originadas de las células del endodermo del saco germinal que emigran a la cresta gonadal. Es posible que el FGF tenga acciones locales en la diferenciación de las células del ovario y la maduración del ovocito.110,111 Inhibe la síntesis de estrógenos y andrógenos, y la inducción de los receptores de la LH en las células de la granulosa de las ratas inmaduras.112 Factor de crecimiento transformante α α y TGF-β β). Los TGF son polipéptiy β (TGF-α dos de 50 aminoácidos con tres puentes disulfúricos que tienen gran homología estructural y funcional con el EGF. De hecho, actúan a través del receptor de este factor. 61

El TGF-α tiene mayor concentración en los ovocitos de los folículos primordiales. En las células granulosas y tecales, aumenta a medida que crece el folículo y alcanza su máxima expresión en las células luteínicas en la mitad de la fase luteal. Al parecer, tiene acción paracrina mitogénica en las células de la granulosa y de la teca e inhibe la formación de estrógenos en las de la granulosa. 113-116 El TGF-β es un péptido relacionado estructuralmente con la inhibina, activina, el factor mülleriano y otros péptidos hallados en diferentes especies animales. Es un homodímero de 25 kd de peso molecular, sintetizado en las células de los folículos en desarrollo, granuloso-luteales y en las células de la teca humana. Su concentración aumenta durante el desarrollo folicular y puede tener acciones estimuladoras o inhibidora en el desarrollo folicular. 117, 118 En el ovario de los múridos, el TGF-β influye en la división y diferenciación celular del ovocito, estimula la formación de estrógenos en las células de la granulosa e inhibe la síntesis de andrógenos en el complejo teca-intersticial. 92, 112, 119 Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Este factor es una proteína dimérica de 30 kd unida por puentes disulfúricos. Induce la división de las células de la granulosa, favorece la formación de receptores para la LH y la síntesis de P en el ovario de la rata. Su función en el ovario humano no ha sido precisada.120,121 Otras citocinas. Las citocinas son glucoproteínas reguladoras de bajo peso molecular muy heterogéneas, que modulan la división y diferenciación de los linfocitos T y de múltiples líneas celulares del organismo e inducen la producción de otras citocinas. Son producidas prácticamente en todos los tipos celulares del organismo y actúan como señales intercelulares o paracrinas y/o intracelulares o autocrinas. Su efecto regulador local depende del ambiente hormonal y del resto de las citocinas presentes. Entre las citocinas se incluyen: las interleucinas 1 hasta la 15 (IL-1 hasta la IL-15); el factor de necrosis tumoral α y β (TFN-α y TFN-β); el interferón α, β y γ (IFN-α, IFN-β e

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IFN-γ); el factor de inhibición de la leucemia (LIF); el factor estimulante de la colonia de los granulocitos tipo 1 (CSF-1), y otras linfocinas segregadas por los linfocitos. A continuación se analiza la participación del sistema de la IL-1 en la regulación del control autocrino/paracrino del eje gonadal. Interleucinas 1 (IL-1). El sistema de la IL-1 está formado por tres polipéptidos relacionados estructuralmente: la IL-1α; la IL-1β, y el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra). La IL-1α y la IL-1β son polipéptidos de 159 aminoácidos y 153 aminoácidos, respectivamente, formados a partir de la escisión de un polipéptido precursor de 31 kd. El IL-1ra es un polipéptido que compite con la IL-1α y la IL-1β y bloquea su acción en sus receptores celulares, se sintetiza en animales en estado de sepsis y puede proporcionar protección contra las manifestaciones patológicas de las enfermedades provocadas por las IL-1.122-125 Existen dos receptores para las IL-1: el receptor de la interleucina 1 tipo I (IL-1r tI), que se encuentra principalmente en las células T, y el receptor de la interleucina 1 tipo II (IL-1r tII), hallado en los neutrófilos, células B y en las células de la médula ósea. Los monocitos pueden expresar ambos receptores y pueden cooperar en sus efectos. Los receptores son globulinas muy relacionadas y reconocen ambas formas de la IL-1; pero la IL-1α tiene mayor afinidad por el receptor tipo I, mientras que la IL-1β tiene mayor afinidad por el receptor tipo II. El IL-1ra se une receptor tipo I y se discute si tiene afinidad por el receptor tipo II.122-124,126 La IL-1 es producida por las neuronas centrales, las células gliales y por los macrófagos cerebrales. El hipotálamo y las neuronas del hipocampo contienen una alta densidad de IL-1r tI. Al parecer, la IL-1 actúa a nivel central inhibiendo la producción de Gn-RH y LH, con especificidad suficiente como para no influir sobre la secreción de la FSH. La IL-1 puede aumentar la liberación de PRL y hGH durante las reacciones inmunes agudas.126-128 En mujeres normales, generalmente los niveles de IL-1β no son detectables, excepto después de la ovulación o de un fuerte ejercicio.129 En pacientes

tes con quemaduras y sepsis, el incremento de la IL-1β en el plasma se asocia frecuentemente con niveles bajos de LH y de testosterona (cuadro 14.4). La acción de la IL-1α y la IL-1β en la producción de E2 y P es discutida y parece depender de las condiciones experimentales, de las preparaciones empleadas, y del tiempo y las dosis utilizadas. 130 Las IL-1 tienen efectos antigonadotrópicos o esteroidogénicos en el ovario humano y de otras especies, según las condiciones experimentales. Inhiben la inducción de los receptores de la LH, producida por la FSH en las células de la granulosa, y es probable que estimule la Cuadro 14.4. Principales acciones de las citocinas en el eje gonadal Interleucina-1 Inhibe la producción de Gn-RH y selectivamente de LH Aumenta la prolactina y la hormona del crecimiento en las reacciones inmunes agudas Inhibe la inducción de receptores para la LH, provocada por la FSH en las células de la granulosa Estimula la producción de progesterona por las células granulosas luteinizadas Disminuye la actividad del activador del plasminógeno y de la urocinasa en los cultivos de células tecales Aumenta la síntesis de prostaglandina E Aumenta la generación de óxido nítrico Factor de crecimiento transformante α Tiene acción mitogénica sobre las células granulosas y las tecales Inhibe la síntesis de estrógenos en las células de la granulosa Factor de crecimiento transformante β Acción estimuladora e inhibidora del desarrollo folicular Influye en la división y diferenciación del ovocito Estimula la síntesis de estrógenos en las células de la granulosa Inhibe la síntesis de andrógenos en el complejo teca-intersticial FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. LH: hormona luteinizante.

producción de P por las células de la granulosa luteinizadas. En los cultivos de células tecales, la IL-1β puede disminuir la actividad del activador del plasminógeno y de la urocinasa. Por otra parte, aumenta la síntesis de prostaglandina E (PGE) y la generación de óxido nítrico, factor involucrado en la ovulación y la atresia folicular a través de mecanismos de apoptosis.131-133 Por otra parte, los esteroides gonadales interactúan con el sistema inmune regulando también la secreción de IL-1. Los monocitos periféricos aislados durante la fase lútea tardía segregan mayor cantidad de IL-1α e IL-1β que los aislados durante la fase folicular. Los niveles bajos de E2 y P pueden estimular la actividad de IL-1 en los monocitos periféricos y en los macrófagos, y viceversa, los niveles altos de estas hormonas.x134-136 MADURACIÓN FOLICULAR

La maduración del folículo desde su período preantral (< 2 mm), hasta alcanzar su tamaño ovulatorio (± 20 mm), requiere tres ciclos menstruales (± 85 días). El desarrollo del folículo preantral temprano es independiente del estímulo gonadotrópico. La fase de crecimiento dependiente de las gonadotropinas comienza cuando el folículo antral es mayor que 2 mm, momento en que se hace sensible a la FSH y varios de ellos pueden ser reclutados por esta hormona para comenzar su desarrollo. A partir de este reclutamiento inicial, varios folículos comienzan a crecer, pero el folículo dominante se hace cada vez más sensible a la acción de la FSH y LH hasta culminar con la ovulación. 77, 137 El desarrollo del folículo es un proceso continuo e irreversible que culmina con la ruptura o la atresia del folículo. Habitualmente sólo uno de los folículos alcanza su maduración completa y 35 a 40 h después del pico ovulatorio de LH se rompe liberándose el óvulo. El resto de los folículos involuciona y es sustituido finalmente por tejido fibroso, formándose así, los cuerpos candicans en el tejido estromal ovárico.138.139

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No se conoce con exactitud el mecanismo de selección del folículo dominante, pero parece determinante su mayor densidad de receptores de la FSH y la acción de factores intraováricos paracrinos y autocrinos que actúan favoreciendo el desarrollo del folículo dominante y la involución del resto de la cohorte folicular. Control endocrino de la maduración folicular

La sensibilidad del folículo a la FSH depende de la cantidad de receptores para esta hormona en las células de la granulosa. La FSH eleva la concentración de su propio receptor y su presencia en cantidades adecuadas, junto con una relación andrógenos/estrógenos baja, es esencial para la proliferación de las células granulosas, la aromatización esteroidea, el crecimiento folicular continuo y la maduración del ovocito (cuadro 14.5). Los andrógenos, en bajas concentraciones, promueven su propia aromatización y contribuyen a la formación de estrógenos. Se unen a sus receptores y actúan ampliando las señales posreceptor mediadas por el AMPc; de esta forma, potencian la acción de la FSH en las células de la granulosa. Las altas concentraciones de AMPc producidas por la LH en la fase folicular tardía, suprimen la proliferación de las células de la granulosa y tienen efecto represor sobre algunos genes inducidos por la FSH, incluidos los que expresan actividad aromatasa.140 En primates, se ha logrado una maduración completa del folículo administrando FSH pura y parece que no es necesaria la acción de la LH en esta etapa. Por el contrario, es posible que incluso tenga un efecto negativo sobre el ovocito y que afecte etapas posteriores del proceso reproductivo. 141 La LH no se encuentra normalmente en el líquido folicular hasta y después del pico ovulatorio de gonadotropinas y, si se eleva prematuramente en el plasma y en el líquido antral, disminuye la actividad mitótica en la granulosa. Lunenfeld,142 considera que la LH en pequeñas concentraciones tiene

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Cuadro 14.5. Control endocrino de la maduración folicular Hormona foliculoestimulante (FSH) Aumenta la concentración de su propio receptor Aumenta la actividad aromatasa Induce la proliferación de las células granulosas, y el crecimiento y la maduración folicular Induce la maduración del ovocito Hormona luteinizante (LH) Su elevación prematura, disminuye la actividad mitótica de las células de la granulosa Tiene acción sinérgica con la FSH y contribuye a la maduración final del folículo en concentraciones bajas En concentraciones altas, afecta el desarrollo del folículo y del ovocito, y aumenta el porcentaje de aborto Estrógenos Aumentan el número de receptores de la FSH Junto con los niveles de FSH, participan en la selección del folículo dominante Tienen efecto de feedback negativo sobre la secreción de FSH En concentraciones preovulatorias sostenidas, tienen un efecto de feedback positivo transitorio que induce el pico ovulatorio de gonadotropinas Andrógenos Modulan la acción de las gonadotropinas sobre las células de la granulosa, ampliando las señales posreceptor mediadas por el AMPc En concentraciones bajas, promueven su propia aromatización, la síntesis de estrógenos y el desarrollo folicular En concentraciones altas, inhiben el desarrollo folicular y la actividad aromatasa, producen cambios degenerativos en el ovocito e inducen la atresia folicular AMPc: adenosinmonofosfato cíclico

acción sinérgica con la FSH y contribuye a la maduración final del folículo; pero que los niveles de LH mayores que 6 a 8 U/L, en la mitad o al final de la fase folicular, son perjudiciales para el desarrollo del ovocito y del folículo, y aumentan el porcentaje de abortos.

La FSH disminuye gradualmente hasta alcanzar su nadir antes del pico ovulatorio de gonadotropinas, por efecto del feedback negativo de los estrógenos. Los niveles de E2 tienen un incremento geométrico rápido durante el período preovulatorio y alcanzan sus valores máximos 24 a 36 h antes de la ovulación. Los niveles preovulatorios sostenidos de E2 son responsables del pico ovulatorio de gonadotropinas, por un efecto de retroalimentación positivo y transitorio. El folículo dominante, con alta densidad de receptores de la LH, evoluciona hacia la luteinización y comienza la producción de P desde 24 a 48 h antes de la ovulación. Este aumento preovulatorio de P es significativo el día del pico de la LH, 12 a 24 h antes de la ovulación. Secreción de las gonadotropinas hipofisarias

Aunque la FSH y LH se segregan de forma pulsátil, es probable que actúen en el ovario de forma continua según sus concentraciones sanguíneas medias y no según los pulsos de estas hormonas.143 Las concentraciones de FSH son altas durante el final de la fase luteal precedente y el inicio de la fase folicular, pero disminuyen progresivamente hasta la mitad del ciclo. Las concentraciones de LH son relativamente bajas y prácticamente no cambian durante la primera mitad del ciclo. Durante el pico ovulatorio, se produce un marcado aumento de la secreción de LH y FSH que dura unas 15 a 20 h; y la relación LH/FSH es mayor que 1, en contraste con la fase folicular temprana que es menor que 1. Durante la fase lútea, la proporción LH/FSH es aproximadamente igual a 1 y las concentraciones de LH y FSH caen a niveles más bajos que durante la fase folicular, hasta concentraciones similares a las que se encuentran en las niñas prepuberales. Selección folicular

La interacción entre los estrógenos y la FSH parece determinante en la selección del folículo dominante. El efecto de retroalimentación negativa de los estrógenos en la liberación de FSH parece hacer insuficiente

la cantidad disponible de esta hormona para los folículos menos desarrollados, lo que disminuye la actividad de la aromatasa y la producción de estrógenos, aumenta la relación andrógenos/estrógenos, interrumpe la proliferación de la granulosa e induce cambios atrésicos irreversibles en los folículos con menos desarrollo. Aunque la retroalimentación negativa de los estrógenos sobre la FSH inhibe el desarrollo de los folículos menos desarrollados, el folículo dominante seleccionado retiene su capacidad de respuesta y completa su desarrollo preovulatorio a pesar del descenso de los niveles de FSH. Es posible que la predisposición de un ovocito para ovular puede tener lugar durante la ovogénesis, pero investigaciones recientes sugieren que la selección del folículo depende de su estado de maduración, del grado de estimulación con FSH y de su regulación por varios factores paracrinos y autocrinos.144 El reclutamiento folicular comienza durante la fase luteal tardía del ciclo anterior. En este momento, las células granulosas de los folículos mayores que 2 mm son significativamente más sensibles a la FSH y hay concentraciones altas de esta hormona al disminuir la producción de E2 y P durante la luteólisis. La administración de estrógenos en esta etapa puede bloquear el incremento de FSH y el desarrollo folicular De acuerdo con la hipótesis del umbral y de la ventana de FSH, ésta hormona estimula el crecimiento de un grupo de folículos capaces de responder a su estimulo.145, 146 Hipótesis del umbral y de la ventana de FSH. La cantidad de FSH liberada debe alcanzar cierta magnitud para inducir el desarrollo folicular final. Si este nivel crítico, o umbral de FSH, es sobrepasado, los folículos que hayan alcanzado el estadío de maduración dependiente de las gonadotropinas son estimulados y continúan su desarrollo.147 La dosis umbral terapéutica de gonadotropinas es bastante estable en mujeres normales y con amenorrea hipotalámica, pero varía significativamente en mujeres con SOP.148 Por otra parte, la fase precoz del desarrollo folicular se ha comparado con una puerta, 65

o ventana de FSH, a través de la cual los folículos deben pasar, durante el momento preciso, para sobrevivir. Los folículos que alcanzan el estadio crucial de su desarrollo demasiado pronto o demasiado tarde evolucionan hacia la atresia. Durante el incremento premenstrual de la FSH, un número determinado de los folículos más maduros es reclutado y rescatado de la atresia. Cuando el folículo tiene unos 10 mm de diámetro y descienden los niveles de FSH, sólo un folículo es seleccionado debido a su mayor sensibilidad y por mecanismos de regulación local. Este folículo dominante sigue creciendo y produciendo grandes cantidades de E2.149, 150 Varios de los protocolos actuales de inducción de la ovulación se basan en los conceptos del umbral y de la ventana de FSH.151 Los protocolos de reducción progresiva de la dosis de gonadotropinas, o step-down, administran al inicio una dosis alta de FSH y alcanzan de forma relativamente rápida el umbral de FSH. Una vez que se ha alcanzado el desarrollo de varios folículos, si no se incrementa la dosis de FSH, los niveles sanguíneos de FSH por debajo del umbral de los folículos menos maduros determinan una pequeña ventana que deja pocas posibilidades para que los otros folículos sigan creciendo.150,152 Los protocolos con incrementos sucesivos, o step-up, alcanzan el umbral de FSH incrementando de forma lenta la dosis de FSH administrada y cuando se observa la respuesta ovárica, la dosis se mantiene constante. Con este esquema es menos probable la hiperestimulación ovárica, aunque sigue existiendo la posibilidad de desarrollo multifolicular. 153 Control autocrino y paracrino de la maduración folicular

La FSH, además de su acción hormonal sobre las células de la granulosa del ovario, induce la producción de varios factores locales con efecto autocrino sobre las células de la granulosa y efectos paracrinos sobre las células vecinas.21,154,155 El cuadro 14.6 resume el control autocrino/paracrino de la maduración folicular.

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Interleucinas (ILs)

La IL-1 es un potente inhibidor de la diferenciación del ovario e induce el proceso de apoptosis o muerte celular programada en las células de la granulosa. Inhibe la enzima CYP17 (17α-hidroxilasa/17,20-liasa o desmolasa) y, en consecuencia, la síntesis de andrógenos y estrógenos en el ovario de la rata.156 El gen que codifica la IL-1 se expresa solo durante el período periovulatorio en el compartimiento teca-intersticial, lo que sugiere su participación en la remodelación ovárica durante la ovulación. Por otro lado, es probable que su presencia en las células granulosas y granuloso-luteínicas module la síntesis de esteroides.130,157,158 La IL-8 es una citocina quimiotáxica que participa en el reclutamiento y activación de los neutrófilos, en la proliferación celular y en la angiogénesis. Como quiera que estos eventos son necesarios para la foliculogénesis, la ovulación y la formación del cuerpo lúteo; y que su secreción es aumentada por la FSH y la LH en los cultivos de células granulosas, se ha comunicado que esta citocina puede estar involucrada en la modulación de los eventos hormonales que regulan el desarrollo folicular y la ovulación.159 Factor de crecimiento transformante α α) (TGF-α

Esta citocina es una proteína no glicada de 17 kd producida por los macrófagos activados, favorecedora del proceso inflamatorio, de la angiogénesis y de la toxicidad celular, entre otras acciones. El factor de crecimiento transformante-α (TGF-α) es producido por las células granulosas y por las células epiteliales glandulares del endometrio. En el endometrio, induce la formación de PGE2 y de prostaglandina F2α (PGF2α). Por acción autocrina en las células de la granulosa humana, el TFN-α inhibe la producción de estrógenos y P, independientemente de la formación de AMPc. Por otra parte, induce la formación de andrógenos en el compartimiento teca-intersticial y aumenta la conversión de 25-hidroxicolesterol en pregnenolona en los folículos sanos y atrésicos.

Cuadro 14.6. Control autocrino y paracrino de la maduración folicular Interleucina 1 (IL-1) Inhibe la diferenciación ovárica Induce apoptosis de las células granulosas Inhibe la enzima CYP17 (17α-hidroxilasa / 17,20-liasa), la síntesis de andrógenos y de estrógenos Es probable que participe en la remodelación tisular del ovario durante la ovulación α) Factor de crecimiento transformante α (TGF-α Favorece los procesos inflamatorios, angiogénicos y de toxicidad celular Induce la formación de prostaglandina PGE2 y PGF2α en las células epiteliales del endometrio Inhibe la producción de estrógenos y progesterona en las células granulosas Induce la formación de andrógenos en el compartimiento teca-intersticial Aumenta la conversión de 25-hidroxicolesterol en pregnenolona Es probable que participe en el proceso de atresia folicular Factor de crecimiento y diferenciación 9 (GDF-9) Parece esencial para el desarrollo del folículo en sus etapas tempranas y para la formación de la capa de células tecales

Factores de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I) Estimula la producción de estradiol, progesterona y del activador del plasminógeno en las células de la granulosa, en acción sinérgica con las gonadotropinas Amplia la respuesta estimuladora del crecimiento de la FSH en las células de la granulosa Angiotensina II Induce la maduración del ovocito, la ovulación y la producción de estradiol y prostaglandinas, en ovarios perfundidos de conejas Factor de crecimiento epidérmico (EGF) Amplía la respuesta estimuladora de la FSH en el crecimiento de las células de la granulosa β) Factor de crecimiento transformante β (TGF-β α) y Factor de necrosis tumoral α (TNF-α Disminuyen la respuesta estimuladora de la FSH sobre el crecimiento de las células de la granulosa Endotelina 1 (ET-1) Aumenta la proliferación de las células de la granulosa

CYP17: enzima citocromo P450c17α / 17,20-liasa. FSH: hormona foliculoestimulante PGE2: prostaglandina E2. PGF2α: prostaglandina F2 alfa.

Sus niveles son mayores en los folículos atrésicos, lo que sugiere su participación en la atresia folicular.160,161 Factor de crecimiento y diferenciación 9 (GDF-9)

Se ha aislado un factor de diferenciación y crecimiento producido por el ovocito, denominado GDF-9 (del inglés GDF = growth differentiation factor), que pertenece a la superfamilia del TGF-β y promueve el desarrollo del folículo preantral. El GDF-9 parece esencial para el desarrollo del folículo durante sus etapas tempranas y para la formación de la capa de células tecales, que aportan el sustrato para la producción de estrógenos por las células de la granulosa. Los hallazgos sugieren que el ovocito regula el funcionamiento de las células tecales y,

por tanto, el desarrollo y la maduración del folículo.162,163 Factores de crecimiento con acción similar a la insulina (IGFs)

Los IGFs, sus proteínas receptoras (IGFBP) y el sistema renina angiotensina han sido considerados factores paracrino importantes en el control de la foliculogénesis y la ovulación. La hGH parece sinergizar la acción de las gonadotropinas en el desarrollo folicular y la ovulación, estimulando la producción de IGF-I. El IGF-I, junto con las gonadotropinas, incrementa la actividad de las células de la granulosa en la producción de E2, P y activador del plasminógeno. Las células granulosas tienen sitios específicos de unión para el IGF-I que modulan su acción. Por su parte, los sitios específicos de

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la IGF-BP3 neutralizan la acción de las gonadotropinas y del IGF-I, posiblemente por secuestro de los mismos.164 Angiotensina II

La angiotensina II puede inducir, en ovarios de conejos perfundidos y en ausencia de gonadotropinas, la maduración del ovocito, la ovulación y la producción de E2 y PGs. El contenido intrafolicular de angiotensina II y la actividad de renina aumentan durante el proceso ovulatorio inducido por la administración de hCG, lo que sugiere su participación en el proceso de la ovulación.165 Otros factores

Es posible que las hormonas tiroideas, la insulina, el IGF-I y el EGF actúen como agentes amplificadores de la FSH en el desarrollo de las células granulosas (upregulators); mientras que el TGF-β y el TNF-α actúan atenuando la respuesta de las células de la granulosa a la acción de la FSH (down-regulators). Más de 99 % de los folículos ováricos evolucionan hacia la atresia durante la vida reproductiva por el mecanismo de apoptosis celular y los factores locales participan de forma importante en este proceso.166 Recientemente, se ha señalado que la endotelina 1 (ET-1) puede aumentar la proliferación de las células de la granulosa con un efecto dosis dependiente; al parecer, por un mecanismo mediado por los iones de Ca2+ intracelular.167 ATRESIA FOLICULAR

El folículo puede evolucionar hacia la atresia en cualquier etapa de su desarrollo si el desarrollo del mismo se detiene. El ovocito y las células del folículo que se hallan por dentro de la lámina basal mueren y son remplazadas por tejido fibroso. A diferencia de las células granulosas, las células tecales no mueren, sino que se desdiferencian y se reincorporan al estroma de células intersticiales. Antes de la menarquia, todos los folículos en desarrollo sufren el proceso de atresia, pero después de ella, uno de los

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folículos llega a ovular en cada ciclo menstrual. La población de células germinales se reduce de seis a siete millones a los 5 meses de vida intrauterina, hasta unos dos millones al nacer y unas cien a doscientas mil al llegar la pubertad. La ovulación de un sólo óvulo por mes requiere unos 400 ovocitos durante todo el período reproductivo de la mujer, el resto de éstos muere durante el proceso de atresia. En otras palabras, la relación entre los ovocitos seleccionados y los que sufren atresia es aproximadamente de 1:20 000. Los índices de apoptosis son altos y los indicadores bioquímicos de actividad, bajos en los folículos atrésicos; y viceversa, en los folículos maduros.168,169 MADURACIÓN DEL OVOCITO

La maduración del ovocito es un complejo proceso interrumpido en el tiempo, pues se detiene en el momento del nacimiento y se reanuda durante la ovulación. Esta característica hace que la división del gameto femenino sea un proceso único en la naturaleza.170 El ovocito inicia la meiosis durante la vida fetal y continúa hasta detenerse en diacinesis en el estadio de diploteno de la primera profase meiótica, justo antes o en el momento del nacimiento. Este estadío se caracteriza porque las tétradas muestran quiasmas entre las cromátidas de cromosomas homólogos pareados y se produce un entrecruzamiento genético. En la pubertad, justo antes de la ovulación, el ovocito reasume su división, que concluye con la extrusión del primer cuerpo polar. Durante esta compleja etapa, se produce la condensación de la cromatina, se disuelve la vesícula germinal (VG), se forman los husos y se separan los cromosomas. Se forma así el ovocito secundario, que queda rodeado por las células de la granulosa del cúmulo ooforo. Estos ovocitos completan la primera división meiótica con la formación del primer corpúsculo polar e inician la segunda división meiótica que se detiene en la etapa de metafase de la primera división meiótica. Durante esta etapa,

los cromosomas se disponen en el plano ecuatorial del huso y forman la placa ecuatorial, con los centrómeros unidos a las fibras del huso en espera de la separación. La segunda división meiótica se reasume durante la fertilización, al ser penetrado el óvulo por el espermatozoide, y se completa con la expulsión del segundo cuerpo polar. Mantenimiento de la detención meiótica

El mecanismo por el cual se detiene la maduración del ovocito no se conoce con exactitud, pero se reconocen diversos factores que detienen la meiosis del mismo. Si los ovocitos son apartados de sus folículos antrales, se reanuda espontáneamente la meiosis. Este hallazgo permitió establecer la hipótesis de que el folículo produce factores que mantienen detenida la meiosis ovular (cuadro 14.7). Péptido inhibidor de la maduración de los ovocitos (OMI).

El OMI es un péptido capaz de inhibir la maduración espontánea de los ovocitos y que se ha aislado en el líquido folicular de varias especies animales, incluida la humana. Aparentemente, es producido por las células de la granulosa y parece ejercer su acción no de forma directa sobre el ovocito, sino a través de las células del cúmulo. 176 Cuadro 14.7. Factores que mantienen detenida la meiosis ovular Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) Se produce en las células granulosas foliculares e inhibe la maduración espontánea de los ovocitos aislados de estas células y la maduración inducida por la LH en los ovocitos contenidos en sus cúmulos Péptido inhibidor de la maduración de los ovocitos (OMI) Es un péptido aislado en el líquido folicular que inhibe la meiosis ovular. Es posible que sea producido por las células de la granulosa Hipoxantina Eleva el AMPc hasta niveles que inhiben la fosfodiesterasa y la maduración del ovocito LH: hormona luteinizante.

Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc)

Es probable que el AMPc sea el inhibidor fisiológico que mantiene la meiosis detenida. La maduración espontánea de los ovocitos separados de sus folículos puede bloquearse, de forma reversible, por el AMPc in vitro.171,172 El AMPc y los inhibidores de la fosfodiesterasa también pueden bloquear la maduración inducida por la LH de los ovocitos rodeados por las células granulosas de sus cúmulos.173,174 Por otra parte, los ovocitos posovulatorios contienen bajos niveles de AMPc, si se comparan con los ovocitos intrafoliculares maduros; Además, la maduración del ovocito in vitro es precedida por una brusca caída del AMPc intraovocitario y en los ovocitos que se mantienen en retención meiótica, por medio de un inhibidor de la fosfodiesterasa, no disminuye su contenido de AMPc. Sin embargo, otros estudios señalan que los ovocitos de la rata no tienen los niveles de AMPc necesarios para mantener el arresto meiótico del ovocito.170 En la rata, las células del cúmulo ooforo tienen proyecciones citoplasmáticas que atraviesan la zona pelúcida y contactan con el citoplasma del ovocito, u ooplasma. El AMPc producido por las células granulosas quizás sea transportado hasta el ovocito por estas comunicaciones intercelulares. 175 La hipótesis de que las células de la granulosa producen AMPc concuerda con el hecho de que los activadores de la adenilciclasa pueden demorar la maduración de los ovocitos cultivados en su propio cúmulo, pero no sucede así con los ovocitos separados de sus cúmulos. El OMI se ha hallado también en preparaciones foliculares y los resultados de su presencia y actividad son contradictorios, pues varían en las diferentes especies. El líquido folicular porcino no afecta la maduración del ovocito, mientras que su cocultivo con células de la granulosa inhibe la reanudación de la meiosis. Por el contrario, en la vaca y en la oveja, las células de la granulosa no inhiben la maduración de los ovocitos, pero el líquido folicular sí tiene este efecto

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to. Otros autores no hallan actividad inhibidora en el líquido folicular, ni en las células granulosas bovinas o porcinas.170 Hipoxantina

El líquido folicular porcino sinergiza dramáticamente la acción supresora del AMPc sobre la maduración de los ovocitos en los múridos. Al parecer, la hipoxantina es el principal elemento del líquido folicular responsable de este efecto. La adición de hipoxantina al medio de cultivo inhibe la ruptura de la vesícula germinal y mantiene niveles relativamente altos de AMPc en los ovocitos de la ratona. Todo parece indicar que la hipoxantina detiene la meiosis del ovocito al mantener niveles de AMPc que inhiben la actividad fosfodiesterasa.170 Reanudación de la meiosis

El proceso de reanudación de la meiosis del ovocito es complejo e incompletamente conocido, pero se acepta que en él intervienen la LH y una serie de factores autocrinos y paracrinos que lo inician y modulan, respectivamente (cuadro 14.8). Control endocrino de la meiosis

Gonadotropinas. El pico ovulatorio de LH induce la reanudación de la meiosis del ovocito. Al parecer, la cantidad de hormona necesaria para esta acción es menor que la que se necesita para inducir la ovulación.170,177,178 Los ovocitos de ratas obtenidos antes del pico ovulatorio de LH se mantienen en estado de dictioteno, mientras que los cultivados después del pico de gonadotropinas reanudan la meiosis. La FSH, la LH y la hCG pueden reanudar la meiosis de los ovocitos en los folículos de Graaf grandes trasplantados. En folículos antrales pequeños, con insuficientes receptores de la LH en las células de la granulosa, sólo la FSH tiene este efecto. Sin embargo, es probable que en condiciones fisiológicas ambas gonadotropinas intervengan en este proceso.179,180 Tras la administración de hCG, la unión entre el ovocito y las células del cúmulo disminuye

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Cuadro 14.8. Factores que intervienen en la reanudación de la meiosis ovular Control endocrino de la meiosis Hormona luteinizante (LH) El pico ovulatorio de LH produce niveles elevados de AMPc que inducen la reanudación de la meiosis de los ovocitos. Hormona foliculoestimulante (FSH) La FSH puede inducir la reanudación de la meiosis en los folículos antrales grandes y pequeños trasplantados. Actúa en sinergismo con la LH Testosterona (T) Puede reducir el desarrollo y maduración normal de los ovocitos Control autocrino y paracrino de la meiosis Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) Niveles basales mantienen el arresto meiótico y los niveles mayores inducidos por el pico de LH inducen la maduración del ovocito. Factor promotor de la maduración (FPM) Activa la división mitótica y meiótica celular. Aparece durante la ruptura de la vesícula germinal, alcanza grandes niveles en la metafase Ι y desaparece con la emisión del primer cuerpo polar. Vuelve a aumentar en la metafase ΙΙ hasta la fertilización. El AMPc inhibe la activación del FPM Otros factores Gn-RH Reanuda la maduración de los ovocitos de la rata por un mecanismo mediado por la activación de la proteincinasa EGF, TGF-α y el FGF Inducen la maduración del ovocito por un mecanismo mediado por la actividad tirosincinasa EGF: factor de crecimiento epidérmico. FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. TGF-α: factor de crecimiento transformante alfa.

gradualmente. Los ovocitos incluidos en sus folículos inducidos a madurar con LH in vitro, se desconectan totalmente de las células del cúmulo y esta desunión se correlaciona con la reanudación de la meiosis. Si se bloquea la comunicación en el complejo cúmulo-ovocito con heptanol, se reducen las concentraciones intracitoplasmáticas

de AMPc y se promueve la maduración del ovocito de rata incluidos en su folículo. Al parecer, la ruptura de las comunicaciones del complejo cúmulo-ovocito puede ser la señal para la inducción de la maduración del ovocito.170 Es posible que la LH interfiera las comunicaciones intercelulares del cúmulo ooforo, tanto con el ovocito, como con el resto de las células granulosas. El resto de las células de la granulosa posiblemente es la mayor fuente de AMPc, mientras que las células del cúmulo probablemente funcionen sólo como canales para la transmisión de esta señal inhibidora. 181, 182 Testosterona (T). La T reduce la capacidad de los ovocitos para madurar y desarrollar un embrión normal. Si se incuban ovocitos de ratas con T se afecta su maduración, pero esta puede favorecerse en los cocultivos con células de la granulosa. 183 Control autocrino y paracrino de la meiosis

Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Muchos de los agentes que inducen la reanudación de la meiosis en los ovocitos incluidos en sus folículos in vitro, también estimulan la producción de AMPc. Al parecer, el AMPc tiene una acción bifásica sobre la meiosis, que depende de su propia concentración, del lugar de acción y de la acción sobre los otros factores reguladores locales. Los niveles basales de AMPc mantienen el arresto meiótico; mientras que los niveles elevados, como los producidos por el pico de LH, inducen la maduración del ovocito. Estas respuestas están relacionadas, además, con el lugar de acción del AMPc. Si el ovocito es la diana del AMPc, se inhibe su maduración, pero cuando la LH estimula concentraciones mayores de AMPc en las células de la granulosa provoca la maduración del ovocito.184 Factor promotor de la maduración (FPM). Es un complejo proteico hallado en los ovocitos de diversas especies. Está formado por dos componentes: una serina/treonina cinasa de 34 kd que utiliza preferentemente la histona H1 como sustrato, y una ciclina de 45 kd.170

La acción reguladora del FPM en el comienzo de la fase M ha sido establecido por estudios en ovocitos de invertebrados, en huevos que reanudan la división meiótica y en otras células que están en mitosis. Todo parece indicar que la transición de la fase G 2 a la M, tanto en células en división meióticas como mitóticas, es regulada por el FPM. El FPM aparece al principio de la ruptura de la vesícula germinal, alcanza grandes niveles en el momento de la metafase I y después desaparece en el momento de la emisión del primer corpúsculo polar. Posteriormente, reaparece durante la metafase II y se mantiene elevado hasta la fertilización.170 El AMPc inhibe la activación del FPM. Los ovocitos de Xenopus reanudan la meiosis después de la fusión con ovocitos en maduración, pero no con ovocitos arrestados por el AMPc. Por otro lado, la fusión con ovocitos de ratón en la metafase II, induce la meiosis de los ovocitos detenidos en su maduración por el AMPc, lo que sugiere que cuando el FPM citoplasmático ha sido activado y ha inducido la transición de núcleo a metafase II, el proceso ya no puede ser detenido por la acción del AMPc.170 Otros factores locales. La meiosis puede inducirse también por un mecanismo distinto al aumento de los niveles intrafoliculares de AMPc, en los ovocitos de la rata incluidos en sus folículos. La Gn-RH y sus análogos reanudan la meiosis ovular por un mecanismo que parece mediado por activadores de la proteincinasa C. El EGF, TGF-α y el FGF pueden inducir la maduración del ovocito, posiblemente a través de una actividad tirosincinasa.170 OVULACIÓN

El folículo induce su propia ruptura mediante la producción de los niveles preovulatorios de E2, que por retroalimentación positiva hacen que se produzca el pico ovulatorio de gonadotropinas. La LH comienza a elevarse 28 a 32 h antes de la ruptura del folículo y parece ser el indicador más confiable de la ovulación inminente. El folículo se rompe 10 a 12 h después del nivel

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máximo de LH y 24 a 36 h después de alcanzado el nivel máximo de E2. El pico de LH induce la reanudación de la meiosis del ovocito, la luteinización de las células de la granulosa y la ruptura del folículo. La maduración o expansión del cúmulo ooforo y la ruptura de la pared folicular son esenciales para que el ovocito sea liberado del interior del folículo. Sin embargo, el proceso de la ovulación es extraordinariamente complejo y en él intervienen una serie de cambios mecánicos, vasculares, hormonales, autocrinos y paracrinos, que analizaremos a continuación. Cambios biofísicos-mecánicos

El debilitamiento de la pared del folículo y del estroma que lo sostiene son factores determinantes en la ruptura folicular. Durante mucho tiempo se consideró que el aumento de la presión intrafolicular era indispensable para su ruptura; pero se ha demostrado que, a pesar del aumento marcado del volumen intrafolicular inducido por la LH, la ruptura folicular ocurre bajo una presión constante debido al aumento de la distensibilidad y elasticidad de la pared folicular a medida que se acerca la ovulación. El hallazgo de células perifoliculares con actividad contráctil en varias especies animales, incluida la humana, sugiere que la contractilidad del folículo puede participar en su ruptura. En algunas especies animales, las contracciones ováricas pueden estimularse con serotonina, encefalinas, sustancia P, péptido intestinal vasoactivo (VIP) y con la administración de α-adrenérgicos. Por otro lado, los espasmolíticos pueden impedir la ovulación en el hámster. No obstante, la importancia fisiológica de estos hechos en la ruptura folicular y la expulsión del complejo cúmulo-ovocito es cuestionada y no está claramente definida (cuadro 14.9). La LH, a través de la producción de P y/ o AMPc, puede promover la actividad de enzimas proteolíticas, lo que da lugar a la degradación del colágeno de la pared folicular y a un aumento de su distensibilidad. La disociación de las células de la granulosa y la degradación del colágeno de

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Cuadro 14.9. Cambios mecánicos y vasculares durante la ovulación Cambios biofísicos-mecánicos Debilitamiento de la pared folicular y del estroma El aumento de la presión intrafolicular no parece determinante en la ruptura folicular Aumento de la elasticidad y la distensibilidad de la pared folicular Contracción del folículo producida por las células perifoliculares Incremento de enzimas proteolítica inducida por la LH, que aumentan la distensibilidad de la pared folicular y degradan el colágeno de la teca y de la albugínea en la zona del estigma Cambios vasculares Disminuye la resistencia vascular periférica Aumenta la permeabilidad vascular Incremento del flujo sanguíneo ovárico y folicular Marcada hiperemia y edema folicular Antes de la ruptura folicular, se produce la apoptosis de las células endoteliales, con colapso vascular, hemorragia e isquemia folicular LH: hormona luteinizante.

la teca y la túnica albugínea disminuyen la resistencia de la pared folicular. Estos cambios favorecen la distensión folicular y la formación del estigma o sitio debilitado que se proyecta por encima de la superficie del ovario por donde ocurrirá la ruptura folicular.170 Cambios vasculares

Durante el proceso de la ovulación, disminuye la resistencia vascular periférica y aumentan la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo ovárico y folicular. Estos cambios producen una marcada hiperemia y edema folicular. Es probable que las variaciones en la microcirculación folicular se module por las prostaglandinas (PGs), pues la indometacina, un inhibidor de las PGs, puede evitar la reducción del flujo vascular folicular que se observa en algunas fases de la ovulación en la oveja; y los inhibidores

de la ciclooxigenasa y de la lipoxigenasa, enzimas que participan en la síntesis de los eicosanoides, impiden el aumento en la permeabilidad vascular inducido por la hCG en la rata.185 Se ha supuesto que un fenómeno de apoptosis de las células endoteliales sea el factor causante de la ovulación. La apoptosis es un modo fisiológico de muerte celular que ocurre en los tejidos en regresión y remodelación. Este proceso se caracteriza por la fragmentación nuclear y la disminución del citoplasma celular. Un daño localizado de los vasos sanguíneos tecales y la hemorragia e isquemia tisular resultantes pueden ser factores importantes en la inestabilidad y la ruptura del folículo. Se ha comprobado que el colapso vascular y la extravasación de las células sanguíneas preceden a la ruptura folicular.186 Control endocrino de la ovulación Hormona foliculoestimulante (FSH)

El pico de LH se acompaña de un pico de FSH de menor magnitud y de una caída brusca de los niveles E2. La liberación de la FSH depende del aumento preovulatorio de E2 y P, mientras que la caída de E2 está relacionada con la ruptura del folículo. La FSH induce la formación de receptores para la LH en las células granulosas del folículo dominante. Estos receptores son esenciales para el desarrollo del folículo ante los bajos niveles de FSH en la fase folicular tardía, en la respuesta del folículo al pico de LH que activa los mecanismos que desencadenan la ovulación, y para la formación de un cuerpo lúteo morfológica y funcionalmente normal. Por otra parte, la producción del activador del plasminógeno es más sensible a la FSH, que al estímulo de la LH. Este activador convierte el plasminógeno en plasmina, enzima proteolítica que colabora en la desintegración de la pared del folículo (cuadro 14.10). Es posible que el pico ovulatorio de FSH no sea necesario para la maduración final del complejo cúmulo-ovocito, ya que la administración de FSH, junto con la hCG en la

Cuadro 14.10. Control endocrino de la ovulación Hormona foliculoestimulante (FSH) Induce los receptores para la LH en las células granulosas del folículo dominante Estimula la producción del activador de plasminógeno El pico de FSH no es necesario para la maduración final del complejo cúmulo-ovocito Hormona luteinizante (LH) Es importante en el crecimiento y la maduración final del folículo Activa los mecanismos que desencadenan la ovulación y la formación del cuerpo lúteo Aumenta la producción de los andrógenos tecales, que son aromatizados por las células granulosas Aumenta la producción del activador del plasminógeno Aumenta la distensibilidad de la pared folicular Esteroides ováricos Los estrógenos inducen el pico ovulatorio de las gonadotropinas El aumento preovulatorio de la progesterona potencia el efecto de retroalimentación positiva de los estrógenos y coordina la maduración con la ruptura folicular La progesterona aumenta la distensibilidad de la pared folicular y parece mediar este efecto de la LH

inducción de la ovulación, no tiene efecto en la maduración del complejo cúmulo-ovocito.87 Hormona luteinizante (LH)

La LH estimula la síntesis de andrógenos por las células tecales, que son aromatizados y convertidos en estrógenos por las células de la granulosa. El aumento continuo de la concentración de E2 durante la fase folicular tardía sensibiliza la hipófisis a la acción de la Gn-RH y produce el pico ovulatorio de las gonadotropinas, por efecto de retroalimentación positiva. Entre 16 a 24 h después del pico de LH se produce la ovulación. La LH es importante para la síntesis de los sustratos de la CYP19 o aromatasa, para la continuación del crecimiento

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folicular ante los bajos niveles de FSH en la fase folicular tardía, para la distensibilidad de la pared folicular, la inducción de la ovulación y para la formación del cuerpo lúteo.

este proceso. Consideraremos brevemente los factores autocrinos/paracrinos más importantes y conocidos que interviene en la ovulación (cuadro 14.11).

Esteroides ováricos

Activador del plasminógeno

El pequeño aumento preovulatorio de P potencia el feedback positivo del E2 en la inducción del pico ovulatorio de gonadotropinas. La acción de retroalimentación positiva de la P depende del nivel plasmático de estrógenos; y del momento y concentración de la dosis de P administrada. Cuando se administra la P con niveles preovulatorios adecuados de estrógenos, facilita la respuesta de retroalimentación positiva. Si se administra antes de que se produzca el estímulo adecuado de E2 o en grandes dosis, la P inhibe el pico ovulatorio de LH. Estos mecanismos coordinan la madurez del folículo preovulatorio con el pico ovulatorio de las gonadotropinas y hacen que este se produzca en el momento preciso.170 Por otra parte, la P puede aumentar la distensibilidad de la pared del folículo y es posible que medie este efecto propio de la LH, que no tiene la FSH, ni los estrógenos. El efecto de la LH sobre la pared folicular puede ser bloqueado por fármacos que bloquean la vía metabólica de la P, como la aminoglutetimida y la cianocetona, inhibición que puede revertirse añadiendo P exógena.170 La mifepristona (RU-486), un antagonista del receptor de la P, puede bloquear parcialmente la ovulación en ratonas maduras e inmaduras tratadas con hCG y en los ovarios perfundidos de ratas. Sin embargo, la acción de la P en la ruptura del folículo no se conoce con exactitud y existen diferencias en su acción en distintas especies de animales estudiadas.188-190 Control autocrino y paracrino de la ovulación

El control local de la ovulación ha sido motivo de intensos estudios en los últimos años. A pesar de ello, no se conocen con exactitud los mecanismos moduladores de

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El activador del plasminógeno y el sistema de la colagenasa intersticial son los dos sistemas enzimáticos proteolíticos más importantes en la ruptura folicular. El sistema activador del plasminógeno lo convierte el plasminógeno en plasmina, que activa la colagenasa e inicia el proceso proteolítico que culmina con la ruptura folicular. Las células de la granulosa, por acción sinérgica de la LH y los esteroides ováricos, secretan 80 a 90 % del activador del plasminógeno folicular. La teca folicular forma una barrera anatómica que impide la diseminación del activador del plasminógeno en el estroma ovárico y limita su acción al folículo. Existen dos tipos de activadores del plasminógeno, cuya respuesta a las gonadotropinas puede variar en las distintas especies de mamíferos: el tipo urocinasa, y el tipo hístico. En humanos, la estimulación con gonadotropinas produce un aumento significativo del activador del plasminógeno hístico en las células de la granulosa y de la teca. Los sistemas activadores del plasminógeno son regulados por inhibidores específicos locales, como el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), que es capaz de inhibir ambos sistemas activadores del plasminógeno. La expresión del PAI1, por acción de la LH y hCG, alcanza su máxima concentración a las 6 h en las células de la teca y a las 24 h en las células de la granulosa. Los inhibidores de las proteasas de la serina y los anticuerpos contra el activador del plasminógeno previenen la ovulación en los ovarios de hámster y de la rata perfundidos in vitro. La inhibición de la síntesis de esteroides bloquea la estimulación del activador del plasminógeno producida por la LH, efecto que puede anularse con P, T y E2; pero no con la dihidrotestosterona (DHT), que no es aromatizable.191-196

Cuadro 14.11. Control autocrino y paracrino de la ovulación Activadores del plasminógeno Son producidos en la granulosa por acción de la LH. Convierten el plasminógeno en plasmina, enzima que activa la colagenasa e inicia el proceso proteolítico que culmina con la ruptura folicular Colagenasas Degrada el colágeno folicular y de la albugínea en la zona del estigma. El ARNm de la colagenasa se expresa por acción de la LH en las células de la granulosa y en la teca interna de los folículos preovulatorios Prostaglandinas (PGs) Las gonadotropinas estimulan su producción por las células granulosas. Las PGs de la serie E y F aumentan la liberación de enzimas lisosomales que degradan la pared del folículo. Además, la PGFs estimulan la contracción de las fibras musculares lisas del ovario Citocinas La IL-1 induce la ovulación. Es probable que actúe por mecanismos múltiples, como: la síntesis de prostaglandinas; la producción de activador del plasminógeno; la formación de glucosaminoglicanos; la activación de la colagenasa; el aumento de la permeabilidad vascular; la síntesis de ácido hialurónico y proteoglicanos, y, directamente, por acción morfogénica y citotóxica celular Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) Participa en la maduración y reanudación de la meiosis del ovocito y en la luteinización de las células de la granulosa. Incrementa la síntesis de progesterona Inhibidor de la maduración del ovocito (OMI) e inhibidor de la luteinización (LI) Inhiben la maduración prematura del ovocito y la luteinización de las células granulosas. Es posible que participen en el proceso de ovulación-luteinización

Factor activador de las plaquetas (PAF) Es un fosfolípido que parece participar en la formación de ovocitos con mayor potencial de fertilización, de desarrollo in vitro y de implantación. Sin embargo, disminuye la receptividad endometrial para la implantación del embrión Sistema renina-angiotensina La prorrenina aumenta la síntesis proteica en las vías secretorias del tracto genital y es probable que intervenga directamente en la generación de angiotensina. Es posible que la renina participe en la conversión de angiotensinógeno en angiotensina ΙΙ en el ovario. La angiotensina ΙΙ induce la ovulación en ovarios perfundidos de la ratona y tal vez participe en la regulación de la esteroidogénesis ovárica Quininas La bradiquinina puede inducir la ovulación en los ovarios perfundidos de conejos y potencia la acción de la LH en los ovarios perfundidos de ratas Histamina Es posible que la histamina sea responsable de la reacción hiperémica ovárica producida por la LH Radicales libres o especies reactivas de oxígeno (ERO) Al parecer tienen un efecto inductor de la ruptura folicular Leucocitos Es posible que tengan una acción facilitadora de la ruptura folicular Otros El factor de permeabilidad vascular y crecimiento del endotelio vascular (FPV/VEGF) aumenta la permeabilidad de los vasos perifoliculares. Es posible que participe en la ovulación y en la formación y vascularización del cuerpo lúteo El óxido nitroso parece necesario para la ruptura folicular

IL-1: interleucina 1. LH: hormona luteinizante. PGE: prostaglandina E. PGF: prostaglandina F. ARNm: ácido ribonucleico mensajero

Colagenasas No se ha podido aislar la colagenasa del ovario, pues se libera en forma de una cimoproteína que se adhiere firmemente a su sustrato. Sin embargo, se supone su existencia debido a los grandes cambios que ocurren en el período ovulatorio en el colágeno folicular y en las fibras colágenas de la albugínea en la zona del estigma. Además, se ha demostrado que luego del pico ovulatorio de LH se produce una degradación significativa del colágeno ovárico y folicular; y de la expresión del ARNm de la colagena-

sa intersticial en las células de la granulosa y de la teca interna de los folículos preovulatorios.170 Las metaloproteinasas son colagenasas reguladas localmente por inhibidores específicos del suero y de los tejidos. Se ha identificado un inhibidor de las metaloproteinasas en las células de la teca, que aumenta marcadamente 9 h después de la estimulación con hCG en los folículos preovulatorios y antrales. En la granulosa se encuentra sólo en folículos preovulatorios tras la estimulación con hCG.197,198

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La LH parece estimular la expresión ovárica de las colagenasas y del activador de plasminógeno hístico, junto con sus respectivos inhibidores. Es probable que estos inhibidores protejan los folículos antrales pequeños contra la actividad proteolítica de los folículos ovulatorios, lo que permite su desarrollo en ciclos ulteriores.199,200 Prostaglandinas (PGs)

Ambas gonadotropinas estimulan la producción de PGs por las células de la granulosa. Es probable que las PGs de las series F y E participen en la ruptura del folículo. Al parecer, las PGs modulan la actividad colagenolítica del ovario desencadenada por el pico de LH. 201 La inhibición de la síntesis de las PGs obstaculiza la ruptura folicular inducida por la LH, sin afectar su maduración ni la luteinización, y suprime la expresión del ARNm de la colagenasa inducida por la hCG en el intersticio ovárico.170 Aunque se desconoce el mecanismo exacto mediante el cual las PGs inducen la ruptura del folículo, es probable que estas participen en la liberación de enzimas lisosomales que degradan su pared. Además, las PGFs estimulan las contracciones de las fibras musculares lisas ováricas y es posible que participen en la extrusión del complejo cúmulo-ovocito. La administración de PGE2α a las ratas y de PGF2α a las monas rhesus, revierte el efecto bloqueador de la ovulación de la indometacina.201,202 Citocinas

El ovario produce varias citocinas durante el período preovulatorio, como: la IL-1; la IL-6; el factor estimulante de la colonia de los granulocitos y de los macrófagos (CSF/CSFM), y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Se ha descrito un aumento de IL-1β, inmediatamente antes de la ovulación, inducido por la LH en el compartimiento teca-intersticial de los ovarios de ratas y de humanos. La IL-1 puede inducir la ovulación en el ovario perfundido de la rata y de la coneja. El antagonista del receptor de la IL tipo 1 (IL-1ra), administrado

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localmente dentro de la bolsa periovárica, inhibe la ovulación en ratas inmaduras tratadas con gonadotropinas y en los ovarios perfundidos in vitro. Es probable que la IL-1 actúe directamente por acción morfogénica y citotóxica sobre las células ováricas e indirectamente modulando otros procesos implicados en la ovulación, como: la biosíntesis de prostaglandinas; la formación de glucosaminoglicanos; la activación de las colagenasas; la producción del activador del plasminógeno; el aumento de la permeabilidad vascular, y la biosíntesis de proteoglicanos y ácido hialurónico. El IL-1ra inhibe la expansión del cúmulo ooforo, lo que posibilita su desprendimiento de las células de la granulosa mural.201,203-210 La IL-1 estimula la síntesis de ácido hialurónico y de proteoglicanos en los cultivos de células ováricas. Es probable que participe en la síntesis preovulatoria de los proteoglicanos en el folículo y en la inhibición de la expansión del cúmulo ooforo, que son procesos imprescindibles para la separación del cúmulo de las células granulosas murales y la liberación del óvulo maduro.156, 204, 206-208 Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc)

La LH aumenta la concentración de AMPc en el folículo preovulatorio, que sirve de mediador para la reanudación de la meiosis, la maduración del ovocito y la luteinización de las células granulosas. La elevación de los niveles de AMPc aumenta la producción de P por las células granulosas luteinizadas, acción por la cual es posible que participe en los mecanismos ovulatorios.140,160,161,170-175 Inhibidor de la maduración del ovocito (OMI) y el inhibidor de la luteinización (LI)

El OMI y el LI son inhibidores no esteroideos que se encuentran en el líquido folicular e impiden la maduración prematura del ovocito y la luteinización de las células granulosas. Es posible que ambos inhibidores participen en el proceso de ovulaciónluteinización.170,176

Factor activador de las plaquetas (PAF)

El PAF es un fosfolípido con potente acción biológica sobre las plaquetas y los leucocitos que produce cambios marcados en la permeabilidad vascular, la presión arterial, y la función cardíaca y pulmonar. Se ha detectado en el líquido folicular de mujeres tratadas con fertilización in vitro y transferencia de embriones (FIV-ET), en las que se halla una disminución de su concentración tras la administración de hCG. En folículos ovinos, aumenta su producción tras el pico de LH. No se conoce con exactitud el mecanismo de acción del PAF, pero puede producir ovocitos con mayor potencial de fertilización, de desarrollo in vitro y de implantación. Sin embargo, tiene un efecto negativo que disminuye la receptividad endometrial para la implantación del embrión.209,210 Sistema renina-angiotensina

No se conoce con exactitud la participación del sistema renina-angiotensina en la fisiología del ovario. La prorrenina puede sintetizarse en los tejidos uteroplacentarios y probablemente en las células mesenquimales. Aumenta en el plasma con el pico de LH, o tras la estimulación con hCG, y su liberación es seguida por un aumento de la síntesis proteica en las vías secretorias del tracto genital. El ARNm de la prorrenina aumenta por acción de la relaxina, endotelina, hCG, epinefrina, norepinefrina y los eicosanoides. Por el contrario, disminuye por señales negativas generadas por la angiotensina, las endotoxinas y otras citocinas, como la IL-1β y TNF-α.211,212 Es posible que la prorrenina participe directamente en la generación de angiotensina en los tejidos uteroplacentarios, pues su conversión en renina es escasa en estos tejidos. Los péptidos angiotensinas tienen efecto trófico en el tejido vascular y no vascular; y es probable que la prorrenina, por acción autocrina, paracrina y/o endocrina, sea una señal para el crecimiento normal del feto y la placenta.211,212 Se ha logrado detectar actividad de renina en el líquido folicular y es posible que

el angiotensinógeno se convierta en angiotensina II en el ovario. La angiotensina-II puede inducir la ovulación en el ovario perfundido de la ratona y la saralasina, un antagonista de la angiotensina-II, puede bloquear la ovulación en 50 % de las ratas tratadas con hCG; efecto que es revertido por la administración de angiotensina-II.213,214 La inhibición de la enzima convertidora con captopril puede aumentar los niveles de E2 y disminuir los niveles de P en la fase luteal de mujeres estimuladas con inductores de la ovulación, por lo que se ha sugerido que la angiotensina-II participa en la regulación de la esteroidogénesis ovárica.215 Quininas

Las quininas producen vasodilatación local e incrementan la permeabilidad vascular. Se ha encontrado actividad generadora de quinina y bradiquinina en el ovario. Esta última puede provocar la ovulación en los ovarios perfundidos de conejos y potencia la acción de la LH en los ovarios perfundidos de ratas, efectos que pueden evitarse con antagonistas de la bradiquinina.170 Histamina

La histamina puede producir una reacción hiperémica en el ovario similar a la producida por LH y los antihistamínicos pueden bloquear la acción hiperémica de la LH. Sin embargo, deben aclararse muchos mecanismos para conocer la importancia fisiológica de estos hechos. 170 Radicales libres o especies reactivas de oxígeno (ERO)

Son moléculas que tienen átomos con electrones no pareados en sus órbitas externas, lo que las hace inestables y altamente reactivas. Entre las especies reactivas de oxígeno (ERO), se incluyen: el oxígeno singlete; el anión superóxido; el peróxido de hidrógeno (H2O2), y el radical hidroxilo. En el ovario, particularmente en el cuerpo lúteo, existen condiciones favorables para los procesos oxidativos, pues en la esteroidogénesis se originan hidroxiperóxidos

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esteroideos con propiedades oxígeno reactivas y los macrófagos y neutrófilos activados producen también estos compuestos. Las ERO producen una oxidación no enzimática de los ácidos grasos poliinsaturados que forman parte de la estructura de los fosfolípidos de la membrana celular. Las células disponen de mecanismos que las protegen de este efecto oxidativo, entre ellos: las vitaminas A, E y C; las enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa y la catalasa, y los metabolitos reductores, como el glutatión. La superóxido dismutasa y la catalasa disminuyen el número de folículos ovulatorios y aumentan el tiempo entre la estimulación con gonadotropinas y la ruptura del folículo en el ovario perfundido del conejo. Además, la superóxido dismutasa disminuye el número de ovocitos obtenidos en ratas inmaduras estimuladas con gonadotropinas. Estos resultados indican un efecto inductor de la ruptura del folículo de los radicales con oxígeno libre.216,217 Leucocitos

En diferentes especies de animales, se ha demostrado la migración hacia el líquido folicular de neutrófilos, eosinófilos, mastocitos y de macrófagos; y la extravasación de numerosas plaquetas que se adhieren al endotelio vascular dañado. Estos cambios son similares a la respuesta inflamatoria producida en cualquier tejido. Los macrófagos, además de su bien conocida función fagocítica, producen H2O2, citocinas, factores angiogénicos, interleucinas y factores de crecimiento, que intervienen en la proliferación vascular, estimulan la secreción de P y participan en la luteólisis. La estimulación de la ovulación con hCG aumenta selectivamente el número de macrófagos y granulocitos neutrófilos en la región medular y en la teca de los folículos ovulatorios. Si se adicionan leucocitos al medio, aumenta el número de folículos ovulatorios en los ovarios perfundidos de ratas estimuladas con LH. Estos hechos indican una acción facilitadora de los leucocitos en la ruptura folicular, ya que la reducción de

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los leucocitos periféricos con ciclofosfamida, o de los neutrófilos con vinblastina, no afecta la ruptura del folículo en ratonas inmaduras tratadas con gonadotropina de suero de yeguas preñadas (PMS) y hCG.170,186,201,218 Otros factores

El factor de permeabilidad y crecimiento del endotelio vascular (FPV/VEGF) es un agente mitogénico de las células endoteliales y un potente estimulador de la permeabilidad vascular. Aumenta en ovarios de ratas 1 a 4 h después de la administración de hCG y su incremento coincide con el aumento marcado de la permeabilidad de los capilares que rodean al folículo, lo que produce edema local. Es posible que el FPV/VEGF participe de forma importante en la ovulación y en la formación y vascularización del cuerpo lúteo.219 El óxido nitroso (ON) se reconoce actualmente como un mediador paracrino principal de varios procesos biológicos, que incluyen la función vascular y la inflamación. Tiene una participación importante en la ovulación y en las funciones endometriales, como la receptividad, la implantación y la menstruación.220 La aminoguanidina y otros inhibidores de la enzima nitrógeno sintetasa (ONS) bloquean la ovulación inducida por la hCG en el ovario de la rata; pero cuando se administran junto con nitroprusiato de sodio, un generador de ON, no se produce el efecto bloqueador de la ovulación de los inhibidores de la ONS. Estos hallazgos sugieren que el sistema del ON/ONS es necesario para la ruptura folicular.221 CUERPO LÚTEO

El cuerpo lúteo se forma a partir de las células granulosas y tecales del folículo colapsado. Si no se produce el embarazo, las células epiteliales del cuerpo lúteo degeneran y son sustituidas finalmente por tejido conectivo fibroso avascular y acelular. Esta estructura es llamada cuerpo albicans y se acumula en la porción medular del ovario.

La P es la principal hormona secretada por el cuerpo lúteo; pero este produce, además: andrógenos; estrógenos; PGs, y también hormonas peptídicas, como la relaxina, la oxitocina y la inhibina. 222 La vida y la función del cuerpo lúteo son reguladas por la acción coordinada de hormonas hipofisarias, ováricas y de varios factores con acción local autocrina y paracrina. Control endocrino del cuerpo lúteo

Las gonadotropinas hipofisarias y las hormonas esteroideas ováricas tienen una participación esencial en el funcionamiento del cuerpo lúteo normal (cuadro 14.12). Hormona luteinizante (LH)

Las células lúteas, particularmente las pequeñas, tienen receptores de membrana para la LH/hCG. La LH activa la adenilciCuadro 14.12. Control endocrino del cuerpo lúteo Hormona Luteinizante (LH) Estimula la adenilciclasa y la síntesis de AMPc y progesterona en el tejido lúteo Hormona Foliculoestimulante (FSH) No participa en esteroidogénesis del cuerpo lúteo; pero es esencial para la maduración preovulatoria del folículo, lo que garantiza la formación de un cuerpo lúteo normal Prolactina Tienen potente acción luteotrópica en la rata, pero no se ha demostrado este efecto en el humano Estrógenos Es posible que tengan un efecto luteolítico local, que disminuyan la secreción de progesterona por su acción sobre los pulsos secretorio de LH y que tengan un efecto competitivo de la 3β-HSD en el cuerpo lúteo Progesterona Tiene una acción central que inhibe la liberación de gonadotropinas y afecta la foliculogénesis y un efecto local luteotrópico que favorece la función del cuerpo lúteo AMPc: adenosinmonofosfato cíclico. 3β-HSD: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa

clasa y la producción de AMPc in vitro, lo que aumenta significativamente la producción de P en el tejido de la fase luteal intermedia, pero no en el obtenido al inicio de la fase luteal. La producción de AMPc y P depende de la edad del tejido luteal y la ausencia de respuesta del tejido lúteo de la fase inicial puede ser consecuencia de la desensibilización de los receptores de la LH que es inducida por el pico ovulatorio de esta hormona (down regulation).170 Los pulsos de LH son más frecuentes y amplios durante el pico preovulatorio de E2. Después de la ovulación, disminuye progresivamente la frecuencia de los pulsos de LH, con un incremento de su amplitud. Los pulsos de LH se corresponden con pulsos de P en la fase lútea intermedia, pero no en la fase inicial, lo que sugiere una refractariedad del cuerpo lúteo inicial al estímulo de LH/hCG. Sin embargo, en la fase lútea intermedia, algunos pulsos de LH no se corresponden con pulsos de P, lo que plantea una regulación multifactorial compleja de la secreción de P lútea. Por otra parte, la LH no parece necesaria para el mantenimiento del cuerpo lúteo en algunas especies animales.223-225 Hormona foliculoestimulante (FSH)

La regulación de la esteroidogénesis es diferente en el cuerpo lúteo y en el folículo preovulatorio. La FSH no participa en la esteroidogénesis del cuerpo lúteo humano, ni modifica la síntesis de E2 en los cultivos de células lúteas. 170 No obstante, son necesarias cantidades adecuadas de FSH para un desarrollo folicular normal durante la fase folicular, lo que permite la formación de un cuerpo lúteo normal. Los niveles bajos de E2 durante la fase preovulatoria, generalmente determinan la formación de un cuerpo lúteo anormal. Prolactina (PRL)

La PRL tiene una potente acción luteotrópica en la rata, pero no se conoce con exactitud su acción en el cuerpo lúteo humano. La bromocriptina no modifica la síntesis de P, ni la duración de la fase lútea en

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mujeres normales. Por otra parte, se puede lograr la ovulación y el embarazo con la administración pulsátil de Gn-RH en mujeres hiperprolactinémicas. Al parecer, la infertilidad en la hiperprolactinemia depende de los cambios en la pulsatilidad de la LH y no de un efecto directo de la PRL en la esteroidogénesis lútea. Estrógenos

No se han podido detectar receptores del E2 en las células del cuerpo lúteo, ni caracterizar el efecto biológico de los estrógenos en la función del cuerpo lúteo humano. La administración intralútea de E2 induce la luteólisis y por vía intramuscular disminuye la síntesis de P. Es posible que los estrógenos participen en los mecanismos locales que regulan la vida del cuerpo lúteo; y que su acción sobre la secreción de P sea mediada por cambios en la pulsatilidad de LH y no por acción directa sobre el cuerpo lúteo. Se ha hallado recientemente que el E2 inhibe la síntesis basal de P y la provocada por la estimulación con hCG en las células lúteas temprana y media; pero que aumenta la producción de P inducida por la hCG en las células de la fase luteal tardía. Se detectó, además, un aumento de la concentración de PREG en el cultivo, lo que sugiere una disminución de la oxidación de esta hormona y una acción directa de tipo competitiva del E2 sobre el sistema enzimático de la 3β-HSD.226-228 Progesterona (P)

Los niveles de P se elevan de forma aguda después de la ovulación y alcanzan su acmé 8 días después del pico de LH. La P, por acción local, inhibe la aromatización esteroidea y retarda la foliculogénesis que depende de los estrógenos. Por acción central, inhibe la liberación de las gonadotropinas, lo que impide el crecimiento de los folículos antrales no seleccionados. Por otra parte, la P tiene una acción autocrina que favorece la función del cuerpo lúteo. El bloqueo de su síntesis con trilostane, un inhibidor específico de la 3β-HSD, disminuye los niveles de P y acorta la vida del cuerpo lúteo.229, 230

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Control autocrino y paracrino del cuerpo lúteo

Para que se forme un cuerpo lúteo morfológica y funcionalmente normal es imprescindible un desarrollo folicular normal durante la fase folicular del ciclo menstrual. El déficit de FSH durante la fase folicular determina concentraciones preovulatorias bajas de E2, una baja producción de P durante la fase lútea y una disminución de la masa celular del cuerpo lúteo. En la fisiología del cuerpo lúteo, además de los factores hormonales mencionados, intervienen una serie de factores locales con acción paracrina y autocrina que modulan su funcionamiento (cuadro 14.13). En la figura 13.12 se muestra la relación entre los diferentes factores que participan en la regulación del cuerpo lúteo. Macrófagos

Los macrófagos se localizan en los espacios pericapilares y entre las células lúteas. Emiten prolongaciones de la membrana plasmática que rodean las células lúteas y posibilitan la comunicación entre ellas. Por otra parte, producen diversas sustancias que actúan localmente modulando la función del cuerpo lúteo y fagocitan los desechos celulares de la regresión lútea. El número de macrófagos y de fibroblastos aumenta progresivamente durante la fase lútea y alcanza su mayor concentración en la fase lútea intermedia y tardía, respectivamente.231, 232 Lipoproteínas de baja densidad (LDL)

La síntesis de P por el cuerpo lúteo depende de las LDL plasmáticas que aportan el colesterol necesario para la esteroidogénesis. La disponibilidad de LDL-colesterol en la granulosa avascular es un factor limitante de la síntesis de P en el folículo preovulatorio. Después de la ovulación, la neovascularización que se produce en el cuerpo lúteo permite que la LDL-colesterol llegue a la granulosa luteinizada y se utilice en la síntesis de P.

Cuadro 14.13. Control autocrino y paracrino del cuerpo lúteo Macrófagos Fagocitan los desechos celulares de la regresión lútea y producen diversas sustancias que modulan localmente la función del cuerpo lúteo Lipoproteínas de baja densidad (LDL) Su disponibilidad es un paso limitante en la síntesis de P. La neovascularización del cuerpo lúteo permite que lleguen las LDL desde la circulación periférica para la síntesis de esteroides Factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I) Acción reguladora local en la proliferación y diferenciación celular, y en la esteroidogénesis. Estimula el complejo CYP19 y aumenta la producción de E2 y P en el cuerpo lúteo Factor de crecimiento epidérmico (EGF) Es probable que participe en la esteroidogénesis del cuerpo lúteo Prostaglandinas (PGs) La PGF2α tiene efecto luteolítico y aumenta la producción de oxitocina, lo que disminuye la síntesis de P por el cuerpo lúteo. La PGE tienen acción luteotrópica y estimula la síntesis de P Radicales libres o especies reactivas de oxígeno (ERO) Provocan la pérdida de los receptores de las gonadotropinas en las células lúteas, disminuyen la transcripción de la señal del receptor, interfieren la incorporación de co-

lesterol al interior de las mitocondrias y disminuyen la esteroidogénesis. El H2 O2 en concentraciones bajas puede estimular la síntesis de P Metaloproteinasas Participan en la remodelación hística. El inhibidor de la metaloproteinasa Ι se expresa en las células granuloso-luteales, pero no se conoce con exactitud su acción fisiológica Interferón γ (INF- γ ) Disminuye la síntesis de E1, E2 y P por las células granulosas luteinizadas. Estimula la producción de PGs que pudieran mediar su acción Factor de permeabilidad vascular y de crecimiento del endotelial vascular (FPV/VEGF) Acción mitogénica sobre las células endoteliales, favorece la angiogénesis necesaria para la formación del cuerpo lúteo y aumenta la permeabilidad capilar. Es probable que participe en la formación del tejido conectivo del estroma ovárico durante la formación del cuerpo albicans Otros factores La IL-1β y el TFN-α disminuyen la producción de P por el cuerpo lúteo y estimulan la producción de PGs. Es posible que la inhibina y la activina participen en la regulación local del cuerpo lúteo, además de modular el desarrollo folicular y la secreción de FSH

CYP19 o P450arom: aromatasa. E1: estrona. E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. H2O2: agua oxigenada. IL: interleucina. P: progesterona. PGE: prostaglandina E. PGF2α: prostaglandina F2α. TNF-α: factor de necrosis tumoral α.

Factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I)

El IGF-I, o somatomedina C, presente en la sangre es sintetizado en el hígado por acción de la hGH. Diversos órganos, entre ellos el útero y los ovarios, expresan el ARNm de este factor. En los ovarios, el IGF-I tiene una acción reguladora local en la proliferación y diferenciación celular. Además, participa en el control de la esteroidogénesis durante el desarrollo folicular, momento en que tiene un efecto sinérgico con la LH

en la producción de andrógenos por las células tecales. El cuerpo lúteo es un sitio de producción y acción del IGF-I. Las células del cuerpo lúteo poseen receptores con alta afinidad para el IGF-I y la vena ovárica ipsilateral tiene niveles de IGF-I significativamente mayores que la vena contralateral al ovario que tiene el cuerpo lúteo. En el cuerpo lúteo, el IGF-I estimula de forma significativa la producción basal de E2 y de P, pero no de andrógenos, lo que sugiere que actúa sobre el complejo enzimático CYP19 o aromatasa. 81

Figura 13.12. Regulación del cuerpo lúteo. Los macrófagos y las células lúteas producen una serie de sustancias que por acción autocrina y paracrina modulan el funcionamiento del cuerpo lúteo. Tomado de: Devoto L y Vega M. Regulación endocrina, paracrina y autocrina del cuerpo lúteo humano. En: J Remohi, C Simón, A Pellicer y F Bonilla-Musoles Eds. Reproducción Humana. McGraw-Hill/Interamericana de España 1996:51.

Todo parece indicar que la producción de P y E2 por el cuerpo lúteo está controlada por la acción sinérgica de la LH y el IGF-I, mientras que la de andrógenos es controlada preferentemente por la LH.233 Factor de crecimiento epidérmico (EGF)

El cuerpo lúteo tiene receptores para el EGF durante el ciclo menstrual, pero éstos no se hallan presentes en el cuerpo lúteo atrésico, ni en el estroma ovárico. Estos hallazgos indican que el EGF participa en la esteroidogénesis del cuerpo lúteo.234 Eicosanoides

Los eicosanoides son ácidos grasos poliinsaturados e hidroxilados de 20 átomos de carbono, derivados de los ácidos grasos esenciales. Entre ellos se incluyen los leucotrienos, los tromboxanos y las PGs, que tienen acción moduladora autocrina/paracrina en la ovulación y la luteólisis. Prostaglandinas (PGs). Las células granulosas, tecales y lúteas sintetizan PGs.

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En numerosas especies de mamíferos no primates, la PGF2α tiene una acción decisiva en el proceso de luteólisis, mientras que la PGE2α tiene una acción luteotrópica y estimuladora de la síntesis de P. No se conocen con exactitud los mecanismos de acción de la PGF2α en el cuerpo lúteo, pero se ha señalado un efecto sobre el flujo sanguíneo, sobre el número de receptores de la LH, en el metabolismo de la P y un efecto citotóxico directo.235-238 En ovinos, la PGF2α aumenta la concentración de oxitocina en la vena del ovario que posee el cuerpo lúteo. Las células lúteas grandes tienen receptores de alta afinidad para la PGF2α y quizás sean las células diana de su efecto luteolítico. Es probable que la acción de la PGF2α sea mediada a través de la producción de oxitocina por las células lúteas grandes y que esta hormona, por efecto paracrino, disminuya la producción de P por las células lúteas pequeñas. 238 Por el contrario, los sitios de unión para la LH han sido detectados fundamentalmente en las células lúteas pequeñas de di-

versas especies, incluyendo la humana. Es probable que estas células medien el efecto luteotrópico de la LH a través de un mecanismo dependiente del AMPc.238 Radicales libres o especies reactivas de oxígeno (ERO)

La luteólisis está directamente relacionada con un aumento de las ERO. Estos radicales libres producen una peroxidación de los lípidos de las membranas plasmáticas de las células lúteas, con pérdida de los receptores de las gonadotropinas, una disminución de la transcripción de la señal hacia el compartimiento intracelular y, por tanto, disminuye la síntesis de esteroides durante la regresión lútea. 239 En ratas, durante la luteólisis se producen cantidades de H2O2 capaces de modificar las funciones celulares. Es posible que el H2O2 afecte la síntesis de esteroides en distintos niveles, debido a que desacopla el receptor de la LH/hCG de los otros componentes del sistema efector de la respuesta hormonal, bloquea la síntesis de P dependiente del AMPc, y, además, interfiere el transporte de colesterol hacia el interior de las mitocondrias. Sin embargo, concentraciones bajas de H2O2 estimulan significativamente la síntesis de P, lo que sugiere una acción moduladora del H2O2 sobre la esteroidogénesis, especialmente en las células de la fase lútea media.238,240-242

la hCG en cultivos de células granulosas luteinizadas, sin afectar la viabilidad de las mismas. Es posible que este efecto pueda ser un regulador importante de la esteroidogénesis del cuerpo lúteo. Por otra parte, estimula la síntesis de PGs y su efecto tal vez sea mediado por la acción de estos eicosanoides.232,244,245 Factor de permeabilidad vascular y factor de crecimiento del endotelio vascular (FPV /VEGF)

Las células endoteliales que recubren los espacios vasculares aumentan desde el inicio hasta la mitad de la fase lútea, seguido de una disminución considerable de estas células en la fase lútea tardía.246 El FPV/VEGF es una citocina que induce la angiogénesis, aumenta la permeabilidad de los vasos capilares y tiene acción mitogénica sobre las células endoteliales. Se ha encontrado en las células granulosas y tecales de las etapas finales del desarrollo folicular y después de la ovulación en las células granulosas luteinizadas de varias especies animales, incluida la humana. Se considera responsable del aumento de la permeabilidad de los vasos tecales, y de la angiogénesis que ocurre en la pared del folículo en desarrollo y durante la formación del cuerpo lúteo. Es probable que participe también en la formación del tejido conectivo del estroma durante la formación del cuerpo albicans.246-248

Metaloproteinasas

Otros factores

El sistema de las metaloproteinasas y sus inhibidores hísticos se han implicado en los procesos de la remodelación hística, incluidos los cambios durante la luteólisis. El inhibidor hístico de la metaloproteinasa-I es una proteína que se expresa en las células granuloso-luteales, pero no sufre cambios durante la fase luteal y se discute su participación en la inhibición de la luteólisis durante el embarazo y la regulación de la esteroidogénesis.197,243

La IL-1β y el TFN-α disminuyen la producción de P en el cuerpo lúteo estimulado con LH, estimulan la producción de PGs y participan en la apoptosis celular que se produce durante la luteólisis.232,244,249 La inhibina y activina parecen participar en la regulación local del cuerpo lúteo, además de su conocida participación en la modulación del desarrollo folicular y la secreción de FSH.250

Interferón γ (INF-γγ)

El interferón γ disminuye la producción de E1, E2 y la producción de P inducida por

TRANSPORTE DE LOS GAMETOS

Para que se produzca la fertilización, los espermatozoides deben ser transportados desde la vagina hasta la porción distal de la

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trompa de Falopio y el ovocito desde la cavidad peritoneal. El tracto genital femenino está formado por células musculares y un epitelio glandular ciliado, que favorecen el transporte y la supervivencia de los gametos y del embrión. Transporte de los espermatozoides

Los espermatozoides eyaculados en la vagina deben ser transportados hasta el sitio de la fertilización en las trompas. El pH ácido de la vagina es un medio hostil para el espermatozoide y para sobrevivir este debe alcanzar las secreciones cervicales y el interior del cuello uterino, donde el medio ligeramente alcalino del mucus cervical favorece su supervivencia y la estructura del mucus le permite atravesar el canal endocervical para alcanzar las criptas endocervicales y la cavidad endometrial. El cuello uterino cumple tres funciones en el transporte de los espermatozoides: 1. Transporte rápido de los espermatozoides hacia la cavidad uterina; 2. Almacenamiento de los espermatozoides en las criptas cervicales, donde hallan condiciones favorables para su supervivencia, y 3. Transporte lento y prolongado hacia la cavidad uterina de los espermatozoides almacenados en las criptas endocervicales. Unos 5 a 15 min después de eyaculados, pueden detectarse espermatozoides móviles en las trompas de Falopio. Este hallazgo no puede explicarse por el automovimiento del espermatozoide, pues este recorre sólo 0.1 a 3 mm/min, y es evidente que es transportado por la succión originada por las contracciones uterinas durante el orgasmo y por los movimientos del tracto genital femenino. El transporte rápido de los espermatozoides no es indispensable para que se

produzca la fertilización, pues la inseminación tiene buena tasa de fertilidad sin que se produzca el orgasmo. Por otra parte, los espermatozoides se almacenan en las criptas endocervicales, desde donde son liberados de forma lenta y continua hacia la cavidad uterina para alcanzar las trompas de Falopio. En este transporte más lento de los espermatozoides, tiene mayor importancia la propia movilidad del espermatozoide, que permite que puedan producirse embarazos con relaciones sexuales hasta seis días antes de la ovulación. Sin embargo, cuando los espermatozoides tienen más de 3 días de eyaculados, el porcentaje de embarazo disminuye hasta 6 %251 (Fig. 14.13). Las propiedades físico-químicas y la estructura molecular del mucus cervical son determinantes para la penetración del canal cervical por los espermatozoides. El mucus es un hidrogel con interesantes propiedades reológicas formado por agua y sólidos, con componentes de baja y alta viscosidad. Puede contener hasta 98 % de agua en el momento de mayor acción estrogénica y menor viscosidad. La fracción de alta viscosidad está formada, en el momento de mayor acción estrogénica, por moléculas de mucina que se dirigen, como cordones o cabellos largos y paralelos, desde las criptas endocervicales hasta el orificio cervical externo. Estas micelas de material mucoso se entrelazan entre sí y forman las paredes de conductos que guían a los espermatozoides hacia las criptas endocervicales y la cavidad uterina (Fig. 14.14). La fracción de baja viscosidad está formada por proteínas solubles no mucínicas, sales, carbohidratos y agua. Esta fracción flu-

Fig. 14.13. Transporte lento de los espermatozoides. Los espermatozoides se almacenan en las criptas endocervicales y son liberados de forma lenta y continua hacia la cavidad uterina. Modificado de Hafez y Kanagawa. In: Hafez y Evans (Eds). Human Reproduction, Conception and Contraception. 1973.

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Fig. 14.14. Tipos de mucus cervical. El mucus de tipo estrogénico (A) tiene una estructura micelar que favorece el paso del espermatozoide. El mucus progestacional (B) tiene una estructura micelar desorganizada que impide el paso del espermatozoide. Reproducido de Odeblad E. The physics of the cervical mucus. Acta Obstet Gynecol 1968: 47 Suppl 1:59.

ye como un río entre las micelas de mucina que se fijan a las criptas endocervicales. Esta estructura del mucus cervical permite pasar al tracto genital superior solo a los espermatozoides normales con buena movilidad. Los estrógenos segregados durante la fase folicular aumentan la secreción de las glándulas endocervicales y facilitan el paso de los espermatozoides. El mucus estrogénico es abundante, claro, filante, con gran arborización, con mayor contenido de sales y de agua, y con menor contenido celular. Los progestágenos, por el contrario, forman un mucus escaso, viscoso, denso y con una estructura micelar desorganizada, que se convierte en una barrera impenetrable para los espermatozoides. El transporte de los espermatozoides en la cavidad uterina y en las trompas de Falopio es menos conocido que su transporte cervical. Se acepta que los estrógenos aumentan, mientras que la P disminuye la motilidad uterina, pero es menos conocido el efecto de los esteroides sobre el transporte de los espermatozoides en las trompas.252,,253 Coincidiendo con las contracciones uterinas, se produce una eyección periódica en las trompas, que se inicia en la unión útero-

tubaria. Durante la ovulación, es probable que las contracciones peristálticas y el posible aumento de los movimientos ciliares en las trompas faciliten el transporte de los espermatozoides. Por ultrasonografía se han observado movimientos verticales dirigidos del cérvix al fundus y movimientos horizontales a nivel del fundus. Es probable que estos movimientos puedan crear un flujo de secreciones cervicales y endometriales que transporte los espermatozoides desde el canal cervical hasta las trompas de Falopio.254 Recientemente, se ha comunicado que el epitelio de la trompa se polariza y crea sitios de unión para los espermatozoides. Esta unión es más intensa en el istmo y determina que este actúe como un reservorio funcional de espermatozoides. Los estrógenos no parecen involucrados en esta interacción entre el epitelio tubario y los espermatozoides.255 Ziskind y colaboradores,256 comunicaron que el cultivo de los espermatozoides con células epiteliales humanas de las trompas de Falopio no aumentaba su movilidad, pero sí su capacidad de unirse a la zona pelúcida. Transporte del complejo cúmulo-ovocito

El gameto femenino carece de medios de locomoción y después de la ovulación el complejo cúmulo-ovocito debe ser recogido de la cavidad peritoneal y transportado hasta el sitio de la fertilización en la trompa. El complejo cúmulo-ovocito es liberado directamente en la cavidad peritoneal y desde allí pasa al interior de las trompas gracias a la actividad muscular de estas y al movimiento de los cilios de la porción fimbriada, que se mueven hacia delante y atrás sobre la superficie del ovario y crean un flujo hacia el interior de las trompas. La adhesividad de las células de la granulosa es necesaria para la captura del complejo cúmulo-ovocito, pues los cilios no pueden mover los ovocitos desprovistos de sus cúmulos. Los movimientos peristálticos, antiperistálticos, segmentarios y pendulares de las trompas de Falopio, parecen más importantes 85

que los ciliares en el transporte del ovocito y el cigoto. En la mayoría de los mamíferos, la fertilización ocurre en la porción distal de la trompa y el cigoto formado pasa a la porción ampollar, donde permanece unos 3 días y luego es transportado a la cavidad uterina para su implantación. Aunque no se ha demostrado la existencia de un esfínter anatómico, el istmo de la trompa tal vez pueda funcionar como un esfínter fisiológico. Los estrógenos estimulan la actividad muscular y ciliar para la recolección del óvulo. El aumento preovulatorio de E2 aumenta la síntesis PGF2α, lo que aumenta la movilidad de las trompas. La P, por el contrario, disminuye la respuesta a la PGF2α y aumenta la respuesta a la PGE1, lo que disminuye la actividad muscular de las trompas. Las fimbrias permanecen inactivas cuando las concentraciones de estrógenos son inadecuadas; pero si son adecuadas, aumentan su actividad y la administración P puede incrementar 20 % el ritmo del movimiento ciliar. El fluido de las trompas crea un medio ambiente adecuado para la supervivencia de los gametos y el embrión. Contiene componentes activos con efectos reguladores del proceso de fertilización y en la diferenciación del embrión.257 Este fluido es rico en lactato y piruvato, necesarios para el desarrollo del cigoto y en bicarbonato, que ayuda a la dispersión de las células de la corona radiante, facilita la fertilización y parece estimular la formación de seudópodos en las células de la granulosa de la corona radiante, que atraviesan la zona pelúcida y sirven de vías de comunicación entre estas células y el ovocito.258,259 La acción mecánica de la trompa de Falopio sobre el complejo cúmulo-ovocito ayuda a la remoción gradual de las células granulosas de la corona radiante. De manera que, unas 24 h después de la administración de la hCG, el ovocito está rodeado por unas 25 células, de unas 140 células que tenía 12 a 18 h después de la administración de esta hormona.260

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FERTILIZACIÓN

La fertilización o fecundación es el proceso en virtud del cual se fusionan el gameto masculino y femenino para originar un nuevo ser cualitativamente diferente, único e irrepetible. Esta fusión ocurre en la región ampollar de la trompa de Falopio y para que la misma se produzca son necesarios varios acontecimientos esenciales que posibilitan el proceso de fertilización, como: la penetración de la corona radiante y de la zona pelúcida por el espermatozoide; la fusión de las membranas celulares del ovocito y del espermatozoide; la incorporación del espermatozoide dentro del ovocito; la reacción cortical y de zona; el completamiento de la segunda división meiótica del ovocito con la extrusión del segundo cuerpo polar y la activación metabólica del ovocito en reposo, que implica varios acontecimientos relacionados con la embriogénesis temprana, como la descondensación del núcleo espermático y de los cromosomas de la madre para formar los pronúcleos respectivos y la migración citoplasmática de los pronúcleos para ponerse en aposición.261-264 A continuación consideraremos los principales acontecimientos del proceso de fertilización y los mecanismos de control de la misma, pero previamente se analizan los cambios morfológicos y bioquímicos que se producen durante la fertilización (cuadro 14.14). Cambios morfológicos

Las contracciones uterinas durante el orgasmo aspiran el semen eyaculado en la vagina y los espermatozoides alcanzan rápidamente las trompas de Falopio, ayudados por estas contracciones y por el movimiento de las trompas. Además de estos hechos mecánicos y de la propia movilidad espermática, para que los espermatozoides puedan fecundar el óvulo es necesario que se produzcan cambios morfológicos en su cabeza, en los que participan los procesos de capacitación y reacción acrosómica de los mismos.262,263 Desde su formación en los testículos y durante su paso por el epidídimo, se produce

Cuadro 14.14. Cambios mecánicos y bioquímicos durante el proceso de fertilización Cambios morfológicos Se compacta la cromatina de los espermatozoides, que ocupa un volumen nuclear mínimo y facilita la penetración ovular Cambios bioquímicos Capacitación espermática Se activan enzimas proteolíticas que permiten al espermatozoide atravesar la corona radiante y la zona pelúcida Reacción acrosómica Se producen cambios morfológicos que dan lugar a la formación del acrosoma. Por un proceso de exocitosis se liberan enzimas acrosomales con acción proteolítica que permiten al espermatozoide atravesar las envolturas del ovocito

ce una reorganización de la cromatina del espermatozoide, que se empaqueta en un volumen nuclear mínimo y facilita el paso del espermatozoide al interior del ovocito. Esta compactación de la cromatina se debe a la sustitución de las histonas de su estructura por protaminas y a la formación de puentes disulfúricos entre los grupos sulfhídrico de las moléculas de protamina. Cambios bioquímicos

En los mamíferos, incluido el hombre, los espermatozoides al ser eyaculados son incapaces de fecundar al ovocito y deben sufrir previamente una serie de cambios morfológicos y metabólicos. Estos cambios se producen durante los procesos de capacitación y reacción acrosómica del espermatozoide. Capacitación espermática

La capacitación es un complejo proceso que prepara al espermatozoide para interactuar específicamente con el ovocito, lo que le permite penetrar las envolturas del óvulo y los hace sensibles a los estímulos que inducen la reacción acrosómica antes de la fertilización. La capacitación puede ocurrir fisiológicamente en la vagina, el útero, o en las trompas, dura unas 4 a 7 h y después

de la misma se incrementa notablemente el consumo de oxígeno por los espermatozoides.265 Durante la capacitación, se produce una compleja reorientación y modificación de las moléculas de la membrana del espermatozoide que modifican sus características, aumenta la actividad enzimática y se produce una hiperactividad del espermatozoide. En el proceso, la membrana plasmática que recubre la región acrosómica del espermatozoide pierde una capa de glucoproteínas, se eliminan proteínas citoplasmáticas y se activan una serie de enzimas proteolíticas, que permiten al espermatozoide abrirse paso a través de la corona radiante y la zona pelúcida.266-268 Reacción acrosómica

La reacción acrosómica es un proceso de exocitosis que permite utilizar la maquinaria enzimática del espermatozoide para la penetración de la zona pelúcida. Se produce en las cercanías del ovocito, por acción de sustancias derivadas de las células de la zona pelúcida.269 270 El acrosoma es un gránulo de secreción en forma de casquete que cubre la parte anterior del núcleo del espermatozoide. Contiene enzimas que permiten la progresión del espermatozoide a través de las cubiertas del ovocito y que probablemente faciliten la fusión de los gametos. Durante la reacción acrosómica, se activan sitios receptores enzimáticos en la superficie del espermatozoide y se producen cambios morfológicos que fusionan en numerosos puntos la membrana plasmática y la membrana acrosómica externa, lo que facilita la liberación del contenido del acrosoma. Se liberan así, enzimas como la hialuronidasa, necesaria para atravesar la corona radiante, y enzimas proteolíticas del tipo de la tripsina y zona lisina, que ayudan al espermatozoide a atravesar la zona pelúcida263 (Fig. 14.15). Los mecanismos moleculares que intervienen en la reacción acrosómica y la capacitación espermática implican modificaciones del calcio intracelular y de otros iones, transferencia de lípidos, remodelación de los

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Fig. 14.15. Reacción acrosómica. espermatozoides capacitados antes (A), durante (B) y después (C) de la reacción acrosómica. Acp: región de la cabeza acrosomal; act: región del cuello acrosomal; ia: membrana acrosomal interna; oa: membrana acrosomal externa; pc: región postnuclear; sp: membrana plasmática del espermatozoide. Reproducido de Yanagimachi R y Noda YD. Am J Anat 1970; 128:429.

los fosfolípidos de la membrana del espermatozoide, cambios en la fosforilación de las proteínas y la acción específica de las proteínas SNARE (del ingles = soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachattachmentprotein receptor), que intervienen en la fusión de la membrana plasmática de la cabeza del espermatozoide con la parte externa de la membrana del acrosoma.266,267,271,272 La P puede inducir la reacción acrosómica en los espermatozoides de mamíferos in vitro, mientras que el colesterol es el mayor inhibidor de esta reacción.273,274 Principales acontecimientos del proceso de fertilización

La fertilización es un proceso sumamente complejo en el cual pueden considerarse tres fases principales: 1. La penetración de la corona radiante; 2. La penetración de la zona pelúcida, y 3. La fusión de las membranas celulares del ovocito y del espermatozoide. Una vez que se ha producido la incorporación del espermatozoide dentro del ovocito, se producen tres respuestas importantes en el ovocito: 1. La reacción cortical y de zona; 2. La reanudación de la segunda división meiótica, y 3. La activación metabólica del ovocito (cuadro 14.15). Penetración de la corona radiante

De los 200 a 300 millones de espermatozoides eyaculados solo de 300 a 500 millones

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llegan al sitio de la fertilización en la región ampollar de la trompa uterina. Sólo un espermatozoide es necesario para la fertilización, los demás ayudan al espermatozoide fecundante a atravesar la corona radiante. La movilidad de las trompas, la acción de la hialuronidasa y de otras enzimas producidas por el espermatozoide y la mucosa tubaria, son importantes en la dispersión de las células granulosas de la corona radiante.275 Penetración de la zona pelúcida

Una vez que el espermatozoide alcanza la zona pelúcida, se fija a ella y la atraviesa con rapidez. La interacción del espermatozoide con la proteína ZP3 de la zona pelúcida es seguida por la liberación de varias enzimas acrosómicas proteolíticas y de otros constituyentes del espermatozoide, que facilitan la penetración de la zona y exponen las moléculas del segmento ecuatorial del espermatozoide, lo que posibilita la unión de la membrana espermática con la membrana del ovocito. Al ponerse en contacto la cabeza del espermatozoide con el ovocito, se liberan sustancias que alteran las propiedades de la zona pelúcida. Esta reacción de zona inactiva los sitios receptores de los espermatozoides e impide la polispermia o fertilización del óvulo por varios espermatozoides.266,276 Las glucoproteínas ZP1-3 forman parte de la zona pelúcida del óvulo humano. La

Cuadro 14.15. Principales acontecimientos del proceso de fertilización Penetración de la corona radiante La movilidad de las trompas, la hialuronidasa acrosomal y otras enzimas tubarias y espermáticas ayudan a la dispersión de las células de la granulosa y facilitan el paso del espermatozoide Penetración de la zona pelúcida Enzimas proteolíticas ayudan al espermatozoide en la penetración de la zona pelúcida. Una vez que el espermatozoide contacta con el ovocito, se produce la reacción de zona que bloquea los sitios receptores e impide la polispermia Fusión de las membranas celulares del ovocito y espermatozoide La membrana del ovocito y del espermatozoide se fusionan al ponerse en contacto los gametos. Es probable que glucoproteínas de la superficie de los gametos participen en el proceso de adhesión de los mismos Incorporación del espermatozoide dentro del ovocito La cabeza y la cola del espermatozoide penetran en el citoplasma del ovocito e inducen en éste la reacción cortical y de zona, la reanudación de la segunda división meiótica y la activación metabólica del ovocito Reacción cortical y de zona El ovocito libera gránulos corticales que contienen sustancias que eliminan los sitios receptores para los espermatozoides en la zona pelúcida y evitan la polispermia Reanudación de la segunda división meiótica • Se elimina el segundo cuerpo polar y se forma el ovocito definitivo con 23 cromosomas (22 + X), que origina el pronúcleo femenino Activación metabólica del ovocito • Se desprende la cola del espermatozoide y se forma el pronúcleo masculino. Cada pronúcleo duplica su ADN, se produce la división mitótica, se forman las cromátidas, se divide la célula, se restablece el número diploide de cromosomas, se forma el genoma del nuevo individuo y se inicia la segmentación del cigoto. El Ca2+ parece actuar como segundo mensajero en el proceso de activación del ovocito ADN: ácido desoxirribonucleico

ZP3 actúa como un receptor primario de los espermatozoides e induce la reacción acrosómica. Al parecer, el espermatozoide se une a oligosacáridos presentes en dos residuos de serina, localizados cerca del grupo carboxilo terminal del polipéptido. Los cambios de estos oligosacáridos pudieran ser responsables de la unión especie específica del espermatozoide y el óvulo. 275, 277, 278 Fusión de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide

Al ponerse en contacto ambos gametos, se fusionan la membrana plasmática del ovocito y la membrana de la parte posterior de la cabeza del espermatozoide, ya que la de la porción anterior de esta membrana se pierde durante la reacción acrosómica. Glucoproteínas integrantes de la superficie de los gametos tal vez participen en los mecanismos de adhesión de los mismos. 279 Al ponerse en contacto el espermatozoide con la membrana del ovocito, se ponen en acción un grupo específico de moléculas de ambos gametos, del tipo de las integrinas y desintegrinas, que permiten la fusión de la membrana de los dos gametos y la activación del ovocito fertilizado. 276 Incorporación del espermatozoide dentro del ovocito

En el ser humano, la cabeza y la cola del espermatozoide penetran en el citoplasma del ovocito y queda sobre la superficie de éste la membrana plasmática del espermatozoide. Al penetrar el espermatozoide en el ovocito se producen tres respuestas importantes en éste: 1. La reacción cortical y de zona; 2. La reanudación de la segunda división meiótica, y 3. La activación metabólica del ovocito. Reacción cortical y de zona

Debido a la liberación de los gránulos corticales por el ovocito, la zona pelúcida modifica su estructura y composición y se suprimen los sitios receptores para los espermatozoides, lo que impide la polispermia.280

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Los gránulos corticales se localizan en el citoplasma del ovocito y sus membranas se fusionan con la membrana plasmática del ovocito en respuesta a la unión de los gametos. Las proteasas liberadas por exocitosis de los gránulos corticales son responsables de los cambios de las glucoproteínas de la zona pelúcida. No está claro si la membrana del ovocito humano también se modifica y limita el paso de nuevos espermatozoides durante la reacción cortical, ya que los espermatozoides introducidos en el espacio entre la zona pelúcida y la membrana celular del ovocito, y los que se ponen en contacto con ovocitos desprovistos de su zona pelúcida, penetran al interior del ovocito.263,279-282 Reanudación de la segunda división meiótica

El ovocito completa su segunda división meiótica inmediatamente después de la penetración del espermatozoide. Una de las células resultantes, el segundo cuerpo polar, casi no recibe citoplasma. La otra forma el ovocito definitivo que contiene los 23 cromosomas (22 + X) y que origina el pronúcleo femenino.283 Activación metabólica del ovocito

La activación metabólica del ovocito determina una serie de fenómenos celulares y moleculares relacionados con las primeras etapas de la embriogénesis. Al acercarse el espermatozoide al pronúcleo femenino, la cola se desprende y degenera, mientras que su núcleo se hincha y forma el pronúcleo masculino. Aumenta la síntesis de ADN y cada pronúcleo duplica su ADN. Con posterioridad, los cromosomas se disponen en huso y se produce una división mitótica normal en la que los 23 cromosomas de la madre y los 23 paternos duplicados se dividen longitudinalmente formando las cromátidas hermanas, que contienen el número normal de cromosomas y la cantidad normal de ADN de las células. Las cromátidas formadas se dirigen hacia los polos y, al mismo tiempo, aparece un surco en el citoplasma que se profundiza y lo divide gradualmente

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en dos partes. De esta forma, se determina el sexo del nuevo individuo según el espermatozoide posea un cromosoma Y o X, se restablece el número diploide de cromosomas, se origina un genoma diferente con la mitad de los cromosomas del padre y de la madre y se inicia la segmentación del cigoto. El mecanismo de activación metabólica ovocitaria no se conoce en su totalidad. Se ha comunicado que su activación se produce por acción del espermatozoide y el Ca2+ sobre la membrana plasmática del ovocito, que inducen la liberación de un factor en el citoplasma del ovocito. El calcio actúa como un segundo mensajero esencial en el control de este proceso. Se ha hallado que después de la fertilización o de la activación de los ovocitos de la rata por enfriamiento, se producen uno o varios aumentos bruscos y oscilantes del Ca2+ intracelular, que probablemente participen en los mecanismos de activación del ovocito.284,285 Control de la fertilización

En el control de la fertilización participan una serie de mecanismos que facilitan el encuentro de los gametos y evitan la polispermia. Sin embargo, no se ha descubierto ninguna sustancia producida por el ovocito con actividad quimiotáxica que atraiga los espermatozoides humanos. La reacción acrosómica se induce al producirse el contacto de los espermatozoides con la zona pelúcida y se produce por acción conjunta de la P secretada por las células del cúmulo y las glucoproteínas de la zona pelúcida. En la reacción acrosómica, se pierde la membrana plasmática del acrosoma, que porta sitios de adherencia a la zona pelúcida, y se liberan enzimas acrosómicas que facilitan la penetración del espermatozoide a través de la zona pelúcida. Al perderse la membrana plasmática del espermatozoide, quedan expuestos los denominados sitios secundarios de unión a la zona pelúcida. El más conocido de estos sitios es la acrosina, una proteína que tiene actividad proteasa y una afinidad de unión semejante a la lectina para los residuos de

L-fucosa y los grupos sacáridos de las glucoproteínas de la zona pelúcida cargados negativamente. El espermatozoide desencadena la reacción cortical en el ovocito después de atravesar la zona pelúcida, lo que modifica la actividad proteolítica de la zona pelúcida y evita la penetración de otros espermatozoides. En el ratón, esta modificación implica un cambio de la molécula ZP3 a una forma que ya no es capaz de reconocer al espermatozoide, pero no se sabe si este efecto se debe primariamente a una modificación de los sitios de reconocimiento o a un endurecimiento mecánico de los elementos componentes de la zona pelúcida. 284, 344, 286 La unión del espermatozoide y el ovocito es específica de la especie y se controla por sitios de reconocimiento complementarios, localizados en la membrana plasmática de la parte anterior de la cabeza del espermatozoide y por el lado oligosacárido de la ZP3, una glucoproteína de la zona pelúcida. Es probable que los sitios de reconocimiento del espermatozoide y la zona pelúcida sean múltiples y parece que involucran proteínas de unión, residuos de L-fucosa y D-manosa de las glucoproteínas de la zona pelúcida, por un mecanismo semejante a la lectina o por una interacción enzimasustrato en la que participa una enzima α-D-manoxidasa espermatozoide específica.284,285,287 IMPLANTACION EMBRIONARIA

La implantación es un proceso altamente coordinado que implica la participación del endometrio receptivo y del embrión. Si ocurre la fertilización, aumenta la actividad de las glándulas endometriales, las arterias se hacen tortuosas y forman un lecho capilar denso, y el endometrio se edematiza apreciablemente para permitir la implantación. La implantación se produce generalmente al final de la primera semana de la vida embrionaria y en el endometrio que recubre la pared posterior o anterior del cuerpo uterino. Durante la implantación el blastocito establece una estrecha interacción con endometrio, un paso necesario para que el embrión continúe su desarrollo. Las

células trofoblásticas invaden el epitelio y el estroma endometrial subyacente con la ayuda de enzimas proteolíticas. Comienza así una intima relación fisiológica entre madre y feto, indispensable para el desarrollo de la gestación y el parto.288,289 La primera división mitótica tiene lugar unas 30 h después de la fertilización y da lugar a un cigoto bicelular. Los clivajes ulteriores se producen a mayor velocidad y las células resultantes son cada vez menores. Así, el cigoto tiene 4 células alrededor de las 40 h, alcanza el estado de mórula a las 50 a 60 h y el de blástula 3 a 4 días después de la fertilización (Fig. 14.16). El blastocito llega a la cavidad uterina alrededor del cuarto día después de la o v ulación y comienza a desarrollarse excéntricamente. En los días 5 a 6, aparecen prolongaciones en las células del blastocito cercanas al endometrio, que atraviesan la zona pelúcida y lo adhieren a este. La zona pelúcida acaba por desaparecer y el embrión en expansión se implanta en el endometrio. La parte de la blástula que atravesó la zona pelúcida y la adhirió al endometrio se convertirá en el trofoblasto y las células más interna, o masa celular interna, originarán el embrión.290 El período de tiempo en que es posible la implantación se denomina ventana de implantación y varía en cada especie animal. En mujeres, se extiende desde el día 6 hasta el día 10 después de la ovulación; es decir, los días 20 a 24 del ciclo

Fig. 14.16. Embrión de 8 células.

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menstrual.290, 291 El endometrio expresa una gran variedad de proteínas durante el ciclo menstrual, muchas de las cuales aparecen coincidentemente durante la ventana de implantación y caracterizan este período. Por tal motivo, cuando el blastocito entra en la cavidad uterina se inicia un complejo sistema de señales que se basa en la interacción local de moléculas que permiten la adhesión del embrión, como las citocinas que controlan la expresión de proteínas de adhesión y antiadhesión. Además, estas proteínas mediadoras funcionan como mensajeros químicos que son reconocidos por el embrión y que facilitan su crecimiento y diferenciación.291,292 Fases de la implantación

El embrión continúa su división después de la fertilización y llega a la cavidad uterina en estado de mórula 4 a 5 días después de la ovulación. En este momento, el endometrio ha sufrido una serie de cambios que hacen posible su implantación. Por tanto, existe un período preimplantatorio en el cual el embrión flota libremente en la cavidad uterina y un período implantatorio en el cual se fija al endometrio (cuadro 14.16). Período preimplantatorio

Preparación del endometrio. El endometrio sufre grandes transformaciones desde el comienzo del ciclo menstrual hasta el establecimiento de la gestación. Prolifera durante la fase folicular por acción de los estrógenos y sufre cambios secretorios durante la fase luteal por acción de la P. Los cambios secretorios se caracterizan por: disminución progresiva de la mitosis; aparición de vacuolas basales ricas en glucógeno; edema del estroma; reacción decidual, e infiltración leucocitaria. Durante el período preimplantatorio se producen modificaciones endometriales que permiten la implantación del blastocito. Estas modificaciones afectan los cuatro componentes básicos del endometrio: el epitelio luminal o superficial; el epitelio glandular; el estroma, y el compartimiento vascular.

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Cuadro 14.16. Fases de la implantación embrionaria Período preimplantatorio Preparación del endometrio Epitelio luminal. Aumenta el contenido del IL-1r que participa en la implantación Epitelio glandular. Aumenta la secreción de las glándulas uterinas y hay un cambio cualitativo de su secreción. Es probable que la proteína placentaria-14 actúe como un inmunosupresor Células del estroma. Se produce la decidualización del estroma y sus células comienzan la producción de progesterona. El estroma produce la proteína placentaria-12, pero no se ha precisado su participación en la implantación Compartimiento vascular. Aumenta la permeabilidad vascular en el sitio de la invasión Preparación del blastocito Luego del estadio de mórula se forma el blastocito, que es una masa esférica de células con una cavidad central llena de líquido (el blastocele) rodeada de dos capas de células. La capa externa (el trofoblasto) forma más tarde la placenta y la capa interna (el embrioblasto) forma posteriormente el embrión. La implantación ocurre habitualmente durante la fase de blastocito, aproximadamente el octavo día después de la fertilización. El blastocito rompe la zona pelúcida y adquiere la capacidad para adherirse al endometrio Período implantatorio Aposición y orientación El blastocito alcanza el sitio de implantación en un tercio superior de la cara posterior o anterior del cuerpo uterino y el disco embrionario se orienta hacia la zona donde se producirá la penetración del trofoblasto Adhesión del blastocito Se remueve la membrana basal del epitelio luminal y se forman uniones intercelulares laxas entre éste y el trofoblasto invasor, lo que permite la adhesión del blastocito Invasión En humanos, el trofoblasto desplaza y sustituye las células epiteliales, invade la membrana basal y llega hasta el estroma. Este proceso de invasión se produce por la acción de proteasas y sus inhibidores específicos que son producidos por la decidua y el embrión IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la insulina I. IL-1r: receptor de la interleucina 1.

Epitelio luminal o superficial. Es el lugar de contacto entre el blastocisto y el endometrio. El IL-1r aumenta en estas células durante el período preimplantatorio y participa en la implantación.

Epitelio glandular. La secreción de las glándulas uterinas sufre un cambio cualitativo y cuantitativo antes de la implantación. Es probable que la proteína placentaria-14 (PP-14), la proteína más importante producida por el endometrio en este período, actúe de forma paracrina como un agente inmunosupresor. 290 Células del estroma. A partir del cuarto día después de la ovulación, las células del estroma endometrial comienzan a producir proteína placentaria-12 (PP-12) o proteína transportadora del IGF-I (IGFI-BP), cuyo efecto fisiológico en la implantación es desconocido. La decidualización del estroma se inicia a partir del décimo día posovulatorio y con ella las células del estroma crecen y comienzan la producción P. Este proceso ocurre fisiológicamente, con o sin la implantación del embrión.291 Compartimiento vascular. En roedores, la primera respuesta del endometrio al blastocito es un aumento de la permeabilidad capilar en el lugar donde se producirá la invasión. Esta reacción capilar se observa 24 h antes del contacto real de ambas estructuras y se debe a la producción local de PGE2 y PGF2α por las células epiteliales y del estroma endometrial. La inyección de indometacina, un bloqueador de las PGs, puede bloquear la implantación en estos animales. Preparación del blastocito. Los canales de comunicación y las uniones que existen entre las células del embrión tienen gran importancia en el mantenimiento de la compactación y la diferenciación normal de éste durante el período preimplantatorio. 293 Para que el blastocito pueda implantarse es necesario que se desarrolle, rompa la zona pelúcida y que se sitúe en aposición en el período implantatorio. Desarrollo del blastocito. Luego de cuatro o cinco divisiones del óvulo fertilizado se alcanza el estadío de mórula con 16 a 32 células, en forma de una masa sólida y esférica de células. Las células externas de la mórula desarrollan una polaridad citoplasmática y de membrana diferente en las regiones apicales y basolaterales. La capa de células externas polarizadas forma el trofoblasto, que es el primer tejido epitelial del embrión,

que originará las membranas extraembriónicas y la placenta y que tiene importantes funciones de transporte. En contraste, la capa de células internas permanece sin polarizarse y forma la masa celular interna o embrioblasto, que originará posteriormente el embrión. La formación del blastocele, o cavidad del blastocito, requiere sellar la permeabilidad de las células superficiales de la mórula y el movimiento de fluidos al espacio entre las células internas. La capa de células externas transporta Na + al interior del blastocito, creando un gradiente de iones que mueve líquido al espacio intercelular y crea una cavidad interna en el blastocito. El blastocele es esencial para la diferenciación de las líneas celulares del embrión y la formación de la gástrula, o estadio embrionario precoz formado por la invaginación de la blástula. La gástrula, en forma de copa, consta de una capa externa de ectodermo y de una capa interna de mesentodermo, que posteriormente se diferencia en mesodermo y endodermo. Ruptura de la zona pelúcida o hatching. El blastocito es capaz de romper la zona pelúcida in vitro, lo que indica que no es indispensable la participación del endometrio en este proceso. Sin embargo, la ruptura in vitro se retrasa al menos un día comparado con la ruptura de la zona pelúcida intraútero. Después de la ruptura de la zona pelúcida, el blastocito debe adquirir la capacidad de adherirse al endometrio para poder implantarse. Período implantatorio

La implantación consta esencialmente de tres fases consecutivas, denominadas: aposición; adhesión, e invasión. En la aposición, el blastocito se sitúa de una forma especial y en una zona determinada del útero. La adhesión requiere del contacto directo entre el epitelio luminal y el trofoectodermo del blastocito. Por su parte, la invasión es la penetración del trofoblasto embrionario en el endometrio materno (Fig. 14.17). Aposición y orientación. El blastocito humano mide 300 a 400 mm y aún no se ha 93

Fig. 14.17. Etapas tempranas de la implantación embrionaria. Después de romper la zona pelúcida el blastocisto se orienta con la masa celular interna hacia el endometrio. El posicionamiento y orientación garantizan que el trofoectodermo polar se sitúe de frente al sitio de implantación en los primates. Luego de adherido y fijado el blastocisto, se produce la penetración e invasión del sincitiotrofoblasto hasta contactar con los vasos sanguíneos. Reproducido de Lopata A. Blastocyst Development and Implantation. Course V Human Conception From Oocyte to Blastocyst and Implantation. Thirty-First Annual Postgraduate Program. San Francisco, California 1998:101.

implantado en la cavidad uterina alrededor del sexto día posovulatorio. En la fase de aposición y orientación, el blastocito se posiciona habitualmente en el tercio superior de la cara posterior o anterior del cuerpo uterino. El disco embrionario se orienta hacia la zona en que se va a desarrollar el trofoblasto invasor. En este sitio se localizará posteriormente la placenta. Adhesión del blastocito. El contacto directo entre el epitelio luminal endometrial y el trofoectodermo del blastocito se establece en esta etapa, proceso que dura según la especie desde segundos hasta 24 h. Se producen interdigitaciones de las microvellosidades y se forman uniones intercelulares laxas que permiten la adherencia entre el trofoblasto y el epitelio. La membrana basal del epitelio luminal uterino es removida; y la lamilina y el colágeno tipo IV del estroma disminuyen por acción de las células deciduales, lo que facilita la implantación del embrión.294 El mecanismo por el cual el trofoblasto y el epitelio endometrial se adhieren es desconocido. Se ha descrito la acción de glucoproteínas situadas en la superficie de estas estructuras que ayudan la adhesividad, como las integrinas y la fibronectina, y la acción del factor estimulante de la colonia de granulocitos 1 (CSF-1) y del factor inhibidor de la leucemia (LIF). 295 Invasión. Es la penetración del trofoblasto embrionario en el endometrio materno.

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En la placentación epiteliocorial, característica del cerdo, la penetración se limita al epitelio. En la placentación hemocorial, propia de los mamíferos incluido el hombre, la penetración alcanza el estroma y la sangre materna está en contacto directo con el trofoblasto embrionario en el espacio intervelloso. En humanos y roedores, se produce una implantación por desplazamiento, en la cual las células trofoblásticas desplazan, disocian y sustituyen las células epiteliales, e invaden la membrana basal y el estroma subyacente. La placentación hemocorial es similar a la invasión de los tumores malignos, pero el proceso es autolimitado y controlado por el útero y el trofoblasto. Si el autocontrol se rompe, la invasión incontrolada del trofoblasto da lugar al coriocarcinoma290 (Fig. 14.18). La invasión se produce por la acción de proteasas, que son inhibidas por inhibidores específicos producidos por la decidua y el embrión, lo que limita la capacidad de invasión del trofoblasto. Tres sistemas enzimáticos son responsables del proceso de invasión: 1. El sistema del activador del plasminógeno-urocinasa (uPA) y del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1); 2. El sistema de metaloproteinasas (estromalisina y colagenasa tipo IV) y de los inhibidores hísticos de las metaloproteinasas (TIMP); y 3. Proteína relacionada con el receptor que elimina los complejos proteasa/inhibidor (cuadro 14.18).

Fig. 14.18. Invasión del trofoblasto. ST sincitiotrofoblasto. Reproducido de Lopata A. Blastocyst Development and Implantation. Course V Human Conception From Oocyte to Blastocyst and Implantation. Thirty-First Annual Postgraduate Pro-gram. San Francisco, Califor-nia 1998:101.

Cuadro 14.18. Sistemas enzimáticos que participan en el proceso de invasión 1.

2.

3.

Sistema del activador del plasminógenourocinasa (uPA) y del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). El uPA crea un efecto proteolítico en el frente de avance del trofoblasto. Sistema de metaloproteinasas (estromalisina y colagenasa tipo IV) y de los inhibidores hísticos de las metaloproteinasas (TIMP). Ambas metaloproteinasas son producidas por el trofoblasto y son esenciales para la degradación de la matriz extracelular localizada entre las células del estroma. Proteína relacionada con el receptor que elimina los complejos proteasa/inhibidor. Este receptor se expresa durante la invasión, coincidiendo con la producción de uPA y PAI-1, y su función es capturar, internalizar y reciclar los complejos inactivos de uPA/PAI-1. En animales con mutación en el gen que codifica esta proteína, no se realiza la función de limpieza y reciclamiento de los complejos proteasa/inhibidor y no se produce la invasión, ni la implantación.296

Aspectos inmunológicos de la implantación

La madre no rechaza al embrión a pesar de conservar su respuesta inmunológica y de

ser genética e inmunológicamente diferente a este. Ello se explica por mecanismos del trofoblasto que evitan la vigilancia inmunológica materna, como son: 1. La ausencia de antígenos de trasplante clásicos, y 2. La presencia de un mismo receptor para ligandos producidos por el endometrio materno y el trofoblasto embrionario. Los antígenos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC = del inglés major histocompatibility complex) están presentes en todas las células y de ellos depende su identidad inmunológica. En el hombre, estos antígenos fueron descubiertos en los leucocitos y por eso se les denominó antígeno leucocitario humano (HLA = del inglés human leukocyte antigens). El sistema genético que codifica este tipo de antígeno está situado cerca del centrómero en el brazo corto del cromosoma 6. El MHC está compuesto por una serie de proteínas situadas en la superficie externa de la membrana celular, que permiten la identificación de las moléculas propias y las extrañas. Las moléculas del MHC de clase I (HLA-A, B y C), normalmente colaboran con el sistema inmune en la discriminación entre las células sanas y las precancerosas o infectadas por virus. Las moléculas clase II (HLA-DR, DQ y DP), reconocen las proteínas extrañas.

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Los antígenos del MHC son responsables de la activación de los linfocitos T, F y de la cascada inmunológica contra antígenos extraños. Su función es combinarse con péptidos que han sido procesados por las células presentadoras de antígenos, para formar complejos que puedan ser reconocido por las células T. Por otra parte, son imprescindibles para la cooperación celular, pues dos células no pueden colaborar en una respuesta inmune eficaz si no poseen en su membrana idénticos antígenos de histocompatibilidad. El trofoblasto que se encuentra entre la madre y el embrión durante todo el embarazo carece de los antígenos de trasplante habituales y sólo expresa un nuevo tipo de antígeno denominado HLA-G, que no produce rechazo inmunológico. De esta manera, la madre no reconoce la presencia inmunológica del embrión y no lo ataca.290,297,298 El segundo mecanismo es la existencia del mismo receptor, para un mismo ligando producido en la decidua y el trofoblasto. Este es el caso del IL-1r tI que se localiza en el sincitiotrofoblasto en la interfase maternofetal y que su ligando, la IL-1β, es producido por el citotrofoblasto y las células deciduales. De esta forma, la misma proteína producida por el embrión y el endometrio va a activar un único receptor, situado justo entre ellos.290 Control endocrino de la implantación

El blastocito no está aislado desde el punto de vista hormonal. Se comunica con el cuerpo lúteo y estimula la producción de la P y los estrógenos necesarios para mantener la gestación, hasta que la placenta asume finalmente esta función. La hCG es el factor luteotrópico más importante en la especie humana. Es una glucoproteína con una cadena α común al resto de las hormonas glucoproteicas y una cadena β que le confiere su especificidad. Se produce en el sincitiotrofoblasto, se detecta en el plasma 8 a 10 días después del pico de LH, alcanza su nivel máximo en la décima semana de gestación y se reduce con posterioridad (cuadro 14.18).

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Cuadro 2.18. Control endocrino de la implantación El blastocito produce hCG, que tiene acción luteotrópica y aumenta la síntesis de progesterona y estrógenos Es posible que el aumento preovulatorio de progesterona participe en la implantación La relaxina aumenta la síntesis proteica y el crecimiento de las células del estroma endometrial en la rata. Es probable que participe en la decidualización de las células estromales y en la adhesión y penetración del trofoblasto en el estroma La GH favorece el desarrollo de los embriones de ratón por acción directa o mediada por los IGFs hCG: gonadotropina coriónica humana. GH: hormona de crecimiento. IGFs: factores de crecimiento con acción similar a la insulina

Se ha señalado que el aumento preovulatorio de P es necesario para la ovulación y la implantación del blastocito, pero la administración de mifepristona puede inhibir o demorar la ovulación sin afectar la receptividad del endometrio.299 Estudios en ratas, han encontrado que la relaxina aumenta marcadamente la síntesis proteica, la expresión de lamilina en las células del estroma endometrial y, en acción sinérgica con las hormonas esteroideas, promueve el crecimiento de las células del estroma endometrial. La lamilina se considera un marcador de la decidualización de las células del estroma en ratones y es necesaria para la adhesión y la penetración del trofoblasto en el estroma. Por otro lado, se ha comunicado que la GH tiene un efecto favorable en el desarrollo de los embriones de ratón, que tal vez se deba a una acción local directa o mediada por IGFs. 300 Control autocrino y paracrino de la implantación

En la implantación intervienen una serie de factores con acción local autocrina/paracrina, que son necesarios para el desarrollo exitoso del proceso. Los factores más estudiados son las citocinas y las PGs (cuadro 14.19).

Cuadro 14.19. Control autocrino/paracrino de la implantación Citocinas La interleucina Ι (IL-1). Induce la formación de su propio receptor en el estroma endometrial y la unión con su propio receptor favorece la implantación del embrión Factor estimulante de la colonia de granulocitos tipo-1 (CSF-1). Estimula la proliferación y diferenciación de los fagocitos mononucleares y promueve la fijación del blastocito Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Participa en la implantación del blastocito Factor de crecimiento transformante α y β (TGFα y TGF-β). El TGF-β limita la acción de las proteasas y la acción invasora del citotrofoblasto. El TGF-α regula el crecimiento y diferenciación de las células endometriales y participa en la implantación Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Participa en el crecimiento y diferenciación de las células epiteliales endometriales y facilita la implantación Endotelina 1. Es probable que participe en la regulación paracrina del endometrio y del embrión durante la implantación y el embarazo temprano Prostaglandinas (PGs) Es posible que la PGF2α participe en la implantación del blastocito PGF2α: prostaglandina F2 alfa.

Es poco conocida la integración de los complejos eventos paracrinos que participan en la implantación. Sunder y Lenton,301 consideran que la detección de integrinas endometriales marca el inicio de la fase receptiva del endometrio. Estas integrinas pueden ser activadas por el sistema de la IL-1. La IL-1β producidas por el blastocito puede inducir la expresión de VEGF, que promueve la angiogénesis y la expresión de las integrinas en el endometrio. Por otra parte, el sistema de la IL-1 dispara la expresión de IFN-γ por los linfocitos. Los linfocitos asesinos interactúan con el trofoblasto invasor para generar el factor inhibidor de la leucemia (LIF), que a su vez induce la expresión de la urocinasa activadora del plas-

minógeno (uPA) y de otras enzimas que tienen una acción determinante durante la invasión del endometrio por el trofoblasto. La P es un potente inhibidor del LIF, mientras que los estrógenos son inhibidores potentes de este factor. La P, además, induce la síntesis de ON en la decidua, que promueve la vasodilatación local y la quiescencia uterina. Citocinas

Sistema de la interleucina-1. La IL-1α y la IL-1β se han detectado en los macrófagos endometriales, las células endoteliales, los ovocitos y en el embrión preimplantatorio. El ARNm del receptor tipo I de la interleucina-1 (IL-1r tI) se expresa en las células epiteliales del endometrio humano durante todo el ciclo menstrual y alcanza sus niveles máximos durante la fase lútea. El bloqueo del IL-1r tI con su antagonista (IL-1ra) impide la implantación en el ratón y al parecer su acción no es por efecto tóxico, pues no afecta el desarrollo embrionario precoz o tardío in vitro.290 Se ha propuesto que la unión de la IL-1 al IL-1r tI es un paso necesario en la implantación y que es necesaria la presencia de abundante IL-1r tI por todo el epitelio luminal para que pueda iniciarse una interacción apropiada donde quiera que el embrión se fije. Una vez que el embrión se ha fijado, su propia secreción de IL-1 induce la formación de IL-1r tI en el estroma circundante y facilita la implantación. La concentración de ARNm de la IL-1β aumenta en el blastocito adherido, lo que supone una participación importante de la misma en la implantación.290,302-304 Factor estimulante de la colonia de granulocitos Tipo-1 (CSF-1). El CSF-1 es una glucoproteína que estimula la proliferación y diferenciación de los fagocitos mononucleares. En el útero, es producido por el epitelio uterino y su síntesis parece estar regulada por la acción sinérgica del E2 y la P. Las células dianas son el embrión y el endometrio, donde se une a su receptor (CSF-1r), presente en la decidua y en el trofoblasto, y promueve la fijación del blastocito.290

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Los ratones osteopetróticos, con ausencia total de CSF-1 en el útero y la placenta, tienen más bajo porcentaje de implantación y de viabilidad fetal; situación que puede revertirse con la administración de CSF-1 exógeno. Por el contrario, otros autores han demostrado que la administración de CSF-1 a ratones normales, durante el período preimplantatorio, inhibe la implantación y reduce la supervivencia del feto. Estas discrepancias pueden estar relacionadas con el momento de su administración y/o con diferencias en su concentración.305 Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Es un polipéptido que regula la proliferación y diferenciación de células de la línea hematopoyética, embrionaria, neuronal, endotelial y osteoblástica in vitro. Se expresa en el útero grávido y el blastocito durante el período periimplantatorio. En humanos, se ha hallado por técnicas inmunohistoquímicas en el epitelio y el estroma uterino. Su concentración aumenta significativamente en la mitad de la fase luteal y durante la implantación, lo que sugiere su participación en este proceso pues no parece participa en el desarrollo del blastocito. En ratones transgénicos sin el gen del LIF, los blastocitos no se implantan y no se desarrollan, efecto que puede ser revertido con la administración de LIF exógeno.304-308 Factor de crecimiento transformante α y β (TGF-α α y TGF-β β). Factor de crecimiento epidérmico (EGF). El TGF-β es producido por las células deciduales uterinas y se activa por la plasmina generada por acción de la uPA trofoblástica. Limita la acción de las proteasas y es capaz de transformar el citotrofoblasto invasor en sincitiotrofoblasto no invasor. De esta forma, el útero modula la acción invasiva del trofoblasto. El TGF-α se ha hallado durante la fase proliferativa en las células epiteliales de la superficie endometrial. Su concentración disminuye y alcanza su nadir en la mitad de la fase secretoria, pero vuelve a aumentar cuando el embrión se halla en la cavidad uterina en la fase secretoria tardía, lo que sugiere su participación en la implantación del blastocito y la proliferación del trofoblasto. Su acción es similar a la del EGF

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que, en sinergismo con los estrógenos y la P, puede regular el crecimiento y diferenciación de las células epiteliales endometriales para facilitar la implantación.309-311 Endotelina-1. La endotelina-1 se ha hallado en el útero, principalmente en el epitelio de la cavidad endometrial, el epitelio glandular, en los vasos sanguíneos y en el miometrio; y se han detectado sitios receptores para esta citocina en el endometrio y en el miometrio. La endotelina 1 es producida principalmente por las células del epitelio endometrial y en pequeñas cantidades por las células del estroma y del embrión. Aumenta en el período implantatorio y es probable que participe en la regulación paracrina del endometrio y del embrión durante la implantación y el embarazo temprano.312 Prostaglandinas (PGs)

El endometrio produce PGF2α, alcanzando sus valores máximos en la mitad de la fase luteal y los mínimos en el momento de la ovulación. Es posible que el efecto antiimplantatorio de la mifepristona se deba en parte a la inhibición de la secreción de esta PG, que parece participar en la implantación del blastocito.290,313 EMBARAZO TEMPRANO

La función más importante de la placenta es el intercambio de nutrientes, gases y otros productos entre el feto y la madre. Es asombrosa la capacidad de síntesis de la placenta, pues es capaz de liberar en la circulación materna hormonas glucoproteicas, proteicas y esteroideas. El conjunto de hormonas placentarias es prácticamente similar a la suma de la producción hormonal de los ovarios, las adrenales, la hipófisis y el hipotálamo. Hacia el final del embarazo la placenta produce diariamente alrededor de 20 mg de E 2, 50 a 100 mg de estriol (E3), 250 a 600 mg de P, 1 a 2 mg de aldosterona y 3 a 12 mg de desoxicorticosterona (DOC). Produce además, renina, angiotensinógeno, angiotensina-II, lactógeno placentario humano (hPL), hCG, hormona adrenocorticotrópica coriónica (ACTH coriónica), tirotropina co-

riónica humana (hCT), somatostatina, GnRH, hormona liberadora de hormona tiroestimulante coriónica (TRH coriónica), inhibina y activina.314-316 Como si fuera poca su producción hormonal, la placenta sintetiza también una gran variedad de proteínas no hormonales, enzimas, citocinas e interferón α, entre otras sustancias. A pesar de su amplia capacidad de síntesis hormonal y proteica, la placenta no tiene todo el equipamiento enzimático para llevar a cabo una esteroidogénesis completa y utiliza el colesterol plasmático para la síntesis de P y los compuestos C19-esteroides producidos por las glándulas adrenales maternas y fetales para la síntesis de los estrógenos. Por otra parte, las secreciones hormonales de la placenta no son específicas de ésta, ya que son producidos también por varias glándulas y tejidos del organismo. Por último, las hormonas placentarias no son reguladas por los mecanismos de retroalimentación propios de otras glándulas endocrinas, sino que parecen depender del peso de la placenta, de la edad gestacional y de la madurez fetoplacentaria. Hormonas placentarias Hormonas proteicas y glucoproteicas

Las hormonas placentarias son secretadas por el sincitiotrofoblasto en el espacio intervelloso placentario, desde donde pasan principalmente a la circulación materna. El control de la secreción placentaria y sus efectos sobre el feto son pocos conocidos. Gonadotropina coriónica humana (hCG). Es una glucoproteína producida por el sincitiotrofoblasto con una cadena α similar en todas las hormonas glucoproteicas y una cadena β que es bioquímica e inmunológicamente específica de cada hormona. Su acción fundamental es luteotrópica y se discute si puede estimular al testículo fetal en el período previo a la producción de LH por la hipófisis fetal. Se detecta en el suero de la madre entre 7 y 12 días después de la ovulación en los ciclos grávidos, momento en que el trofoblasto invade al endometrio durante el período de implantación embrionaria.

Alcanza sus valores máximos (60-100 U/L) entre las 9 a 12 semanas de embarazo y luego cae a niveles entre 12 a 28 U/L a las 16 a 30 sem. Al final del embarazo tiene una segunda subida gradual hasta unas 45 U/L. Los valores menores que 10 U/L hacen probable el aborto y los mayores que 500 U/L son característicos de la mola hidatiforme.301 Lactógeno placentario humano (hPL). El hPL es un polipéptido de 190 aminoácidos secretado por el sincitiotrofoblasto, con estructura y acción similar a la PRL y la hGH. Es secretada en mayor cantidad por la placenta en la fase final del embarazo, momento en que alcanza alrededor de 1 g diario. Tiene una acción antagónica de la insulina, participa en la regulación de la glucemia materna y se considera responsable del efecto diabetógeno del embarazo. Al igual que el resto de las hormonas placentarias, se desconoce el mecanismo que regula su producción y secreción.164,317 Otras hormonas proteicas placentarias. La tirotropina coriónica humana (hCT) se ha aislado en los extractos de placenta y aunque no es idéntica a la tirotropina hipofisaria (TSH), su componente principal tiene una estructura similar a la TSH bovina. No está clara su acción fisiológica, pero se ha hallado elevada en el embarazo molar y quizás sea responsable de la hiperestimulación del tiroides materno en estas pacientes. En los extractos de placenta, se han hallado compuestos con actividad ACTH, Gn-RH y TRH pero no se han precisado aún sus posibles acciones fisiológicas. Yamaguchi y colaboradores,316,318 hallaron recientemente la primera evidencia de mecanismos de regulación de la secreción hormonal placentaria. En la ratona, estos autores demostraron que la activina puede inhibir la secreción de lactógeno placentario (mPL) y de hormona liberadora de hormona del crecimiento (mGH-RH). La inhibina, por el contrario y también en contradicción con su denominación, tiene un efecto estimulador de la secreción de estas hormonas. La folistatina, que se une a la activina y bloquea su actividad biológica, bloquea también su efecto inhibidor. Todo parece indicar que la activina, la inhibina y la folistatina participan 99

en la regulación de la secreción de estas hormonas placentarias. El óxido nitroso tiene una participación importante en los sistemas de señales intercelulares, aunque sus mecanismos de acción son variables. Se ha hallado que el óxido nitroso disminuye la secreción de CRH y de otras hormonas peptídicas en los cultivos de células de placenta y en la placenta perfundida. Su acción parece depender de la inhibición de la exocitosis, sin que se afecte la síntesis de estas hormonas.319 Hormonas esteroideas

La contribución de las suprarrenales, los ovarios, el hígado materno y de la unidad fetoplacentaria a las concentraciones esteroideas maternas varía de acuerdo con la edad gestacional. El trofoblasto comienza a producir cantidades cada vez mayores de estrógenos desde la cuarta semana de embarazo, hasta convertirse en la principal fuente de estos esteroides en la sangre materna y fetal hacia el final del primer trimestre. La esteroidogénesis placentaria es única en el organismo, pues la placenta es una glándula endocrina con esteroidogénesis incompleta debido a los déficit enzimáticos que tiene y usa los metabolitos de la madre y el feto para la síntesis de estrógenos. La placenta tiene déficit de 17α-hidroxilasa y no convierte los C21 en C19-esteroides. Por tanto, no puede utilizar la P para la síntesis de estrógenos y la aromatización se hace a partir de compuestos androgénicos C19, como la A, la DHEA y la T. Por otra parte, la placenta tiene gran actividad sulfatasa formando E2 y la E1 a partir del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S); y el estriol (E 3), por aromatización del sulfato de 1 6α -hidroxidehidroepiandrosterona (16α-OHDHEA-S) (Fig. 14.19). La corteza suprarrenal fetal tiene un déficit del complejo enzimático 3β-HSD ∆4,5-isomerasa y produce compuestos esteroides sulfoconjugados C21 ∆5, como el sulfato de PREG y el sulfato de 17-OHPREG; y principalmente compuestos C19 ∆5 sulfatados, como el DHEA-S y el 16α-OHDHEA-S, que sirven como precursores de la esteroidogé-

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nesis placentaria. La adrenal materna es también una fuente importante de DHEA-S. El hígado fetal es la fuente principal de colesterol para la síntesis de la adrenal fetal, mientras que el hígado materno es la principal fuente de colesterol para la producción placentaria de P. La placenta tiene el equipamiento enzimático necesario para producir P a partir del colesterol materno. La concentración de P refleja la función lútea durante las primeras 5 a 6 semanas de embarazo; a partir de este momento, la producción lútea y placentaria hasta la semana 12 y sólo la producción placentaria desde la semana 12 hasta el final del embarazo. El hígado fetal convierte el DHEA-S en 16α-OHDHEA-S y favorece la síntesis de E3, de manera tal que esta hormona se haya en una proporción de 10:1 en relación con la concentración E1 y E2 durante el embarazo; a diferencia de la mujer normal no embarazada cuya proporción es de 1:1. La E1 y el E2 se originan casi exclusivamente en el ovario de la madre durante las primeras 5 a 6 semanas del embarazo. Con posterioridad, la placenta sintetiza estas hormonas utilizando el DHEA-S de la madre y el feto. De esta manera, la placenta se convierte en la fuente principal del E2 circulante a partir del primer trimestre. Por otra parte, la placenta forma E3 no conjugado a partir del 16α-OHDHEA-S, que se forma a del DHEA-S secretado por la adrenal fetal. Ello determina que la producción placentaria de E3 dependa de la esteroidogénesis de la adrenal del feto y que refleje la presencia de un feto vivo. La muerte fetal, en cualquier momento del segundo o tercer trimestre del embarazo, produce una llamativa caída de la concentración de E 3 no conjugado, aproximadamente 1 a 2 h después de la muerte del feto. Proteínas placentarias

El trofoblasto placentario produce múltiples proteínas que pasan a la circulación materna a partir de las 12 semanas de gestación. El trofoblasto está en contacto directo con la circulación materna a través del espacio intervelloso; pero no sucede así con

Fig. 14.19. Síntesis de estrógenos por la unidad fetoplacentaria. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. 16α-OHDHEA-S: sulfato de 16α-hidroxidehidroepiandrosterona. E1: estrona. E 2: estradiol. E3: estriol.

la sangre del feto, de la cual está separado por la membrana basal y el endotelio de los capilares fetales. Estas características histológicas facilitan que las proteínas placentarias se secreten casi exclusivamente hacia la sangre materna y que sus niveles sean unas 10 a 100 veces mayores en la madre que en el feto e intermedios en el líquido amniótico. El trofoblasto tiene dos capas: una externa de sincitiotrofoblasto y una interna de citotrofoblasto. Aunque ambos tejidos pueden sintetizar prácticamente todos los productos placentarios, se cree que la fuente de la mayoría de las proteínas placentarias es el sincitiotrofoblasto, mientras que las hormonas liberadoras, la inhibina, la relaxina,

la hCG y el hPL son secretadas principalmente por el citotrofoblasto. Las proteínas placentarias actúan casi exclusivamente por vía sistémica sobre la madre, modificando su organismo para garantizar un desarrollo adecuado del embrión y el feto. Localmente, parecen mantener el medio ambiente y garantizar las funciones de intercambio placentario. Al igual que las hormonas placentarias, tampoco se conocen los mecanismos que controlan la producción de estas proteínas. No obstante, todo parece indicar que sus niveles en la sangre materna depende de su concentración en el espacio intervelloso y del flujo sanguíneo en este espacio; y que la capacidad de síntesis proteica de la placenta está directamente relacionada con la masa total de trofoblasto.

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PARTO

El parto entre las 34 a 40 semanas produce generalmente un feto maduro. El feto prematuro tiene mayor frecuencia de daños físicos y mentales permanentes que el recién nacido de peso normal y la mortalidad en el recién nacido está estrechamente relacionada con la prematuridad. Las principales complicaciones de la prematuridad son los traumas obstétricos y el síndrome de distrés respiratorio. En el parto intervienen eventos hormonales en la madre y en el feto que son determinantes en la maduración final del feto y en los mecanismos de inicio del parto. Maduración fetal final

El agente surfactante es una lipoproteína producida por el pulmón fetal que después del nacimiento disminuye la tensión superficial en los alveolos y previene el colapso de los mismos. La hipoxia resultante del colapso alveolar puede producir lesiones pulmonares permanentes hemorragia y/o daño cerebral, y en casos severos hasta la muerte del neonato. Durante las semanas 34 a 36 de la gestación, el cortisol y la cortisona aumentan marcadamente en la sangre fetal, debido posiblemente a una mayor sensibilidad de la suprarrenal fetal a la ACTH. Ello trae como consecuencia un aumento de la producción del agente surfactante pulmonar y del almacenamiento de glucógeno en el hígado, los músculos y el corazón fetal. El aumento de agente surfactante pulmonar previene la atelectasia primaria y los problemas respiratorios que se suelen presentar en el recién nacido cuando este agente es deficitario. Por su parte, el almacenamiento de glucógeno prepara al feto para resistir la hipoxemia durante el parto y para mantener niveles adecuados de glucosa durante las primeras horas de vida extrauterina. MECANISMOS DE INICIO DEL PARTO

Los mecanismos por el cual se inicia el parto son hipotéticos, conocidos parcialmente y en ocasiones basados en la experi-

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mentación animal. El inicio del parto parece depender de una serie de eventos que ocurren coordinadamente en el feto, la madre y en la placenta. En la producción de estos eventos, se ha invocado la participación de la P, los estrógenos, la oxitocina, la PGs, el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal fetal y de varias citocinas (cuadro 14.20). Cuadro 19.20. Mecanismos del parto Maduración fetal final Aumenta el cortisol y la cortisona en la sangre fetal, que inducen la producción de agente surfactante pulmonar y aumentan los depósitos de glucógeno en el hígado, los músculos y el corazón fetal Mecanismos de inicio del parto Progesterona. Disminuye la sensibilidad uterina a los agentes inductores del parto Estrógenos. Inducen los receptores de la oxitocina y preparan el miometrio para el parto Oxitocina. Parece tener mayor participación durante el período expulsivo del parto, aumentando la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas. Es posible que por acción local pueda aumentar el calcio intracelular y estimular las contracciones uterinas Inositol fosfato. Aumenta la concentración de calcio libre intracelular Endotelina-1. Es producida por el endometrio y la decidua por acción de la oxitocina y parece estimular las contracciones uterinas para reducir el sangramiento durante y después de la expulsión de la placenta Prostaglandinas. Aumentan la expresión de los receptores de la oxitocina, estimulan las contracciones uterinas e intervienen en la maduración cervical. Modulan el flujo de calcio intracelular y sincronizan las contracciones miometrales con la oxitocina Hormona placentaria liberadora de corticotropina (CRH placentaria). Es probable que actúe como un disparador de los mecanismos del parto. La proteína transportadora de la CRH disminuye al final del embarazo y aumenta la acción biológica de la hormona, coincidiendo con el comienzo del parto. Produce vasodilatación en la circulación fetoplacentaria, induce la formación de sus propios receptores en la placenta y tiene una acción autorreguladora autocrina/paracrina Interleucina-8. Aumenta en los segmentos uterinos inferiores durante el parto y es posible que participe en la dilatación del cuello uterino durante el parto El cortisol fetal estimula la actividad de las enzimas placentarias que participan en la síntesis de estrógenos

Hormonas esteroideas

La P disminuye la sensibilidad uterina a los agentes inductores del parto. Si se inhibe la acción de los progestágenos, no se induce la labor del parto inmediatamente, pero aumenta la sensibilidad del miometrio a los agentes que inducen su contracción. Los estrógenos inducen los receptores de oxitocina y preparan el miometrio para el parto. Su acción puede considerarse uno de los primeros eventos en la preparación del parto.320 Oxitocina

Aunque la infusión de oxitocina es capaz de inducir el parto en el embarazo a término, se discute mucho la participación fisiológica de esta hormona neurohipofisaria en el desencadenamiento del trabajo de parto y parece tener mayor participación aumentando la intensidad y la frecuencia de las contracciones uterinas durante el período expulsivo. Según Neulen,320 la oxitocina puede desencadenar una serie de procesos autocrinos/paracrinos que aumentan el calcio libre intracelular, lo que estimula directa e indirectamente las contracciones uterinas. En la cascada de eventos provocados por esta hormona intervienen: las PGs, que aumentan la expresión de los receptores de la oxitocina inducida por los estrógenos; el inositol fosfato, que aumenta la concentración de calcio libre intracelular, y la endotelina-1, producida por el endometrio y la decidua por acción de la oxitocina, que parece tener una importante participación estimulando las contracciones del útero para reducir el sangramiento durante y después de la expulsión de la placenta, cuando los niveles de oxitocina han descendido.320 Prostaglandinas (PGs)

Las PGs tienen un efecto estimulador de las contracciones miometrales y participan en la maduración cervical. Es posible que las PGs sean una vía final común de los mecanismos que inician el parto, ya que participan en la regulación de las contracciones

miometrales, en la modulación del flujo del calcio intracelular y sincronizan las contracciones miometrales con la oxitocina.321,322 Hormona placentaria liberadora de corticotropina (CRH placentaria)

La hormona placentaria liberadora de corticotropina (CRH placentaria) se considera un marcador del inicio del parto. Hacia el final del embarazo se produce un descenso de la proteína transportadora de CRH, lo que determina un aumento de la disponibilidad de CRH que coincide con el inicio del parto. Ello sugiere que esta hormona placentaria puede actuar como un disparador de los mecanismos de inicio del parto.323 Por otra parte, la CRH produce vasodilatación en la circulación fetoplacentaria humana. Además, se han hallado sitios receptores de la CRH en la placenta, similares a los hallados en la hipófisis y el miometrio, cuya densidad se relaciona con la concentración de la propia hormona, lo que sugiere que la CRH regula la concentración de su propio receptor y que tiene una acción autorreguladora local autocrina y/o paracrina.324 Se ha sugerido que existe un eje CRHACTH-PGs en la placenta y la decidua; y que es posible que este eje tenga una importante acción en la regulación local del flujo uteroplacentario y en el inicio de la labor de parto. Las infecciones o las citocinas pueden estimular la liberación de CRH en el parto pretérmino, lo que implica un proceso inmunoneuroendocrinológico en estos casos. Por otra parte, el aumento de la síntesis de PGs, o la disminución de la actividad de su dehidrogenasa en las membranas fetales, puede aumentar la actividad miometral y desencadenar el inicio del parto.325 Para más detalles ver el capítulo de Endocrinología de la gestación en el libro Endocrinología en ginecología I. Existe un efecto contrarregulador entre el TGF-β y los esteroides adrenales en la matriz extracelular de la placenta y las membranas fetales, que modula la expresión de las proteínas relacionadas con el

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mantenimiento del embarazo y/o el inicio del parto. El TGF-β aumenta la expresión de fibronectina oncofetal, principal proteína sintetizada por la matriz extracelular de la placenta, mientras que la dexametasona disminuye su expresión.326 Interleucinas (ILs)

Es probable que las interleucinas participen en los mecanismos del parto. Se ha descrito un aumento de IL-8 en los segmentos uterinos inferiores durante el parto, que quizás participe en la dilatación del cuello uterino durante el parto.327,328 Participación fetal en el inicio del parto

El feto participa también en los mecanismos del parto, pues los fetos humanos y de otras especies con anomalías cerebrales e hipoplasia adrenal, tienen demoras en el inicio del trabajo de parto y gestaciones prolongadas. En muchas especies de animales, se considera importante la participación de la corteza cerebral, de la hipófisis y de las adrenales en el desencadenamiento del parto. En la oveja, la hipofisectomía, o la sección del tallo de la hipófisis en la madre, y la adrenalectomía en el feto, prolongan el embarazo. Por el contrario, la infusión de ACTH o de glucocorticoides adelanta el trabajo de parto. El cortisol fetal aumenta la actividad de la 17α-hidroxilasa, de la 17,20-liasa o desmolasa y del complejo aromatasa, enzimas placentarias que intervienen en la síntesis de estrógenos a partir de la P. Estos mecanismos favorecen la cascada hormonal preparto, aumentando la síntesis de estrógenos a partir de la P que, en consecuencia, disminuye su concentración. Es probable que el aumento de estrógenos pueda a su vez aumentar la síntesis uterina de PGs, que iniciarían finalmente el trabajo de parto.329 Cuando se conozca con exactitud el metabolismo de los sexoesteroides en el embarazo a término, llegará a comprenderse la participación de los estrógenos y de la P en el desencadenamiento del parto. El inicio del parto es precedido por una caída de los niveles de P en muchos mamíferos, pero ello

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no se ha demostrado en la mujer. No obstante, sí se ha demostrado en el miometrio a término una disminución de la capacidad de fijar P, comparado con el miometrio de mujeres no embarazadas. Los estrógenos estimulan el recambio y la síntesis de los fosfolípidos, aumentan la incorporación de ácido araquidónico a los mismos, estimulan la síntesis de PGs y el número de lisosomas en las células endometriales. Por su parte, las PGE2 y la PGF2α aumentan las contracciones uterinas en cualquier momento del embarazo y se han detectado altas concentraciones de PGs en el líquido amniótico y la sangre materna durante el trabajo de parto. Es obvio que los mecanismos que controlan el inicio del parto no se conocen con exactitud y que es necesario desarrollar la tecnología necesaria para poder investigar los mecanismos de muchos aspectos de este complejo proceso, desconocidos hasta el momento. BIBLIOGRAFÍA 1.

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Capítulo

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CONTROL ENDOCRINO, AUTOCRINO Y PARACRINO DE LA ESPERMATOGÉNESIS CICLO DE LA ESPERMATOGÉNESIS Etapas de la espermatogénesis Espermatocitogénesis o mitosis Meiosis Espermiogénesis ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL TESTÍCULO Túbulos seminíferos Funciones de la barrera hematotesticular Funciones de las células de Sertoli Tejido intersticial FUNCIONES DEL TESTÍCULO FISIOLOGÍA DE LA FUNCIÓN TESTICULAR Eje hipotálamo-hipofisotesticular Hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Hormonas hipofisarias Hormonas testiculares CONTROL DE LA ESPERMATOGÉNESIS Control hormonal de la espermatogénesis Hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante testosterona Inhibina Prolactina Estrógenos y receptor estrogénico Progesterona Hormonas tiroideas

Control autocrino/paracrino de la espermatogenesis Proteína ligadora de andrógenos Factores de crecimiento y citocinas generales Hormonas con acción local y factores de crecimientos específicos de la espermatogénesis Factores de transcripción genética en la espermatogénesis Elemento modulatorio de la respuesta del AMPc Polipéptido activador de la adenilciclasa pituitaria. Otros agentes que participan en la espermatogénesis Ácido retinoico Conexinas Integrinas Calcio Cinc P R O C E S O S B I O L Ó G I C O S I M P O R TA N T E S DURANTE LA ESPERMATOGÉNESIS Cambios lipídicos de la membrana plasmática del espermatozoide Peroxidación de los lípidos de la membrana celular Apoptosis de las células germinales BIBLIOGRAFÍA

En el capítulo de Fisiología de la reproducción en la mujer se analizan los aspectos esenciales de la ovogénesis. Para completar el estudio de la gametogénesis, en este capítulo se estudian los mecanismos de control de la espermatogénesis. La espermatogénesis es el proceso de diferenciación estructural y funcional de las espermatogonias para formar los espermatozoides. La espermatogénesis es un proceso continuo que se inicia en la pubertad, y que tiene por finalidad la formación de una estructura capaz de proteger y transportar el material genético del espermatozoide hasta el sitio de su unión con el material genético contenido en el óvulo. Las espermatogonias son las células madres, a partir de las cuales se forman los espermatocitos primarios. El espermatocito

primario sufre la primera división meiótica para producir dos espermatocitos secundarios, cada uno de los cuales contienen 23 cromosomas con su ácido desoxirribonucleico (ADN) en estado duplicado. Estas células sufren la segunda división meiótica y originan cada una de ellas dos espermátidas con la mitad del ADN y 23 cromosomas únicos. Finalmente, las espermátidas sufren un proceso de maduración para formar los espermatozoides maduros.1-3 Durante el acto sexual, unos trescientos millones de espermatozoides pueden ser eyaculados en la vagina, pero no más de 30 % tiene la potencialidad para sobrevivir y sólo centenas de miles llegan al encuentro con el óvulo. Los espermatozoides producidos por el testículo ya han completado su meiosis y se han preparado para entregar su información

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ción genética al óvulo. Durante su viaje, desde la vagina a la trompa de Falopio, estas células experimentan una serie de cambios estructurales y funcionales que las capacitan para la fecundación y les permiten transportar los cromosomas hasta el interior del óvulo. No obstante, el espermatozoide es un ser vivo cuya identidad genética es la misma desde que sale del testículo hasta que se encuentra en el interior del óvulo y forma el pronúcleo masculino.4

Cuadro 15.1. Etapas de la espermatogénesis Espermatocitogénesis o Mitosis Meiosis

CICLO DE LA ESPERMATOGÉNESIS

El ciclo de la espermatogénesis, desde el comienzo de la diferenciación del espermatocito hasta la formación de un espermatozoide móvil, requiere aproximadamente unos 70 días. Además, se necesitan alrededor de 12 a 21 días para el transporte de los espermatozoides desde el epidídimo hasta el conducto eyaculatorio. En este transporte, intervienen el movimiento activo de los espermatozoides, los movimientos peristálticos de las vías seminales y la corriente del fluido espermático. Durante el pasaje a través del epidídimo, se evidencia la maduración del espermatozoide por la pérdida del citoplasma sobrante de la espermátida, las modificaciones estructurales de la cromatina nuclear, de la cola del espermatozoide y por el desarrollo de una capacidad móvil sostenida de esta célula. La adquisición final de la capacidad fecundante del espermatozoide se completa en las vías genitales femeninas. Etapas de la espermatogénesis

El ciclo de la espermatogénesis implica tres procesos importantes: 1. Espermatocitogénesis o mitosis; 2. Meiosis, y 3. Espermiogénesis. Las principales características de estos procesos se muestran en el cuadro 15.1.4,5 Espermatocitogénesis o mitosis

La gonadogénesis es el preámbulo de la espermatogénesis y comienza desde los 24 días de la vida embrionaria. En esta fecha, las células germinales primordiales están localizadas en el endodermo dorsal del saco vitelino, junto a la evaginación alantoica.

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Espermiogénesis

Las posibilidades de la espermatogénesis aumentan con la división mitótica Produce las células madres y los espermatocitos primarios Duplicación celular con cambios en el material genético, por medio de dos divisiones celulares que reducen el número de cromosomas de un estado diploide a haploide. Origina las espermátidas que son células haploides Diferenciación de la espermátida esférica a madura, que es finalmente liberada a la luz del túbulo seminífero como espermatozoides Se forma una superestructura que proteja la información genética de daños externos y a la vez garantiza la energía necesaria para su transporte hasta el sitio de la fecundación

Desde este sitio, y aumentado su número por mitosis, migran durante la cuarta y quinta semanas de la vida intrauterina a la pared del intestino posterior. Posteriormente, a través del mesenterio dorsal, migran hasta la gónada primordial en la cresta urogenital. Durante el segundo mes de vida embrionaria y después de la migración de las células germinales al testículo, la cantidad de células germinales es de 3 . 106 por cada gónada. Estas células permanecen quiescentes durante la niñez y no se diferencian hasta la pubertad. En este momento, por divisiones mitóticas sucesivas originan las espermatogonias, que alcanzan cifras de alrededor de 6 . 106 millones en cada testículo. Posteriormente, las espermatogonias por una serie de divisiones mitóticas dan lugar a los espermatocitos primarios, que forman diariamente unos 2 . 106 millones de espermatozoides desde la pubertad hasta etapas avanzadas de la vida.5,6

Estas divisiones mitóticas sucesivas determinan que de cada espermatogonia se formen 16 espermatocitos primarios, que a su vez entran en meiosis y de cada uno de ellos se originan 4 espermátidas. Las espermátidas, por un proceso de maduración y metamorfosis, se diferencian en espermatozoides. Esto significa que por cada espermatogonia se originan 64 espermatozoides, lo que aumenta extraordinariamente las posibilidades de la espermatogénesis. Estadíos de la mitosis. La mitosis es la división de una célula para originar dos células hijas idénticas. Es un proceso fundamental en la formación y mantenimiento de los tejidos. En la vida de la célula se pueden distinguir cinco estadíos: interfase; profase; metafase; anafase, y telofase (Fig. 15.1). Interfase. Es el período en el cual la célula no está en proceso de división. Comprende los períodos G-1, S y G-2. Durante el período S se replica el ADN, de manera que en el período G-2 se ha duplicado el número de cromosomas que había en el período G-1.1,7 Profase. La célula se prepara para la división en la profase. Este período comienza con la condensación de los cromosomas que se hacen visible y durante el mismo se intercambia el material genético entre las cromátidas hermanas, se divide el centriolo

y sus partes migran hacia polos opuestos de la célula. Metafase. Durante la metafase los cromosomas migran hacia la zona ecuatorial de la célula y alcanzan su máximo estado de contracción. Se desarrollan microtúbulos que unen el centrómero de cada cromosoma con los centriolos. Anafase. La anafase se caracteriza por la división de los centrómeros, la separación de las cromátidas y la formación de los cromosomas hijos que migran hacia los polos de la célula. Telofase. La telofase se inicia en el momento en que los cromosomas hijos han alcanzado cada polo celular. Los cromosomas se desenrollan, la membrana nuclear vuelve a su estadío inicial, el citoplasma se divide y termina la formación de las dos células hijas con una constitución genética idéntica a la célula madre. Meiosis

La meiosis o división reduccional es la división del número diploide de cromosomas de la célula germinal para originar cuatro células haploides, de forma que cada gameto tiene un miembro de cada par de cromosomas. A diferencia de la mitosis, es una duplicación celular con cambios en el material genético e implica dos divisiones celulares

Fig. 15.1. Etapas de la división mitótica. A: Los cromosomas se hacen visibles, los centríolos se dividen y se dirigen hacia los polos de la célula. B: Los cromosomas migran hacia la zona ecuatorial. C: Se separan las cromátidas y los cromosomas hijos migran hacia los polos de la célula. D: Los cromosomas hijos alcanzan los polos de la célula. E. Se completa la división celular.

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que reducen el número de cromosomas del espermatocito primario y forman las espermátides (Fig. 15.2). La división meiótica sólo ocurre en las células germinales y permite que se restaure el número diploide de cromosomas al unirse los gametos durante la fertilización. En la pubertad: se produce síntesis de ADN y se forma una célula germinal tetraploide, los cromosomas se hacen más gruesos, se desemparejan y luego muestran una separación a lo largo de su eje longitudinal, excepto en el centrómero. Se produce un entrecruzamiento genético entre los cromosomas homólogos en esta etapa y posteriormente se produce una división meiótica que origina dos espermatocitos secundarios, cada uno de los cuales contiene sólo 23 cromosomas. Los espermatocitos secundarios dan origen a las espermátidas por una segunda división meiótica. Esta última división es en realidad una mitosis, ya que las células hijas son producidas por una separación longitudinal de los dos filamentos de las cromátidas, sin que se altere el número haploide de 23 cromosomas.5

Durante la meiosis, se producen dos divisiones sucesivas, la primera y la segunda divisiones meióticas, pero el ADN se replica sólo antes de la primera división. Ello determina que al inicio de la división meiótica cada célula germinal contiene el doble de la cantidad normal de ADN (4n) y cada uno de los 46 cromosomas es una estructura doble.5 Primera división meiótica. La profase de la primera división meiótica consta de cinco estadios, conocidos como: leptoteno, cigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis. El leptoteno se inicia con la condensación de los cromosomas y la aparición de un patrón de bandas, similar al observado durante la mitosis. Durante el proceso se forman dos cromátidas, por lo que cada bivalente es en realidad una tétrada de cuatro hebras. El cigoteno es la segunda fase de la primera profase meiótica de la gametogénesis en la cual se produce la sinapsis de los cromosomas homólogos. En la fase de paquiteno los pares de cromosomas homólogos constituyen tétradas. Los pares bivalentes se acortan y engruesan y se entrelazan entre sí, de modo

Fig. 15.2. División meiótica. A y B. En la primera división se replica el ADN y cada par de cromosomas tiene 4 cromátidas (4n ADN). C y D. Durante la formación del quiasma se produce el intercambio genético entre las cromátidas recombinantes. E y F. En la anafase se separan los cromosomas y cada célula hija tiene 23 cromosomas con un par de cromátidas (2n ADN). G. La segunda división meiótica es similar a la mitosis, se dividen los cromosomas por el centrómero y las cromátidas hijas se dirigen a los polos. Las células formadas son haploides (1n ADN).

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que resultan visibles cuatro cromátidas. En el diploteno los bivalentes se separan, pero las dos cromátidas de cada cromosoma continúan unidas por el centrómero. Durante la separación se forman puntos de contacto donde se intercambia material genético entre los cromosomas homólogos y la estructura formada recuerda una X, por lo que se denomina quiasma. Este proceso se conoce con el nombre de recombinación meiótica y las cromátidas que intercambian el material genético se denominan cromátidas recombinantes. La diacinesis es la fase final de la primera profase meiótica en la gametogénesis, en la que los cromosomas tienen una contracción máxima y están listos para separarse.1,3,7 En la metafase comienza la desaparición de la membrana nuclear y los cromosomas se movilizan hacia el ecuador celular. En la anafase, los cromosomas se separan y se dirigen hacia ambos polos celulares. El citoplasma se divide y cada célula formada tiene 23 cromosomas, cada uno de los cuales tiene un par de cromátidas. Terminada la primera división meiótica cada célula hija contiene un miembro de cada par de cromosoma, de modo que tiene 23 cromosomas de estructura doble. Dado que cada cromosoma sigue siendo una estructura doble, excepto en el centrómero, la cantidad de ADN de cada célula hija es igual a la de la célula somática normal (2n). Segunda división meiótica. La segunda división meiótica se produce tras la primera sin que exista período de interfase entre ambas. En muchos aspectos es similar a la mitosis, pero no hay reduplicación del ADN. Como en la mitosis, los centrómeros se dividen y las cromátidas hermanas se dirigen hacia los polos opuestos. A diferencia de la mitosis y la primera división meiótica, la cantidad de ADN en las células neoformadas es la mitad de la que posee la célula somática normal y las células hijas son haploides (1n). La meiosis es un proceso biológico único y responsable de dos procesos en apariencia contradictorios, la conservación de las características de la especie y la diversidad entre los miembros de una misma es-

pecie debido a la recombinación genética (cuadro 15.2). Espermiogénesis

La espermiogénesis es la diferenciación de la espermátida esférica en espermátida madura, la cual es liberada después de un proceso de maduración como espermatozoide en la luz del túbulo seminífero.5 Las espermátidas no sufren nuevas divisiones celulares, sino un proceso de metamorfosis y maduración que las transforma en espermatozoides. Durante el proceso de diferenciación de la espermátida para formar el espermatozoide se producen 4 cambios fundamentales: 1. Formación del acrosoma, que ocupa la mitad del volumen nuclear; 2. Condensación del núcleo; 3. Formación del cuello, pieza intermedia y cola, y 4. Eliminación de la mayor parte del citoplasma. Este proceso de diferenciación consiste en una reorganización muy compleja y coordinada del núcleo y del citoplasma. Se desarrolla el flagelo, la cromatina se hace cada vez más densa y el núcleo ocupa una posición excéntrica, adyacente al polo craneal de la espermátida. El núcleo queda separado del polo craneal de la espermátida por una vacuola que contiene el aparato de Golgi, que se cree es esencial para la penetración de la zona pelúcida del óvulo. Mientras transcurre este proceso, la espermátida se afina cada vez más y se forman las difeCuadro 15.2. Finalidades de la división meiótica Primera división meiótica Permitir a los miembros del par de cromosomas homólogos el intercambio de material genético (recombinación genética), lo que origina un individuo con un genoma irrepetible Segunda división meiótica Brindar a cada célula germinativa un número haploide de cromosomas y la mitad de la cantidad de ADN que posee la célula somática normal. Esto permite restablecer el número de cromosomas normales durante la fusión de los gametos

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rentes partes del espermatozoide: cabeza, cuerpo y cola (Fig. 3.3). ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL TESTÍCULO

El testículo está formado por dos unidades funcionales: 1. Los túbulos seminíferos, que tienen el aspecto de circunvoluciones en-

clavadas en la matriz de tejido conectivo y que producen y transportan los espermatozoides hacia las vías seminales, y 2. El tejido intersticial, que contiene las células de Leydig que tienen el equipamiento enzimático necesario para la síntesis de los andrógenos, además de los vasos sanguíneos y linfáticos. Túbulos seminíferos

Fig. 15.3. Conversión del espermatocito a espermátida y luego a espermatozoide.

Los túbulos seminíferos están formados por las células germinales y las células de Sertoli. Las células de Sertoli y las espermatogonias son las únicas células que descansan sobre la lámina basal, ya que el resto de las células germinales lo hacen sobre las células de Sertoli. A su vez, las células de Sertoli se unen entre sí en su porción basal y forman una barrera hematotesticular, que se desarrolla justamente antes del comienzo de la espermatogénesis en la pubertad (Fig. 15.4). La membrana basal, o túnica propia de los túbulos seminíferos humanos, se compone de fibras colágenas, células mioides contráctiles y fibroblastos, contenidos todos en una matriz de mucopolisacáridos. En el hombre, a diferencia de la mayoría de las especies, las células mioides no forman una capa celular continua conectadas por uniones desmosomales. La espermatogénesis tiene lugar en el epitelio de los túbulos seminíferos y los espermatozoides formados son transportados a través del lumen del túbulo seminífero hasta el epidídimo, donde completan su maduración y son almacenados.

Fig. 15.4. Testículo y túbulos seminíferos.

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Funciones de la barrera hematotesticular

La base anatómica de la barrera hematotesticular son los complejos de uniones Sertoli-Sertoli, que dividen el epitelio germinal en un compartimiento basal y otro adluminal. El compartimiento basal contiene las células de Leydig, el tejido que rodea los túbulos seminíferos y la porción externa de los túbulos seminíferos, que contienen las espermatogonias. El compartimiento adluminal comprende las capas de los túbulos seminíferos que contienen el resto de las células germinales, a partir de los espermatocitos primarios. La barrera hematotesticular tiene una permeabilidad limitada para las macromoléculas, similar a otras barreras epiteliales. Una posible función de la barrera hematotesticular es proporcionar un medio interno único en el que se pueda producir la maduración y desarrollo del espermatozoide; y resulta significativo el hecho de que las células germinales que permanecen fuera de la barrera hematotesticular se dividen por mitosis y las internas lo hacen por meiosis. Funciones de las células de Sertoli

Las células de Sertoli tapizan la membrana basal de los túbulos seminíferos y son los únicos elementos no germinales dentro de este. En su extremo basal, su citoplasma está en contacto con la membrana basal de los túbulos seminíferos y se une por complejo de uniones con el citoplasma de otras células de Sertoli. Este complejo de uniones Sertoli-Sertoli constituye la base física de la barrera hematotesticular y de la permeabilidad selectiva de esta. No se conoce aún el mecanismo por el cual las espermatogonias atraviesan la barrera hematotesticular y comienzan la espermatogénesis. En sus porciones más internas, el citoplasma de las células de Sertoli emite prolongaciones o ramificaciones, como las ramas de un árbol, entre cuyos espacios o lagunas se hallan las células germinales. Las células de Sertoli realizan tareas importantes como son: la fagocitosis de las células germinales dañadas y de otros ele-

mentos residuales; la nutrición de las células germinales en desarrollo; la producción de proteínas únicas que forman parte de un fluido rico en bicarbonato y potasio, secretado a la luz del túbulo seminífero y cuya función es impulsar los espermatozoides por estos conductos hasta el epidídimo; la función intermediaria de la acción hormonal del testículo; la síntesis de estradiol (E2), a partir de precursores androgénicos; la secreción por acción de la FSH de una proteína ligadora de andrógenos (ABP), y la secreción de inhibina.8 Tejido intersticial

El tejido intersticial contiene las células de Leydig, principales células con función endocrina del testículo y las encargadas de la producción de testosterona (T). Es propio de estas células la presencia de cristaloides de Reinke en su citoplasma, expresión del almacenamiento de T, aunque es poco probable que en las células de Leydig se produzca un almacenamiento significativo de T. Las células de Leydig se caracterizan por la acumulación de lípidos en su citoplasma, que sirven como reservorio para la síntesis de esteroides. Los lípidos almacenados están formados principalmente por colesterol esterificado, derivado de las lipoproteínas circulantes y del colesterol sintetizado en el retículo endoplasmático de la propia célula de Sertoli. FUNCIONES DEL TESTÍCULO

El testículo como glándula tiene dos funciones principales: 1. La secreción de andrógenos hacia el torrente circulatorio, y 2. La espermatogénesis.5 Anatómicamente ambas funciones del testículo están compartimentalizadas. La síntesis de andrógenos se produce en las células de Leydig y la gametogénesis en los túbulos seminíferos. La adenohipófisis participa en el control de ambas funciones con la secreción de hormonas foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). A su vez, estas hormonas son reguladas por la secreción hipotalámica de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH).4

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FISIOLOGÍA DE LA FUNCIÓN TESTICULAR

Eje hipotálamo-hipofisotesticular

La unidad hipotálamo-hipofisaria ejerce un doble control de la función testicular mediante la secreción de las gonadotropinas hipofisarias. Así, la LH estimula la producción de sexoesteroides por las células de Leydig y la FSH la producción de espermatozoides por los túbulos seminíferos (Fig. 15.5. Hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)

El hipotálamo está unido a la hipófisis por el sistema de vasos portales, que lleva las hormonas del área hipofisotrópica hipotalámica a la hipófisis anterior. También se conecta a la hipófisis por vías neurales, que llevan la vasopresina y la oxitocina producidas en los núcleos supraópticos y paraventriculares a la hipófisis posterior. El sistema de vasos portales es el mecanismo por el cual las hormonas liberadoras hipotalámicas alcanzan la hipófisis anterior y controlan la liberación de las hormonas trópicas hipofisarias hacia la circulación general, incluidas las gonadotropinas. La hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), también llamada hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), es un decapéptido ampliamente

distribuido en el sistema nervioso central y en otros tejidos. No obstante, es producida principalmente por las neuronas peptidérgicas contenidas en el área preóptica y la región basal medial del hipotálamo, particularmente en el núcleo arcuato, y se desconoce su acción fisiológica en los otros tejidos. Estas neuronas peptidérgicas son a su vez influidas por otras neuronas corticales, cuyos axones terminan en las áreas descritas y que producen dopamina, endorfinas, catecolaminas y otras aminas biógenas, por lo que son conocidas como las primeras neurona neurosecretoras o neuronas bioaminérgicas. La Gn-RH se une con gran afinidad a sus receptores en la membrana plasmática de las células gonadotropas de la hipófisis, donde estimula la liberación de LH y FSH por un mecanismo independiente del AMPc y que involucra al calcio y al fosfoinositol. La cantidad de gonadotropinas liberadas por acción de la Gn-RH depende de la edad y del medio ambiente hormonal. Su liberación es mayor durante los primeros meses de la vida y declina con posterioridad hasta la pubertad, momento en que la liberación de gonadotropinas alcanza los niveles normales del adulto. Una frecuencia lenta de los pulsos de secreción de Gn-RH favorece la liberación de FSH, mientras que los pulsos frecuentes favorecen la liberación de LH. Por otra parte, antes de la pubertad, la

Fig. 15.5. Representación esquemática del feedback testicular. La Gn-RH actúa sobre la hipófisis estimulando la liberación de FSH y LH por las células gonadotropas hipofisarias. La LH estimula la producción de T, que a su vez inhibe la liberación de LH. La FSH estimula directamente la espermatogénesis y tiene un efecto cooperativo con la LH en la síntesis de T, lo que favorece la espermatogénesis. La FSH también actúa sobre las células de Sertoli aumentando la producción de inhibina, que tiene un efecto retroalimentador negativo sobre la secreción de FSH. La hipófisis es el principal sitio de acción del efecto inhibitorios de las hormonas testiculares. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante. C: colesterol. T: testosterona.

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secreción de FSH en respuesta a la Gn-RH es mayor que la de LH.9 La liberación episódica de Gn-RH en el sistema de vasos portales hipofisarios determina una liberación, también episódica, de gonadotropinas hipofisarias. En el hombre, se producen así unos 8 a 14 pulsos de liberación de gonadotropinas en las 24 h.9 Hormonas hipofisarias

La FSH y la LH son hormonas glucoproteicas formadas por una cadena α similar en todas las hormonas glucoproteicas y una cadena β específica de cada una de ellas. Ambas cadenas son necesarias para la acción biológica de la hormona. Hormona luteinizante

La LH se une con gran afinidad a sus receptores en la membrana plasmática de las células de Leydig y estimula la formación de AMPc que activa la proteincinasa, lo que estimula la síntesis de las enzimas que participan en la esteroidogénesis. La secreción de LH es controlada por el efecto de retroalimentación negativa de los esteroides gonadales sobre el hipotálamo y la hipófisis. Tanto la T como el E2 pueden inhibir la secreción de LH y se ha demostrado la existencia de enzimas aromatasas en el hipotálamo y la hipófisis, aunque se piensa que ambas hormonas tienen un mecanismo acción independiente.9 Hormona foliculoestimulante. La FSH actúa primariamente sobre el epitelio de los túbulos seminíferos. Se une a sus receptores de membrana en las células de Sertoli y aumenta la actividad del AMPc y de la proteincinasa AMPc dependiente, lo que estimula la síntesis de proteínas y ARN. Como consecuencia de su acción, se produce un aumento de la proteína transportadora de andrógenos y de la aromatasa que convierte la T en E2. Por otra parte, la FSH actúa indirectamente en la esteroidogénesis induciendo la maduración de las células de Leydig y aumentando el número de los receptores para la LH en estas células.

Hormonas testiculares

Testosterona. La T, o sus metabolitos, actúa sobre el hipotálamo y disminuye la frecuencia de los pulsos de liberación de GnRH. La T tiene también un efecto inhibidor directo sobre la hipófisis en la liberación de LH. Ello se demuestra en pacientes con déficit de Gn-RH, en los que es menor liberación de LH durante la estimulación con Gn-RH si se administra simultáneamente T.9 Se ha sugerido que la relación T/E2 tiene una acción selectiva en la liberación de FSH en algunas circunstancias. En las ratas castradas a las que se administran cantidades suprafisiológicas de T y cantidades fisiológicas de E2, la FSH se eleva hasta los valores propios de los animales castrados, pero la LH se mantiene en rangos normales.9 Inhibina. La retroalimentación negativa de la secreción de FSH implica hormonas gonadales esteroideas y peptídicas. La inhibina secretada por las células de Sertoli es el péptido gonadal inhibidor de la secreción de FSH. También es producida por el ovario y ha sido purificada del fluido folicular bovino y porcino. Al parecer, tanto la FSH como los andrógenos son necesarios para una producción normal de inhibina.9,10 La inhibina es una glucoproteína heterodímera con una subunidad α de 20 kd y una subunidad β de 15 kd. Dado que la unidad β tiene dos formas moleculares, existen dos formas de la hormona: la inhibina A, y la inhibina B. La secuencia de aminoácidos de la inhibina es similar a la del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y a la de la hormona antimülleriana (AMH). El dímero que se forma con la subunidad β pequeña de la inhibina estimula la liberación de FSH y ha sido llamado activina, en contraposición con la inhibina que inhibe la secreción de FSH. La folistatina es una proteína hipofisaria capaz de unir e inactivar la activina.9 CONTROL DE LA ESPERMATOGÉNESIS

La espermatogénesis es un proceso complejo controlado por las hormonas gonadotrópicas hipofisarias y las hormonas esteroideas

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deas gonadales. Pero, además del control hormonal, intervienen también una serie de factores autocrinos/paracrinos que son esenciales para que se produzca normalmente. Revisaremos brevemente los aspectos esenciales del control hormonal y del control autocrino/paracrino de la espermatogénesis. Control hormonal de la espermatogénesis Hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante

La FSH y la LH son necesarias para la espermatogénesis, pero los efectos de esta última son mediados por la T. En consecuencia, sólo la FSH y la T actúan directamente sobre el epitelio del túbulo seminífero4,5,6,8,11 (Fig. 15.6). En pacientes con déficit selectivo de FSH, se ha demostrado que en el momento de la pubertad para la iniciación de la espermatogénesis se requiere de la FSH y de la T, pero luego sólo es necesaria la T para mantener el proceso.11 Por otra parte, si por alguna razón la espermatogénesis se detiene, entonces se requiere nuevamente de la FSH y de la T para reiniciarla.6,12,13 La acción de la FSH comienza con la unión a sus receptores en la membrana citoplasmática de la célula de Sertoli. Esta unión

estimula a la adenilciclasa y después al adenosina-5’-monofosfato cíclico (AMPc), lo que desencadena un proceso de fosforilación de proteínas que determinan una gran variedad de procesos metabólicos en la célula de Sertoli, tales como: síntesis de ácido ribonucleico (RNA) y de ácido desoxirribo nucleico (ADN) secreción proteica; conversión de T en E2, y otras actividades celulares.4,6,14 En otras palabras, por medio de factores autocrinos y paracrinos secretados por las células de Sertoli, la FSH estimula la proliferación y diferenciación de las espermatogonias hasta espermátidas elongadas15 (cuadro 15.3). Testosterona

Las células de Sertoli tienen receptores citoplasmáticos y nucleares para la T, los que también median la acción paracrina/ autocrina de esta hormona. Se cree que la acción de la T mediada por estos receptores es necesaria para la formación de las espermatogonias y para la segunda división meiótica que origina las espermátidas.14 El complejo hormona/receptor actúa sobre el núcleo y aumenta la expresión de genes que participan en los procesos de diferenciación celular. De esta forma, la principal acción paracrina de la T es facilitar la maduración de la espermátida redonda a elongada durante la espermatogénesis; aun-

Fig. 15.6. Modelo de acción de la hormona foliculoestimulante, luteinizante y testosterona en las células de Leydig y Sertoli. Ver texto.

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Cuadro 15.3. Acciones de la hormona foliculoestimulante y luteinizante en la espermatogénesis Hormona foliculoestimulante Actúa directamente sobre las células de Sertoli, estimula su mitosis y es responsable del aumento de su número y maduración durante la pubertad Se une a sus receptores de membrana de las células de Sertoli, estimula la adenilciclasa, aumenta el AMPc, activa las cinasas y aumenta la fosforilación de proteínas Es indispensable para la iniciación, pero no para el mantenimiento de la espermatogénesis Estimula la proliferación y la diferenciación de las espermatogonias hasta espermátidas elongadas, a través de factores autocrinos/paracrinos segregados por las células de Sertoli Participa en el desarrollo de la espermátida Regula los receptores de la LH y la síntesis de T en las células de Leydig Aumenta la actividad de la aromatasa y la proteína transportadora de T Hormona luteinizante Actúa indirectamente a través de las células de Leydig y la producción de T La administración de hCG es capaz de mantener por sí sola la espermatogénesis AMPc: adenosina-5’-monofosfato cíclico. hCG: gonadotropina coriónica humana. LH: hormona luteinizante. T: testosterona

que su acción continúa después, ya que existen receptores para la T en la espermátida elongada. En el cuadro 15.4 se resumen las principales acciones de la T en el control de la espermatogénesis.12-15 Inhibina

La inhibina secretada por las células de Sertoli es responsable del feedback negativo de la FSH, bien por acción directa sobre la adenohipófisis o inhibiendo la liberación de Gn-RH. Pero la inhibina también tiene una acción autocrina/paracrina en la diferenciación de las células germinales durante la espermatogénesis.8,16 ,17

Cuadro 15.4. Acciones de la testosterona en la espermatogénesis La principal acción de la T es facilitar la transformación de la espermátida redonda a elongada durante la espermiogénesis (acción paracrina) La espermátida elongada tiene receptores específicos para la T, que ejerce entonces una acción endocrina sobre esta célula Las células de Sertoli, de Leydig y las células mioides tienen receptores citoplasmáticos y nucleares para la T (acción endocrina) El complejo hormona/receptor actúa sobre el núcleo y aumenta la expresión de genes que participan en los procesos de diferenciación celular Controla la secreción de inhibina Es necesaria para la meiosis La ausencia de T induce la apoptosis de las células germinales Los ratones quiméricos con feminización testicular tienen semen fértil cuando las células de Sertoli poseen receptores para la T T: testosterona

Prolactina

La prolactina (PRL) por sí misma ejerce muy poco efecto sobre la función reproductora masculina, pero potencia significativamente el efecto de la LH sobre las células de Leydig. Se ha señalado que puede controlar el transporte de lipoproteínas en estas células, asegurando de esta manera un suministro constante del colesterol necesario para la esteroidogénesis.18-22 Estrógenos y receptor estrogénico

Se ha localizado una banda proteica de 65 kd en la cola del espermatozoide, que contiene un receptor similar al receptor estrogénico hallado en otras células humanas. Se considera que el complejo estrógeno/receptor actúa como un segundo mensajero expresándose a través del genoma y que es responsable de los cambios espermáticos en el tracto genital femenino, que producen un aumento de la actividad flagelar, metabólica y de la capacidad del espermatozoide de penetrar el óvulo.23

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Progesterona

Se ha hallado un receptor no genómico de la progesterona (P) en la membrana plasmática del espermatozoide. Dicho receptor se localiza en una banda de 54 y 57 kd de la membrana celular, pero no se ha podido demostrar en el citoplasma. Este receptor parece participar en la inducción de la reacción acrosómica producida por la P. 24 Hormonas tiroideas

Las células de Sertoli tienen también receptores para la liotironina. Esta hormona tiene una influencia directa y crítica en la proliferación y maduración de las células de Sertoli en las etapas tempranas de su desarrollo.25 Control autocrino/paracrino de la espermatogénesis

La modulación de los efectos celulares de las hormonas que participan en la espermatogénesis se realiza por medio de factores autocrinos/paracrinos producidos por las células de Sertoli y por las células peritubulares. En la mitosis y la meiosis, intervienen factores de crecimiento y citocinas. Sin embargo, en la espermiogénesis, los mecanismos autocrinos/paracrinos son menos conocidos.4,26 A continuación, se analiza brevemente la acción de la proteína transportadora de andrógenos, de los factores de crecimiento y citocinas generales que también tienen acción en otros tejidos del organismo, de los factores de crecimiento que son específicos de la espermatogénesis y, finalmente, la acción de otros factores que participan en la espermatogénesis. Proteína ligadora de andrógenos

La proteína ligadora de andrógenos o ABP, es una proteína similar a la globulina que transporta la T en la sangre (TeBG). La ABP testicular es producida por las células de Sertoli bajo el estímulo de la FSH, se une a la T y la transporta a las células germinales, donde existe otra proteína ligadora de andrógenos que la traslada al núcleo del es-

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permatozoide e induce la división celular. La producción de ABP, in vivo e in vitro, puede inducirse y mantenerse con FSH y, en ausencia de esta hormona, puede inducirse y mantenerse su producción con la administración de T4,6,27 (Fig. 15.6). Factores de crecimiento y citocinas generales

Son varios los factores de crecimiento y citocinas que tienen acciones generales en otros tejidos y que participan igualmente en la espermatogénesis17,26-38 (Fig. 15.7 y cuadro 15.5). Factor de necrosis tumoral (TNF). El TNF es secretado por los macrófagos y las células germinales y tiene varias acciones sobre las células de Leydig, las células de Sertoli y sobre el espermatozoide.29,39 Es probable que el TNF tenga una acción moduladora hormonal e inmunomoduladora, relacionadas con otros factores endocrinos, autocrinos y paracrinos; y que de cierta forma controle y ajuste por mecanismos de retroalimentación el funcionamiento de una serie de procesos. Factores de crecimiento con acción similar a la insulina (IGFs). Los IGFs son producidos por las células de Sertoli. El IGF-I se produce en las células de Sertoli por acción de la FSH y la T, y participa en la estimulación de las últimas etapas de la espermatogénesis. Por su parte, el IGF-II se une a un receptor multifuncional manosa 6 fos- fato catión independiente y, de esta forma, activa genes específicos en el núcleo celular que aumentan la síntesis de ARNm y modulan la expresión genética de las células germinales.26,27,37 Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Es una citocina producida en muchos tejidos del organismo. Promueve la proliferación celular, regula la diferenciación hística y modula la organogénesis. La célula de Leydig es la fuente principal de EGF en el testículo, aunque también es producido por las células germinales. Se han hallado receptores para el factor de crecimiento epidérmico (EGFr) en las células de Sertoli y en las células germinales,

Fig. 15.7. Factores autocrinos y paracrinos de la espermatogénesis. EGF: factor de crecimiento epidérmico. FGF: factor de crecimiento fibroblástico. IGF-I: factor de crecimiento con acción insulínica I. IGF-II: Factor de crecimiento con acción insulínica II. LIF: factor inhibidor de la leucemia. MIP-1α: proteína inflamatoria de los macrófagos 1α. MPF: factor promotor de la maduración. NGF-β: factor de crecimiento neural β. SCF: factor de crecimiento de células madres. TGF-β: factor de crecimiento transformante β. TNF: factor de necrosis tumoral. Ver texto.

con excepción del espermatozoide. El EGFr aumentan significativamente en la hipoespermatogénesis, en el arresto de la espermatogénesis y en el síndrome de solo células de Sertoli, condiciones que se asocian con un aumento de los niveles de FSH. Estos hechos sugieren que el EGF participa en el crecimiento y diferenciación de las células germinales durante la espermatogénesis y que la FSH modula la expresión de sus receptores.26,35,36,40 β). Factor de crecimiento neural β (NGF-β Es producido por las espermátidas y se han detectado receptores de baja afinidad para este factor en la membrana de las células de Sertoli, en las espermátidas redondas y en los espermatocitos. Es posible que el NGF-β participe en la modulación que tienen las espermátidas sobre la función de las células de Sertoli.31,37 Este factor estimula la síntesis de ADN en el espermatocito, se expresa en todas las etapas del ciclo de la espermatogénesis en la rata y los andrógenos estimulan la síntesis de sus receptores en las células de Sertoli.9

Factor de crecimiento de células madres (SCF). Al SCF también se le ha señalado participación en la espermatogénesis. No se sabe con certeza si los receptores del SCF son receptores de membrana y/o citoplasmáticos, ya que se han encontrado receptores de membrana y receptores solubles. Es posible que su mecanismo de acción sea similar al de la insulina, con un receptor de membrana y luego su internalización para ejercer acciones específicas citoplasmáticas. Su concentración en el plasma seminal está directamente relacionada con la concentración espermática y se ha señalado su posible participación en la espermatogénesis y una probable interacción de este factor con la T.41,42 El SCF está presente en las células de Sertoli y se han detectado receptores para este factor en el espermatocito primario. Los ratones con mutaciones que afectan la expresión de los genes de este factor tienen una espermatogénesis deficiente.9,41,42 Factor promotor de la maduración (MPF). Desempeña una función importante

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Cuadro 15.5. Factores de crecimiento y citocinas generales que participan en la espermatogénesis Factor de necrosis tumoral (TNF). Inhibe la síntesis de T por las células de Leydig y la de inhibina por las células de Sertoli (acción endocrina antihormonal). Aumenta la expresión de factores de crecimiento por las células de Sertoli y de receptores del factor de crecimiento fibroblástico (acción autocrina/paracrina). Aumenta la producción de dehidrogenasa láctica y lactato (acción en el metabolismo energético). Protege los espermatozoides contra la respuesta inmune, de conexiones con el sistema inmune (acción inmunológica) Factor de crecimiento similar a la insulina Ι y ΙΙ (IGF-Ι e IGF-ΙΙ). El IGF-Ι participa en la estimulación de las últimas etapas de la espermatogénesis. El IGF-ΙΙ activa genes específicos en el núcleo celular que aumentan la síntesis de ARNm y modulan la expresión genética de las células germinales Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Es posible que el EGF participe en el crecimiento y diferenciación de las células germinales durante la espermatogénesis y que la FSH modula la expresión de sus receptores Factor de crecimiento neural β (NGF-β). Es producido por las espermátidas, estimula la síntesis de ADN en el espermatocito y es posible que participe en la modulación de las células de Sertoli Factor de crecimiento de células madres (SCF). Su concentración seminal está directamente relacionada con la concentración espermática

y se ha señalado su participación en la espermatogénesis Factor promotor de la maduración (MPF). Desempeña una función importante en la división meiótica del espermatocito Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Es producido principalmente por las células peritubulares y modula la actividad de las espermatogonias Factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Estimula la síntesis de ADN en el espermatocito en acción sinérgica con la activina y antagonizando la acción de la inhibina Factor de crecimiento fibroblástico (FGF). Participa en las primeras etapas de la espermatogénesis. Aumenta la producción de transferrina, característica propia de la célula de Sertoli diferenciada y producida por acción de la FSH Factor peritubular modificador de la función de las células de Sertoli (P-modS). Promueve la diferenciación de varias funciones en las células de Sertoli; tales como, la producción de transferrina e inhibina Proteína inflamatoria de los macrófagos 1α (MIP-1α). Es un regulador local de la producción de ADN en los procesos de mitosis y meiosis que se efectúan en el transcurso de la espermatogénesis. Aumenta la síntesis de ADN en la espermatogonia primitiva y la inhibe en etapas más avanzadas Interleucinas. La interleucina 1 estimula la síntesis de ADN en las espermatogonias

ADN: ácido desoxirribonucleico. FSH: hormona foliculoestimulante. ARNm: ácido ribonucleico mensajero.

en la división meiótica del espermatocito. Esta función se realiza a través de la cadena β o unidad catalítica de dicho factor, durante el período paquiteno de la meiosis. Es curioso que esta acción solo tiene lugar en el espermatocito y no en la espermátida posmeiótica.32,43 Factor inhibidor de la leucemia (LIF). El LIF es producido principalmente por las células peritubulares. Actúa de forma similar al TNF, pero a diferencia de este factor modula la actividad de las espermatogonias.29,30,31 Factor de crecimiento transformante β β ). El TGF-β estimula la síntesis de (TGF-β

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ADN en el espermatocito. Esta acción la realiza de forma sinérgica con la activina y antagonizando la acción de la inhibina. Se ha comunicado recientemente que el TGF-β puede tener una participación importante en la regulación de los mecanismos bioquímicos que intervienen en la formación de las uniones celulares Sertoli-Sertoli y en la barrera hematotesticular.16,29,44 Factor de crecimiento fibroblástico (FGF). Participa en las primeras etapas de la espermatogénesis. Aumenta la producción de transferrina, característica propia de la célula de Sertoli diferenciada y producida por acción de la FSH.28,39

Factor peritubular modificador de la función de las células de sertoli (P-modS). Es un factor producido por acción de los andrógenos sobre las células peritubulares mioides. Promueve la diferenciación de varias funciones en las células de Sertoli; tales como, la producción de transferrina e inhibina.9,45 Proteína inflamatoria de los macrófagos α (MIP-1α α). Además de ser una proteína 1α inflamatoria de los macrófagos, este polipéptido es un regulador local de la síntesis de ADN en los procesos de mitosis y meiosis que se efectúan durante la espermatogénesis. También es un regulador del desarrollo de las células germinales, pero al contrario del TGF-β aumenta la síntesis de ADN en la espermatogonia primitiva y la inhibe en etapas más avanzadas.28,33 Interleucinas (IL). Se ha demostrado la presencia de las interleucinas 1 y 6 en las células de Sertoli y en las células germinales. Estas interleucinas participan en la espermatogénesis durante la replicación meiótica del ADN. La interleucina-1 es un factor de proliferación de las espermatogonias y se produce en grandes cantidades en el testículo humano y de la rata.26,28 La interleucina 1 estimula la síntesis de ADN en las espermatogonias y su concentración se correlaciona con la síntesis de ADN por estas células.9 Hormonas con acción local y factores de crecimiento específicos de la espermatogénesis

Activina. La activina es producida por la célula de Sertoli y actúa localmente como un regulador de la meiosis. Participa en la diferenciación de la espermatogonia a espermatocito, estimulando la síntesis de ADN en estas células26,46 (cuadro 15.6). Inhibina. La inhibina tiene una acción endocrina que inhibe la liberación de FSH por un mecanismo de retroalimentación negativa a nivel hipotalámico e hipofisario.16,18 Pero esta hormona tiene también un efecto autocrino/paracrino, mediado por la inhibina A, que inhibe la síntesis de ADN durante la espermatogénesis.8,16,17

Cuadro 15.6. Hormonas con acción local y factores de crecimiento específicos de la espermatogénesis Activina. Participa en la diferenciación de la espermatogonia a espermatocito, estimulando la síntesis de ADN en estas células Inhibina. La inhibina A tiene un efecto autocrino/paracrino que inhibe la síntesis de ADN durante la espermatogénesis Hormona Antimülleriana (AMH). Parece tener también una acción autocrina/paracrina durante la espermatogénesis, pues se han encontrado sus receptores en las células de Sertoli Factor de crecimiento específico de las células de Sertoli (SCSGF). Posiblemente este factor actúe en la coordinación de los diferentes mecanismos endocrinos, autocrinos y paracrinos que participan en la espermatogénesis ADN: ácido desoxirribonucleico.

Hormona antimülleriana (AMH). Esta hormona, además de inducir la degeneración de los conductos de Müller durante la diferenciación sexual embrionaria, parece tener también una acción autocrina/paracrina durante la espermatogénesis, pues se han encontrado receptores para la AMH en las células de Sertoli.47,48 Factor de crecimiento específico de las células de Sertoli (SCSGF). Las células de Sertoli secretan un factor de crecimiento propio de estas células y que está muy relacionado con las células peritubulares, que de cierta forma estimulan su secreción a través de un mecanismo o factor aún no conocido. Su producción es estimulada por la FSH y la T, y es posible que el SCSGF participe en la regulación de estas hormonas. Este factor tal vez sea un punto de unión entre los diferentes mecanismos endocrinos, autocrinos y paracrinos que participan en la espermatogénesis.26,47,49 Factores de transcripción genética en la espermatogénesis

Además de los factores descritos, existen una serie de factores que participan en los procesos de transcripción genética que

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se producen durante la espermatogénesis15,50-52 (cuadro 15.7).

Polipéptido activador de la adenilciclasa pituitaria (PACAP)

Elemento modulatorio de la respuesta del AMPc (CREM).

El ARNm de este polipéptido se expresa en la espermátida redonda y en las células germinales en desarrollo. Es posible que el PACAP sea un factor regulador autocrino y/o paracrino de las células de Sertoli y de las células germinales. En las células germinales, quizás actúe en la etapa final de la actividad de los genes de las células haploides.59-61

El elemento modulatorio de la respuesta del AMPc o CREM es una proteína que se acumula en grandes cantidades durante la espermiogénesis. Se ha aislado en humanos y en ratones; y se ha demostrado la existencia de una proteína ligadora de él (CREB). Los ratones portadores de una deleción homocigótica del gen del CREM padecen de un bloqueo en la espermatogénesis, que se detiene en la etapa de espermátida redonda.9,53,54 El CREM actúa, como su nombre indica, modulando la acción del AMPc en las células posmeióticas, después que este segundo mensajero se produce por acción de la FSH. Estos elementos modulatorios activan genes específicos en las células germinales haploides, cuya acción no se conoce, pero está presente sólo en las células germinales haploides, su ausencia acelera la apoptosis de estas células y su presencia es necesaria para el desarrollo de la espermátida en los ratones.15,53-58 Cuadro 15.7. Factores de transcripción genética en la espermatogénesis CREM

Se detecta en las células postmeióticas por acción de la FSH. Activa genes específicos de las células germinales haploides. Su ausencia impide la expresión de los genes mencionados y acelera la apoptosis de las células germinales haploides PACAP El ARNm de este polipéptido se expresa en las células germinales. Tiene acción autocrina/paracrina sobre las células de Sertoli y las células germinales haploides CREM: elemento modulatorio de la respuesta del adenosina-5’-monofosfato cíclico. FSH: hormona foliculoestimulante. ARNm: ácido ribonucleico mensajero. PACAP: polipéptido activador de la adenilciclasa pituitaria

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Otras agentes que participan en la espermatogénesis

Además de las hormonas, factores de crecimiento, citocinas generales y específicas y la acción de los genes, existen otros agentes que participan en la espermatogénesis y que describiremos brevemente a continuación.9,26 Ácido retinoico

El déficit de vitamina A produce un arresto del desarrollo de las células germinales, efecto que puede ser revertido con la administración de ácido retinoico. Se han hallado receptores del ácido retinoico en las células de Sertoli y en las células germinales, cuya densidad cambia durante la espermatogénesis y cuya síntesis aumenta con la administración de ácido retinoico. 9 Conexinas

Las conexinas se asocian a la diferenciación de las células germinales y se cree que su acción está relacionada con el mecanismo de comunicación célula-célula y con la función de barrera de las células de Sertoli. 62 Integrinas

Las integrinas son proteínas que enlazan el exterior de la célula con su interior. Son moléculas heterodiméricas implicadas en los estados de la célula y en la adhesión célula-célula. Las integrinas 1β-6α, al igual que las conexinas, participan en la formación de la estructura de especialización citoplasmática que permite la comunicación

Sertoli-Sertoli y Sertoli-espermátida elongada. Su secreción depende de la acción de la FSH.63 Calcio

El Ca2+ participa en el aumento de los ionoporos celulares, lo que tiene relación con la reacción acrosómica y la capacidad de fertilización de los espermatozoides.64 Cinc

El cinc es un estabilizador de la membrana celular. Tiene un efecto antioxidante que disminuye las cantidades de anticuerpos antiespermatozoides y del TNF. En contrario, aumenta las cantidades de la IL-4.65 Se ha señalado que modula la motilidad del espermatozoide y que el aumento de su concentración disminuye la movilidad de los espermatozoides.66 PROCESOS BIOLÓGICOS IMPORTANTES DURANTE LA ESPERMATOGÉNESIS

Otros procesos biológicos importantes que se ha de tener en consideración en la espermatogénesis son: 1. Los cambios lipídicos de membrana plasmática del espermatozoide; 2. La peroxidación de los lípidos de la membrana celular, y 3. La apoptosis de las células germinales. Cambios lipídicos de la membrana plasmática del espermatozoide

Durante el paso del espermatozoide por el epidídimo se incorporan lípidos a la estructura de su membrana, particularmente fosfatidilcolina y ácidos grasos insaturados. Estos cambios se relacionan con un aumento de la actividad flagelar y de la movilidad del espermatozoide. Simultáneamente, se produce una disminución de la fosfatidil serina, de la fosfatidiletanolamida y de la esfingomielina, lo que hace suponer que estos últimos compuestos químicos tienen una relación inversa con la movilidad del espermatozoide. Por otra parte, la distribución de los ácidos grasos se modifica, con predominio de los insaturados en la cola y de los saturados en la cabeza del espermatozoide,

lo que produce una anisometría en la polarización fluorescente.66-68 Todas estas modificaciones determinan una disminución de la relación colesterol/fosfolípidos en la membrana espermática. No se conoce con exactitud la causa de estas modificaciones, pero es probable que en ella intervengan factores autocrinos/paracrinos que favorezcan los procesos enzimáticos que las producen. Peroxidación de los lípidos de la membrana celular

En contraposición con los cambios lipídicos de la membrana celular del espermatozoide, los radicales que generan oxígeno tienen un efecto deletéreo sobre la función espermática, especialmente sobre la movilidad del espermatozoide. El oxígeno generado produce peroxidación de los lípidos de la membrana celular y puede fragmentar el ADN y el ARN del espermatozoide, favoreciendo así la apoptosis de estas células. Estos radicales se incrementan en el semen ante la presencia de leucocitos y de espermatozoides con exceso de citoplasma residual.50,66,68,69 Por otra parte, se han descrito mecanismos antioxidantes que protegen contra la apoptosis, incluso cuando los agentes desencadenantes de ésta no son oxidativos. Así, la N-acetil-L-cisteina (NAC), por ejemplo, inhibe la apoptosis en los cultivos de células germinales, lo que puede tener implicaciones terapéuticas. En general, la mayoría de las células germinales degeneran por un proceso de apoptosis bajo control endocrino, autocrino y/o paracrino, aunque los mecanismos de estos procesos son aún desconocidos.4,12,68-71 Apoptosis de las células germinales

La apoptosis, o muerte celular programada, puede apreciarse en diversas etapas de la espermatogénesis, como: en las espermatogonias durante el pico de la meiosis; en el espermatocito durante el período preleptoteno, leptoteno, paquiteno y la metafase I, y en la espermátida durante todo el proceso de su maduración. Por tanto, este

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fenómeno de muerte celular programada puede apreciarse durante casi toda la espermatogénesis y es un mecanismo más de control y regulación en el cual, de forma indirecta, se produce un proceso de selección que determina que solo los espermatozoides más aptos tengan la oportunidad de fecundación.4,12,68,72 BIBLIOGRAFÍA 1.

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Capítulo

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TUMORES HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOS NEUROINMUNOMODULACIÓN Y PSICONEUROINMUNOLOGÍA ALTERACIONES EN LOS TUMORES HIPOTÁLAMOHIPOFISARIOS Alteraciones hipotalámicas Alteraciones neuroendocrinas Alteraciones neurológicas, neurovegetativas y neuropsiquiátricas Producción ectópica de hormonas Síndromes hipotalámicos periódicos TUMORES HIPOTALÁMICOS Craneofaringioma Germinoma Hamartoma

Los tumores hipotálamo-hipofisarios pueden sospecharse por los síntomas de los excesos o las deficiencias hormonales, por defectos en los campos visuales o por alteraciones en los estudios imagenológicos. La íntima relación entre el hipotálamo y la hipófisis aconseja el análisis conjunto de sus alteraciones, aunque las enfermedades hipotalámicas pueden presentarse sólo con alteraciones hipotalámicas o acompañadas de síntomas de hipofunción o de hiperfunción hipofisaria. Las lesiones hipotalámicas no son accesibles a la exploración clínica, ni puede intentarse habitualmente su diagnóstico patológico. Por lo tanto, la interpretación de la sintomatología es esencial en el diagnóstico correcto. Por otra parte, no puede hacerse un análisis adecuado de los tumores hipofisarios sin tener en cuenta las otras tumoraciones que se originan en el hipotálamo y las alteraciones que estas producen.

TUMORES HIPOFISARIOS Concepto y Frecuencia Clasificación Cuadro Clínico Diagnóstico Criterios clínicos Criterios hormonales Criterios radiológicos Criterios inmunohistoquímicos Tratamiento Quirúrgico Radiante Médico BIBLIOGRAFÍA

NEUROINMUNOMODULACIÓN Y PSICONEUROINMUNOLOGÍA

Por mucho tiempo se pensó que el sistema inmunológico funcionaba relativamente independiente. Sin embargo, se ha demostrado que interactúa con otros sistemas del organismo y que junto al sistema nervioso central y las glándulas endocrinas participa en los mecanismos de adaptación y en el mantenimiento de la homeostasis y la integridad corporal. La existencia de hormonas neuropeptídicas y receptores hormonales en las células endocrinas, nerviosas y en los linfocitos, sugiere que entre el sistema inmune, el sistema nervioso y las glándulas endocrinas existen influencias recíprocas que modulan sus funciones. En presencia de proteínas extrañas, de bacterias o de virus, las células inmunocompetentes son capaces de producir una gran variedad de productos peptídicos, para secuestrar e inactivar estos elementos

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invasores. Las inmunoglobulinas y las linfocinas, o citocinas segregadas por el linfocito, tienen una importante participación en la reacción defensiva del organismo. Las citocinas pueden producirse también por las células nerviosas y las endocrinas, y es probable que tengan una acción autocrina/ paracrina en estos tejidos. Por otra parte, las citocinas, además de estimular la proliferación, la diferenciación y la actividad de otros linfocitos, actúan en el metabolismo de las proteínas y de los lípidos, y tienen efectos modulatorios nerviosos y neuroendocrinos. Las citocinas participan en la proliferación y la diferenciación de las células nerviosas durante su desarrollo y maduración, inducen el sueño, disminuyen la ingestión de alimentos y producen fiebre por acción hipotalámica.1,2 La interrelación del sistema inmune y neuroendocrino ha desarrollado el campo de la neuroinmunoendocrinología, creando el concepto de que no sólo el sistema neuroendocrino actúa sobre el sistema inmune, sino que este es un órgano neuroendocrino capaz de producir hormonas, neuropéptidos y citocinas que actúan sobre el sistema neuroendocrino. La psiconeuroinmunología estudia la relación entre la psiquis, el sistema inmune y el endocrino. Son conocidos los cambios que producen el estrés y la depresión en el sistema endocrino. Estas situaciones pueden afectar también la respuesta inmune, alterar la resistencia a las infecciones o a las neoplasias y desencadenar enfermedades endocrinas autoinmune, como la enfermedad de Graves Basedow, la diabetes mellitus insulinodependiente, el hipotiroidismo primario y otras. Los mecanismos patogénicos de estas enfermedades no se conocen totalmente, pero quizás participen las hormonas esteroideas adrenales, las catecolaminas u otras hormonas tímicas reguladoras de los linfocitos.1-3 La interrelación moduladora entre el sistema neuroendocrino, el sistema inmune y la psiquis, ha abierto nuevos horizontes en el campo de la neuroendocrinología y, por tanto, de las alteraciones hipotálamo-hipofisarias.

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ALTERACIONES EN LOS TUMORES HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOS

Alteraciones hipotalámicas

El hipotálamo es una estructura nerviosa muy compleja que recibe múltiples aferencias nerviosas de varias zonas encefálicas, como el tallo cerebral y el lóbulo temporal. Es, además, un importante órgano neuroendocrino que controla y equilibra importantes funciones neuroendocrinas, neurovegetativas y neuropsiquiátricas. Por tanto, los tumores hipotalámicos pueden presentar síntomas hormonales, neurológicos, autonómicos y psíquicos; además de disregulaciones del sueño, de la conducta y del estado emocional. Las alteraciones que pueden presentar los tumores hipotalámicos pueden ser: 1. Neuroendocrinas 2. Neurológicas 3. Neurovegetativas y neuropsiquiátricas 4. Producción hormonal ectópica Alteraciones neuroendocrinas

Pueden producirse alteraciones en el eje gonadal, tiroideo, adrenal, de la hormona del crecimiento humana (hGH), de la prolactina (PRL) y de la vasopresina (ADH). Alteraciones en el eje hipotálamo-hipofisogonadal. Pueden presentarse manifestaciones clínicas neuroendocrinas de hiperfunción, como la pubertad precoz; o de hipofunción, como el hipogonadismo secundario. La pubertad precoz isosexual completa es la alteración hipotalámica mejor reconocida por el clínico y obliga a descartar un daño orgánico del hipotálamo, ello es particularmente cierto en el varón. 4-5 Ver el capítulo de Diferenciación sexual y pubertad en la mujer. El hipogonadismo secundario es consecuencia de alteraciones en la región hipotálamo-hipofisaria y se sospecha, según la etapa de la vida, por la ausencia, la detención o la regresión de los caracteres sexuales secundarios, por la amenorrea, la disminución de la libido y la disfunción sexual.6 Es posible que el hipogonadismo

secundario se encuentre enmascarado por el cuadro clínico de otros déficits hormonales, que puede llegar hasta el hipopituitarismo completo o panhipopituitarismo. 7 El hipopituitarismo selectivo o parcial es más frecuente en los daños congénitos o funcionales que en los tumorales. El hipogonadismo secundario o hipogonadotrópico se caracteriza por los bajos niveles de gonadotropinas y de hormonas esteroideas sexuales. En pacientes con daño hipotalámico aislado, se conserva la respuesta hipofisaria a la estimulación con la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH o LH-RH). No obstante, no siempre es posible identificar el sitio del daño pues la respuesta de la hipófisis depende también de la dosis de Gn-RH utilizada durante la prueba, del grado de afectación hipofisaria que pueda causar la lesión del hipotálamo y de su tiempo de evolución. Alteraciones en el eje hipotálamo-hipofisotiroideo. El daño hipotalámico puede ocasionar un cuadro clínico de insuficiencia tiroidea indiferenciable del hipotiroidismo secundario por lesión hipofisaria. El origen hipotalámico puede sospecharse por la presencia de otros síntomas hipotalámicos y por los niveles disminuidos de hormona tirotrópica (TSH), que se elevan tras la administración de la hormona liberadora de tirotropina (TRH).8 La hiperfunción tiroidea producida por una tumoración hipotalámica productora de TRH no ha sido descrita.9 Alteraciones del eje hipotálamo-hipofisoadrenal. En la enfermedad de Cushing existe una hipersecreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), producida por un adenoma hipofisario de células corticotrópicas. Por otra parte, es evidente que se producen trastornos en el hipotálamo que determinan que se necesiten mayores niveles de cortisol (Cs) plasmático para contrarregular la secreción de ACTH. Es por ello que estos pacientes no se inhiben con 2 mg de dexametasona (dxm), como ocurre en el individuo normal. Sin embargo, se inhiben con 8 mg de dxm, a diferencia del paciente con adenoma adrenal productor de Cs que no se inhibe con estas dosis de dxm.

10, 11 Es posible también que un exceso de hormona liberadora de corticotropina (CRH), producida o provocada por un tumor hipotalámico, ocasione una hipersecreción de ACTH (Fig. 16.1 a y b).

Fig. 16.1 a. Paciente con enfermedad de Cushing producida por adenoma hipofisario secretor de ACTH. Cara de luna y obesidad faciotroncular y rizomélica.

Fig. 16.1 b. Estrías cutáneas en un paciente con enfermedad de Cushing.

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Los tumores hipotalámicos pueden producir también una insuficiencia adrenal secundaria por déficit de ACTH. Este déficit puede ser aislado, pero habitualmente forma parte de un cuadro más generalizado de hipopituitarismo.12 Alteraciones de la hormona del crecimiento (hGH). El déficit de hGH produce un enanismo en el niño. En el adulto no se afecta la talla y su déficit queda enmascarado por otros síntomas de hipopituitarismo, aunque puede ser sospechado ante la presencia de hipoglucemia y comprobado por estudios hormonales. La hipersecreción de hGH ocasiona gigantismo en el niño y acromegalia en el adulto. En la mayoría de los casos, la hipersecreción hormonal se debe a un adenoma hipofisario productor de hGH, pero puede ser consecuencia de una excesiva secreción de hormona liberadora de somatotropina (hGH-RH), hipotalámica o ectópica. También se ha descrito liberación de hGH por tumores hipotalámicos con ausencia o pocas manifestaciones clínicas.13,14 Alteraciones de la prolactina (PRL). La hiperprolactinemia con o sin galactorrea es un síntoma orientador de afectación del hipotálamo. La PRL tiene un control hipotalámico inhibitorio tónico, sin haber demostrado controles de retroalimentación por señales emitidas desde los órganos periféricos. Su síntesis y secreción está normalmente restringida a la hipófisis anterior, el endometrio decidual y el corion. La producción ectópica de PRL es excepcional, pero se ha descrito en carcinomas broncogénicos, nefrocarcinomas, por una línea celular linfoblastoide y por la pared de un quiste dermoide del ovario.15,16 La hiperprolactinemia puede presentarse en mujeres con ciclos menstruales regulares, con fase luteal insuficiente, con oligomenorrea o amenorrea y con infertilidad. En 28 % de las pacientes con hiperprolactinemia se detecta galactorrea al examen físico. De las pacientes con amenorrea secundaria 13 a 28 % y hasta el 75 % de las pacientes con galactorrea y amenorrea secundaria tienen hiperprolactinemia.17 138

La galactorrea, los trastornos menstruales, la infertilidad y la disfunción sexual son características de los prolactinomas, pero pueden presentarse en cualquier tipo de tumor hipofisario o hipotalámico. En el prolactinoma y otros tumores mixtos productores de PRL, la hiperprolactinemia es producida por la propia célula galactotrópica tumoral. En los otros tipos de tumores hipofisarios, en los tumores hipotalámicos e incluso en el síndrome de la silla turca vacía, la hiperprolactinemia es producida por las células galactotrópicas normales y es consecuencia del daño hipotalámico o de la desconexión funcional hipotálamo-hipofisaria que impide la acción de los factores hipotalámicos inhibidores de la secreción de PRL (PIF). 18-22 La hiposecreción de PRL no ha sido descrita y no se ha caracterizado el cuadro clínico del déficit de esta hormona. Alteraciones en la secreción de la vasopresina u hormona antidiurética (ADH). La diabetes insípida vasopresín sensible (DIVS) es el síndrome hipotalámico más conocido y su presencia es de gran valor para el diagnóstico de la localización hipotalámica de la lesión.23,24 Es la segunda alteración hipotalámica en frecuencia en caso de daño hipotalámico, superada sólo por los trastornos del eje gonadal, pero su aparición es tardía en los tumores hipotalámicos de crecimiento lento, ya que se deben afectar los núcleos supraópticos y paraventriculares donde se produce la ADH. El síndrome de secreción inadecuada de ADH se produce por la liberación exagerada de esta hormona sin el estímulo normal para su liberación. Se ha descrito asociado a enfermedades pulmonares, carcinoma bronquial, cirugía intracraneal, tumores encefálicos e hipotalámicos, meningitis, accidentes vasculares encefálicos, mixedema, anestesia, estrés, posoperatorio y durante el uso de diuréticos tiazídicos y de clorpropamida. El cuadro clínico que se produce es el de una intoxicación hídrica con hiponatremia. La hiponatremia crónica puede cursar asintomática u oligosintomática, pero la aguda produce edema cerebral, somnolencia, con-

vulsiones y coma. Cuando las concentraciones de sodio son menores de 120 mmol/L, puede producirse la muerte en 50 % de los casos. 25 Alteraciones neurológicas, neurovegetativas y neuropsiquiátricas

El hipotálamo tiene una localización anatómica privilegiada y cumple una función integradora única en el organismo. Ello permite explicar la amplia gama de síntomas que producen sus lesiones, que son capaces de solapar alteraciones neuroendocrinas con síntomas neurológicos, neurovegetativos y neuropsiquiátricos. Aunque es posible identificar el área hipotalámica afectada según la sintomatología existente, las alteraciones hipotalámicas no suelen presentar un cuadro clínico que permita su localización, pues el hipotálamo es un área muy pequeña y los tumores hipotalámicos pueden crecer muy lentamente sin producir grandes trastornos neurovegetativos, ni neuropsiquiátricos. Es la combinación solapada de trastornos neuroendocrinos, neurológicos, neurovegetativos y neuropsiquiátricos la que tiene gran utilidad en el diagnóstico de una lesión hipotalámica. De manera general, las alteraciones neurovegetativas y neuropsiquiátricas se deben a la pérdida de la función moduladora o reguladora del hipotálamo y se caracterizan, dependiendo del área hipotalámica lesionada, por el exceso, el defecto o la disregulación de la función afectada. Alteraciones neurológicas. Los síntomas oculares son las manifestaciones neurológicas más importantes del síndrome hipotalámico. Entre ellos se incluyen: disminución de la agudeza visual; visión nublada; defectos en el campo visual, como la hemianopsia bitemporal y la reducción concéntrica; edema y atrofia del nervio óptico; parálisis de los nervios oculomotores III, IV y VI; diplopía; nistagmus; arreflexia de la pupila; paresia o parálisis en la convergencia y la acomodación, y la parálisis para dirigir la mirada hacia arriba o hacia abajo. Pueden presentarse también alteraciones

piramidales, espasticidad, ataxia, síncopes, vértigos, temblor intencional, parálisis de los nervios intracraneales no oculares, tinnitus, hipertensión endocraneana, cefalea y vómitos. En ocasiones se producen síndromes específicos, como el síndrome de Parinaud frecuente en el pinealoma y caracterizado por la parálisis en la mirada hacia arriba, la arreflexia pupilar a la luz, la parálisis en la convergencia ocular y el aumento de la base de sustentación. El llamado síndrome de la cabeza bamboleante, asociado a síntomas hipotalámicos e hidrocefalia en el niño, puede producirse por las lesiones quísticas del III ventrículo. 26 Alteraciones neurovegetativas. Pueden presentarse: edema pulmonar de tipo neurógeno; arritmias cardíacas; trastornos esfinterianos con incontinencia vesical; trastornos de la termorregulación, como la hipertermia, la hipotermia, la poiquilotermia y las fluctuaciones inexplicables de la temperatura; trastornos vasomotores; acrocianosis, y trastornos de la sudoración. Alteraciones neuropsiquiátricas. Se caracterizan por trastornos en la ingestión de los alimentos, como la bulimia o hiperfagia, la anorexia y la afagia. Alteraciones de la ingestión de los líquidos, como la polidipsia, la adipsia y la hipernatremia esencial. Modificaciones del ritmo del sueño y de la conciencia: somnolencia; inversión del ritmo del sueño; hipocinesia; mutismo acinético, y coma. Alteraciones de las funciones psíquicas: pérdida de la capacidad de concentración, de aprendizaje y de la memoria reciente. Alteraciones de la conducta: estados emocionales anormales con crisis de llanto o de risa; conducta violenta o pasional; alucinaciones , y sexualidad excesiva que puede convertirlos en individuos socialmente peligrosos.27,28 Producción ectópica de hormonas

En ocasiones, los tumores hipotalámicos producen hormonas que no se producen normalmente en el hipotálamo, como ocurre en el germinoma y el teratoma hipotalámico, que pueden producir gonadotropina coriónica

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humana (hCG) y algunos de ellos melatonina. Síndromes hipotalámicos periódicos

Los síntomas hipotalámicos pueden presentarse clínicamente como síndromes de aparición periódica en la llamada epilepsia diencefálica, caracterizada por rubor, taquicardia, hipertensión arterial, salivación, sudoración y trastornos de la regulación térmica. En el síndrome de Kleine Levine, se presentan episodios de somnolencia, hiperfagia e hiperactividad sexual en los adolescentes varones. Por último, en el síndrome de Wolf, se presentan episodios recurrentes de hipertermia, vómitos, pérdida de peso e hipercortisolemia. En el cuadro 16.1 se relacionan los síntomas hipotalámicos más frecuentes, según la serie clásica de Bauer.29 TUMORES HIPOTALÁMICOS

Muchos tumores considerados hipotalámicos son en realidad tumores de las estructuras vecinas, que afectan al hipotálamo debido a su íntima relación. Su cuadro clínico y el pronóstico dependen en gran medida del daño hipotalámico que producen. El craneofaCuadro 16.1. Síntomas más frecuentes de las enfermedades hipotalámicas Síntomas Pubertad precoz Diabetes insípida Trastornos psíquicos Hipogonadismo Somnolencia Obesidad Disregulación térmica Emaciación Convulsiones (crisis autonómicas) Trastornos esfinterianos Bulimia Anorexia Dishidrosis

Casos 24 21 21 19 18 15 13 11 9 5 5 4 4

Según Bauer HG. Endocrine and other clinical manifestations of hypothalamic disease: A survey of 60 cases with autopsies. J Clin Endocrinol Metab 1954; 14:13-31

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ringioma, el germinoma, el hamartoma y el astrocitoma son los tumores hipotalámicos más frecuentes. En el cuadro 16.2 se relacionan los distintos tipos de tumores del hipotálamo. Craneofaringioma

Es un tumor derivado de los restos de las células epiteliales escamosas embrionarias del conducto craneofaríngeo o bolsa de Rathke, de la cual se origina la hipófisis anterior. Generalmente es un tumor de localización supraselar o intraselar, encapsulado, y con componente sólido y quístico.30 Es el tumor intracraneal no glial más frecuente en los niños, con una frecuencia de 5 a 10 % del total de los tumores intracraneales en esta edad. Su crecimiento es lento lo que determina que 25 % de los craneofaringiomas se diagnostiquen por encima de los 40 años de edad. Con frecuencia tienen calcificaciones en su interior y, en ocasiones, tienen aspecto de un quiste con paredes calcificadas. El tumor sufre procesos degenerativos, formándose en su interior cavidades quísticas que se llenan de un líquido oleoso de color marrón oscuro y con un elevado contenido de colesterol. El craneofaringioma, al igual que otros tipos de tumores de la región paraselar, puede producir alteraciones neurológicas, neuroendocrinas, neurovegetativas, y neuropsiquiátricas. Los déficit de hGH y gonadotropinas son las alteraciones hormonales más frecuentes, seguidos por los déficit de TSH y ACTH.31 La diabetes insípida es de gran valor para la localización hipotalámica de la lesión, aunque es de aparición tardía y se presenta en Cuadro 16.2. Tumores hipotalámicos Craneofaringioma Germinoma Hamartoma Hemangioendotelioma Neurofibroma Meduloblastoma Astrocitoma Plasmocitoma Glioma

Sarcoma Meningioma Angioma Cordoma Lipoma Osteoma Ependimoma Ganglioneuroma Infundibuloma

menos de 25 % de los casos. Presentan trastornos visuales 60 % de los niños y hasta 80 % de los adultos Por su localización supraselar y el tamaño que pueden alcanzar, el craneofaringioma es capaz de producir una hidrocefalia obstructiva con cefalea, náuseas, vómitos y papiledema. 32 Pueden producirse trastornos termorregulatorios, del balance hidroelectrolítico, de la conducta, somnolencia y trastornos intelectuales. Desde la introducción de la tomografía axial computadorizada (TAC) y la resonancia magnética nuclear (RMN), se ha facilitado extraordinariamente el diagnóstico radiológico del craneofaringioma. La demostración de una tumoración supraselar quística o parcialmente quística, con calcificaciones en su interior o en su cápsula, permite hacer el diagnóstico. La tumoración puede extenderse hacia abajo ocupando la silla turca y deformarla, afinando y erosionando sus paredes y el dorso selar. Al extenderse hacia arriba dentro del III ventrículo, puede obliterar el agujero de Monro y provocar una hidrocefalia obstructiva (Fig. 16.2). La cirugía es el tratamiento de elección del craneofaringioma. La craneotomía frontal o frontotemporal son las vías de acceso más usadas. Si se logra hacer una resección

Fig. 16.2. Tomografía axial computadorizada. craneofaringioma quístico con los bordes calcificados en la imagen superior y totalmente calcificado en la imagen inferior.

total, el paciente puede curar, pero en las resecciones subtotales se producen recidivas a largo plazo en 75 % de los pacientes. 33, 34 En los pacientes con grandes masas residuales o con recidivas tumorales, puede utilizarse terapia radiante externa o implantes radioactivos intracavitario por cirugía estereotáxica que pueden lesionar el epitelio de la cápsula tumoral lo que disminuye la formación de líquido y el tamaño del quiste en 80 % de los casos.35-38 Se ha utilizado también la radiocirugía estereotáxica en craneofaringiomas, con mejores resultados en pacientes con tumores monoquísticos que previamente son tratados con bleomicina intracavitaria para controlar el crecimiento tumoral, para sensibilizar el tumor a la radioterapia y para demorar la utilización de técnicas más peligrosas, como la cirugía o la radioterapia en niños.39-41 Germinoma

El germinoma supraselar, también llamado pinealoma ectópico y teratoma atípico, es un tumor hipotalámico muy infiltrativo que rara vez se presenta por encima de los 30 años de edad. Es un teratoma derivado de células germinales, que por su estructura recuerda los túbulos seminíferos del testículo. El tumor puede localizarse también en los testículos, mediastino y en la glándula pineal.42,43 Su diagnóstico preoperatorio es importante, ya que tiene un alto índice de mortalidad quirúrgica debido a su naturaleza infiltrativa. Puede estar extendido a otras áreas intracraneales e invadir la silla turca, el III ventrículo y la glándula pineal. Puede metastizar en el pulmón, en el hígado y en la piel. Estos hechos, unido a su gran radiosensibilidad, hacen que la radioterapia sea el tratamiento de elección del germinoma. En el cuadro clínico, son frecuentes los trastornos visuales, el retardo del crecimiento, el hipogonadismo hipogonadotropo y la diabetes insípida. La asociación de estas alteraciones con un síndrome de hipertensión endocraneana produce una masa supraselar detectada en la TAC o en la RMN, que

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puede extenderse a la silla turca y al III ventrículo, es muy sugestiva de la existencia de un germinoma hipotalámico42, 44 (Fig. 16.3). Algunos germinomas son capaces de producir β-hCG y su detección en la sangre o en el líquido cefalorraquídeo es de gran valor en el diagnóstico. En el líquido cefalorraquídeo puede hallarse, además, α-fetoproteína, proteínas séricas y células malignas. Dado el alto riesgo quirúrgico, en casos con sospecha de germinoma, puede intentarse la biopsia por cirugía estereotáxica para confirmar el diagnóstico.45-48 La radioterapia es el tratamiento de elección. La cobaltoterapia externa con dosis pequeñas de 6 gray (Gy) puede reducir el tamaño de la tumoración en unas 2 semanas, en cuyo caso puede completarse la dosis total de unos 40 a 60 Gy (4 000-6 000 rad), administrada en unas 5 a 6 semanas, o en su lugar utilizar la radiocirugía estereotáxica. 49-51 La quimioterapia con ciclofosfamida, que puede combinarse con etopósido, vinblastina, bleomicina y cisplatino, puede lograr remisiones o puede usarse para intentar reducir la dosis de radioterapia. En nuestra experiencia hemos logrado remisiones con implantes de Itrio radioactivo por cirugía estereotáxica. En caso de hidrocefalia, está indicada la cirugía derivativa y el tratamiento sustitutivo hormonal en pacientes con déficit hormonales.52-55

Fig. 16.3. Tomografía axial computadorizada de una paciente con disgerminoma hipotalámico. Corte coronal que muestra una tumoración de densidad heterogénea en región paraselar y selar.

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Hamartoma

El hamartoma hipotalámico en realidad es un cúmulo de tejido nervioso normal, pero localizado en un sitio anormal. Se presenta como un nódulo encapsulado de tejido nervioso localizado en el hipotálamo posterior, entre el cuerpo mamilar y el tuber cinereum, que crece entre los pedúnculos cerebrales y penetra en el espacio cisternal. En ocasiones se hallan pequeños nódulos hamartomatosos asintomáticos en las necropsias. El tumor puede permanecer asintomático y no es necesario extirparlo, pero otras veces puede producir severos cambios neurológicos. El hamartoma puede producir un cuadro clínico de precocidad sexual en ambos sexos, convulsiones y ataques de risa. Se ha señalado que la precocidad sexual se debe a la producción de Gn-RH por el hamartoma, que prácticamente funciona como un hipotálamo accesorio autónomo, aunque conectado por terminaciones nerviosas peptidérgicas a la eminencia media hipotalámica. Se han utilizado los Gn-RHa en el tratamiento de la pubertad precoz. El tratamiento del tumor es quirúrgico y se ha utilizado también la radioterapia y la radiocirugía.56-63 TUMORES HIPOFISARIOS

Los tumores hipofisarios (TH) han sido motivos de intensos estudios en los últimos años. Su diagnóstico precoz es necesario, debido a su localización intracraneal y su cercanía a estructuras nerviosas importantes. Constituyen más de 10 % de las neoplasias intracraneales y son responsables de trastornos neuroendocrinológicos y neurooftalmológicos frecuentes en la práctica médica diaria.64-69 La radiología es uno de los elementos fun damentales en el diagnóstico de las tumoraciones de la región selar y paraselar. A los estudios radiológicos del cráneo se añadieron en los últimos años la TAC y la RMN, que han desplazado los métodos invasivos tradicionales, como la arteriografía carotídea y la neumoencefalografía.70-73 Estas técnicas

contribuyen a confirmar los diagnósticos de localización que sugiere la clínica, muestran la forma y dirección en que crece la tumoración, las alteraciones que ésta ocasiona sobre las estructuras óseas de la región selar, y sobre el sistema vascular y ventricular en las cercanías de dicha región. Si bien las técnicas radiológicas modernas contribuyen al diagnóstico precoz e incidental de los TH, el radioinmunoanálisis (RIA) resulta un elemento indispensable para el diagnóstico etiológico de estos tumores y del grado de la afectación hipotálamo-hipofisaria.74-76 La introducción de la microcirugía hipofisaria por vía transesfenoidal cambió radicalmente el pronóstico del tratamiento quirúrgico de los TH, ya que es menos invasiva, tiene menos riesgos quirúrgicos y permite extirpar el adenoma conservando el tejido hipofisario normal.77-79 El desarrollo de las técnicas anatomopatológicas inmunohistoquímicas y de la necroscopia electrónica, entre otras técnicas, ha contribuido a la comprensión y a una mejor correlación de los hallazgos clínicos, bioquímicos y anatomopatológicos.80-84 Por otra parte, ha permitido clasificar mejor estos tumores.85,86 La introducción de las tecnologías antes expuestas ha impactado el diagnóstico y tratamiento de los TH.87 De hecho, pueden convertirse en los tumores intracraneales más frecuentes, si tenemos en cuenta que en 3,2 a 27 % de las autopsias se halla un microadenoma hipofisario.88, 89 Estos hechos obligan a buscar con urgencia criterios diagnósticos y terapéuticos adecuados. Varios tipos de tumores pueden presentarse en la región selar, unos son benignos y de crecimiento lento, pero otros son malignos e invaden con mayor rapidez las estructuras vecinas. Consideraremos sólo los adenomas hipofisarios, que son los tumores selares más frecuentes. Concepto y frecuencia

Los adenomas hipofisarios son tumores originados y constituidos por células de la adenohipófisis. Son tumores benignos de cre-

cimiento expansivo muy lento, la mayoría es de localización intraselar, aunque algunos tumores tienen un crecimiento más rápido, se extienden fuera de la silla turca, invaden las estructuras vecinas y producen síntomas compresivos locales. Pueden sintetizar varios tipos de hormonas, dañar la producción hormonal de las células hipofisarias normales, dañar el hipotálamo o desconectarlo funcionalmente de la hipófisis y alterar por estos mecanismos la secreción hormonal. Los adenomas hipofisarios son tumores muy frecuentes, representan 10 a 15 % del total de los tumores intracraneales y son detectados en 3,2 a 27 % de las autopsias.64,65,87,89 Los adenomas productores de PRL y los de células nulas, no funcionantes o indiferenciados son los adenomas hipofisarios más frecuentes, aunque su frecuencia puede variar según la edad y el sexo de las series estudiadas. Mindermann y Wilson,90 encontraron que el adenoma productor de ACTH era el tumor hipofisario más frecuente antes de la pubertad y que el prolactinoma era el más frecuente durante y después de la pubertad.91 Clasificación

Se han hecho varias clasificaciones de los adenomas hipofisarios teniendo en cuenta: su afinidad por los colorantes plasmáticos; el tamaño; el patrón de crecimiento; la actividad endocrina; el aspecto histológico; la producción y el almacenamiento hormonal; las características de la microscopia electrónica; la granularidad del citoplasma; la composición celular, y según su citogénesis. En el cuadro 16.3 se muestran algunas de las clasificaciones más importantes. Es evidente que la existencia de varias clasificaciones refleja la parcialidad e insuficiencia de las mismas. La más usada es la clasificación de Landholt, modificada por Horvath y Kovacs, basada en elementos histológicos, inmunohistoquímicos y de la microscopia electrónica.80-86 En el cuadro 16.4 se muestra la clasificación antes mencionada. Los métodos de coloración y microscopia óptica tradicionales son sustituidos en

143

Cuadro 16.3. Clasificación de los adenomas hipofisarios según distintos parámetros 1. Afinidad tintorial Acidófilo Basófilo Cromófobo 2. Tamaño Microadenoma < 10 mm Macroadenoma > 10 mm 3. Composición celular Monomorfo Polimorfo 4. Patrón de crecimiento Intrahipofisario Intraselar Difuso Invasivo 5. Microscopia electrónica Somatotropo Lactotropo Mamosomatotropo Corticotropo Tirotropo Gonadotropo Adenoma de células nulas Oncocítico No oncocítico Mixto No clasificable 6. Granularidad del citoplasma Densamente granulado Pobremente granulado 7. Citogénesis De células hipofisarias Metastásico De precursor no identificable Desconocido

la actualidad por los métodos inmunohistoquímicos y de necroscopia electrónica, ya que no es posible explicar con estas técnicas tradicionales el hecho de que un tumor cromófobo puede acompañarse de un cuadro de hiperfunción hormonal; y que un tumor no secretor pueda comportarse como acidófilo en la microscopía óptica con técnica de coloración ácido/básica. Por otra parte, un adenoma basófilo puede acompañarse de un cuadro clínico de acromegalia y no de un síndrome de Cushing, como es de esperar.64-66,87,88,90,92

144

Cuadro 16.4. Clasificación de Landholt de los adenomas hipofisarios Adenoma de células somatotropas Adenoma células corticotropas Densamente granulado Pobremente granulado Subtipo 1. ACTH Silente Subtipo 2. ACTH, POMC Subtipo 3. ACTH, POMC, hGH, PRL y hormonas glucoproteicas Adenoma de células lactotropas Densamente granulado Pobremente granulado Adenoma mamosomatotropo Adenoma tirotropo Adenoma mixto Células somato y lactotropas Otros Adenoma gonadotropo Adenoma acidófilo células madres Adenoma de células nulas o indiferenciadas No oncocítico Oncocítico Adenoma plurihormonal ACTH: hormona adrenocorticotrópica. POMC: proopiomelanocorticotropina. hGH: hormona del crecimiento humana. PRL: prolactina.

Las técnicas inmunohistoquímicas y de necroscopia electrónica permiten explicar muchas de estas discrepancias y una correlación más adecuada entre los hallazgos clínicos hormonales y anatomopatológicos. Los adenomas secretores de hGH, PRL y ACTH pueden ser densos o pobremente granulados. Los primeros son menos secretantes, tienden a presentar un cuadro clínico más ligero y, debido al gran cúmulo de gránulos citoplasmáticos, la inmunohistoquímica es fuertemente positiva y tienen una gran afinidad por los colorantes ácidos. Por el contrario, los pobremente granulados suelen ser más secretores, su cuadro clínico es más intenso y, debido al menor número de gránulos citoplasmáticos, la inmunohistoquímica es débil y pueden comportarse como cromófobos con los métodos de coloración tradicionales.93-97 El oncocitoma es un tumor no secretor que se comporta acidófilo con tinción ácido-básica,

básica, pero el estudio inmunohistoquímico es negativo. Esta aparente discrepancia se explica por que sus células tienen una gran cantidad de mitocondrias que se tiñen con colorantes ácidos, pero al no tener las mitocondrias contenido hormonal el estudio inmunohistoquímico es negativo.92,97-101 Las determinaciones hormonales son normales, aunque pueden producir un ligero aumento de PRL por desconexión hipotalámica. De manera general, los estudios inmunohistoquímicos se corresponden con el cuadro clínico hormonal en 63 a 87 % de los casos.97,102 Pero existen discordancias entre los hallazgos clínicos y los estudios inmunohistoquímicos, que es posible explicar por: Material biópsico escaso o poco representativo. Artefactos producidos por el trauma quirúrgico. Dificultad para reconocer en fragmentos pequeños el límite entre el adenoma y el tejido vecino, y para diferenciar la hiperplasia del adenoma. Presencia de poblaciones celulares mixtas en un mismo tumor o de células de la adenohipófisis normal englobadas en el interior del tumor. Disociación entre la producción y la secreción hormonal. Por otra parte, la secreción hormonal puede ser intermitente, de baja intensidad o sin actividad biológica, por lo que algunos casos, con disociación entre los hallazgos clínicos, hormonales y anatomopatológicos, sólo pueden ser aclarados con pruebas hormonales dinámicas, RIA de alta sensibilidad o de cadenas hormonales, y estudios morfológicos e inmunohistoquímicos especiales. Según Saeger,100,102 es necesario realizar estudios ultraestructurales y demostrar en cultivos de tejidos la existencia de distintos tipos celulares, para confirmar el diagnóstico de una tumoración hipofisaria mixta.

En ocasiones, los pacientes con inmunohistoquímica compatible con adenoma secretor no tienen manifestaciones clínicas, ni valores hormonales elevados en sangre. Estas discrepancias se explican por la ausen-

cia de actividad biológica de la hormona producida, por alteraciones en los mecanismos postranscripcionales durante la síntesis de la hormona o en los mecanismos de secreción y por degradación in situ de la hormona liberada. Se ha comunicado también la existencia en un mismo paciente de más de un adenoma hipofisario con diferentes tipos histológicos.88,92,103-109 Los adenomas hipofisarios no funcionantes han sido llamados también adenomas cromófobos, indiferenciados, de células precursoras, fetales, embrionarios y no secretores. En la actualidad, se utiliza con frecuencia la denominación de adenomas de células nulas que, además de expresar su inactividad funcional, refleja también la imposibilidad morfológica, citoquímica y ultraestructural de precisar su origen.110 Algunos investigadores incluyen dentro de los adenomas de células nulas, además de las variedades oncocítica y no oncocítica, a las tres variedades de adenomas corticotrópicos silentes. 85,111-114 En ocasiones, los adenomas no funcionantes contienen gránulos secretorios y, con técnicas adecuadas, pueden identificarse subunidades de hormonas glucoproteicas en el tejido tumoral y en la sangre. Por las razones expuestas, resulta obvio que la clasificación final de un tumor hipofisario dependerá de las posibilidades tecnológicas disponibles y que no existe aún una clasificación satisfactoria de los adenomas hipofisarios.110,115 Cuadro clínico

Los TH pueden presentarse a cualquier edad y sexo, pero son más frecuentes en la cuarta y quinta década de la vida, con un franco predominio en el sexo femenino. En el cuadro 16.5, se muestran los grupos etáreos en una serie de 94 pacientes con adenomas hipofisarios estudiados por el autor. La cefalea, la galactorrea, los trastornos visuales, las alteraciones menstruales y el crecimiento acral son los motivos de consulta más frecuentes en nuestros pacientes. En el cuadro 16.6 se resumen los síntomas 145

Cuadro 16.5. Edad de presentación de los adenomas hipofisarios Edad (años)

Casos No.

%

< 20 20-29 30-39 40-49 50-59 > 60

7 22 31 22 6 6

7,6 23,4 33,0 23,4 6,3 6,3

Total

94

100,0

Hung S. 1986

Cuadro 16.6. Síntomas más frecuentes de los adenomas hipofisario Síntomas Cefalea Obesidad Galactorrea Dolores óseos Hipertensión arterial Disminución de la libido Trastornos visuales Crecimiento acral Hirsutismo Amenorrea secundaria Bocio

Casos No. 71 47 45 37 34 29 27 25 14 9 9

%

75,5 50,0 47,8 39,3 36,1 30,8 28,7 26,5 14,8 9,5 9,5

Hung S. 1986

más frecuentes en nuestra serie. El cuadro clínico de los tumores hipofisarios, al igual que el de los tumores hipotalámicos, es sugerente de una alteración hipofisaria por la presencia asociada de trastornos endocrinos, neurooftalmológicos e hipotalámicos. Los síntomas endocrinos dependen de la hipersecreción hormonal no controlada característica del tumor, o de la hiposecreción hormonal que puede producirse al ser dañadas las células hipofisarias normales por el proceso expansivo tumoral. El hipotálamo puede alterarse por lesión directa producida por el tumor, o por una desconexión funcional hipotálamo-hipofisaria, produ-

146

ciéndose así las manifestaciones clínicas dependientes del síndrome hipotalámico. Los tumores productores de PRL producen un cuadro clínico en el que la galactorrea, la amenorrea y la infertilidad son elementos esenciales. La hipersecreción de hGH produce acromegalia en el adulto y gigantismo en el niño. El tumor productor de gonadotropinas es muy poco frecuente, suele segregar cadenas alfa o beta carentes de actividad biológica y, por tanto, producen generalmente un cuadro clínico de hipogonadismo. El tumor productor de TSH es poco frecuente, ocasiona un cuadro de hiperfunción tiroidea con TSH aumentada, a diferencia de la enfermedad de Graves Basedow que tiene niveles bajos de TSH. La cefalea es un síntoma común y motivo de consulta frecuente en los TH. Puede tener cualquier característica, pero en su forma más típica es de moderada intensidad, intermitente, y de localización frontal y/o retroorbitaria. Se produce por la compresión de las estructuras vasculares y meníngeas por el tumor y/o por mecanismos de hipertensión local intraselar al desarrollarse el adenoma en una cavidad cerrada. Es posible que se añada además un componente tensional al conocer el paciente que tiene una tumoración intracraneal. La galactorrea, los trastornos menstruales, la infertilidad y la disfunción sexual son características de los prolactinomas, pero pueden producirse en cualquier tipo de TH, al afectarse la célula hipofisaria normal por la expansión tumoral o por la desconexión funcional de la hipófisis del hipotálamo. Los valores de prolactina mayores que 100 ng/mL son considerados como un criterio para el diagnóstico del prolactinoma.116-118 Los cambios morfológicos, funcionales y metabólicos que producen los adenomas productores de ACTH y hGH son esenciales en su diagnóstico y pueden enmascarar otros síntomas neurológicos y neurooftalmológicos, no dependientes de la hipersecreción hormonal. Ello es particularmente válido en los adenomas productores de ACTH, que generalmente son microadenomas.

Los adenomas de células nulas, cuando crecen lo suficiente y afectan más de 75 % del tejido hipofisario normal, pueden producir defectos parciales o totales de las hormonas tróficas hipofisarias. Cuando se acompañan de alteraciones neurooftalmológicas quiasmáticas y/o de síndrome hipotalámico, son de gran valor estos hallazgos en el diagnóstico de una lesión orgánica de la región selar. La gran mayoría de los síndromes quiasmáticos son consecuencia de la compresión extrínseca del quiasma por tumores hipofisarios, craneofaringiomas, meningiomas y, con menos frecuencia, por otros tumores regionales.67,68,119-123 La afectación quiasmática más típica de los TH es la hemianopsia o la cuadrantanopsia bitemporal, aunque pueden producirse otros tipos de alteraciones en los campos visuales dependiendo de la dirección del crecimiento tumoral y de la situación, en relación con la silla turca, ante o pospuesta del quiasma óptico. La evolución lenta y la asimetría son habituales en el daño visual que producen los adenomas hipofisarios, de manera que un ojo puede tener una reducción marcada del campo visual, con afectación de la agudeza visual, y el otro sólo ligeros defectos campimétricos . Al inicio sólo se afecta la visión periférica, lo que le ocasiona al paciente una dificultad para percatarse de los objetos que se le aproximan lateralmente o le adelantan (Fig. 16.4). Los microadenomas no suelen producir alteraciones quiasmáticas por su limitación intraselar. No obstante, pueden producir lesiones pericampimétricas ligeras, como las reducciones o caídas parciales de las isópteras más internas, que es posible se produzcan por afectación del flujo axonal del quiasma óptico por la elevación del diafragma selar, debida a la hipertensión intraselar que se produce al desarrollarse el tumor en una cavidad cerrada como la silla turca.79,124-132 Con frecuencia los pacientes refieren visión borrosa o neblinosa o como si miraran a través de un cristal empañado. Por último, no podemos olvidar que el cuadro clínico de un TH hipofisario puede estar formando parte del cuadro más gene-

Fig. 16.4. Alteraciones de los campos visuales en los adenomas hipofisarios. La afectación de los campos externos en forma de cuadrantanopsia o hemianopsia y la reducción concéntrica son las alteraciones más típicas de los macroadenomas hipofisarios. Los microadenomas producen con frecuencia caída de las isópteras.

ral de una neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN-I), o síndrome de Wermer, en el cual el adenoma hipofisario se asocia a otros elementos esenciales del síndrome, como el hiperparatiroidismo por hiperplasia o adenoma de las paratiroides y el tumor de los islotes pancreáticos.133-137 Diagnóstico

El diagnóstico de un TH hipofisario puede plantearse ante la presencia asociada de alteraciones hipofisarias, neurooftalmológicas e hipotalámicas. Los microadenomas no funcionantes son oligosintomáticos y su diagnóstico sólo puede hacerse con un alto índice de sospecha o es un hallazgo incidental en muchos pacientes.138-140

147

El diagnóstico debe basarse en criterios clínicos, hormonales, imagenológicos e inmunohistoquímicos, que deben ser evaluados conjuntamente. En nuestra práctica clínica diaria, consideramos que un paciente tiene un adenoma hipofisario cuando cumple como mínimo con 3 de los 4 criterios mencionados. Criterios clínicos

Las manifestaciones clínicas de acromegalia, hiperprolactinemia, Cushing e hiperfunción tiroidea son elementos esenciales para el adenoma secretor de hGH, PRL, ACTH y TSH, respectivamente. Los adenomas mixtos pueden combinar síntomas de hiperfunción de las hormonas liberadas, como el mamosomatotropo, el más frecuente de ellos, que combina manifestaciones clínicas de acromegalia y de hiperprolactinemia.80,141 El adenoma secretor de gonadotropinas es de muy rara presentación y puede segregar cadenas alfa o beta de las hormonas glucoproteicas sin actividad biológica, por lo que origina un cuadro clínico de disfunción gonadal o de hipogonadismo.142,143 Los macroadenomas de células nulas pueden producir hiperprolactinemia por desconexión o daño hipotalámico, asociada a síntomas de hipofunción hipofisaria parcial o total, al dañarse las células hipofisarias normales por el proceso expansivo tumoral. Además de las alteraciones endocrinas, pueden aparecer síntomas neurológicos, como la cefalea y los trastornos visuales que son los más frecuentes. Los microadenomas no funcionantes por lo general son oligosintomáticos y su cuadro clínico queda generalmente limitado a la cefalea, la visión borrosa o empañada y/o a la galactorrea.83,106,110,111,144 En los pacientes con hipogonadismo o hipotiroidismo de larga evolución, pueden detectarse imágenes con características tumorales en los estudios tomográficos computadorizados. En la actualidad, se considera que se trata de una hiperplasia de las células hipofisotrópicas correspondientes al faltar el efecto contrarregulador de la hor-

148

mona periférica. En estos pacientes, el tratamiento de remplazo con la hormona deficitaria puede hacer desaparecer la imagen radiológica seudotumoral, quedando en su lugar una imagen hipodensa en la tomografía computadorizada, debida a la formación de una silla turca vacía secundaria.145-147 Criterios hormonales

Estos criterios se basan en las concentraciones hormonales en condiciones basales y durante pruebas dinámicas específicas. El adenoma productor de hGH se diagnostica por concentraciones de hGH mayores que 10 ng/mL en condiciones basales y mayores que 2 ng/mL, durante la prueba de tolerancia a la glucosa por vía oral, lo que demuestra que la hormona no se inhibe con la sobrecarga de glucosa.148-150 El prolactinoma se caracteriza por valores de PRL mayores que 100 ng/mL. Los valores mayores que 300 ng/mL son propios de un macroadenoma productor de PRL. Las pruebas dinámicas son menos confiables por la frecuencia de falsos positivos y falsos negativos. En general, las pruebas dinámicas de liberación de PRL no aumentan su secreción en los casos con prolactinomas, lo que los diferencia de la hiperprolactinemia funcional. 151-155 Para más detalles ver el capítulo de Prolactina y reproducción en Endocrinología en ginecología I. El adenoma corticotropo se caracteriza por elevación de la ACTH en sangre y del Cs total y libre en la sangre y/o en la orina. El ritmo circadiano del Cs plasmático está roto, lo que determina que la caída nocturna de este sea menor que 50 % del valor matinal. La prueba de inhibición adrenal con 2 mg de dxm no logra inhibir esta glándula, pero con 8 mg se consigue una reducción mayor que 50 % de los valores basales de Cs o valores absolutos de esta hormona menores que 140 nmol/L. En ocasiones, es necesario elevar las dosis de dxm a 16, 32 ó 64 mg antes de concluir que no se inhibe la adrenal y que se trata de un adenoma adrenal productor de Cs. La dosificación de los gradientes de ACTH en los senos petrosos inferiores y en la sangre venosa periférica es útil en la diferenciación

del adenoma productor de ACTH y el síndrome de Cushing por producción ectópica de ACTH. 92, 156-160 El adenoma tirotropo se caracteriza por el aumento de la concentración de TSH y hormonas tiroideas. Estos parámetros lo diferencian del bocio tóxico difuso o enfermedad de Graves Basedow, donde la TSH está característicamente suprimida hasta valores menores que 2,5 mU/L, debido al exceso de hormonas tiroideas.161,162 En el adenoma gonadotropo, las concentraciones de gonadotropinas pueden ser bajas, normales o altas. Con frecuencia producen subunidades alfa de las hormonas glucoproteicas o subunidades beta de la FSH, de la LH o de la hCG.143,163,164 El adenoma mixto tiene elevación en la sangre de más de una hormona hipofisaria trófica.165,166 Por último, el adenoma de células nulas puede tener concentraciones normales de hormonas hipofisarias, pero estas pueden estar disminuidas cuando se afecta más de 75 % de la capacidad funcional de la glándula hipofisaria. En algunos pacientes, puede producirse hiperprolactinemia por daño hipotalámico o por desconexión funcional de la hipófisis del hipotálamo. En estos pacientes, generalmente los valores de PRL son menores que 100 ng/mL.167-170 Criterios radiológicos

El aumento del diámetro de la silla turca es un signo de gran valor para el diagnóstico de un TH, aunque puede producirse también en la silla turca vacía (STV).74,171-174 En esta última,, el agrandamiento es más simétrico y sus paredes aunque afinadas pueden estar por lo demás intactas. Los signos indirectos de TH, como la asimetría en el agrandamiento selar, la porosis de las clinoides, la fractura, la excavación, hundimiento o el doble contorno de sus paredes o del suelo, son hallazgos radiológicos propios, aunque no exclusivos de los TH175,176 (Fig. 16.5). La TAC y la RMN han sustituido los métodos invasivos tradicionales, como la ventriculografía y la angiografía. La RMN es el método más práctico para examinar la re-

Fig. 16.5. Rayos X de cráneo simple en una paciente con macroadenoma hipofisario. Obsérvese el agrandamiento de la silla turca, la porosis de las apófisis clinoides y de las paredes de la silla turca

gión selar pues son más fáciles de realizar los cortes sagitales y coronales que son necesarios para demostrar la relación del tumor con las vías ópticas y no se producen los artefactos que originan los dientes y los huesos de la base del cráneo en la TAC. Además, la RMN no es un método radiante como la TAC y permite una mejor caracterización hística.177-179 La hipófisis tiene una densidad similar al cerebro, los senos cavernosos y a la duramadre, en la TAC, por lo que no puede diferenciarse fácilmente de estas estructuras selares. Se delimita mejor en su parte superior, que es delineada por la cisterna supraquiasmática, mostrándose en los cortes coronales como una estructura plana o con ligera concavidad inferior, aunque puede ser ligeramente convexa en las mujeres jóvenes.70,180-184 Su altura máxima es de unos 5 a 7 mm y las alturas mayores de 9 mm se consideran anormales. En ocasiones, el tallo puede visualizarse en la línea media rodeado de una zona hipodensa, correspondiente a la cisterna supraselar, con ligero levantamiento en el lugar donde se inserta a la glándula.145 En las reconstrucciones sagitales de la TAC se observa la silla turca llena por tejido hipofisario, ligeramente más denso que el tejido

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cerebral, y separado del hipotálamo por la cisterna supraquiasmática de baja densidad. El corte axial es de menor utilidad que los cortes coronales y sagitales, los planos intraselares muestran la hipófisis con una densidad similar al cerebro y los cortes supraselares permiten visualizar la zona hipodensa hexagonal de la cisterna supraselar. Los microadenomas se ven mejor en la TAC después de administrar una dosis alta de contraste intravenoso. Su densidad depende en gran medida del tiempo transcurrido después de inyectado el contraste. La hipófisis normal capta y libera más rápidamente el contraste que el adenoma, de modo que en los estudios tardíos, es probable que más adenomas pueden ser hiperdensos.74,145,180 En la TAC dinámica, es de gran valor la visualización de una zona hipofisaria hipodensa en 60 % de los casos, pero que se comporta con densidad variable y diferente a la hipófisis normal. Valenta,145 estudió la TAC de 170 pacientes con alteraciones endocrinas y halló 49 adenomas hiperdensos, 20 hipodensos y 12 isodensos. El microadenoma hiperdenso aparece después de la inyección del contraste como una zona con densidad cercana a las 50 unidades Huntfield (UH), homogénea y rodeada de un halo hipodenso. El microadenoma hipodenso aparece como una zona de menor densidad que el resto del tejido hipofisario y puede estar rodeado de un halo de mayor densidad. El microadenoma isodenso no se distingue de la hipófisis normal en la TAC y sólo puede ser diagnosticado por signos indirectos como: un diámetro vertical mayor de 7 mm; la superficie superior de la hipófisis convexa en lugar de plana o cóncava; el afinamiento o excavación focal del piso de la silla turca, y el desplazamiento lateral del tallo hipofisario74,145,176,177,180 (Fig. 16.6). Los hallazgos de los estudios imagenológicos no deben ser interpretados aisladamente, pues pueden cometerse serios errores. Resultan aleccionadores los hallazgos de Burrow y colaboradores,84 en 120 autopsias de personas sin evidencias de enfermedades hipofisarias. Estos investigadores

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Fig. 16.6. Tomografía axial computadorizada. Corte sagital donde se observa una imagen intrahipofisaria hipodensa en la parte posterior de la hipófisis, propia de un microadenoma hipofisario. La zona está delimitada por un halo hiperdenso. En la parte superior puede delimitarse el tallo hipofisario rodeado de una zona hipodensa y desplazado frontalmente junto con el resto del tejido hipofisario normal.

res hallaron un microadenoma hipofisario en 32 cadáveres (27 %), 41 % de estos productor de PRL. La TAC fue positiva en 6 de estos 32 sujetos fallecidos (19 %), pero también fue positiva en 21 sujetos sin microadenomas en las necropsias. Sólo en 61 % de los casos concordaron los hallazgos tomográficos y anatomopatológicos. Las posibilidades de error fueron menores cuando los microadenomas eran mayores que 4 mm. Imágenes hipodensas indiferenciables de un microadenoma hipofisario pueden producirse por quistes coloides, aracnoideos, neuroepiteliales, y de los restos de la bolsa de Rathke; así como, por infartos, por abscesos y por metástasis hipofisarias, y también por artefactos producidos por el estudio imagenológico.181-184 Zonas hiperdensas intrahipofisarias pueden presentarse en personas normales por tortuosidades de las carótidas en su trayecto por el seno cavernoso, por comunicantes intraselares entre las carótidas y por los vasos venosos portales hipofisarios. Los macroadenomas se comportan como zonas mayores que 10 mm de diámetro, de densidad similar o ligeramente superior al tejido cerebral. Son frecuentes las áreas con densidad disminuida en su interior, en relación con cambios degenerativos o necróticos de la tumoración. Una imagen de hipodensidad central con bordes de densidad aumentada es típica de un infarto tumoral.145,185,186 La hemorragia intratumoral se comporta inicialmente como una lesión hiperdensa

que puede extenderse hacia el espacio subaracnoideo y, con posterioridad, como una zona hipodensa dentro del área del tumor. Los tumores quísticos aparecen como una zona hipodensa rodeada de una cápsula hiperdensa, con el tallo hipofisario por fuera de la zona hipodensa. Estas características los diferencian de la silla turca vacía, donde el tallo puede verse en el interior de la zona hipodensa, originando así el llamado signo del infundíbulo que es propio de la STV. Presentan calcificaciones 5 % de los macroadenomas que siguen el contorno de la cápsula o son de forma granular. Los macroadenomas pueden extenderse hacia arriba y ocupar la cisterna supraselar y el III ventrículo; expandirse en dirección anterior o posterior; extenderse lateralmente hacia los senos cavernosos; o hacia abajo, proyectándose en el seno esfenoidal, donde pueden erosionar el piso de la silla turca y producir una rinorrea.187 Es necesario diferenciar los macroadenomas hipofisarios gigantes de los otros tumores de la región paraselar. La expansión infraselar, la ausencia de calcificaciones y la presencia de quistes con baja señal en las imágenes T1 de la RMN favorecen el diagnóstico de un adenoma hipofisario173 (Fig. 16.7 a y b).

Fig. 16.7 b. Resonancia magnética nuclear en corte coronal de la misma paciente. Imagen hiperintensa proyectada en la línea media en la región de la hipófisis.

En la RMN, el tamaño, la morfología y la apariencia de la imagen de la hipófisis son similares a la observada en la TAC. La hipófisis normal tiene una intensidad similar al tallo cerebral y esta no aumenta con técnica de T 2. Por el contrario, el tejido tumoral se observa como una zona hipointensa o hiperintensa con técnicas de T 1 y se produce un aumento de su intensidad con técnica de T 2, lo que es de gran utilidad en su diagnóstico. En pacientes con macroadenomas, es importante detectar el lóbulo anterior de la hipófisis, lo que puede lograrse en 30 % de los estudios no contrastados y hasta en 80 % de los estudios contrastados. La hipófisis puede estar desplazada al espacio supraselar en 53 % de los estudios y deformada en 74 %. Si la glándula normal se interpone entre el seno cavernoso y el adenoma (signo del anillo) es posible que no haya infiltración del seno cavernoso. Después de la operación, la hipófisis desciende en 63 % de los pacientes y se expande en 54 %.177 Criterios inmunohistoquímicos

Fig. 16.7 a. Resonancia magnética nuclear en corte sagital de un macroadenoma hipofisario. Imagen hiperintensa proyectada a partir de la región infundibular.

Estos criterios están basados en las características histológicas, inmunohistoquímicas y de microscopia electrónica y se apoyan en la clasificación de los adenomas hipofisarios de Landholt, modificada por Horvath y Kovacs.65,99,102,104,111,125

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Tratamiento

El tratamiento puede ser quirúrgico, radiante o médico. Quirúrgico

La cirugía es el tratamiento de elección de los macroadenomas, sobre todo cuando hay afectación de los campos visuales. En muchos pacientes, no puede lograrse la extirpación total del tumor, se producen recidivas o no mejora la hipersecreción hormonal, y es necesario combinar la cirugía con el tratamiento radiante y/o médico. La microcirugía hipofisaria por la vía transesfenoidal es la vía más indicada en la actualidad. La vía transcraneal, generalmente transfrontal, está indicada en casos con gran expansión supraselar, con angulaciones en la tumoración y con un gran daño visual. En los últimos años se ha introducido la microcirugía endoscópica con buenos resultados en el tratamiento de los tumores de la región selar y paraselar.91,187-191 La microcirugía hipofisaria por vía transesfenoidal puede curar de 70 a 90 % de los pacientes con microadenomas productores de PRL, de hGH y de ACTH. Es el tratamiento de elección de la acromegalia y de la enfermedad de Cushing, pero desafortunadamente no se logra la curación en todos los casos.93,192-196 En los pacientes con enfermedad de Cushing, que no mejoran tras el primer intento de adenomectomía, está indicada una segunda intervención para realizar una hipofisectomía total. Por la posibilidad de producir un panhipopituitarismo que esta segunda intervención conlleva, preferimos resolver el hipercortisolismo con una adrenalectomía bilateral, en particular, en aquellas personas jóvenes que desean tener hijos. Otros autores han utilizado la cobaltoterapia hipofisaria externa en dosis de 30 a 50 Gy en pacientes con enfermedad de Cushing que no mejoran con la cirugía. En los acromegálicos que no curan con la cirugía, es habitual utilizar la cobaltoterapia externa convencional. Marazuela y colaboradores,195 hallaron en 35 pacientes con adenomas hipofisarios operados por cirugía transesfenoidal que

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28 % puede normalizar la visión y 67 % la mejora. De 24 pacientes con función hipofisaria afectada, 11 (46 %) mejoraron sus alteraciones después de la cirugía. El hallazgo de niveles normales o ligeramente elevados de PRL, la elevación de la TSH después de la estimulación con TRH, o de LH después de la estimulación con Gn-RH, tenían valor predictivo de buen pronóstico para la recuperación hipofisaria después de la intervención quirúrgica. Radiante

La cobaltoterapia externa hipofisaria es la técnica radiante más utilizada para tratar de controlar el crecimiento tumoral en casos con un remanente tumoral de gran tamaño después de la cirugía o con recidivas tumorales y en los que no se logra controlar la hiperfunción hormonal con la cirugía. La mejoría hormonal es más lenta que en la cirugía y puede demorar algunos años. Ha sido más empleada en los acromegálicos, donde puede demorar de 5 a 7 años para alcanzar su efecto terapéutico máximo y en ocasiones puede demorar más de 10 años para normalizar los niveles de hGH. La dosis total habitual es de 30 a 60 Gy, fraccionada en dosis diarias de 2 Gy, en 5 a 6 semanas.197-202 Zaugg y colaboradores, 83 utilizaron la cobaltoterapia externa en dosis total de 40 a 45 Gy, con dosis fraccionadas de 1,8 a 2,25 Gy, en el tratamiento de 89 pacientes con macroadenomas hipofisarios invasivos. La supervivencia total a los 10 años fue de 88,1 % (90,3 % en los tratados con cirugía y radiación y de 100 % en los que solamente fueron irradiados). Los factores que influyeron en el pronóstico de supervivencia fueron el tipo de adenoma, la presencia de alteraciones visuales al momento del diagnóstico, la expansión supraselar y los valores hormonales iniciales. La infiltración de la duramadre basal o del seno esfenoidal por el adenoma no influyó en el pronóstico. Sólo un paciente fue irradiado en dos ocasiones y cuatro desarrollaron complicaciones visuales tardías. La frecuencia de hipopituitarismo después del tratamiento combinado fue de 36 %.

El tratamiento con aceleración de protones no ha sido tan satisfactorio como se esperaba y el costo de los equipos es muy elevado, lo que ha limitado su utilización. Las complicaciones que se producen no difieren mucho de las de la cobaltoterapia La implantación intrahipofisaria de isótopos radioactivos como el Itrio, oro, fósforo y estroncio ha tenido un uso más limitado. Puede producir meningitis y rinorrea. Nosotros hemos utilizado la implantación de Itrio por cirugía estereotáxica en algunos casos de tumores hipotalámicos e hipofisarios. Los resultados han sido satisfactorios en los germinomas, en los acromegálicos y en los pacientes con restos tumorales después de la cirugía. Igualmente utilizamos la implantación de fósforo radioactivo con resultados satisfactorios en los pacientes con craneofaringiomas.203, 204 La radiocirugía estereotáxica y la radioterapia estereotáxica fraccionada pueden controlar el crecimiento tumoral en 91,1 % de los pacientes. La primera normaliza la hipersecreción hormonal en 33 % de los pacientes en un período de 8,5 meses y la segunda en 54 % en un período de 18 meses. El 72,2 % de los pacientes tratados con radiocirugía y hasta 100 % de los tratados con radiocirugía estereotáxica en dosis fraccionada, se mantenían sin efectos secundarios adversos sobre el sistema nervioso central luego de un período de seguimiento de tres años.205-210 Médico

Es el tratamiento de elección en los pacientes con prolactinomas. Se han usado varios agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de los TH. El mesilato de bromocriptina ha sido el más utilizado y las dosis medias de 5 a 10 mg generalmente son efectivas para controlar los síntomas debidos a la hiperprolactinemia. Actúa sobre el sistema retículo endoplasmático rugoso, el aparato de Golgi, y el núcleo y nucleolos de la célula tumoral secretora de PRL. Disminuye el volumen citoplasmático y la actividad mitótica de las células tumorales, con reducción gradual de la masa tumoral en 40 a 80 %

de los casos.113,153-156 Puede ser efectivo incluso en prolactinomas invasivos, reduciendo el tamaño del tumor y facilitando la intervención quirúrgica. Su principal inconveniente es la reaparición de los síntomas al suspender el medicamento. Recientemente se han introducido otros agonistas dopaminérgicos muy prometedores.190,214-222 Para más detalles ver capítulos de Inductores de la ovulación y Prolactina y reproducción en Endocrinología en ginecología I. Los derivados sintéticos de acción prolongada de la somatostatina se han utilizado en la acromegalia. Su indicación más precisa en los pacientes acromegálicos parece ser antes de la intervención quirúrgica, para tratar de reducir el tamaño de la tumoración y mejorar su sintomatología antes de la operación.223, 224 Los agonistas dopaminérgicos se han utilizado también en pacientes con adenomas hipofisarios no funcionantes con resultados pocos alentadores.225 En el caso del microadenoma hipofisario no funcionante, para muchos considerado un incidentaloma que no precisa de un tratamiento específico, está indicado el tratamiento de los síntomas como la cefalea y la hiperprolactinemia, la observación con campimetría cada 6 a 12 meses y estudio con RMN o TAC cada 2 a 4 años. Hasta el momento no hemos visto crecer ningún microadenoma hasta convertirse en macroadenoma en más de 20 años de seguimiento; aunque se ha comunicado el hecho en la literatura. Finalmente, el tratamiento hormonal sustitutivo específico está indicado en pacientes con déficit hormonal.76 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3.

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Capítulo

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EVALUACIÓN DE LA PAREJA INFÉRTIL EVALUACIÓN DEL HOMBRE INFÉRTIL Historia clínica Tipos de infertilidad Duración de la infertilidad involuntaria Investigaciones y tratamientos previos Antecedentes que pueden afectar la fertilidad Función sexual y eyaculatoria Examen físico Examen físico general Examen físico regional y por aparatos Investigaciones Complementarias Análisis de semen Espermocultivo Anticuerpos antiespermatozoides Investigaciones adicionales Clasificación diagnóstica de la infertilidad en el hombre

EVALUACIÓN DE LA MUJER INFÉRTIL Historia clínica Historia de la fertilidad Investigaciones y tratamientos previos Antecedentes que pueden afectar la fertilidad Historia menstrual y ovulatoria Historia coital Examen físico Examen físico general Examen físico regional y por aparatos Investigaciones complementarias Estudio genético Estudios hormonales Estudio de la ovulación Estudios de la permeabilidad tubaria Pruebas de penetración espermática Clasificación diagnóstica de la infertilidad en la mujer BIBLIOGRAFÍA

Cada día aumenta el reconocimiento de la infertilidad como un problema de salud mundial y se calcula que 8,5 a 35 % de las parejas pueden tener problemas con la fertilidad en algún momento de su vida reproductiva. La prevalencia y las causas de infertilidad varían en diferentes regiones del mundo, debido a las diferencias en su desarrollo social, en la educación sexual, en el uso de métodos anticonceptivos y en la disponibilidad de medios diagnósticos, entre otras causas.1-4 En los Estados Unidos de Norteamérica, 42 % de los 6,7⋅106 mujeres con problemas de infertilidad en el año 1995 recibieron servicios por infertilidad; 60 % asesoría, 50 % realización de pruebas diagnósticas, 44 % ayuda médica para prevenir el aborto y 35 % utilizaron medicamentos para inducir la ovulación. 5 Con frecuencia se responsabiliza a la mujer de la infertilidad y esta acude sola a consulta. Esta conducta es errónea, pues la infertilidad debe considerarse un prob l e m a de la pareja y esta debe ser vista junta, siempre que sea posible. No obstante, puede apro-

vecharse la oportunidad para tomar datos que la mujer puede desear mantener en privado, como embarazos previos, enfermedades de transmisión sexual (ETS) y otros. Es inaceptable la atención aislada de uno de los miembros de la pareja, ya que aproximadamente un tercio de las parejas tiene afectada la mujer, en un tercio el hombre y en el tercio restante están afectados ambos miembros de la pareja. Por tanto, más de la mitad de los miembros de la pareja puede tener deficiencia en la fertilidad, independientemente de su sexo. Por otra parte, en 10 a 26 % de las parejas no se halla la causa de infertilidad y 35 % de los pacientes tiene más de una causa de la misma.2,3,6-8 La investigación del hombre es más fácil, más económica y menos molesta que la de la mujer. Por tal motivo, algunas de las investigaciones molestas en la mujer, como la histerosalpingografía y/o laparoscopia, pueden diferirse para momentos más oportunos si se hallan alteraciones en el esposo que pueden responder al tratamiento médico.

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Histor

Tipos d

EVALUACIÓN DEL HOMBRE INFÉRTIL

La evaluación de la infertilidad requiere una historia clínica detallada, un examen físico cuidadoso y un manejo adecuado de los procedimientos diagnósticos. Historia clínica

Una historia clínica adecuada permite hacer el diagnóstico en 25 % de las parejas infértiles. La historia clínica debe recoger cuidadosamente los aspectos relacionados con el tipo de infertilidad, la duración del período involuntario de infertilidad, los tratamientos e investigaciones previas por infertilidad, los antecedentes de enfermedades, alteraciones, medicamentos e intervenciones quirúrgicas que puedan afectar la fertilidad, entre otros aspectos. Debe prestarse especial atención a las infecciones genitales, urinarias y gonadales; en especial a las ETS y a las afecciones testiculares, de la función sexual y de la eyaculación. Se recomienda utilizar un modelo de historia clínica impreso que recoja estos aspectos para no olvidar ningún dato y sistematizar la evaluación de la pareja. Los cuestionarios llenados por el propio paciente pueden ser útiles en pacientes con alto nivel educacional, pero son menos útiles y poco confiables en pacientes con bajo nivel cultural. 2 Tipos de infertilidad

La infertilidad se define como el estado en el cual la pareja deseosa de tener un hijo no puede concebir después de 12 meses de coito sin protección. Se calcula que aproximadamente 90 % de la pareja puede lograr la concepción en este intervalo de tiempo. 4 La infertilidad se considera primaria si nunca se ha producido un embarazo. En ella son más probables en el esposo las anomalías congénitas de las vías seminales y los trastornos severos de la espermatogénesis. La infertilidad es secundaria cuando se ha logrado el embarazo con anterioridad, independientemente de su resultado, y no se logra el mismo después de 12 meses de relaciones sexuales sin protección. En estos pa-

cientes son más frecuentes las causas adquiridas de infertilidad y los trastornos menos severos de la espermatogénesis. Aproximadamente, 67 a 71 % de las parejas tienen infertilidad primaria y 29 a 33 % secundaria.1,4,6,9 El concepto de esterilidad implica una incapacidad definitiva para la fecundación.6 Duración de la infertilidad involuntaria

La duración de la infertilidad involuntaria es el número de meses que la pareja ha tenido relaciones sexuales sin usar ningún método anticonceptivo y sin lograr embarazo. Tiene gran valor pues las parejas que tienen más de 3 años de infertilidad involun taria tienen peor pronóstico, menos embarazos espontáneos y mayores posibilidades de tener problemas más severos que las parejas con menos de 3 años de infertilidad involuntaria. Además, mientras mayor sea el tiempo transcurrido desde el último embarazo, mayor es la probabilidad de que exista una causa adquirida de infertilidad en la pareja.2 Investigaciones y tratamientos previos

Es evidente la necesidad de conocer detalladamente las investigaciones realizadas para evitar las repeticiones innecesarias de procedimientos invasivos, como la biopsia testicular. Los tratamientos previos con pobres resultados, si fueron realizados correctamente, empeoran el pronóstico del paciente. Antecedentes que pueden afectar la fertilidad

Hábitos tóxicos. Además de su efecto tóxico general y hepático, es probable que el consumo excesivo de alcohol pueda interferir la espermatogénesis y la función sexual a través de la inhibición de la síntesis de testosterona (T).10,11 El efecto del tabaco sobre la fertilidad ha sido más estudiado en la mujer que en el hombre. Se ha hallado una disminución de la concentración de espermatozoides en individuos fumadores, pero no de forma constante y en ocasiones no significativa. Es

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posible que el efecto adverso del hábito de fumar sobre la espermatogénesis esté relacionado con otro factor del tabaco diferente de la nicotina o que esté relacionado con el consumo frecuente de alcohol y de alucinógeno en los fumadores.2,10,12-13 Se ha comunicado afectación de la fertilidad en los fumadores de marihuana y en adictos a las drogas opiáceas, pero estos suelen tener una mala salud general y es difícil precisar si el daño es un efecto directo de las drogas o se debe al mal estado general del paciente.2,11 Enfermedades sistémicas. La diabetes mellitus, las neuropatías periféricas y las lesiones neurológicas, particularmente de la médula espinal, pueden producir disfunción eréctil y trastornos de la eyaculación, como la eyaculación retrógrada. En estos pacientes la espermatogénesis puede estar conservada y puede lograrse embarazo con técnicas apropiadas de reproducción asistida (RA). En la displasia fibroquística del páncreas puede producirse un síndrome de inmovilidad de los cilios, trastornos secretorios del epidídimo y 97 a 98 % de los hombres afectados puede tener una agenesia de los vasos deferentes.11,14-16 El síndrome de los cilios inmóviles es un defecto autosómico recesivo caracterizado por la inmovilidad o pobre movilidad de los cilios de las vías respiratorias y del espermatozoide, lo que favorece las infecciones respiratorias e impide la fertilización del óvulo por el espermatozoide. Las anomalías estructurales que afectan la movilidad de los cilios pueden definirse por microscopia electrónica. El síndrome de Kartagener es un subgrupo del síndrome de los cilios inmóviles, asociado con situs inverso, sinusitis crónica y bronquiectasia. Sin embargo, es más frecuente ver la asociación en los pacientes infértiles de fibrosis quística del páncreas e infecciones recurrentes torácicas y de los senos nasales, conocida como síndrome de Young, que la forma más compleja o síndrome de Kartagener caracterizado por el situs inverso.11

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La tuberculosis puede producir epididimitis, prostatitis y afectar el tránsito de los espermatozoides.14 Otras alteraciones sistémicas, como la insuficiencia renal, hepática y trastornos metabólicos pueden también afectar la fertilidad. Fiebre elevada. La fiebre más de 38 0C puede afectar la espermatogénesis de forma transitoria. Las alteraciones son reversibles, pero la recuperación completa puede demorar más de 6 meses. Por tanto, para evaluar un espermograma siempre hay que considerar cualquier causa de hipertermia en los últimos 6 meses. Debe anotarse la causa de la fiebre, su duración y el tratamiento impuesto.11 Tratamientos médicos. Algunos procedimientos terapéuticos pueden afectar temporal o definitivamente la espermatogénesis. La terapia anticancerosa y la irradiación de la región genital pueden dañar definitivamente la espermatogénesis y es conveniente guardar semen congelado antes de utilizar estas medidas.17 Si se identifica algún medicamento que puede afectar la fertilidad debe valorarse la interrupción de su administración o su sustitución por otro similar sin efectos desfavorables sobre la función sexual o la calidad del semen (cuadro 17.1). Antecedente de cirugía. Debe anotarse el tipo de operación, la fecha y las complicaciones posoperatorias. Las operaciones por varicocele, testículos no descendidos o torsión testicular deben anotarse de forma separada. 2 En pacientes operados por testes no descendidos, particularmente en los de situación abdominal o inguinal, debe insistirse en el auto examen periódico de los testículos por el riesgo de malignización de las gónadas disgenéticas.11 Las intervenciones con anestesia general pueden deprimir temporalmente la fertilidad. La vasectomía es la causa más frecuente de azoospermia en los lugares que utilizan este método anticonceptivo. La prostatectomía, la resección del cuello vesical, la cirugía uretral y la simpatectomía lumbar pueden producir eyaculación retrógrada y afectar la fertilidad.

Cuadro 17.1. Medicamentos que afectan la fertilidad en el hombre Medicamento

Acción

Quimioterapia cáncer Daño irreversible de la espermatogénesis Niradozole y colchici- Deprimen temporalmente la fertilidad. Acna ción tóxica directa sobre la espermatogénesis Hormonas: Altas dosis Interfieren el feedback de corticoides, andró- hormonal, disminuyen genos, antiandróge- la liberación de las gonos, progestágenos, nadotropinas, la función estrógenos y Gn-RHa testicular y la espermatogénesis. Sus efectos son generalmente reversibles Espironolactona y ci- Inhibición competitiva de los andrógenos en el metidina receptor Nitrofurantoina y sul- Pueden afectar la calidad del semen por acfasalazina ción tóxica directa Gn-RHa: análogo de la hormona liberara de gonadotropinas. Modificado de: Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Male partner. In: WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows Eds. WHO, University Press, Cambridge 1993:1-34.

La reparación uretral puede originar un segmento flácido de la uretra, donde se almacena orina que contamina y/o afecta el eyaculado. La cirugía de la región inguinal o escrotal puede seccionar los vasos deferentes o provocar una obstrucción parcial o completa de los mismos, con reacción inmunológica y producción de anticuerpos antiespermatozoides.11 Infecciones urinarias. Deben anotarse la frecuencia y el tratamiento de los episodios de disuria, uretritis, piuria, hematuria y otras alteraciones urinarias, pues las infecciones urinarias mal tratadas se asocian a infecciones de las glándulas sexuales accesorias. Enfermedades de transmisión sexual (ETS). Son importantes los antecedentes de sífilis, gonorrea, Chlamydia trachomatis y

otras ETS, como el granuloma venéreo, infecciones por micoplasma y la uretritis inespecífica, que pueden afectar la fertilidad de varias formas( cuadro 17.2). Se anotará el número de episodios, el tratamiento y los meses transcurridos desde la última infección. En estos pacientes es más probable el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y debe manipularse el semen con mucho cuidado. Epididimitis. En la orquitis hay inflamación del testículo con dolor escrotal severo y generalizado. Por el contrario, en la epididimitis crónica el dolor es recurrente y localizado en el epidídimo. Se considera que la Chlamydia trachomatis es la causa más frecuente de epididimitis, pero es difícil conocer su frecuencia real pues el microorganismo no crece en los medios de cultivos, requiere métodos de diagnósticos especiales y es muy probable su subregistro. 2, 18 Orquitis urliana. La orquitis urliana clásica es producida por el virus de la parotiditis, pero puede producirse orquitis por Herpes virus o por Coxsackie. Si la orquitis urliana se produce después de la pubertad puede afectarse definitivamente la fertilidad o demorar hasta 2 años su recuperación. La orquitis urliana prepuberal, al igual que la parotiditis sin orquitis, generalmente no daña la fertilidad. 2 Trauma testicular. La infertilidad debida a traumatismo testicular bilateral es rara. Los traumas testiculares severos cuando rompen la barrera hematotesticular pueden iniciar la producción de anticuerpos antiespermatozoides, lo que añade un componente inmunológico al daño seminal. Los traumas que se acompañan de hematoma escrotal, hematospermia o hematuria son Cuadro 17.2. Formas de afectación de la fertilidad en el hombre por las enfermedades de transmisión sexual (ETS) Lesión inflamatoria del epidídimo con azoospermia obstructiva Estimulación de la producción de anticuerpos antiespermatozoides Causan uretritis, estrechez uretral y trastornos eyaculatorios

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importantes y deben registrarse. La atrofia testicular que se produce después de un traumatismo indica un daño gonadal severo. Torsión testicular. Es una causa infrecuente de infertilidad. Se sospecha en niños y adolescentes que desarrollan un aumento de volumen agudo y doloroso del testículo. La torsión del cordón espermático puede provocar un espasmo vascular con hipoxia en el testículo contralateral, pero la infertilidad puede ser prevenida si se opera al paciente dentro de las primeras 6 horas de establecidos los síntomas.19,20 Historia de varicocele. El antecedente de varicocele requiere un registro detallado del tratamiento médico y/o quirúrgico utilizado, de la fecha, de las complicaciones del tratamiento y del resultado de las investigaciones indicadas para valorar sus resultados. Se acepta que el varicocele puede estar presente en 5 a 20 % de la población masculina y se discute si es una causa importante de infertilidad. Se ha relacionado con la fertilidad por su mayor frecuencia en hombres infértiles, comparados con los controles fértiles. Existen buenas evidencias de que el varicocele puede afectar la función testicular, pero son discutibles las evidencias de que su tratamiento pueda aumentar la calidad del semen y mejorar la fertilidad.11,21-23 Algunos autores recomiendan no considerar al varicocele como la causa de la anormalidad del semen si las alteraciones del espermograma persisten 2 o más años después de la corrección quirúrgica del mismo.2 Testículos mal descendidos. Los testículos no descendidos pueden asociarse con infertilidad y se ha señalado que tienen mayor riesgo de cambios malignos, particularmente los testículos intraabdominales. De los testes no descendidos 76,5 % puede descender espontáneamente durante el primer año de vida y sólo 1,1 % requiere tratamiento quirúrgico. El tratamiento antes de la pubertad puede prevenir la infertilidad, pero es posible que no modifique los riesgos de malignidad.2,24,25 Ectopia testicular. Los testes ectópicos están situados fuera de la vía de su descen-

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so normal. El sitio más común de localización es el canal inguinal superficial, aunque pueden hallarse en la región púbica o femoral. Criptorquidia. Los testes criptorquídicos pueden estar en cualquier parte de su vía normal de descenso entre la pared abdominal posterior y el anillo inguinal externo. La espermatogénesis puede afectarse debido a la posición anómala del teste, aunque puede existir una disgenesia de la rete testis, que parece ser primaria y no consecuencia de una maduración incompleta del sistema ductal espermático intratesticular.26 Los testes intraabdominales se diferencian de la anorquia por los resultados de los estudios hormonales, que permiten precisar si existe o no la gónada. Los estudios imagenológicos, cuando logran localizar la gónada, descartan la anorquia, pero en viceversa no aseguran el diagnóstico de anorquia. Testes retráctiles. En realidad son testes que permanecen normalmente en los escrotos, pero cuando se estimula el reflejo cremasteriano se retraen hasta el anillo inguinal externo. Su efecto sobre la fertilidad es debatido. Caucci y colaboradores,27 estudiaron 38 jóvenes con testes retráctiles tratados prepuberalmente con orquiopexia y/o gonadotropina coriónica humana (hCG). Los autores hallaron que 21 % de estos jóvenes tenía un espermograma normal, 13 % azoospermia y 66 % oligoastenozoospermia con cambios estructurales sugerentes de maduración alterada y un número elevado de espermatozoides con formas atípicas en el espermograma. Además, en 7 adultos con testes retráctiles, 2 tenían semen normal, 3 oligoastenozoospermia y 2 azoospermia. Los autores consideran que el teste retráctil prepuberal, con consistencia blanda y tamaño del testículo disminuido, tiene un alto riesgo de infertilidad en la edad adulta y es necesario tratarlo. Agentes medioambientales y ocupacionales. El calor excesivo puede deprimir la espermatogénesis y, por tanto, es aconsejable evitar la exposición prolongada a temperaturas elevadas. Durante los meses del verano puede producirse una disminución

significativa del número de espermatozoides en el eyaculado, lo que quizás afecte la fertilidad. 28 Se ha comunicado que la exposición excesiva a radares, pesticidas, herbicidas y metales pesados (plomo, cadmio, mercurio, aluminio), puede reducir la fertilidad.2,29,30 Es probable que factores ocupacionales y la exposición a químicos medioambientales, incluida la exposición intraútero o durante la infancia a compuestos con actividad estrogénica, estén relacionados con la disminución de la cantidad y calidad de los espermatozoides, y el aumento de la frecuencia de cáncer testicular observada en algunos países.31 Función sexual y eyaculatoria

La infertilidad puede ser debida a dificultad en la eyaculación o en las relaciones sexuales en 2 % de las parejas. Cuando existe un daño neurológico evidente su diagnóstico se facilita, pero en caso contrario es más difícil su diagnóstico y se requieren investigaciones adicionales para precisar su causa. 2 La actividad sexual puede considerarse adecuada si el pene permite la cópula, hay eyaculación dentro de la vagina y la frecuencia del coito es mayor que 3 veces en el mes. Sí la frecuencia del coito es menor o igual que 2 veces por mes es inadecuada y puede ser un factor que participe en la infertilidad de la pareja. No obstante, algunas parejas practican el coito dirigido y concentran sus relaciones sexuales en el período fértil y esta frecuencia coital no debe considerarse inadecuada en ellas. La aneyaculación, la eyaculación retrógrada y la eyaculación fuera de la vagina por eyaculación precoz o por hipospadia son causas de infertilidad por trastornos en la eyaculación. La infertilidad de causa psicológica es infrecuente; sin embargo, son habituales los problemas psicológicos en la pareja después de períodos prolongados de investigación y tratamiento. Estos trastornos deben tratarse adecuadamente, pues pueden producirse disfunciones sexuales y eyaculatorias.

Examen físico Examen físico general

Deben buscarse anormalidades en el examen físico que puedan estar relacionadas con enfermedades crónicas que puedan afectar la fertilidad, como los estigmas de insuficiencia hepática, enfermedades respiratorias, adenopatías y otras. La talla y el peso pueden dar información sobre posibles enfermedades endocrinas o sistémicas. El desarrollo sexual habitualmente se valora según los estadíos descritos por Tanner.2,11 Para más detalles ver capítulo de Diferenciación sexual y pubertad en la mujer. El sobrepeso excesivo se ha asociado con un volumen testicular disminuido y dificultad en la espermatogénesis.2 La brazada mayor o igual que 6 cm que la talla y la distancia pubis planta (PP) mayor o igual que 6 cm que el vértex pubis (VP), son características antropométricas propias de los pacientes con hipogonadismo prepuberal. Deben buscarse otros signos que indican niveles bajos de andrógenos, como el pobre desarrollo de los genitales, de las características sexuales secundarias y de las masas musculares, la voz aguda, la disminución del pelo corporal, de la libido, de la frecuencia del afeitado y de la actividad sexual, entre otros.9,11,32 Examen físico regional y por aparatos

La presencia de anosmia o hiposmia sugiere la existencia de un síndrome de Kallmann, una forma clínica poco frecuente de hipogonadismo hipogonadotrópico familiar. La presencia de ginecomastia debe hacer pensar en un síndrome de Klinefelter y la presencia de galactorrea en la existencia de un adenoma hipofisario productor de prolactina (PRL), con frecuencia macroprolactinoma en el hombre. Examen inguinal. Las cicatrices quirúrgicas por hernias inguinales o testículos mal descendidos inducen a pensar en un posible daño de los conductos deferentes. Otras veces las cicatrices son consecuencias de infecciones, como el linfogranuloma venéreo o la tuberculosis ganglionar. Debe anotarse la presencia de ganglios inguinales aumentados de tamaño.

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Ginecomastia. La ginecomastia es un hallazgo frecuente durante la pubertad en niños normales y ocasionalmente puede persistir después de la pubertad. Sin embargo, su presencia en un hombre infértil obliga a descartar el síndrome de Klinefelter, aunque puede ser consecuencia de exposición a los estrógenos, la espironolactona o los digitálicos, entre otras causas. Los tumores feminizantes, adrenales o testiculares, son causas menos frecuentes de ginecomastia. 33-35 Examen del pene. Las cicatrices del pene pueden producir estenosis uretral y disfunción eyaculatoria. La hipospadia y la epispadia pueden producir disfunción eyaculatoria si el semen eyaculado es depositado fuera de la vagina. Las placas producidas por la enfermedad de Peyronie pueden deformar el pene durante la erección y dificultar las relaciones sexuales. Cualquier ulceración o secreción en el meato uretral debe ser anotada e investigada la presencia de una ETS. Examen de los testículos. Los testículos deben examinarse en privado y con temperatura ambiente de 20 a 22 0C. Temperaturas inferiores pueden contraer el escroto y hacer más difícil la palpación. Posición. La posición de los testes se precisa con el paciente de pie. Normalmente se sitúan verticalmente dentro de los escrotos, en la parte inferior y con el epidídimo hacia atrás o hacia la línea media. Los testes en posición horizontal son más propensos a la torsión y debe valorarse su fijación si hay historia de dolor testicular intermitente, el volumen de los testículos está disminuido y la concentración espermática es baja. Las anormalidades en la localización de los testículos deben ser categorizadas (cuadro 17.3). En el síndrome de escrotos vacíos, debe precisarse si se trata de una criptorquidia, ectopia o una anorquia testicular. En la primera el teste está situado en la ruta de su descenso normal, en la ectopia fuera de esta ruta y en la anorquia se confirma su ausencia por la falta de respuesta hormonal ante el estímulo con hCG. 166

Cuadro 17.3. Localización anormal de los testículos Alta en el escroto: situado en el cuello escrotal Inguinal: situado dentro del canal inguinal Ectópico: situado fuera de la ruta de su descenso normal, generalmente en el saco inguinal superficial y más raramente femoral o suprapúbico No palpable: ausente o intraabdominal

Volumen. El paciente debe estar acostado pues puede provocarse un síncope durante su examen. Para explorar el volumen se retiene el testículo entre los dedos índice y medio, se estira la piel del escroto sobre el testículo y se compara este con la muestra de volumen similar en el orquidómetro de Prader. Si hay hidrocele puede hacerse una falsa estimación del tamaño testicular. El volumen del testículo depende principalmente de la masa de los túbulos seminíferos y se relaciona con la talla del individuo, aunque tiene variaciones étnicas. Por otra parte, el volumen testicular total, o suma del volumen de ambos testículos, se relaciona estrechamente con el conteo espermático del eyaculado. El microorquidismo, o volumen testicular mayor o igual que 12 mL, sugiere un daño en el epitelio de los túbulos seminíferos. El síndrome de Klinefelter, los testes mal descendido, el varicocele, y las atrofias secundarias e idiopáticas del testículo son las causas más frecuentes de microorquidismo.36 Los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico tienen testes pequeños, generalmente entre 5 y 12 mL y los testes menores o iguales que 3 mL son propios del síndrome de Klinefelter.2,37 En los pacientes con azoospermia y volumen testicular normal, es muy probable la existencia de una oclusión o agenesia de las vías seminales. El tumor produce un aumento de tamaño irregular del testículo. El macroorquidismo, o aumento de tamaño mayor o igual que 25 mL bilateral y regular de los testículos, puede hallarse en hombres normales y con síndrome del cromosoma X frágil, que se caracteriza en el varón afectado

por retraso mental, cara alargada, orejas grandes y aladas y macroorquidismo.2,38 Consistencia. Se estima presionando ligeramente el testículo. El teste normal tiene una consistencia similar a la goma de caucho. Los testículos blandos generalmente reflejan una disminución de la espermatogénesis. Los blandos y pequeños son característicos del hipogonadismo hipogonadotrópico. Los testículos duros con volumen normal o aumentado sugieren la existencia de un tumor testicular, mientras que los duros y pequeños son propios del síndrome de Klinefelter.39-41 Examen del epidídimo. El epidídimo normal es blando, de contornos regulares y si se palpa con cuidado no es doloroso. Debe precisarse si se palpa el epidídimo, si es doloroso y si permanece cerca, encima, debajo o detrás del testículo. Además, si existe algún quiste, induración, áreas nodulares u otra anormalidad y si ésta se halla en la cabeza, el cuerpo o la cola del epidídimo. Los nódulos dolorosos sugieren una epididimitis o un granuloma del epidídimo. Los nódulos por Chlamydia trachomatis se hallan en la cabeza del epidídimo; a diferencia de los que son producidos por Neisseria gonorrhoeae, Escherechia coli, Proteus, Klebsiella o blastomicosis, que se localizan generalmente en la porción caudal del epidídimo.2,42 La tuberculosis epididimaria y los tumores adenomatosos del epidídimo pueden producir un aumento indoloro del epidídimo. La vasectomía puede producir un granuloma espermático en la región caudal. Pueden palparse quistes que pueden o no causar obstrucción del conducto. El carcinoma primario del epidídimo es un tumor raro que puede limitarse al epidídimo o extenderse al cordón espermático o al testículo subyacente y acompañarse de hidrocele. 43 Examen de los vasos deferentes. Los vasos deferentes normalmente se palpan como estructuras tubulares finas que se desplazan entre los dedos del examinador. Es más probable su ausencia en pacientes con eyaculado disminuido, azoospermia y volumen testicular normal. La ausencia unilateral

de los vasos deferentes es rara y puede asociarse a agenesia renal ipsilateral. Si están presentes los vasos deferentes debe registrarse si son normales o están engrosados, son nodulares o son dolorosos, lo que induce a pensar en procesos inflamatorios y en una causa obstructiva de la azoospermia. En 6 a 14 % de los hombres puede hallarse una azoospermia obstructiva y en 50 % de éstos puede hallarse una ausencia congénita de los vasos deferentes. 43 La ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes puede ser responsable de 1 a 2 % de los casos de infertilidad masculina y de al menos 6 % de los casos de azoospermia obstructiva.44 Las otras causas de azoospermia obstructiva incluyen infección tuberculosa, gonocócica o de otro tipo, traumas de los vasos deferentes o del epidídimo distal y la vasectomía.43 Aumento de volumen del escroto. El aumento de volumen del escroto puede ser sólido o quístico. Puede ser doloroso en la torsión testicular, la orquitis y la hemorragia dentro de un tumor; y no doloroso en los tumores testiculares. Se discute si el hidrocele puede afectar la fertilidad y no debe olvidarse que en ocasiones es una reacción ante un tumor testicular. Las hernias congénitas pueden asociarse con testes mal descendidos o de volumen reducido, o con una alteración en la calidad del semen, y es posible que participen en la infertilidad en estos pacientes. Varicocele. El varicocele se busca por inspección y palpación del escroto, mientras el paciente permanece de pie en un cuarto con una temperatura adecuada para evitar la contracción del escroto. Según su severidad, el varicocele se clasifica en 3 grados: grado 1, cuando solo se halla una sensación de impulso al palpar la vena durante la maniobra de Valsalva; grado 2, si la dilatación venosa es palpable, y grado 3, cuando la dilatación de la vena es lo suficientemente grande para ser visible (cuadro 17.4). La relación entre el varicocele y la fertilidad es muy discutida, ya que el varicocele puede hallarse en 5 a 20 % de la población masculina. No obstante, el varicocele se relaciona con una disminución del volumen

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Cuadro 17.4. Clasificación de la insuficiencia venosa espermática según su intensidad Subclínica No se detecta clínicamente la dilatación, pero puede detectarse la insuficiencia de los vasos venosos espermáticos por termografía o ultrasonografía Grado I La dilatación venosa no es visible y sólo palpa un reflujo durante la maniobra de Valsalva Grado II La distensión venosa intraescrotal no es visible, pero se palpa con facilidad Grado III Los plexos venosos distendidos son visibles como protuberancias vermiformes en la piel del escroto y se palpan fácilmente

testicular, anormalidades del semen, afectación de la función de las células de Leydig y está presente en 20 a 40 % de los hombres infértiles.11,45-47 Además, los hombres con varicocele tienen mayor frecuencia de infección de las glándulas accesorias, alteraciones del epidídimo y anticuerpos antiespermatozoides. Por otra parte, la corrección del varicocele puede causar un embarazo espontáneo en 48 % de las parejas en 30 meses de seguimiento; y puede mejorar las alteraciones del semen y los resultados de las técnicas de RA (inseminación intrauterina, FIV-ET e ICSI).48-51 Yoshida y colaboradores, 52 consideran que la corrección quirúrgica del varicocele tiene mejor pronóstico para la fertilidad cuando el volumen combinado de los testículos es al menos de 30 mL y la FSH sérica es menor que 11,7 mU/mL. Desde el punto de vista práctico, el varicocele debe aceptarse como causa de la infertilidad sólo si se acompaña de alteraciones en el espermograma; pero no debe olvidarse que el varicocele es una alteración progresiva y que es la principal causa de infertilidad remediable en el hombre.2,53 Tacto rectal. En los pacientes con historia o síntomas de alteraciones urinarias o seminales que indiquen la posibilidad de una enfermedad de las glándulas sexuales

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accesorias, debe realizarse un examen sistemático de la próstata desde la región craneal a la caudal y desde la región lateral a la media. La próstata normal es blanda, regular, no dolorosa a la presión ligera y la prominencia central se identifica con facilidad. El aumento de volumen con consistencia pétrea sugiere un proceso maligno, pero las neoplasias de la próstata son poco frecuentes en la edad que los hombres consultan por infertilidad. El aumento de volumen blando y doloroso de la próstata es propio de los procesos inflamatorios. Las vesículas seminales no se palpan normalmente y cuando se palpan o son dolorosas indican un proceso inflamatorio. La inflamación de las vesículas seminales generalmente se acompaña de prostatitis. Las alteraciones anatómicas de las vesículas seminales se detectan mejor por ecografía con un transductor rectal. Investigaciones complementarias Análisis de semen

Es imprescindible realizar por lo menos un análisis de semen. Generalmente se utilizan los procedimientos recomendados y los valores estandarizados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el espermograma54 (cuadro 17.5). Es importante garantizar una recogida adecuada de la muestra del semen. La muestra debe ser fresca, recogida en un contenedor plástico estéril y debe mantenerse con una temperatura similar a la del cuerpo si es transportada. Se recomienda un período de abstinencia de 2 a 3 días antes de la colección, largos períodos de abstinencia pueden alterar los parámetros seminales y no ayudan a su interpretación.11 Es importante determinar si no se ha perdido una parte del eyaculado, en especial la primera fracción que contiene la mayor concentración de espermatozoides. Si el análisis de semen es normal no es necesario repetirlo. En pacientes con varicocele, es aconsejable realizar un chequeo periódico del semen, pues este puede mostrar oscilaciones y deterioro evolutivo,

Cuadro 17.5. Valores normales del espermograma

Cuadro 17.6. Nomenclatura de las alteraciones seminales

Prueba Estándar

Valor

Volumen pH Concentración espermática Cantidad total de espermatozoides Movilidad

≥ 2 mL 7,2-8,0 ≥ 20 · 106 espermatozoides/mL

Normozoospermia Eyaculado normal Oligozoospermia Concentración espermática < 20 x 106/mL Astenozoospermia < 50 % de los espermatozoides con movimientos progresivos (a y b) < 25 % de los espermatozoides con movimiento a Teratozoospermia < 30 % de los espermatozoides con morfología normal Oligoastenoterato- Cuando la concentración, zoospermia la movilidad y la morfología están afectadas. Pueden combinarse sólo dos de estas tres alteraciones Azoospermia Ausencia de espermatozoides en el eyaculado Aspermia Ausencia de eyaculado

≥ 40 · 106 espermatozoides por eyaculado ≥ 50 % con progresión hacia delante (categorías a y b) ≥ 25 % con progresión rápida (categoría a) dentro de los 60 min del eyaculado

≥ 30 % con formas normales Viabilidad ≥ 75 % vivos Leucocitos < 1 · 106/mL Prueba Inmuno- < 20 % de los espermatozoibeat des con partículas adheridas Prueba MAR < 10 % de los espermatozoides con partículas adheridas Opcionales α - g l u c o s i d a s a ≥ 20 mU por eyaculado (neutral) Cinc (total) ≥ 2,4 mmol por eyaculado Ácido cítrico (to- ≥ 52 mmol por eyaculado tal) Fosfatasa ácida ≥ 200 U por eyaculado (total) Fructosa (total) ≥ 13 µmol por eyaculado Morfología

Tipos de movilidad. a: movimiento progresivo rápido. b: movimiento progresivo lento. c: movilidad no progresiva. d: inmóvil.

principalmente en la cantidad, morfología y movilidad de los espermatozoides. Si el semen es anormal debe repetirse su estudio y si su resultado difiere mucho del primero es recomendable realizar una tercera investigación con un intervalo de tiempo mayor, al menos con tres semanas de separación. El semen se clasifica de acuerdo con el resultado de la muestra menos afectada o de mayor calificación. La mejor calificación posible del semen anormal es el semen con anticuerpo y la peor es la aspermia. 2, 11 (cuadro 17.6 y anexo 1).

Tipos de movilidad. a: movimiento progresivo rápido. b: movimiento progresivo lento. c: movilidad no progresiva. d: inmóvil.

Se ha discutido mucho el valor del estudio convencional del semen en el pronóstico de la fertilidad del hombre. Generalmente se asume que los espermatozoides con movimientos rápidos son fertilizantes, pero algunos autores consideran que la posibilidad de fertilizar de los espermatozoides con movilidad lenta, lineal o no lineal, puede ser superior y se ha comunicado que cuando la concentración de espermatozoides con movilidad b es menor de 5 · 106 /mL no se produce el embarazo.55,56 La movilidad lineal rápida se asocia con movimientos laterales de poca amplitud de la cabeza; y estos movimientos con una disminución del porcentaje de ovocitos fertilizados y poca penetración espermática del mucus cervical. Por otra parte, una velocidad espermática muy rápida puede asociarse con una longevidad disminuida de los espermatozoides, por agotamiento rápido del ATP intracelular y de las fuentes de energía. En general, los parámetros del estudio convencional de semen se han usado para estimar la fertilidad potencial en el hombre y las decisiones terapéuticas que se toman

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con la mujer son influidas por los resultados del espermograma. Sin embargo, ninguno de los parámetros convencionales parece tener una influencia determinante en las probabilidades de concepción de la pareja y son poco útiles para estimar el potencial de fertilidad de los espermatozoides.55,56 Espermocultivo

Las infecciones genitales sintomáticas se reconocen con facilidad y se eliminan con el tratamiento adecuado. El tratamiento con antibiótico de la prostatitis y de la próstatovesículo-epididimitis tiene un efecto beneficioso sobre los parámetros seminales y puede producir embarazos espontáneos en 40 % de las parejas, lo que se ha explicado por la reducción de las especies reactivas de oxígeno, debido a la disminución de agentes prooxidantes microbianos y/o leucocitarios.57,58 Otro significado parece tener el semen con bacterias en un individuo asintomático, pues se ha hallado una pobre relación entre las alteraciones del espermograma y los gérmenes aerobios y anaerobios hallados en el espermocultivo. Por tal motivo, se considera poco útil el espermocultivo rutinario en la infertilidad.59 Anticuerpos antiespermatozoides

Se considera que los anticuerpos antiespermatozoides no son una causa absoluta de infertilidad, aunque su presencia en las secreciones del aparato reproductor puede comprometer la fertilidad y reducir las probabilidades de embarazo. Es probable que el factor inmunológico participe en la infertilidad en 4 a 8 % de los hombres infértiles y en 10 a 20 % de las parejas con infertilidad inexplicada.60-62 Debe sospecharse la presencia de anticuerpos antiespermatozoides en pacientes con prueba poscoital anormal, aglutinación y/o movilidad espermática reducida. En la actualidad se dispone de varios tipos de investigaciones para detectar inmunoglobulinas en la superficie de los espermatozoides móviles como: la reacción de antiglobulinas mixta (MAR); las antiglobulinas radiomarcadas y la prueba o test Inmunobeat (IBT). Estas

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pruebas pueden usarse para detectar directamente inmunoglobulinas adheridas a los espermatozoides o para detectar indirectamente inmunoglobulinas que se unen a los espermatozoides en los distintos fluidos reproductivos. Las pruebas inmunológicas se hacen con espermatozoides móviles, pues su fijación puede desnaturalizar los antígenos de superficie o permeabilizar los espermatozoides y exponer antígenos intracelulares no relacionados con los que se buscan en la prueba.60,63-65 Las pruebas inmunológicas determinan el tipo de inmunoglobulina, el porcentaje de espermatozoides con anticuerpos y la región del espermatozoide en que está adherido el anticuerpo. La inmunoglobulina G (IgG), la inmunoglobulina A (IgA) y la inmunoglobulina M (IgM), son desiguales estructuralmente, actúan con el complemento de forma distinta y causan diferentes alteraciones en la función espermática. La IgG y la IgA actúan sobre la cabeza y la cola del espermatozoide, mientras que la IgM actúa sobre la punta de la cola. Los anticuerpos con acción directa sobre la cola afectan la traslación de los espermatozoides, mientras que los que tienen acción directa sobre la cabeza afectan la interacción entre los gametos 60,66 (cuadro 17.7). Cuadro 17.7. Acción de los anticuerpos antiespermatozoides Acción

Globulina

Transporte espermá- Todo los tipos de anticuerpos pueden inhibirlo. tico La IgA parece la más importante en la inhibición de la penetración espermática del mucus cervical Capacitación esper- La IgG y la IgM interfiemática y reacción ren la capacitación y reacción acrosómica de los acrosómica espermatozoides Interacción entre los La IgG e IgM interfieren la capacidad de los espergametos matozoides para fertilizar el óvulo IgA: inmunoglobulina A. IgG: inmunoglobulina G. IgM: inmunoglobulina M.

Es difícil precisar la participación de los anticuerpos antiespermatozoides en la infertilidad, pero en el suero de 19 % de los hombres, 20,4 % de las mujeres y 32,8 % de las parejas infértiles pueden hallarse anticuerpos aglutinantes y/o inmobilizadores de los espermatozoides. En 52 % de los pacientes con inmunoglobulinas en el suero estas se hallan presentes también en el semen y estos pacientes tienen una concentración y movilidad espermática disminuidas significativamente . Por otra parte, en 32 % de los hombres con varicocele palpable y en 1 a 4 % de los hombres sin varicocele pueden detectarse inmunoglobulinas adheridas a los espermatozoides.67,68 Finalmente, 77 % de los hombres con oligozoospermia idiopática puede tener anticuerpos contra otros tejidos del organismo y en 75 % de las biopsias testiculares de estos pacientes se detectan depósitos de IgG y de componentes del complemento III. 61 Antígenos localizados en diferentes compartimientos de la cabeza de los espermatozoides pueden participar en la interacción del espermatozoide y el óvulo. Recientemente se han aislado dos proteínas de zona en la membrana de los espermatozoides de hombres infértiles que son reconocidas por anticuerpos específicos. La proteína antigénica P36 se localiza principalmente en el segmento ecuatorial de la cabeza del espermatozoide y se une a anticuerpos anti-P36 que disminuyen la capacidad de unión y penetración de los espermatozoides humanos a los ovocitos de hámster desprovistos de la zona pelúcida. Por su parte, la proteína P18 tiene una localización más difusa en el acrosoma y zonas posacrosomales; y se une a anticuerpos anti-P18 que disminuyen la capacidad de penetración de los espermatozoides, sin afectar significativamente su unión a la membrana del ovocito. 69 Investigaciones adicionales

Termografía escrotral. Está indicada en pacientes con espermograma anormal para descartar el varicocele subclínico. El paciente debe permanecer desvestido en una habitación cuya temperatura no exceda los

22 oC, alrededor de cinco minutos para permitir que se equilibren la temperatura de la piel del escroto y la ambiental. Con el paciente de pie se trae el escroto hacia delante y se coloca sobre la piel, encima del plexo pampiniforme, una tira con cristal liquido sensible que cambia de color y refleja la temperatura de la piel del escroto subyacente. 2 La temperatura de la piel escrotal normalmente es menor que 33 oC. En caso de insuficiencia venosa espermática, se produce un flujo retrógrado que llena los plexos pampiniforme y eleva la temperatura de la piel del escroto situada encima del plexo a valores mayor que 33 oC. Pueden producirse falsos positivos si se eleva la temperatura por inflamación de la piel o de las estructuras del interior del escroto. Si la termografía escrotal es negativa es muy probable que no exista una insuficiencia venosa espermática. También existen procedimientos que pueden medir la temperatura intraescrotal. En pacientes con insuficiencia de la vena espermática, la temperatura intraescrotal aumenta cuando el paciente se pone de pie, mientras que tiende a disminuir en los individuos sin reflujo de la vena espermática. 70 Doppler testicular. Se indica para descartar el varicocele subclínico en pacientes con alteraciones del espermograma. Su alteración refleja una etapa más avanzada de la insuficiencia venosa espermática que la termografía. Con el paciente acostado o de pie, según criterio de cada investigador, se localiza la arteria en el cordón espermático y se ordena al paciente que realice una maniobra de Valsalva, soplando con la boca abierta contra sus manos y sin permitir que el aire se escape. Durante la maniobra de Valsalva, las pulsaciones de la arteria testicular pueden disminuir, pero no hay reflujo de sangre y cuando ésta cesa puede haber un flujo venoso. En los pacientes con varicocele, se produce un reflujo venoso durante la maniobra de Valsalva y un intenso flujo venoso al cesar la maniobra de Valsalva. En nuestro medio, consideramos la prueba positiva si con la maniobra de Valsalva se observa una ampliación de la señal Doppler

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en la vena espermática y se clasifica la insuficiencia venosa en IV grados (cuadro 17.8. Fig. 17.1 y 17.2). El ultrasonido (US) Doppler requiere experiencia del examinador y una adecuada cooperación del paciente. Pueden producirse falsos positivos por contracción y relajación del músculo cremaster y falsos negativos por una insuficiente presión torácica durante la maniobra de Valsalva. Ultrasonido Doppler color. Existen discrepancias sobre la utilidad del ultrasonido Doppler color en el diagnóstico del varicocele. Con el criterio diagnóstico habitual, que acepta un diámetro venoso mayor o igual que 3 mm para diagnosticar el varicocele, se ha logrado una sensibilidad de 53 % y una especificidad de 91 %. Algunos autores, 71 utilizan una escala de 0 a 3 puntos para valorar el diámetro venoso máximo, la suma de los diámetros de las venas espermáticas y los cambios del flujo venoso durante la maniobra de Valsalva. Aceptan como criterio diagnóstico de varicocele un punteo total de 4 puntos y tienen una sensibilidad de 93 % y una especificidad de 85 %, comparado con el examen físico. Con este sistema de punteo detectan 100 % de los varicoceles moderados y grandes, mientras que solo 68 % de estos cuando utilizan el criterio diagnóstico tradicional (Fig. 17.3).

Fig. 17.2. Reflujo venoso durante la maniobra de Valsalva de unos 2 s de duración. Compatible con insuficiencia venosa espermática grado ++.

Fig. 17.3. Doppler color en un paciente con insuficiencia venosa espermática del lado izquierdo. Las flechas señalan la dilatación venosa.

Cuadro 17.8. Grados de la insuficiencia venosa espermática según ultrasonido doppler testicular Grado I

Figura 17.1. Paciente con reflujo venoso prolongado de relativamente baja velocidad negativa de insuficiencia venosa espermática.

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Cuando el reflujo venoso dura < 2 segundos Grado II Cuando el reflujo venoso dura 2-3 segundos Grado III Cuando el reflujo venoso dura > 3 segundo Reflujo venoso espontáneo que se intensifica al realizar la maniobra

Estudio imagenológico de la región hipotálamo-hipofisaria. En los pacientes con déficit de gonadotropinas hipofisarias, debe obtenerse una imagen de la región selar y paraselar por resonancia magnética nuclear (RMN) y/o tomografía axial computadorizada (TAC). En estos pacientes, pueden ser necesarios estudios hormonales adicionales para conocer el estado de la función hipofisaria, como la prueba de estimulación con hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), sensibilidad a la insulina y la prueba de estimulación con hormona liberadora de tirotropina (TRH), entre otras.72 Biopsia testicular. El tejido testicular para biopsia debe ser fijado en solución de Bouin o Steive, pues el formaldehído altera la estructura normal del testículo. Con fines diagnósticos, se recomienda clasificar los hallazgos de la biopsia testicular 2 (cuadro 17.9). La biopsia testicular está indicada en los pacientes que se sospecha una azoospermia obstructiva, por la azoospermia, el volumen testicular normal y la concentración de FSH normal. Debe realizarse cuando se disponga de métodos adecuados de microcirugía u otro método de reproducción asistida (RA) para tratarlos. Algunos cirujanos prefieren evitar la biopsia testicular por temor a afectar los resultados de la microcirugía y se les debe consultar previamente.2 Las técnicas de RA actuales, en especial la inyección intracitoplasmática de un espermatozoide (ICSI), han cambiado definitivamente las prácticas en andrología y han hecho posible la paternidad biológica en situaciones impensables con anterioridad. Por Cuadro 17.9. Clasificación de las alteraciones de la biopsia testicular Espermatozoides Espermatogénesis completa en la mayoría de los túbulos presentes seminíferos Espermatozoides La espermatogénesis es incompleta, debido al arresto ausentes de las células germinales en la etapa de espermatogonia, espermátide o espermatocito

otra parte, han impulsado el desarrollo de pruebas especializadas para investigar la capacidad fertilizante de los espermatozoides y han hecho más precisas las investigaciones morfológicas de los espermatozoides y de la biopsia testicular.73,74 Cuando la azoospermia se acompaña de testículos disminuidos de tamaño y concentración de FSH sérica elevada, como en el síndrome de sólo células de Sertoli o la hialinización de los túbulos seminíferos, refleja una afectación severa de los túbulos seminíferos y no está indicada la biopsia testicular. Estudios genéticos. El cariotipo debe indicarse en pacientes con azoospermia u oligozoospermia severa. La alteración genética más común es el síndrome de Klinefelter, que se caracteriza en la forma clásica del síndrome por el cariotipo 47,XXY, los testes pequeños y duros, la ginecomastia y la azoospermia. El síndrome de Kallmann se produce por una mutación de los genes KAL1, que determina un fallo en la migración de las neuronas olfatoria hasta el hipotálamo y se caracteriza por la presencia de anosmia en un paciente con un hipogonadismo hipogonadotrópico. Recientemente se han descrito pacientes con oligozoospermia o azoospermia asociada a microdeleciones del brazo largo cromosoma Y (Yq-). Estas alteraciones pueden hallarse en 18 % de los pacientes azoospérmicos idiopáticos, en 14 % de los oligozoospérmicos severos idiopáticos, en 11 % de los azoospérmicos y en 4 % de los oligozoospérmicos.11,75,76 Algunos autores han hallado deleción de la subregión de los AZF (AZF = del ingles azoospermia factor) en 6,9 % de los pacientes azoospérmicos u oligozoospérmicos severos con fallo idiopático de los túbulos seminíferos; y de los genes DAZ (del inglés deleted in azoospermia), principales genes testiculares AZF del cromosoma Y, en 10 % de los pacientes azoospérmicos.77-79 Determinaciones hormonales. En el hombre infértil, las determinaciones hormonales son electivas y menos necesarias que en la mujer.

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Hormona foliculoestimulante (FSH). Su determinación es de poca utilidad en los pacientes con azoospermia u oligozoospermia en los que se conozca la causa de la infertilidad. Su elevación en pacientes con volumen testicular disminuido sugiere un daño severo de la espermatogénesis y permite diferenciar los hipogonadismos primarios o hipergonadotropos de los secundarios, que tienen valores disminuidos o normales de FSH y daño orgánico o funcional hipotálamo-hipofisario. En pacientes azoospérmicos con FSH y volumen testicular normal, debe descartarse una ausencia u obstrucción de las vías seminales. Hormona luteinizante (LH). Los pacientes hipogonádicos se reconocen habitualmente por los niveles disminuidos de T y los cambios de la FSH sérica, más que por las alteraciones de la LH. Sin embargo, las determinaciones de LH son esenciales para el diagnóstico del síndrome de resistencia o insensibilidad periférica a los andrógenos. Este síndrome se sospecha en hombres con azoospermia u oligozoospermia que tienen valores de LH y T aumentados, disminución de la dihidrotestosterona (DHT) y un aumento de la relación T/DHT. El estradiol sérico (E2) también está aumentado en estos pacientes. Estas alteraciones hormonales se hacen más evidentes durante la estimulación testicular con hCG. Los pacientes con la forma completa del síndrome, o Síndrome de Reifenstein, tienen diferentes grados de hipogonadismo, ginecomastia e hipospadia. Las formas parciales o ligeras de la resistencia periférica a los andrógenos producen oligozoospermia o azoospermia, sin las alteraciones somáticas descritas en el síndrome completo. 80, 81 Testosterona. Es indispensable para el diagnóstico del hipogonadismo, particularmente en los que la FSH no está elevada. En estos pacientes, niveles bajos de T indican un hipogonadismo secundario de origen hipotalámico o hipofisario, normo o hipogonadotrópico, y debe hacerse un estudio imagenológico de la región selar y paraselar. En hipogonádicos primarios o hipergonadotrópicos, la determinación de T no añade ningún elemento adicional al diagnóstico y bas-

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ta con detectar la elevación de la FSH. Debe medirse la T en pacientes con disfunción eréctil, pues esta puede ser consecuencia de un hipogonadismo. Prolactina (PRL). La PRL puede elevarse por el uso de medicamentos, entre los que se incluyen: haloperidol, butirofenonas, fenotiazinas, imipramina, amitriptilina, clomipramina, morfina, heroína, reserpina, alfametildopa, sulpirida, metoclopramida, domperidona, cimetidina, verapamilo y los anticonceptivos, entre otros. El estrés, incluso el de la venipuntura, puede elevar temporalmente los valores de PRL. Para evitar el efecto de la venipuntura se ha recomendado utilizar un catéter para tomar 3 a 4 muestras de sangre con 15 min de intervalo y determinar la PRL en una mezcla alicuota de la sangre de las muestras, promediar sus diferentes valores o aceptar el valor menor. 9, 72,82 Si la PRL está elevada debe repetirse su determinación y si permanece elevada se recomienda investigar la función tiroidea, ya que su aumento puede ser producido por un hipotiroidismo subclínico. En caso de hiperprolactinemia con sospecha de disfunción o fallo hipotálamo-hipofisario, como el hipogonadismo con FSH baja o normal y la disfunción sexual, debe obtenerse una imagen de la silla turca buscando una lesión ocupativa de espacio de la región selar o paraselar. Los valores de PRL mayor o igual que 100 a 200 ng/mL son propios de los adenomas hipofisarios productores de PRL. Cuando estos valores alcanzan niveles mayores o igual que 300 ng/mL es muy probable que el tumor sea un macroprolactinoma o adenoma hipofisario secretor de PRL mayor que 10 mm de diámetro. La hiperprolactinemia menor que 100 ng/mL sugiere una causa funcional de la misma.9,72,82 La galactorrea es menos frecuente en el hombre aún en presencia de un adenoma productor de PRL, que tiende a ser de mayor tamaño y con menos síntomas que en la mujer.72,82 Otras determinaciones hormonales. La determinación de E2 puede ser necesaria para descartar un tumor adrenal o testicular productor de estrógenos en hombres con ginecomastia. La disminución de la DHT y

de la relación T/DHT son útiles en el diagnóstico de la resistencia periférica a los andrógenos. Orina posorgasmo. Si se produce el orgasmo pero no hay eyaculación o el eyaculado es muy pequeño, debe considerarse la posibilidad de una eyaculación retrógrada total o parcial. En este caso, debe recogerse la orina posorgasmo después del acto sexual o de la masturbación. Si ésta tiene un aspecto opalescente o nebuloso y contiene muchos espermatozoides, apoya el diagnóstico de eyaculación retrógrada y debe investigarse la posibilidad de una neuropatía autonómica en un paciente con diabetes mellitus, esclerosis múltiple o con el antecedente de cirugía del cuello vesical. Es importante precisar si la muestra colectada contiene espermatozoides móviles que puedan ser utilizados en una inseminación. Otras investigaciones de laboratorio. Además del hemograma, la eritrosedimentación, la serología y la orina, pueden ser necesarias otras pruebas orientadas por el cuadro clínico del paciente para detectar posibles enfermedades sistémicas que afectan la fertilidad. Deben realizarse pruebas para identificar el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) si lo sugieren los elementos de la historia clínica y del examen físico. Si la orina sugiere infección o contiene cantidades significativas de bacterias es preciso su identificación por técnicas de cultivo o marcadores bioquímicos. Si se dispone de ellas, están indicadas la determinación de IgG e IgM específicas para Chlamydia trachomatis, que demuestran contacto con el microorganismo; o antígenos contra Chlamydia en la primera orina de la mañana o en muestras de exudados o fluidos del tracto genital, que demuestran indirectamente su presencia. Algunos autores han hallado anticuerpos IgG e IgM para citomegalovirus en 13,5 % de los hombres infértiles e identificado el virus por técnicas de ADN en el semen de 2 de 70 pacientes infértiles. 83 Si se sospecha una infección genital, puede obtenerse fluido prostático por masaje suave de la próstata durante el examen rectal y examinarlo en un microscopio de fase

o hacer un extendido teñido con Giemsa. La presencia de espermatozoides es común y no se considera patológica. El fluido prostático normal contiene menor de 5 leucocitos por campo de alto poder de resolución (400 X). Se considera anormal si aparecen más de 10 leucocitos por campo de 400 X, junto con bandas de mucus y células prostáticas posiblemente degeneradas. La presencia de 5 a 10 leucocitos por campo sin bandas mucosas tiene un significado dudoso. Si no obtiene fluido prostático después del masaje de la próstata, se recogen los primeros 10 mL de la emisión de orina después del mismo para análisis bacteriológico y citológico. Se considera anormal si se hallan en el sedimento urinario más de 5 leucocitos y/o 3 ó más células rojas por campo de 400 X.2 Clasificación diagnóstica de la infertilidad en el hombre

Según la clasificación del semen, la historia clínica y el examen físico el paciente se incluye en una categoría diagnóstica, según la clasificación utilizada por la OMS, 2 u otra46 (cuadro 17.10, anexo 2 y anexo 3). EVALUACIÓN DE LA MUJER INFÉRTIL

Si la mujer acude sola a la consulta es conveniente interrogar los aspectos que puedan resultar engorrosos en presencia del marido, pero es indispensable que el hombre asista y participe en la investigación de la infertilidad desde los primeros momentos. Historia Clínica

Las investigaciones se inician después de un año de intentos infructuosos de la pareja para lograr el embarazo. En pacientes con amenorrea primaria o secundaria, es razonable comenzar las investigaciones al acudir a la consulta pues es muy probable que existan problemas ovulatorios importantes. En pacientes de edad avanzada, pueden comenzarse los estudios después de 6 meses de coito no protegido sin lograr el embarazo, aún cuando no cumplan el criterio de infertilidad.13 175

Cuadro 17.10. Categorías diagnósticas de la infertilidad masculina 1. Disfunción sexual y/o eyaculatoria 2. Causa inmunológica 3. Causa no demostrable 4. Anormalidad aislada del plasma seminal 5. Causa yatrógena 6. Causa sistémica 7. Anomalías congénitas 8. Daño testicular adquirido 9. Varicocele 10. Infección de las glándulas accesorias masculinas 11. Causa endocrina 12. Oligozoospermia idiopática 13. Astenozoospermia idiopática 14. Teratozoospermia idiopática 15. Azoospermia obstructiva 16. Azoospermia idiopática Tomado de: Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Male partner. In: WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows Eds. University Press. Cambridge 1993:1-34.

La edad de la paciente es significativa, pues la fertilidad de la pareja disminuye con el aumento de la edad de ambos miembros. La fertilidad de la mujer mayor que 35 años es significativamente menor que la de menos edad. Pueden lograr el embarazo 75 % de las mujeres menores de 25 años luego de seis ciclos menstruales de coito no protegido, mientras que solo 25 % lo logra cuando la edad es mayor que 35 años.13 Además, en 44 % de las pacientes con infertilidad inexplicada y en 36 % con otras causas de infertilidad la edad de la mujer es mayor que 30 años. Por otra parte, las parejas con infertilidad inexplicada más de 3 años de duración tienen peor pronóstico para lograr el embarazo y cada año adicional en la duración de la infertilidad lo empeora 9 %.7 Historia de la fertilidad

Tipo de infertilidad. Debe precisarse si la mujer nunca ha embarazado (infertilidad primaria), o si ha estado embarazada con anterioridad aunque sea con otra pareja y no lo logra después de un año de relaciones sexuales sin protección (infertilidad secundaria).

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Embarazos y partos. El número de hijos durante el matrimonio actual o en matrimonios anteriores es trascendente en las motivaciones de las parejas para continuar el estudio de la infertilidad. En 64 % de las parejas con infertilidad primaria se concluyen las investigaciones, pero el porcentaje es menor en las parejas con infertilidad secundaria.84 Es importante recoger detalles de los embarazos y partos, como sepsis, sangramientos, nacimientos viables y prematuridad. Las complicaciones posparto o posaborto del último embarazo son importantes, pues aumentan el riesgo de oclusión tubaria bilateral. El nacimiento se considera viable si el parto se produce después de la semana 20 de gestación, a partir del comienzo del último período menstrual, o el recién nacido pesa más de 500 g. Abortos. El aborto espontáneo es la pérdida del embarazo antes de completar la semana 20 de gestación o de un feto menor de 500 g. Para aceptar que se ha producido el aborto, es necesario haber demostrado el embarazo por método bioquímico, ultrasonográfico y/o comprobar el aborto por examen macroscópico o estudio histológico. Se registran las manipulaciones quirúrgicas y las complicaciones, particularmente las infecciones pélvicas. Si el aborto es provocado, se precisa el método utilizado para inducirlo. Pueden presentarse inflamaciones pélvicas en 10 a 20 % de los abortos inducidos. El riesgo de oclusión tubaria bilateral aumenta dos veces después de un aborto y hasta tres veces después de tres o más abortos. El riesgo de enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) después de un aborto es 3 a 6 veces mayor en mujeres con infecciones cervicales por Chlamydia trachomatis.84 Por otra parte, los legrados pueden causar adherencias de la cavidad uterina o síndrome de Asherman. Las adherencias de la cavidad y/o del cuello uterino pueden producir abortos e infertilidad y deben ser tratadas. El tratamiento de las adherencias por histeroscopia puede lograr embarazo a término en 71 % de las abortadoras por esta causa y en 63 % de las mujeres infértiles

por igual motivo, con 37 % de los embarazos viables. 85 Embarazo ectópico. Es importante saber si la cirugía fue conservadora y si el ovario fue afectado. Debe tenerse muy presente que 10 a 30 % de los embarazos puede ser ectópico, que 15 a 50 % de las pacientes puede ser incapaz de concebir con posterioridad y que en pacientes con antecedente del mismo aumenta 40 veces el riesgo de un nuevo embarazo ectópico. 86 Embarazo molar. Es necesario conocer los detalles del diagnóstico, del tratamiento y de la evolución de las determinaciones de hCG urinaria, plasmática u otros procedimientos utilizados en el diagnóstico y evolución del embarazo molar. 87,88 El seguimiento con hCG se realiza habitualmente hasta 2 años después de la evacuación de la mola hidatiforme y no se aconseja un nuevo embarazo hasta 1 año después de normalizados los niveles de hCG. Duración de la infertilidad. Es el número de meses consecutivos con relaciones sexuales sin protección y sin lograr embarazo. Se descuentan los meses de separación o abstinencia y los meses en que la pareja ha usado métodos anticonceptivos. Aproximadamente 10 % de las parejas puede lograr el embarazo mientras se realizan las investigaciones por infertilidad, lo que es más probable en las parejas más jóvenes y con menos tiempo de duración de la infertilidad. El embarazo espontáneo es poco probable cuando la duración de la infertilidad es mayor o igual que 3 años y es necesario el tratamiento de estas parejas para aumentar las posibilidades de embarazo. 72, 84, 89 Uso de anticonceptivos. Es importante conocer el método anticonceptivo utilizado por la pareja. Los dispositivos intrauterinos (DIU) aumentan 2,6 veces el riesgo de infertilidad tubaria y 4 a 5 veces el riesgo de EPI cuando se implantan posparto. En el 3,8 a 5,2 % de las mujeres que usan DIU se producen signos de EPI y necesitan que se les retire el DIU. Los DIU con cobre parecen tener menos riesgos de oclusión tubaria que los otros dispositivos. 90 Los anticonceptivos hormonales orales o inyectables pueden producir amenorrea

pospíldora o demorar el restablecimiento de la ovulación después de cesar su administración. Sin embargo, es posible que los anticonceptivos orales tengan un efecto protector contra la EPI, debido al espesamiento del mucus cervical que forma una barrera protectora. Se calcula que 1 a 2 % de las mujeres en edad reproductiva padecen una EPI, su frecuencia es de 0,91 % en las que usan anticonceptivos orales, 1,39 % en las que usan métodos de barrera y 3,8 a 5,2 % en las que usan DIU.90 No obstante, estos datos deben analizarse con cautela pues el diagnóstico de inflamación pélvica es clínico y es más probable que se haga si la paciente con dolores abdominales usa un DIU. Por otra parte, es posible que los anticonceptivos orales no protejan contra las salpingitis no gonocócica, como la producida por Chlamydia trachomatis. Al parecer, el número de parejas sexuales y las ETS parecen factores más importantes en la oclusión de las trompas que el uso de DIU.90 Investigaciones y tratamientos previos

Es importante conocer el resultado de las investigaciones y el tratamiento previo para evitar repeticiones innecesarias. No obstante, es recomendable reconsiderar el diagnóstico de la infertilidad de la pareja si no se logra el embarazo luego de 3 ciclos de tratamiento con gonadotropinas. Algunos medicamentos pueden afectar temporal o definitivamente la ovulación. Los citostáticos y la irradiación abdominal pueden dañar definitivamente los ovarios. Los citostáticos más usados en la edad en que se consulta por infertilidad son los utilizados para el tratamiento de los linfomas. Los esteroides sexuales afectan la fertilidad durante su utilización y puede demorarse el restablecimiento de la ovulación al suspenderlos. Es importante registrar el uso de drogas que puedan producir hiperprolactinemia y el uso actual de cualquier otro medicamento (cuadro 17.11). Antecedentes que pueden afectar la fertilidad

Enfermedades sistémicas. Las enfermedades sistémicas pueden afectar la ovula177

Cuadro 17.11. Algunas drogas que pueden afectar la fertilidad en la mujer Los citostáticos pueden causar amenorrea y anovulación reversible o definitiva Los estrógenos, los antiSexoesteroides conceptivos hormonales y los progestágenos pueden afectar el mucus cervical, la ovulación y la implantación Las fenotizinas como la Neurolépticos clorpromazina y las butirofenonas como el haloperidol, bloquean el efecto de la dopamina endógena y producen hiperprolactinemia Los antidepresivos tricíAntidepresivos clicos y los inhibidores de la monoamino oxidasa producen hiperprolactinemia La reserpina y la metilAntihipertensivos dopa pueden producir hiperprolactinemia Medicamentos usados La metoclopramida, el en el tratamiento de domperidona y la cimesíntomas gastrointesti- tidina pueden producir hiperprolactinemia nales Terapia citotóxica

Tomado de Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, et al. Female partner. In: WHO manual for the standardi-zed investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows, Eds. WHO, Cambridge University Press 1993:40.

ción por el deterioro general que producen. La tuberculosis y otras granulomatosis pueden dañar las trompas y afectar directamente la fertilidad. La diabetes mellitus insulinodependiente o tipo 1 (DMT1) puede afectar la liberación de Gn-RH y producir amenorrea hipotalámica. Lo mismo sucede en la anorexia nerviosa y en las mujeres con entrenamiento físico excesivo.91 La diabetes mellitus y las enfermedades tiroideas controladas no afectan habitualmente la fertilidad. 84

Cirugía. La cirugía abdominal e hipofisaria pueden dañar la fertilidad. La apendiceptomía es la cirugía abdominal más

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frecuente en la mujer infértil y puede hallarse como antecedente en 11,7 % de estas pacientes. En 15 % de las mujeres apendiceptomizadas se producen complicaciones sugestivas de peritonitis. Además, las pacientes con antecedentes de apendiceptomía tienen mayor frecuencia de oclusión tubaria bilateral y adherencias pelvianas que las pacientes sin el antecedente. 84 No obstante, otros autores, 92 no hallan un mayor riesgo de infertilidad en pacientes con antecedentes de apendicitis, incluso con perforación del apéndice. La cirugía hipofisaria puede dañar la región hipotálamo-hipofisaria y producir un hipogonadismo secundario o hipogonadotrópico, lo que obliga a tratar a la paciente con dosis elevadas de gonadotropinas para lograr el embarazo. Las operaciones ginecológicas producen adherencias pelvianas y aumentan la posibilidad de alteraciones de las trompas.3,72,93-95 Enfermedad pélvica inflamatoria (EPI). En 11,7 % de las pacientes con infertilidad se recoge el antecedente de EPI en la historia clínica. En estas pacientes son más frecuentes todas las alteraciones de las trompas y las adherencias de la pelvis y los ovarios. Además, el riesgo de embarazo ectópico puede aumentar unas 10 veces después de una salpingitis aguda.84 Las pacientes con antecedente de EPI tienen menos embarazos espontáneos antes de concluir los estudios por infertilidad (6,3 %) que las que no tienen el antecedente (12,8 %), pero más que las pacientes con infertilidad de causa no precisada (3 %). Al parecer, la frecuencia de infertilidad en pacientes con antecedente de EPI está directamente relacionada con la severidad de los cambios inflamatorios hallados en la laparoscopia. 6, 84 Enfermedades de transmisión sexual (ETS). El dato puede ser negado por el miembro de la pareja en presencia del otro y para que sea confiable debe recogerse en privado. Si la ETS se acompaña de leucorrea deben anotarse sus características e investigar la misma, incluyendo pruebas para Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae.

En un estudio multinacional de infertilidad de la OMS, 3,7 % de las mujeres reconoció la existencia de ETS. Aproximadamente la mitad era causada por Neisseria gonorrhoeae y la otra mitad era inespecífica o de origen desconocido, aunque es posible que en muchos pacientes sea debida a Chlamydia trachomatis.84 La incidencia de Chlamydia trachomatis ha aumentado dramáticamente en los últimos años y ha sobrepasado a la gonorrea como la mayor causa de EPI en Europa y América del Norte. El aumento refleja una mejoría de los métodos de diagnóstico, pero también un aumento absoluto de los casos. Actualmente en los países escandinavos, 90 % de los casos de ETS son debidos a Chlamydia trachomatis y 10 % a Neisseria gonorrhoeae. En 25 % de las mujeres infértiles con alteraciones de las trompas no se recoge el antecedente de ETS y en 69,2 % de las pacientes con infertilidad tubaria no se recoge el antecedente de EPI aguda; pero en 15 % de los cultivos de tejido endometrial y de las trompas obtenidos de pacientes operados por infertilidad tubaria, se ha demostrado infección por Chlamydia trachomatis y se considera que este organismo parásito intracelular es una causa importante de infertilidad tubaria.6,96-99 La detección del plásmido de ADN por reacción de cadena de polimerasa es un método estandarizado en la actualidad para el diagnóstico de la Chlamydia trachomatis, aunque ninguna prueba tiene exactitud diagnóstica aisladamente. La mayor sensibilidad y especificidad en los estudios para Chlamydia trachomatis parece obtenerse con los ensayos siguientes: inclusión de fluorescencia total (100 % de sensibilidad y 80,6 % de especificidad); IgM por microinmunofluorescencia (78,6 % de sensibilidad y 93,6 % de especificidad), e inmunoensayo enzimático de proteína 60 con choque de calor (42,9 % de sensibilidad y 100 % de especificidad).100 La presencia de inmunoglobulinas específicas para Chlamydia en el suero es más frecuente en mujeres infértiles que en las fértiles. En 11,9 % de las mujeres infértiles se halla IgG y en 8,9 % IgA específicas para

Chlamydia, pero se discute su efecto sobre la fertilidad y su influencia en los resultados de las técnicas de RA.18,101,102 Secreción mamaria. La secreción mamaria sanguinolenta obliga a descartar una enfermedad orgánica del tejido o los conductos mamarios. La galactorrea se confirma demostrando la presencia de glóbulos de grasa en el examen microscópico de la secreción. Aproximadamente 10 % de las mujeres infértiles tiene galactorrea, pero solo 20 % de estas tiene hiperprolactinemia. La galactorrea y la hiperprolactinemia obligan a descartar una alteración selar o paraselar, pues son signos importantes de alteración hipotálamo-hipofisaria orgánica o funcional.3,72,84,103 Otros factores que pueden afectar la fertilidad. Algunas normas éticas y religiosas dificultan el diagnóstico y tratamiento de la infertilidad, pues regulan las relaciones sexuales y prohiben la masturbación y las técnicas de RA. En estos pacientes, la muestra para analizar el semen se recoge después del acto sexual con condones especiales que no afecten los espermatozoides. La imposibilidad de utilizar las técnicas de RA es obvia. Se ha estudiado más la acción de los factores tóxicos ambientales y ocupacionales sobre la espermatogénesis, el embrión y el feto que sobre la fertilidad de la mujer. Los estudios sobre sus efectos en la infertilidad femenina han sido epidemiológicos y son poco útiles para precisar las causas de la infertilidad. No obstante, se han señalado varios agentes tóxicos capaces de producir trastornos menstruales y afectar por este mecanismo la fertilidad84,104,105 (cuadro 17.12). Ejercicio. Está bien establecido que el entrenamiento físico intenso puede producir anovulación y oligomenorrea o amenorrea, alteraciones frecuentes en las bailarinas profesionales y en las corredoras de largas distancias. Estas mujeres habitualmente tienen niveles disminuidos de FSH, LH y E2, lo que sugiere una causa hipotalámica de la alteración.106 Algunos autores consideran que los cambios de peso, más que el ejercicio, son

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Cuadro 17.12. Productos que pueden causar trastornos menstruales Colorantes orgánicos Colorantes de anilina Solventes: benceno, tolueno y xileno Petróleo e hidrocarbonos clorados Barnices de silicona orgánica Aceite mineral, lubricantes y fibras de poliamida Urea, formaldehído, tricloroetileno, estirene Oxido etilénico y mercurio inorgánico Modificado de Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, et al. Female partner. In: WHO manual for the stan-dardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows, Eds. WHO, Cambridge University Press 1993:40.

necesarios para la producción de los trastornos menstruales.13 Tabaco. Aunque se han identificado más de 60 productos mutagénicos en el tabaco que posiblemente afecten la fertilidad, los hallazgos son contradictorios y no se ha precisado con exactitud el efecto del tabaco en la fertilidad femenina. Se ha descrito que las mujeres fumadoras son más propensas a la prematuridad, que tienen menores niveles de estrógenos durante el embarazo y menopausia más temprano, y que la fertilidad disminuye con el aumento del número de cigarrillos debido a una merma de la actividad aromatasa de las células de la granulosa.107,108 Es posible que el cigarrillo afecte el peristaltismo de las trompas de Falopio y adicionalmente al sistema inmune, por lo que toda paciente que pretenda embarazar debe ser estimulada para que abandone el hábito de fumar.13 Alcohol y otras drogas. Es posible que el alcohol afecte la fertilidad por sus efectos tóxicos generales. Sin embargo, con frecuencia su consumo se asocia con malos hábitos nutricionales y con el uso excesivo de tabaco, café y drogas, por lo que es difícil individualizar su efecto. El uso de heroína, en cantidad suficiente, puede alterar el patrón menstrual y suprimir la ovulación, efecto que puede persistir después de suprimir el consumo de la droga.108,109

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Historia menstrual y ovulatoria

Debe registrarse la edad de la menarquia, que suele aparecer entre los 9 y 16 años de edad. Se considera que la menarquia es tardía si no se ha tenido la menstruación después de los 16 años de edad. Si, además, la niña no ha presentado los cambios puberales en las mamas, en el frotis vaginal o el vello pubiano, que suelen aparecer antes de la menarquia, debe considerarse que tiene una amenorrea primaria. En 50 % de las pacientes con amenorrea primaria puede hallarse un daño ovárico primario. El hipogonadismo primario o secundario y los defectos en el desarrollo de los gonaductos o de los genitales externos son más probables en las pacientes con amenorrea primaria.89,95,110 Es preciso recordar que las pacientes con agenesia mülleriana presentan una amenorrea primaria con buen desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, lo que permite excluir las otras causas de amenorrea primaria. Debe anotarse el primer día del último período menstrual y tener en cuenta el primer día del ciclo en que se realizan las investigaciones, para poder interpretar sus resultados. Se anota el promedio de duración de los ciclos y la cantidad del flujo menstrual. El ciclo menstrual es regular si dura 25 a 35 días. Si la duración del ciclo está fuera de los límites señalados, existe un patrón menstrual anormal y se anota el ciclo más corto y el más largo de los últimos seis meses. La paciente se clasifica de acuerdo con su categoría menstrual (cuadro 17.13). Se registra la presencia o ausencia de dismenorrea, su naturaleza y su severidad. La ausencia de dolor o el dolor mínimo es normal, pero la dismenorrea marcada puede ser signo de inflamación pelviana o de endometriosis. Historia coital

El momento en que se realiza el coito vaginal es más importante para la reproducción que la frecuencia absoluta del mismo. Por tanto, es importante saber si la pareja conoce el período fértil y lo toma en cuenta para orientar su actividad sexual. La frecuencia

Cuadro 17.13. Categorías diagnósticas de los trastornos menstruales Menstruaciones regulares: si el ciclo menstrual dura entre 25 y 35 días Amenorrea primaria: si no se ha producido la menarquia a los 16 años de edad Oligomenorrea: si el sangramiento espontáneo se produce entre 36 días y 6 meses Amenorrea secundaria: ausencia de la menstruación > de 6 meses, en mujeres que habían menstruado previamente Polimenorrea: si el ciclo dura menos de 25 días Menstruaciones irregulares: Cuando no se puede incluir en ninguno de los patrones mencionados

del coito se considera adecuada si la pareja realiza el coito más de dos veces al mes durante el período fértil y los ciclos son regulares. Si la pareja no utiliza un esquema en sus relaciones sexuales, la frecuencia del coito debe ser 2 o más veces por semana para considerarla adecuada. La pareja puede orientar su actividad sexual por el método de Billings, la curva de temperatura basal, el seguimiento de los niveles urinarios de LH o por otros métodos. No obstante, algunos de estos métodos son costosos y en general someten a presión psicológica las relaciones sexuales de la pareja, pueden producir disfunción sexual y no deben usarse por períodos prolongados. La dispareunia puede contribuir a disminuir la frecuencia de las relaciones sexuales. La dispareunia superficial puede ser causada por una vulvovaginitis; mientras que el dolor profundo durante el coito es propio de las alteraciones pelvianas, como las EPI y la endometriosis. Debe investigarse el uso de lubricantes vaginales que pueden afectar la viabilidad de los espermatozoides. La pareja infértil está sometida a una gran presión psicológica, el coito planificado y dirigido en los días de la ovulación puede disminuir el estímulo sexual y la lubricación vaginal; y, si la paciente no está informada, puede recurrir al uso de lubricantes vaginales para mejorar sus relaciones sexuales.

Examen físico Examen físico general

Peso y talla. Se anota el peso, la talla y se calcula el índice de masa corporal de la paciente, según la fórmula: P IMC = 2 T • IMC = índice de masa corporal • P = peso en Kg • T2 = talla al cuadrado expresada en metro

La obesidad se define comúnmente como el aumento del IMC mayor que 30. Un IMC menor que 19 sugiere la existencia de una anorexia nerviosa o un hipogonadismo hipogonadotrópico. 13 La obesidad de causa endocrina es poco frecuente. Sin embargo, la obesidad determina una serie de trastornos en la secreción de las gonadotropinas y en el metabolismo de los andrógenos, los estrógenos, la globulina transportadora de sexoesteroides, la glucosa y de la insulina, que pueden participar en la génesis de los trastornos ovulatorios y menstruales que se presentan frecuentemente en las mujeres obesas. 111, 112 El peso absoluto de la paciente se relaciona con trastornos ovulatorios, pero existen diferencias en las distintas regiones geográficas. La oligomenorrea anovulatoria es más común en mujeres con bajo peso en todas las áreas geográficas. En países desarrollados, 24 % de las pacientes tienen reglas regulares a pesar del sobrepeso, pero 35 % de las pacientes con trastornos ovulatorios tienen sobrepeso. En algunas áreas del Mediterráneo Oriental 74 % de las mujeres tiene sobrepeso corporal; sin embargo, la frecuencia de sobrepeso es similar en el grupo con trastorno ovulatorio y con ovulación normal.84 Los cambios en el peso corporal parecen más importantes que el peso absoluto de la paciente. Un aumento o disminución del peso corporal de la paciente igual o mayor que 10 % en los últimos años, se asocia a trastornos de la ovulación y de los patrones menstruales; particularmente oligomenorrea y amenorrea secundaria. Una reducción de pesomayor que 10 a 15 % puede normalizar las menstruaciones en

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pacientes obesas con trastornos menstruales, aunque no está clara la cantidad de peso que debe perderse para normalizar las menstruaciones. Por el contrario, una pérdida de peso mayor que 13 % del peso corporal ideal puede causar amenorrea en la mayoría de las mujeres y las reducciones de peso mayor o igual que 10 % pueden producir insuficiencia luteal, ciclos anovulatorios y amenorrea en pacientes obesas con reglas normales; incluso aunque el peso corporal no caiga por debajo del peso ideal. En todo caso, la mujer puede quedar embarazada sin tratamiento adicional una vez normalizado el peso corporal.111 Los cambios que ocurren en el ciclo menstrual y en la ovulación por las variaciones en el peso corporal son producidos por alteraciones en la liberación de la LH. Las dietas vegetarianas afectan más el ciclo menstrual que las dietas no vegetarianas, aún cuando causen igual reducción de peso.112,113 Las pacientes obesas tienen un aumento de la producción androgénica y una disminución de la concentración de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG). Estos cambios aumentan la concentración de T libre, pero también su aclaramiento plasmático, lo que puede explicar el hecho de que no se haya podido demostrar una relación consistente entre el peso corporal y el aumento de los niveles de andrógenos en las pacientes hirsutas.114 Green y colaboradores,115 hallaron relación entre los trastornos menstruales y el bajo o el sobrepeso corporal excesivo en pacientes nulíparas, pero no en mujeres que habían embarazado con anterioridad. Los autores hallaron que las nulíparas con un peso menor o igual que 85 % del peso ideal para la talla tenían 4,7 veces más riesgo de infertilidad por disfunción ovulatoria y 2,1 veces más riesgo cuando tenían un sobrepeso mayor o igual que 120 % del peso ideal para la talla. Estos autores estiman que 6 % de las disfunciones ovulatorias en mujeres con infertilidad primaria se producen por bajo peso excesivo y otro porcentaje similar por sobrepeso excesivo. Pelo corporal. La distribución del pelo corporal tiene una gran variación étnica y familiar. El hirsutismo generalmente se va182

lora según el índice de Ferriman y Gallwey, que cuantifica nueve regiones corporales en una escala de 0 a 4 puntos. Si se alcanza un punteo de 10 puntos es muy probable la existencia de un hiperandrogenismo adrenal, ovárico o mixto y la paciente debe ser investigada. Por su parte, el vello pubiano debe ser valorado según los estadíos de Tanner. Para más detalles revisar los capítulos de Hiperandrogenismo y de Diferenciación sexual y pubertad en la mujer. Antropometría. La antropometría con una distancia PP mayor o igual que 6 cm que el VP y la brazada mayor o igual que 6 cm que la talla es característica de pacientes con hipogonadismo prepuberal.95,116,117 El diámetro biacromial mayor o igual que 6 cm que el diámetro bitrocantéreo es un signo de virilización de las proporciones corporales y es propio de las pacientes con hiperandrogenismo.118-120 En pacientes con amenorrea primaria, deben buscarse los signos propios de la disgenesia gonadal turneriana y sus variantes, como: cuello alado, epicanto, cubitus valgus y teletelia, entre otros. La talla normal en un paciente con fenotipo femenino y amenorrea primaria, sugiere el diagnóstico de una disgenesia gonadal pura, un déficit selectivo de gonadotropinas, o de un síndrome de resistencia completa a los andrógenos, también conocido como síndrome de Morris o feminización testicular. Para más detalles ver los capítulos de Hipogonadismo femenino en Endocrinología en ginecología I y de Amenorrea y anovulación crónica en este volumen. Examen físico regional y por aparatos

Examen de las mamas. El desarrollo mamario se valora según el índice de Tanner. Deben examinarse las características de las areolas y los pezones. Se busca la presencia de galactorrea, que se confirma en el microscopio por la presencia de glóbulos de grasa. Además, deben considerarse y descartarse otras enfermedades orgánicas de la mama. La hipoplasia mamaria es un signo de hipoestrogenismo en pacientes con amenorrea primaria, pero en pacientes con ciclos regulares lo más probable es que refleje un trastorno constitucional.

Examen abdominal. Se confirma la presencia de cicatrices de intervenciones o investigaciones abdominales realizadas con anterioridad y se busca la presencia de organomegalia o ascitis, propias de algunas enfermedades sistémicas; así como, las estrías cutáneas vinosas en los flancos y axilas propias del síndrome de Cushing. Debe examinarse cuidadosamente el abdomen inferior en busca de tumoraciones pelvianas originadas en el ovario, el útero y más raramente en las trompas. Examen de los genitales externos y de la pelvis. En los genitales externos se precisan las características anatómicas de la vulva y se registran las secreciones y la inflamación de la misma. El agrandamiento del clítoris mayor que 1 cm o un diámetro del glande mayor que 1 cm son signos de virilización. En las pacientes con amenorrea primaria, debe descartarse el himen imperforado y la ausencia de vagina, pero estos hallazgos son raros en la consulta de infertilidad pues generalmente estas pacientes acuden antes a otras consultas por amenorrea primaria o por problemas en el coito.13, 84 En la vagina, deben registrarse las características de sus pliegues, la presencia de secreciones y la existencia de tabiques. En los estados de deficiencia estrogénica, los pliegues vaginales son aplanados y pálidos, y las secreciones vaginales escasas. El cuello es examinado y se precisan sus contornos, su tamaño, la presencia de laceraciones, las características del epitelio (ectocervical, endocervical o atípico) y las características de las secreciones cervicales según la etapa del ciclo menstrual. Finalmente, se toma una muestra para estudio citológico, a menos que tenga un resultado negativo en los últimos dos años. Si hay dudas de infección o cualquier secreción purulenta, debe tomarse una muestra para cultivo y examen microbiológico adecuado. Se precisa el tamaño, la consistencia, la posición y la movilidad del útero en el tacto vaginal. Normalmente el útero es móvil, no doloroso y en la mayoría de las mujeres está situado en anteversión. Puede ser difícil su palpación en caso de obesidad o retroversión uterina o hallarse aumentado de ta-

maño en el embarazo, multiparidad, adenomiomas y miomas uterinos. El útero está en retroversión en 15 % de las mujeres, pero puede ser antevertido presionándolo por medio del fondo de saco posterior. Si está fijo en retroversión, debe pensarse en la existencia de adherencias uterinas consecuencias de una EPI o de una endometriosis. Si el útero es doloroso, puede estar activa la alteración y es aconsejable realizar la laparoscopia para precisar la causa e imponer un tratamiento adecuado.84 Por último, se palpan los anejos del útero. Se intenta palpar los ovarios o cualquier masa pelviana por medio de fondo de saco. Los ovarios normales generalmente no son palpables, excepto en mujeres delgadas y relajadas. Cuando son palpables se anota su tamaño, situación y otras características. Puede hallarse un engrosamiento del ligamento útero-sacro en las pacientes con endometriosis del mismo. Examen físico por aparatos. Deben buscarse alteraciones cardiovasculares, respiratorias, gastrointestinales, urológicas y especialmente endocrinológicas, que puedan afectar la fertilidad. Si se constata hipertensión arterial debe investigarse y tratarse la paciente con drogas que no afecten la reproducción, antes de comenzar el tratamiento de la infertilidad.119 Investigaciones complementarias

Se indican las investigaciones de laboratorio necesarias para aclarar los hallazgos de la historia clínica y descartar diversas alteraciones, tales como: anemia; diabetes mellitus, y problemas renales y hepáticos, entre otros. En el hemograma, se precisa la hemoglobina, la eritrosedimentación y el conteo de leucocitos. En la orina, la presencia de glucosa, proteína, hematíes, leucocitos y bacteria. Se recomienda investigar la presencia de anticuerpos antirrubeola y vacunar a la paciente antes de que ocurra si es necesario.84 Debe investigarse el estado de la ovulación, la permeabilidad de las trompas y la penetración espermática en el mucus cervical en toda paciente infértil. La prioridad y el método para investigar estos factores de

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penden de los hallazgos de la historia, del examen físico y de las posibilidades diagnósticas. En pacientes con historia de EPI, es más prioritaria la laparoscopia que en las que tienen amenorrea secundaria, que necesitan mayores investigaciones hormonales. No obstante, en pacientes con oclusión tubaria bilateral debe conocerse su estado ovulatorio y en mujeres con trastornos ovulatorios debe precisarse el estado de las trompas. Estudio genético

Tienen 40 % de las pacientes con amenorrea primaria una disgenesia gonadal y el cariotipo es indispensable para su diagnóstico. Se recomienda extirpar las gónadas disgenéticas si se halla un cromosoma Y en el cariotipo, debido a la elevada frecuencia de degeneración gonadal maligna en estas mujeres. En el resto de las pacientes con amenorrea primaria y en pacientes con amenorrea secundaria, debe investigarse la existencia de una falla ovárica primaria, un hipogonadismo normo o hipogonadotrópico o una disfunción hipotálamo hipofisaria (DHH), con o sin síndrome de ovarios poliquísticos (SOP). Las pacientes con oligomenorrea tienen DHH con mayor frecuencia. Para más detalles ver capítulo de Amenorrea y anovulación crónica. Estudios hormonales

Determinación de hormona foliculoestimulante (FSH) y de hormona luteinizante (LH) en la fase folicular temprana. La determinación de la FSH y la LH en la fase folicular temprana (entre los días 3 y 5 del ciclo menstrual), la relación LH/FSH o la relación FSH/LH son útiles en el diagnóstico de la causa de la infertilidad. Estas investigaciones pueden orientar en la posible respuesta de la paciente a los inductores de la ovulación, en la selección de la técnica de RA más conveniente para la paciente y en las posibilidades de embarazo. Las pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico tienen valores de FSH y LH disminuidos y es de poca utilidad la relación entre estas hormonas. Por el con-

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trario, las pacientes con hipogonadismo hipergonadotrópico generalmente tienen valores de FSH mayores que 40 mU/mL, con mayor elevación de FSH que de LH, lo que disminuye la relación LH/FSH a valores menores que 1; o, en cálculo inverso si se prefiere, eleva la relación FSH/LH a valores mayores que 1. La elevación de la LH y la relación LH/ FSH mayor que 2,5 a 3, el día 3 del ciclo menstrual, es propia de las pacientes con SOP. Estas pacientes tienen mayor frecuencia de respuesta ovárica multifolicular (≥ 12 folículos con niveles de E2 generalmente elevado), menor porcentaje de embarazo y mayor riesgo de aborto. 121 Se considera que las mujeres que ovulan y muestran valores de FSH elevados entre los días 2 a 4 del ciclo menstrual, tienen una falla ovárica oculto o falla ovárica primaria debido a un estado perimenopáusico, lo que disminuye sus posibilidades de embarazo. Los valores de FSH en fase folicular temprana reflejan mejor el estado funcional del ovario que la edad cronológica de la paciente; además, son el mejor parámetro para el pronóstico de la respuesta a los esquemas inductores de la ovulación y de los resultados de las técnicas de RA, como la fertilización in vitro con transferencia de embriones (FIV-ET) (cuadro 17.14). Las pacientes con FSH mayor que 20 mU/mL tienen menores niveles de P en la fase lútea, un desarrollo folicular más lento, un folículo dominante de menor tamaño y desarrollan folículos secundarios en el 42 % de los Cuadro 17.14. Valor predictivo de embarazo y aborto en la técnica de fertilización in vitro de la FSH basal el día 3 del ciclo menstrual FSH < 15 mU/mL 15-24,9 mU/mL ≥ 25 mU/mL

Embarazo % x ciclo

Aborto %

24,0 13,6 10,7

29,2 31,8 66,6

FSH: hormona foliculoestimulante. Datos tomados de Scott RT, Toner JP, Muasher SJ, et al. Folliclestimu-lating hormone levels on cycle day 3 are predictive of in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1989; 51:651.

ciclos; a diferencia de las mujeres normales que desarrollan folículos secundarios en 14 % de los ciclos. El nivel de E2 es normal, posiblemente debido al exceso de FSH y al desarrollo multifolicular. Por otra parte, 58 % de las pacientes con FSH elevada tienen anticuerpos contra glándulas endocrinas, incluidos los ovarios.121-129 Prolactina. La PRL debe medirse en toda mujer infértil. La muestra de sangre no debe tomarse después del examen de la mama o del examen pélvico pues puede estimularse su liberación. Tampoco temprano en la mañana, pues el final del pico de la elevación nocturna de PRL puede falsear los resultados. Sí el nivel de PRL está elevado, se repite nuevamente el análisis dentro de 1 mes. Puede ser útil tomar 3 a 4 muestras con un catéter para evitar el estrés de las punciones repetidas, que pueden elevar los niveles de PRL, y aceptar el valor más bajo.84 Valores repetidamente elevados de PRL obligan a realizar un estudio imagenológico de la región hipotálamo-hipofisaria para descartar una tumoración selar o paraselar; así como de la función tiroidea, pues la hiperprolactinemia puede ser consecuencia de un hipotiroidismo. En 23 % de las pacientes con amenorrea secundaria y en 10 a 20 % de las mujeres con defectos en la fase luteal se detecta una hiperprolactinemia ligera (20 a 40 ng/mL). Los valores de PRL mayores que 100 a 2 00 ng/ mL son propios del prolactinoma, mientras que los mayores que 300 ng/mL son característicos de los macroprolactinomas. Todo parece indicar que son necesarios niveles normales de PRL para la formación de un cuerpo lúteo adecuado, pues los valores de P en la fase lútea disminuyen en caso de hiperprolactinemia o si se reducen los valores normales de PRL con agonistas dopaminérgicos.130 Puede producirse una elevación de la prolactina por diversas causas, como los adenomas hipofisarios, donde la PRL es producida por la propia célula tumoral; y los tumores hipotalámicos (craneofaringioma, glioma, pinealoma y hamartoma, entre otros), traumas, procesos infiltrativos, infecciones y las lesiones por irradiación o vasculares que dañan el hipotálamo e impiden que

la dopamina se forme o llegue a la hipófisis. El uso de medicamentos que elevan la PRL es la causa más frecuente de hiperprolactinemia, los más usados son: haloperidol, fenotiazinas, butirofenonas, imipramina, amitriptilina, clomipramina, reserpina, alfametildopa, clonidina, verapamilo, morfina, heroína, metoclopramida, sulpirida, domperidona, cimetidina, anticonceptivos. En el hipotiroidismo, la enfermedad de Addison y en la enfermedad de Cushing, la galactorrea se debe a un aumento de factores liberadores de PRL; mientras que en la cirrosis hepática y en la insuficiencia renal crónica hay una disminución de la degradación de la PRL. El estímulo mecánica de la mama, la mastitis y los traumatismos, la cirugía y el herpes zoster del tórax, desencadenan un mecanismo irritativo nervioso reflejo que asciende por los nervios torácicos, afecta la liberación de factores hipotalámicos que regulan la liberación de PRL y puede producir hiperprolactinemia. Existen causas más raras de hiperprolactinemia, como algunos tumores bronquiales y renales, donde la PRL se produce fuera de la hipófisis. En la mola hidatiforme y en el coriocarcinoma de la placenta, la galactorrea se debe a un aumento del lactógeno placentario, hormona placentaria con acción similar a la prolactina. Para más detalles ver capítulo de Prolactina y reproducción en Endocrinología en ginecología I. Estudio tiroideo. Debe estudiarse la función tiroidea en pacientes con hiperprolactinemia y oligomenorrea o polimenorrea, ya que pueden asociarse a hiper o hipotiroidismo y requieren tratamiento adecuado. En mujeres con ciclos ovulatorios regulares, son raras las alteraciones tiroideas y es poco útil el estudio rutinario de la función tiroidea.131 Estradiol. Las muestras de sangre u orina para E2 se toman generalmente entre los días 21 a 23 del ciclo en las pacientes con menstruaciones o en cualquier momento en caso de amenorrea. Las determinaciones de E2 en la fase folicular temprana (tercer día del ciclo) también se han utilizado para el diagnóstico de falla ovárica oculta. 185

La prueba de sangramiento provocado con P refleja indirectamente los niveles de estrógenos en pacientes con amenorrea. La prueba se realiza administrando 100 mg de progesterona intramuscular dos días seguidos o en su lugar 15 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona o noretistestosterona durante 5 días. Si se produce sangramiento vaginal en la semana siguiente a la administración del medicamento, la prueba se considera positiva y sugiere una cantidad adecuada de estrógenos circulantes, capaz de inducir la proliferación del endometrio. Si la prueba es negativa, indica niveles inadecuados de estrógenos endógenos, una alteración del endometrio o una alteración uterina anatómica que impide la salida del flujo menstrual.95 Debe hacerse una prueba de sangramiento uterino provocado con estrógenos y progestágenos si la prueba de P es negativa. Para ello pueden usarse 100 mg de estradiol o etinilestradiol diarios durante 21 días, asociados a acetato de medroxiprogesterona 10 a15 mg diarios los últimos 7 a 10 días del ciclo de tratamiento. Si la prueba es negativa con P, pero positiva con estrógenos y progestágenos, indica que los niveles de estrógenos endógenos son inadecuados para producir una proliferación adecuada del endometrio. Si la paciente no sangra con estrógenos y progestágenos, no existe endometrio o su respuesta está afectada por una metropatía, existe una sinequia de la cavidad o del cuello uterino u otra alteración anatómica del útero, la vagina o la vulva que impide la salida del flujo menstrual. Las lesiones del endometrio y las sinequias de la cavidad y del cuello uterino son frecuentes en pacientes con amenorrea secundaria después de un legrado uterino. Por el contrario, las alteraciones anatómicas de la vulva, la vagina o del útero, son más probables en pacientes con amenorrea primaria.95 Si los niveles de estrógenos son bajos y/o no se produce sangramiento con progestágenos, debe medirse la FSH plasmática. Los valores de FSH generalmente son mayores o iguales que 50 mU/mL en pacientes con hipogonadismo primario, a diferencias de las pacientes con hipogonadismo secundario que tienen niveles bajos o normales

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de FSH. Las pacientes hipogonádicas habitualmente tienen concentraciones de E2 menor que 100 pmol/L. En pacientes con estrógenos bajos, FSH alta y amenorrea primaria, debe indicarse un cariotipo para descartar la posibilidad de disgenesia gonadal; pero si las pacientes con estas características tienen una amenorrea secundaria, son más probables las causas adquiridas de hipogonadismo primario. Para más detalles ver capítulo de Amenorrea y anovulación crónica. Los niveles de E2 en la fase folicular temprana parecen menos precisos en el pronóstico de los resultados de las técnicas de RA que los valores de FSH medidos en la misma fase.127,132 Los resultados de la FIV-ET son peores si el día tres del ciclo menstrual los niveles de E 2 son mayores o iguales que 80 pg/mL (296 pmol/L), que cuando estos son menores que 80 pg/mL (18,5 % vs 0,4 % de los ciclos cancelados y 14,8 % vs 38,9 % de embarazos por ciclos). Cuando los valores de E 2 alcanzan valores mayores que 100 pg/mL (370 pmol/L), 33,3 % de los ciclos son cancelados y no se producen embarazos.132 Progesterona. La P es el método de referencia más usado para investigar la ovulación y debe medirse su concentración en toda paciente infértil. Alcanza niveles significativos después de la ovulación y la luteinización del folículo, aunque puede haber luteinización sin ruptura del mismo. Los niveles ovulatorios normales de P pueden variar de 6,6 a 31,7 nmol/L (2,2-10 ng/mL), de acuerdo con los métodos, criterios, objetivos y requerimientos de sensibilidad y especificidad que utilizan diferentes autores en el diagnóstico de la ovulación y la insuficiencia luteal.130, 133-136 Para más detalles ver el capítulo de Métodos de detección y predicción de la ovulación en Endocrinología en ginecología I. La mayoría de los autores acepta que los niveles plasmáticos o séricos de P mayores o iguales que 15 o 18 nmol/L (5 o 5,6 ng/mL), entre los días 20 a 24 de un ciclo menstrual de 28 días, son valores ovulatorios normales. En pacientes con ciclos de mayor duración, la elevación de la P es más tardía y para detectar este aumento es necesario medirla dos veces por semana desde el día

14 del ciclo hasta la próxima menstruación. Si la P es anovulatoria, pero otros parámetros sugieren la presencia de ovulación, debe repetirse esta en ciclos posteriores para aclarar la situación. Se ha tratado de precisar la correlación de los valores de P y el endometrio fuera de fase mayor o igual que 2 días; es decir, el criterio establecido por Noyes para el diagnóstico de insuficiencia luteal en la biopsia endometrial.137,138 Los resultados de estos estudios son poco satisfactorios, pues los valores de P de 21 nmol/L (6,6 ng/mL) son los que mejor se relacionan con el endometrio en fase, aunque sólo en 40 % de las muestras. Algunos investigadores consideran que los valores ovulatorios de P menores que 10 ng/mL (31 nmol/L) son propios de la insuficiencia luteal. Otros, por el contrario, consideran que es un error diagnosticar insuficiencia luteal con una determinación aislada de P y que es mejor considerar que existe una insuficiencia luteal cuando la suma de tres determinaciones de P es menor que 30 ng/mL (93 nmol/L). Las muestras para estas determinaciones deben tomarse entre los días 5 a 9 después de la ovulación y en dos ciclos espontáneos.137,138 Son evidentes las molestias, el costo y el tiempo invertido para investigar las alteraciones cualitativas de la ovulación, que pueden ser muy ligeras y variar mes a mes en la propia mujer; y, por otra parte, se presentan también en mujeres fértiles. Por otra parte, estas alteraciones se solucionan satisfactoriamente con el uso adecuado de los esquemas actuales para inducir la ovulación. Por tanto, parece justificado, desde el punto de vista práctico y de los propósitos de la pareja, invertir el tiempo y los recursos en el tratamiento más que en el diagnóstico de las alteraciones cualitativas de la ovulación. Algunos autores han señalado que los niveles de P mayores o iguales que 1,1 ng/mL (3,41 nmol/L), medidos el día 10 del ciclo de una prueba de reserva ovárica con citrato de clomifeno, indican una baja reserva ovárica. Con estas condiciones, 59 % de estos ciclos necesitan mayor cantidad de hMG, tienen menos folículos maduros y menor

pico estrogénico. En contraste, solo 10,6 % de los ciclos tienen estos resultados cuando los niveles de P son menores que 1,1 ng/mL.139 Andrógenos plasmáticos. El hiperandrogenismo es una alteración muy compleja, en la que puede existir un aumento de la secreción de los andrógenos ováricos y/o adrenales, alteraciones en el transporte, la conversión o el aclaramiento de los andrógenos, y/o un aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a su acción. Para conocer la fuente de los andrógenos plasmáticos, pueden ser necesarios procedimientos diagnósticos muy sofisticados y que no están al alcance de todas las instituciones. Por otra parte, algunos de estos métodos son muy costosos, laboriosos, invasivos e imprecisos.140-143 Generalmente se determina más de uno de los andrógenos siguientes: T, DHT, dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), androstenodiona (A) y androstenodiol (Adiol).142-145 La DHEA y DHEA-S son andrógenos esencialmente secretados por las glándulas adrenales, mientras que el resto de los andrógenos puede ser secretado por las adrenales y las gónadas.117,118 Una elevación de la T mayor que 200 ng/dL sugiere la existencia de un tumor ovárico o adrenal; mientras que una elevación del DHEA-S mayor que 700 mg/dL sugiere una neoplasia adrenal o una hiperplasia adrenal congénita, aunque en el hiperandrogenismo ovárico puede hallarse una elevación de esta hormona.13 Si la fuente de andrógenos es adrenal debe investigarse la existencia de una hiperplasia adrenal congénita, un tumor adrenal o un síndrome de Cushing. Por el contrario, si la fuente es ovárica debe descartarse la existencia de un SOP, una hipertecosis estromal ovárica o un tumor ovárico funcional. No obstante, el metabolismo de los andrógenos es sumamente complejo y, además de su secreción adrenal y ovárica, una parte significativa de éstos se produce por conversión periférica a partir de los estrógenos.111,142,146 Además, un aumento de la fracción androgénica libre o de la sensibilidad hística a su acción puede producir

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manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo con niveles de andrógenos totales normales. Para más detalles acerca del metabolismo de los andrógenos y su efecto sobre la fertilidad ver el capítulo de Hiperandrogenismo. Estudio de la ovulación

Se considera que 10 a 25 % de las mujeres infértiles tiene trastornos ovulatorios.13,84 La oligomenorrea y la amenorrea primaria o secundaria son los trastornos menstruales más frecuentes en estas pacientes. La determinación de P se utiliza habitualmente como método de referencia para evaluar el resto de los métodos de detección de la ovulación, como: la temperatura corporal basal, la determinación del pico ovulatorio de LH, el ultrasonido (US) y la biopsia endometrial, entre otros. Es recomendable utilizar más de un método para investigar la ovulación y considerar ovulatorio el ciclo cuando dos o más de los métodos usados coincidan en señalar la presencia de ovulación. La combinación del US folicular, la curva de temperatura basal (CTB) y la determinación de P en la fase luteal es una excelente combinación para investigar la ovulación. Para más detalles ver el capítulo de Métodos de detección y predicción de la ovulación en Endocrinología en ginecología I. La investigación de la ovulación es compleja y para ello se utilizan algunos datos tomados en la historia clínica, así como, las investigaciones específicas más usadas para detectarla(cuadro17.15). Ciclos menstruales regulares. Es probable que la paciente sea ovuladora si sus ciclos menstruales son regulares (ciclos menstruales entre 25 y 35 días, con un sangrado menstrual que dura entre 2 y 7 días), muestra un aumento de la filancia del mucus en la mitad del ciclo y tiene sensación de distensión mamaria premenstrual. 13, 84 Se ha calculado que 98 % de las mujeres las menstruaciones indican la existencia de ovulación si el sangramiento es regular (sangra el mismo número de días ± 2 días), cíclico (intervalo menstrual dura el mismo número de días ± 2 días) y es prede-

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Cuadro17.15. Procedimientos más usados para investigar la ovulación 1. Ciclos menstruales regulares 2. Síntomas de ovulación Tensión premenstrual Dolor intermenstrual o Mittelschmerz Cambios del mucus cervical en la mitad del ciclo menstrual 3. Temperatura basal corporal 4. Determinación de progesterona 5. Determinación del pico ovulatorio de LH 6. Ultrasonografía folicular 7. Biopsia endometrial

cible por los síntomas de tensión premenstrual. 13 Síntomas de ovulación. Mastalgia premenstrual. Es un aumento de la sensibilidad del tejido mamario que se produce por la proliferación del tejido glandular y la retención de líquido por las mamas. Se produce por la acción de la P y se acompaña de un aumento de la sensibilidad de los pezones y de las areolas. 13 Presencia de dolor intermenstrual (“Mittelschmerz”). La pequeña hemorragia de la ovulación y el líquido folicular vertido pueden producir una mínima irritación peritoneal y la mujer sentir un dolor en la pelvis punzante y fugaz en la mitad del ciclo menstrual. Este dolor se presenta en 32 % de las mujeres ovuladoras y puede coincidir en su localización con el lugar de la ovulación. A pesar de ser clásicamente aceptado como un síntoma ovulatorio, puede presentarse en el período posovulatorio en 39 % de las mujeres que presentan dolor intermenstrual.147,148 Estas variaciones en su presentación se explican porque puede producirse dolor en la mitad del ciclo menstrual por distensión de la cápsula ovárica, producida por la expansión del folículo antes de su ruptura; por el sangramiento durante la ovulación que irrita el peritoneo, y por sangramiento dentro del folículo después de la ovulación que estira la cápsula ovárica.13 Cambios del mucus cervical en la mitad del ciclo menstrual. Algunas mujeres pueden notar los cambios que se producen en el mucus

cus cervical en la mitad del ciclo menstrual. Durante el período fértil, el mucus escaso, grueso y viscoso del período preovulatorio se torna claro, filante y lubrica la vagina y la vulva. Este período se extiende desde el primer día de aparición de las secreciones cervicales y/o la sensación de suavidad en el orificio vaginal, hasta 4 días después del día de máxima secreción cervical o de desaparecer la sensación de suavidad de la vagina. El día siguiente al de mayor humedad, o el último día de textura suave de la vagina, indican la proximidad de la ovulación. Estos síntomas desaparecen 1 a 3 días después de la ruptura folicular y, por tanto, indican que se ha producido la ovulación.13,149-152 Temperatura basal corporal. La temperatura basal aumenta entre 0,3 a 0,5 0C durante la fase luteal por acción de la P sobre el hipotálamo.13 La CTB es un método sencillo, práctico y muy económico para detectar la ovulación. Se considera que hay ovulación normal si la gráfica es bifásica, con un aumento sostenido, brusco, progresivo o por etapas mayor o igual que 0,5 0C, y dura más de 11 días. La fase luteal dura normalmente 14 a 16 días y si se prolonga más de 20 días, con temperatura elevada sostenida, es muy probable el embarazo. Por el contrario, si la fase luteal tiene una duración menor o igual que 11 días o la

elevación de la temperatura es menor que 0,5 oC, es probable la existencia de una insuficiencia luteal severa130,153 (Fig. 17.4). En 3 a 12 % de los ciclos ovulatorios, la CTB puede ser monofásica y, en contrario, puede ser ovulatoria en 6,8 % de los ciclos anovulatorios según otros parámetros usados para investigar la ovulación. 150, 154 Es posible que la temperatura corporal sea más influida por la relación P/E2 que por los valores absolutos de P. Ello tal vez explique la discrepancia de niveles ovulatorios de P y CTB basal monofásica, en ciclos con relación P/E2 baja por elevarse los valores de E2.155 Se han usado diversos parámetros en la CTB para precisar el día exacto de la ovulación, tales como: el punto más bajo dentro de los tres días previos al aumento evidente de temperatura; el nadir o punto más bajo de la fase de ascenso, y el primer día de ascenso. En realidad, estos parámetros pueden variar en su relación con el pico de LH y son difíciles de interpretar si no se dispone de la curva completa. La temperatura basal puede adelantarse 1 a 2 días respecto al pico de LH en 20,6 % de los ciclos, coincide con el pico en 18,8 % y se eleva 1 a 2 días después del pico de LH en 45 % de los ciclos.156

Fig.17.4. Curva de Temperatura basal. La fase luteal dura normalmente 14-16 días. Si se mantiene elevada > 20 días es probable el embarazo. La duración ≤ 11 días y/o elevación < 0,5 ºC es criterio de insuficiencia luteal.

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En relación con la forma del ascenso ovulatorio de la temperatura, este puede ser rápido con meseta regular en 24,1 % de los ciclos; y con meseta irregular en 61,8 %. Por el contrario, la temperatura puede elevarse progresivamente o en forma de escalera, con meseta regular, en 5,3 %. Por último, el ascenso puede ser irregular en 21,2 % de los ciclos. 156 Determinación de progesterona. La P se analizó previamente en este capítulo junto con el resto de las determinaciones hormonales. Generalmente se asume que el pico de P sérica el día 21 del ciclo debe ser mayor que 30 ng/mL, que tres valores de P medidos en días alternos durante la fase luteal media deben ser mayores que 15 ng/mL y que la elevación de la P mayor que 30 ng/mL es una evidencia de ovulación; aunque ello no garantiza que el óvulo haya sido liberado, pues en la denominada ovulación centrípeta y en el folículo luteinizado no roto (LUF) el óvulo queda atrapado dentro del folículo. 11 Si la menstruación es irregular es recomendable medirla en más de 3 ciclos, con o sin la utilización de otros parámetros adicionales para investigar la ovulación, antes de definir el estado de la ovulación (cuadro 17.16). Determinación del pico ovulatorio de LH. Cuando se logra identificar el pico ovulatorio de LH es el parámetro más útil y preciso para predecir la ovulación. Las determinaciones séricas de LH pueden identificar la ovulación en 89 % de los ciclos ovulatorios, con una especificidad del 100 % cuando se investiga con procedimientos apropiados.157 El pico plasmático o urinario de LH se produce aproximadamente 36 horas antes de la ovulación, que ocurre habitualmente el día del pico de LH + 1. En la práctica, puede considerarse que se ha proCuadro17.16. Categorías del estado ovulatorio 1. Consistentemente ovulatorio 2. Consistentemente no ovulatorio 3. Inconsistente. Cuando en ciclos diferentes dos o más de las pruebas utilizadas no concuerdan dentro del mismo ciclo

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ducido el pico ovulatorio de LH cuando los valores séricos de esta hormona son mayores o igual que 50 mU/mL; o cuando se produce un incremento mayor o igual que 5 veces del valor promedio de tres determinaciones basales preovulatorias. 148, 156 En la actualidad se dispone de tiras reactivas que pueden identificar el pico ovulatorio de LH urinaria con una exactitud superior a 86 %. Para ello el paciente debe examinar su orina a la misma hora todos los días, comenzando 2 a 3 días antes de la fecha esperada de la ovulación. Un cambio de coloración predice la ovulación con 12 a 24 h de anticipación. Estas técnicas son particularmente útiles para establecer el momento de la inseminación, pero desafortunadamente son costosas.13 Ultrasonografía. La ultrasonografía es un método excelente y muy práctico para investigar la ovulación y diagnosticar alteraciones morfológicas del cuerpo uterino, como el útero doble. 158 Los estudios seriados con sondas ultrasónicas vaginales han hecho de la ultrasonografía folicular un método rápido y fácil para medir el crecimiento y determinar la ruptura de los mismos. El US transvaginal permite valorar la dinámica del desarrollo folicular como ningún otro método de detección y predicción de la ovulación. 159, 160 El folículo preovulatorio crece unos 2 a 3 mm por día y alcanza en el momento de la ovulación un tamaño de 17 a 25 mm . 11 Se considera que la foliculogénesis es normal cuando el folículo dominante alcanza un diámetro mayor o igual que 18 mm, con desaparición o disminución de su tamaño dos días después del pico de LH. Este cambio morfológico se considera consecuencia de la ruptura folicular y la ovulación. Otros signos ultrasonográficos indirectos de ovulación incluyen: la pérdida de la definición de la pared folicular; la presencia de líquido en el fondo del saco de Douglas, y la aparición de ecogenicidad en el folículo13,161 (cuadro 17.17). El US informa, además, las características de la maduración del endometrio, que son importantes para la implantación del embrión. Un endometrio de 9 mm de grosor en el momento de la ovulación se considera ideal para que se produzca el embarazo,

Cuadro 17.17. Criterios ultrasonográficos de dinámica folicular anormal Ruptura de un folículo de tamaño anormal, < 17 mm o > 24 mm, generalmente pequeño Luteinización sin ruptura del folículo (LUF). Disminuye el tamaño del folículo, los límites del folículo se hacen imprecisos y aparecen ecos en el interior del mismo El folículo se rompe después de un patrón de crecimiento anormal ( < de 1 mm por día durante 3 días o una detención del crecimiento por 2 días antes de la ruptura)

mientras que un endometrio menor que 6 mm se asocia con un bajo porcentaje de embarazo y un endometriomayor que 13 mm se asocia a un aumento de los abortos espontáneos.13 Por otra parte, las pacientes con endometrio trilaminar tienen mayor porcentaje de embarazos (21 % de los ciclos), que las pacientes con endometrio de tipo homogéneo (8 % de los ciclos).162 Por último, comparada con la histeroscopia en el estudio de las alteraciones uterinas, la ultrasonografía transvaginal puede detectar 99 % de los miomas submucosos y 89 % de los pólipos endometriales, con una sensibilidad de 94 a 96 % y especificidad de 53 a 89 % en el estudio de las alteraciones uterinas. 163 El porcentaje de embarazo puede disminuir significativamente en pacientes con fibromas intramurales y submucosos, aún cuando no deformen la cavidad uterina. Los fibromas mayores que 5 cm, independientemente de su localización, merecen una valoración particular, tomando en cuenta la historia reproductiva.164 Healy,165 encontró que en las técnicas de RA el porcentaje de embarazo por transferencia era de 34,1 % en pacientes con fibromas subserosos, 16,4 % en fibromas intramurales, 10 % en fibromas submucosos y 30,1 % en pacientes que no tenían fibromas. Biopsia endometrial. La biopsia endometrial es una investigación opcional. Para facilitar y mejorar su interpretación es necesario tomar una muestra de P el mismo día de la biopsia. La presencia de un endometrio secretorio confirma la luteinización

del folículo que ocurre después de su ruptura, pero ésta puede ocurrir sin liberación del óvulo como es el caso del LUF. La presencia de un endometrio fuera de fase mayor o igual que 2 días es un criterio de insuficiencia luteal. Para más detalles ver el capítulo de Métodos de detección y predicción de la ovulación en Endocrinología en ginecología I. Estudio de la permeabilidad tubaria

La permeabilidad de las trompas se investiga generalmente por histerosalpingografía (HSG) o por laparoscopia contrastada; aunque puede investigarse también por histeroscopia, salpingosonografía, histerosalpingogammagrafía y faloscopia. La laparoscopia y la histerosalpingografía son estudios que complementan sus resultados y no se excluyen en su indicación. Histerosalpingografía. La HSG es un estudio integral de la infertilidad femenina. Permite una visualización indirecta de la cavidad uterina, de las trompas y de las adherencias peritubarias. Su principal desventaja es su incapacidad para definir las lesiones perianexiales, pues no permite visualizar los ovarios, las fimbrias, las adherencias tubárica o periovárica, ni la endometriosis. Para su realización se introduce un contraste radiopaco que delimita la cavidad uterina, seguida de la luz de las trompas que cuando son permeables permiten la salida de contraste hacia la cavidad peritoneal. La inyección del contraste se realiza bajo control radiográfico o ultrasonográfico y se graban las imágenes más representativas.166 La HSG está contraindicada en pacientes con infección e hipersensibilidad pelviana y las principales complicaciones incluyen: alergia al yodo, infección pélvica, embolización y formación de granuloma, particularmente con el contraste oleoso. 13 La HSG es útil en el diagnóstico de las anomalías congénitas müllerianas y las alteraciones anatómicas adquiridas de la cavidad uterina, como: fibromas submucosos, pólipos de la mucosa y las adherencias intrauterinas. Identifica el sitio de oclusión de las trompas y, en cierta medida, refleja la intensidad del daño por el diámetro de las

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trompas. Puede visualizar las distorsiones de las trompas producidas por el hidrosálpinx y las lesiones ováricas expansivas; así como, las adherencias pélvicas por el aspecto localizado del contraste (Fig.17.5). En 29 % de las infértiles con HSG normal, puede producirse el embarazo después de realizada la investigación. Las posibilidades son cuatro veces mayores durante el trimestre siguiente a la realización de la prueba. Se ha señalado que esta acción terapéutica de la HSG es mayor con contrastes liposolubles, pero puede obtenerse también con contrastes hidrosolubles.167 La placa tomada 1 hora después de la inyección del contraste oleoso, aunque delimita menos las adherencias pelvianas que la de 24 horas, evita que la paciente acuda nuevamente a la consulta para precisar la demora en la salida de contraste. Las adherencias perianexiales se sospechan por el aspecto localizado del contraste en la cavidad abdominal, aunque en 71 % de los estudios se producen falsos negativos y no se detectan las adherencias peritubarias halladas en la laparoscopia, que es el mejor método para investigar las adherencias pelvianas.168-170 La HSG puede coincidir con la laparoscopia en el estudio de la permeabilidad tubaria en 56 a 89 % de los estudios, pero tiene 20 a 28 % de falsos negativos de permeabilidad de las trompas. Los falsos negativos se producen por espasmo de la trompa; aun-

que pueden influir factores relacionados con la técnica, como la viscosidad del contraste y las diferencias individuales en la resistencia al pase del mismo por las trompas.169,171 En 10 a 20 % de las HSG realizadas en pacientes infértiles, se halla una oclusión tubaria proximal; pero es difícil diferenciar si se trata de una oclusión real o de un espasmo del cuerno uterino. La cateterización de la trompa por histeroscopia o la realización de una salpingografía ostial selectiva permiten demostrar que la trompa es permeable en 84 % de estas pacientes y tienen mejores resultados que la repetición de la HSG o la laparoscopia con espasmolíticos. En 33 % de las pacientes con oclusión tubaria proximal, la trompa puede estar bloqueada por un material amorfo que puede ser removido por la cateterización o por la inyección del contraste directamente en las trompas.172,173 Finalmente, combinada con procederes de recanalización de las trompas, la salpingografía selectiva puede permeabilizar las trompas en 71 a 92 % de las pacientes, con un promedio de 30 % de embarazos.174,175 En la mayoría de las pacientes con síndrome de Asherman, se detecta el antecedente de aborto con legrado y, en 75 % de las pacientes con adherencias uterinas moderadas o severas, hay hipomenorrea o amenorrea. El diagnóstico de adherencia de la cavidad uterina puede sospecharse si

Fig. 17.5. Histerosalpingografía que muestra cuerpo uterino doble en una paciente infértil.

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se halla un defecto de lleno de contorno rasgado e irregular, aunque en muchas ocasiones la HSG puede ser normal en pacientes con grandes adherencias halladas en la histeroscopia.84 Laparoscopia. La laparoscopia ofrece una visualización directa de las alteraciones de la cavidad peritoneal. La endometriosis y las adherencias pélvicas pueden sospecharse por la historia clínica o por la HSG, pero sólo pueden ser confirmadas por laparoscopia o laparotomía.176,177 Los resultados de la permeabilidad tubaria en la laparoscopia pueden coincidir con la HSG en 62,5 % de las pacientes.84,178 Los hallazgos de la laparoscopia deben ser convenientemente registrados en un informe adecuado. El útero debe ser examinado para descartar lesiones congénitas o adquiridas. Se registran las alteraciones de la forma y tamaño del útero, la presencia, densidad y posición de las adherencias, y la presencia de fibromas, con detalles de su tamaño y localización. El fibroma puede alterar los movimientos espontáneos normales del útero y la fertilidad, alteraciones que pueden normalizarse tras la miomectomía.179 Las trompas se registran por separado y se describen con detalles sus anormalidades. Se especifica la posición de cualquier estrechamiento, nodularidad, dilatación o lesiones de endometriosis. Se anotan los quistes de las fimbrias y cualquier adherencia se describe antes de inyectar el contraste. Es posible que el hidrosálpinx afecte la implantación del embrión en las técnicas de RA, pues parece tener un efecto adverso sobre la receptividad endometrial y/o el embrión. 180,181 Los ovarios se describen separadamente si se pueden visualizar. Se anota el tamaño del cuerpo lúteo si existe. De acuerdo con su movilidad, el ovario se registra como normal, fijo o excesivamente móvil. Las lesiones de endometriosis generalmente se gradúan según la clasificación de la Sociedad Americana de Fertilidad: se valoran con 1 punto si son menor que 1 cm; con 2 puntos si miden entre 1 y 3 cm, y con 3 puntos sin son mayor que 3 cm o se detecta la ruptura de

un endometrioma.84,177 Para más detalles revisar el capítulo de Endometriosis en Endocrinología en ginecología I. En la cavidad peritoneal, se anota la presencia y características de cualquier fluido en el fondo de saco de Douglas y la presencia de otras alteraciones en la superficie peritoneal, como las lesiones de endometriosis. Los síntomas más frecuentes de la endometriosis pélvica son: dismenorrea (91,8 %); infertilidad (79,7 %); dolores pélvicos (70,9 %); irregularidades menstruales (46,3 %); dispareunia (21,8 %), y dificultad al defecar (12,8 %).182 No obstante, el diagnóstico de endometriosis sólo puede ser confirmado por laparoscopia o laparotomía y pueden hallarse lesiones de endometriosis en la laparos-copia de pacientes infértiles sin otros síntomas que sugieran su presencia. Para investigar la permeabilidad de las trompas durante la laparoscopia, se inyecta una solución diluida de azul de metileno a través del cuello uterino. Si la trompa es permeable se observa cuando sale el azul de metileno a la cavidad peritoneal. Puede observarse una demora en el llenado y la salida del contraste de las trompas cuando hay estenosis en las trompas o cuando las fimbrias están afectadas pero no hay oclusión. El contraste no pasa a las trompas cuando hay una oclusión intramural o en la región del cuerno de la trompa. Cuando hay contraste en las trompas, pero no sale a la cavidad peritoneal, se describe el lugar de la oclusión y la extensión de la trompa dilatada. En caso de oclusión en la región de las fimbrias, se distiende toda la trompa.84,178 La laparoscopia puede mostrar alteraciones pélvicas en 57,7 % de las mujeres infértiles aparentemente normales. Las lesiones halladas con mayor frecuencia son: la endometriosis (27 %); las adherencias pélvicas (20,8 %), y la EPI ligera (6,2 %). El tratamiento apropiado de estas alteraciones mejora el pronóstico de la infertilidad y puede lograr el embarazo en 42,5 % de estas mujeres, comparado con 12,3 % de embarazo en grupos similares no tratados.183 Por último, la paciente puede ser clasificada en cuatro categorías diagnósticas de

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acuerdo con los hallazgos laparoscópico.84 (cuadro 17.18). Histerosalpingosonografía e histerosalpingogammagrafía. La investigación de la permeabilidad de las trompas administrando aire o suero fisiológico por vía vaginal bajo control con US transvaginal es un método económico, práctico y efectivo para investigar la cavidad uterina y el estado de las trompas. La histerosalpingosonografía puede coincidir con la laparoscopia en 79,4 a 92,8 % de los estudios en el diagnóstico de la permeabilidad tubaria, con 85,7 % de sensibilidad y 77,2 % de especifidad.184-186 Comparada con la histeroscopia operatoria, la histerosonografía puede clasificar correctamente las lesiones en 52 % de las pacientes; efectividad inferior a la HSG (60 %), o la propia histeroscopia ambulatoria (75 %).187 La histerosalpingogammagrafía ha sido menos utilizada y sus hallazgos se correlacionan menos que la salpingosonografía con la laparoscopia y la histerosalpingografía.87 Histeroscopia. La histeroscopia es un procedimiento excelente para evaluar las características del cuello y de la cavidad uterina. Es más útil que la HSG en el diagnóstico de las lesiones que se proyectan en la cavidad uterina y en el canal cervical, ya que más de 60 % de las alteraciones de la cavidad uterina pueden no ser detectadas por la HSG.11 Sin embargo, la histeroscopia permite la visualización directa de estas lesiones, como: adherencias; tabiques; pólipos; miomas submucosos; hiperplasia del endometrio; carcinoma endometrial, y membrana del ostium tubario, entre otras alteraciones.188-195 Por su parte, la HSG es más útil que la histeroscopia en el diagnóstico de las anoCuadro 17.18. Categorías diagnósticas definidas por los hallazgos de la laparoscopia 1. Adherencias pelvianas 2. Anomalías congénitas 3. Anormalidad ovárica adquirida 4. Anormalidad adquirida de las trompas o del útero, incluidos los fibromas y la endometriosis

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malías congénitas o adquiridas que dividen la cavidad uterina y precisa mejor el estado de las trompas. Los hallazgos de la histeroscopia y la HSG pueden coincidir en 74,8 % de las pacientes, pero ésta puede tener 11,7 % de falsos positivos y 13,3 % de falsos negativos.196 Faloscopia. La faloscopia permite explorar las características del interior de las trompas de Falopio y puede superar las limitaciones de la laparoscopia y la HSG, pues la trompa parcialmente obstruida es informada permeable a pesar de la existencia de alteraciones en su interior que pueden impedir el embarazo. La faloscopia identifica claramente el tipo y el sitio de la lesión tubaria. Además, permite tratar alteraciones ligeras de la trompa. Por tanto, la técnica tiene importantes implicaciones diagnósticas y terapéuticas en pacientes con alteraciones de las trompas de Falopio.13 Schmidt y colaboradores,197 hallaron que 52 % de las pacientes con una morfología endotubaria normal en la faloscopia puede quedar embarazada, 80 % de las sometidas a microcirugía e incluso 100 % de las tratadas con inseminación; mientras que sólo 30 % de las pacientes con alteraciones endotubarias en ambas trompas logra quedar embarazada. Pruebas de penetración espermática

Se ha calculado que en 10 a 30 % de las parejas está afectada la fertilidad por interacción anormal entre los espermatozoides y el mucus cervical, aunque no se conoce con exactitud la frecuencia de infertilidad por esta causa.6 Prueba poscoital. Es una prueba muy controvertida, pero con un sitio propio en la investigación de la pareja infértil. Aunque su anormalidad no es una causa indiscutible de infertilidad, puede contribuir a la misma. Algunos autores toman la muestra de mucus para la prueba 2 a 8 h después del coito, otros prefieren su realización 10 a 16 h después. En general, se recomienda que cada laboratorio tome la muestra en un tiempo estandarizado, entre 9 a 24 h después del coito. Varios son los argumentos para utilizar

intervalos de tiempos mayores en la prueba poscoital. Las pruebas tardías reflejan mejor la capacidad de supervivencia de los espermatozoides en el mucus cervical. De manera que una prueba normal realizada poco tiempo después del coito puede ser anormal si se realiza con un intervalo de tiempo mayor y puede perderse así esta información si la prueba se realiza precozmente198 (cuadro 17.19). Para realizar la prueba se coloca un espéculo sin lubricación y se toma una muestra del mucus del canal endocervical y otra del fondo de saco posterior de la vagina, con jeringuilla de tuberculina, una pipeta o con un catéter adecuado. Cada muestra de mucus se coloca en una lámina portaobjeto, se cubre con una lámina cubreobjeto y es examinada en el microscopio. La muestra vaginal sólo es útil para confirmar si el semen fue depositado en la vagina, pues los espermatozoides mueren por el pH ácido de la vagina unas dos horas después de ser eyaculados. El número de espermatozoides en la muestra cervical depende del tiempo transcurrido después del coito. Así, dos o tres horas después del coiCuadro 17.19. Argumentos para aumentar el tiempo para realizar la prueba poscoital En condiciones normales, los espermatozoides obtenidos del mucus cervical 48 h de la relación sexual tienen pocos cambios en la movilidad, pueden penetrar la zona pelúcida y se fusionan con ovocitos de hámster desprovistos de la zona pelúcida Es posible que el ovocito sólo sea fertilizable un período de tiempo < 24 h, de manera que un intervalo de tiempo de 10-16 h parece ser adecuado Si se realiza la prueba con un intervalo de tiempo corto, se pierde la oportunidad de identificar algunas causas potencialmente tratables de infertilidad Es posible que aumenten las posibilidades de concepción cuando los espermatozoides puedan sobrevivir > de 24 h en el mucus cervical

to hay gran acumulación de espermatozoides en la parte inferior del canal cervical, pero esta disminuye en función del tiempo. Por tanto, se recomienda que la concentración de espermatozoides se exprese en unidades estandarizadas (No espermatozoides/mm3), que se gradúe la movilidad y concentración de los espermatozoides por campo de alta resolución (400 X), y que se estandaricen los parámetros de la prueba poscoital según los valores recomendados por la OMS2 (cuadro 17.20). Para interpretar la prueba es necesario que se haya realizado en el momento apropiado del ciclo y que el espermograma sea normal. La presencia de un número adecuado de espermatozoides móviles en el mucus descarta al factor cervical como causa de infertilidad. Si no se observan espermatozoides en la muestra cervical y se comprueba que el semen fue depositado en la vagina, es probable que la prueba se haya realizado en un momento muy temprano o muy tarde del ciclo, que la producción hormonal del folículo fue insuficiente o que el cuello no responde al estimulo hormonal. Para aclarar estas dudas es conveniente repetir la prueba después de administrar, en la fase folicular temprana, 80 a 100 mg de etinilestradiol durante 7 días. Se evalúa nuevamente la respuesta cervical y la penetración espermática con estas condiciones. La Cuadro 17.20. Interpretación de la prueba poscoital según los valores estandarizados por la OMS Normal

> 50 espermatozoides por campo de 400 X, con movilidad a y b (> 2500 espermatozoides/mm3)

Satisfactorio ≥ 20 espermatozoides por campo de 400 X, con movilidad a (≥ 1000 espermatozoides/mm3) Disminuida < 10 espermatozoides por campo o anormal de 400 X, particularmente si la movilidad es b (< 500 espermatozoides/mm3) Movilidad del espermatozoide. a: movilidad progresiva rápida. b: movilidad lenta. c: movilidad no progresiva. d: espermatozoide inmóvil.

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ausencia de respuesta del cuello a los estrógenos indica una lesión cervical orgánica; pero si la respuesta cervical y la prueba poscoital se normalizan con la administración de estrógenos, es probable que la prueba poscoital inicial fue realizada en un momento inadecuado del ciclo o que hubo una baja producción hormonal en dicho ciclo y, por tanto, debe repetirse la prueba sin la administración de estrógenos. Algunos investigadores consideran que para ganar en especificidad sólo debe considerarse anormal la prueba poscoital cuando se halla menos de 1 espermatozoide móvil por campo de alta resolución.199 Las pacientes con anticuerpos antiespermatozoides en el mucus cervical y prueba poscoital anormal tienen resultados similares con la inseminación intrauterina que pacientes sin estas alteraciones, lo que indica la acción inmovilizadora de los espermatozoides de estos anticuerpos es local y que su efecto negativo se evita con la inseminación intrauterina.200-202 Prueba de penetración espermática in vitro. Se han usado varias pruebas in vitro para evaluar la capacidad de los espermatozoides para interactuar con el mucus cervical humano, bovino e incluso con un gel de poliacrilamida. Algunos consideran que las pruebas in vitro pueden ser útiles para investigar la capacidad fertilizante de los espermatozoides y que tienen mayor valor que la prueba poscoital en el pronóstico de la fertilidad.203,204 Eggert-Kruse y colaboradores,205 estandarizaron una prueba de penetración espermática in vitro en la que administran a la paciente 80 mg de etinilestradiol durante 7 días antes de tomar la muestra de mucus para la prueba de penetración. Valoran en una escala de 0 a 3 puntos la distancia recorrida, la densidad y la movilidad de los espermatozoides y consideran que la prueba es normal cuando alcanza un valor mayor o igual que 7 puntos (cuadro 17.21). La prueba poscoital, las pruebas de penetración in vitro y la prueba de fertilización de los ovocitos desprovistos de su zona pelúcida se usan para evaluar la capacidad fertilizante de los espermatozoides y las pro-

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Cuadro 17.21. Interpretación de la prueba de penetración del mucus cervical in vitro según Eggert-Kruse y colaboradores PUNTOS 0 Distancia migra- < 15 ción espermática (mm) Densidad esper- ≤ 9 mática (N o por campo 100x) Grado movilidad In (2 y 6 horas después)

1

2

3

15-29 30-44

≥ 45

10-49 50-99

≥ 100

MS

ML

MP

Según Eggert-Kruse W, Leinhos G, Gerhard I, et al. Prognostic value of in vitro sperm penetration into hormonally standardized human cervical mucus. Fertil Steril 1989; 51:317. In: inmóvil. MS: movilidad in situ temblorosa. ML: movilidad lenta hacia delante. MP: movilidad altamente propulsiva. Inadecuado 0-6 puntos. Adecuado: ≥ 7 puntos.

babilidades de embarazo de la pareja. Las parejas con buena penetración espermática tienen 29 % de embarazos en los 6 meses siguientes a la realización de la prueba, mientras que sólo 2,3 % logra el embarazo si la penetración espermática es mala.206,207 Clasificación diagnóstica de la infertilidad en la mujer

Es frecuente que la mujer tenga más de una causa de infertilidad y sería un gran error tratar la anovulación y olvidar la permeabilidad de las trompas, pues ignorar uno de los factores causante de infertilidad en cualquier miembro de la pareja puede dar al traste con todos los esfuerzos. La frecuencia de infertilidad de causa no precisada varía según el protocolo de investigación y el criterio utilizado por cada autor. En 10 a 26 % de las parejas estudiadas no se encuentra la causa de la infertilidad. 2, 6, 7 Para concluir la infertilidad como idiopática, de causa no demostrable o inexplicable es necesario que el factor masculino, la ovulación, la permeabilidad tubaria y la laparoscopia sean normales. Aproximadamente en el 74,6 % de las parejas infértiles se producen cambios en el

estado anímico, como ansiedad o depresión; y en el 49,2 % disfunción sexual, como disminución de la libido, anorgasmia o impotencia. Estas alteraciones pueden repercutir desfavorablemente sobre la fertilidad y la estabilidad de la pareja.208 Una vez concluidos los estudios, la paciente debe ser incluida en una categoría diagnóstica y clasificada convenientemente. Para ello pueden usarse los criterios y las categorías diagnósticas recomendados por la OMS (cuadro 17.22 y Anexo 4), la categoría diagnóstica terapéutica de la OMS (anexo 5) u otra clasificación (cuadro 17.23). Según los criterios de la OMS no debe diagnosticarse la infertilidad de causa no demostrable si no se ha realizado la laparoscopia, ya que sólo la laparoscopia y la laparotomía permiten descartar con seguridad la endometriosis y las adherencias pelvianas. 84 Desde el punto de vista práctico, si se ha decidido utilizar una técnica de RA para tratar la infertilidad de la pareja, no es

necesario emplear tiempo, recursos y dinero en el estudio de los trastornos cualitativos de la ovulación en pacientes con menstruaciones regulares, pues estos trastornos son resueltos con los protocolos actuales para inducir la ovulación. Cuadro 17.23. Clasificación de la infertilidad femenina según la causa 1. Factor cervical

1. Anatómico Estenosis Hipoplasia Erosiones Pólipos Desgarro Infecciones. 2. Mucus cervical anormal De mala calidad De poca cantidad 3. Prueba postcoital anormal con mucus cervical normal Técnica defectuosa del coito Factor vaginal Oligozoospermia Poco volumen seminal Espermatozoides inmovilizados

2. Factor uterino

Fibromas Anomalías congénitas

3.Factor vulvovaginal

Estenosis Tabiques Prolapso Relajación del suelo perineal Infecciones

4. Factor endometrial

Fibroma submucoso Sinequias uterinas Pólipos Cuerpo extraño Infecciones

5. Factor tubárico

Obstrucciones Alteraciones de la movilidad Endometriosis Tuberculosis

6. Factor peritoneal

Adherencias peritubáricas Endometriosis Tuberculosis

7. Factor inmunológico

Anticuerpos antiespermatozoides

Cuadro 17.22. Categorías diagnósticas de la infertilidad femenina 1. Disfunción sexual 2. Hiperprolactinemia 3. Lesión orgánica de la región hipotálamohipofisaria 4. Amenorrea con FSH elevada 5. Amenorrea con estrógenos endógenos adecuados 6. Amenorrea con estrógenos endógenos bajos 7. Oligomenorrea 8. Menstruaciones y/o ovulación irregular 9. Anovulación con ciclos regulares 10. Anormalidades congénitas 11. Oclusión tubárica bilateral 12. Adherencias pélvicas 13. Endometriosis 14. Lesiones cervicales o uterinas adquirida 15. Lesiones tubarias adquiridas 16. Lesiones ovárica adquirida 17. Tuberculosis genital 18. Causas yatrógena 19. Causas sistémicas 20. Diagnóstico no establecido (sin laparoscopia) 21. Prueba postcoital anormal 22. Causa no demostrable

8. Factor psicológico

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203

ANEXO 1 CLASIFICACIÓN PARA ESTANDARIZAR LOS HALLAZGOS DEL SEMEN SEGÚN OMS

1. Anticuerpos antiespermatozoides

Prueba MAR o immunobeat: >10 % de los espermatozoides móviles recubiertos de anticuerpos

2. Semen normal: esperma- Espermatozoides tozoides y plasma seminal Concentración: ≥ veinte millones/mL normales Movilidad: ≥ 25 % movilidad a, > 50 % movilidad a + b. Morfología: ≥ 30 % de formas normales en la cabeza Prueba MAR/IB: ≤ 10 % de los espermatozoides móviles recubiertos por anticuerpos y no hay aglutinación. Plasma seminal Volumen: ≥ 2,0 mL Aspecto y consistencia: normal pH: entre 7,2 y 7,8 inclusive Bioquímica: normal Leucocitos: < un millón/mL Cultivo negativo: < 1 000 bacterias/mL 3. Espermatozoides norma- Espermatozoides les con aglutinación o Como en el semen normal plasma seminal anorAglutinación mal o leucocitos Plasma seminal Volumen: < 2,0 mL Apariencia y consistencia: anormal pH: < 7,2 o >7,8 Bioquímica: anormal Leucocitos: > 1 000 000/mL Cultivo: positivo > 1 000 bacterias/mL 4. Teratozoospermia

Espermatozoides Concentración: ≥ 20 000 000/mL Movilidad: ≥ 25 % movilidad a Morfología: < 30 % con formas normales de la cabeza

5. Astenozoospermia

Espermatozoides Concentración: ≥ 20 000 000/mL Movilidad: < 25 % movilidad a

6. Oligozoospermia

Espermatozoides Concentración: < 20 000 000/mL

7. Azoospermia

Espermatozoides Concentración: = 0,0 000 000/mL Plasma seminal Volumen: > 0,0 mL

8. Aspermia

Plasma seminal Volumen: = 0,0 mL

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204

ANEXO 2 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LAS CATEGORÍAS DE LA INFERTILIDAD MASCULINA DE LA OMS

1. Disfunción sexual y/o eyaculatoria

2. Causa inmunológica

Disfunción sexual. Causa física o psicosexual de erección inadecuada y/o inadecuada frecuencia del coito. Trastorno eyaculatorio. No ocurre la eyaculación (aneyaculación) o se produce fuera de la vagina debido a una causa anatómica o funcional, como la hipospadia. Eyaculación retrógrada. El semen no es eyaculado fuera del cuerpo, sino dentro de la vejiga urinaria. El paciente tiene una aspermia y la orina posorgasmo contiene espermatozoides

Más de 10 % de los espermatozoides se recubren con anticuerpos en al menos una de las muestras de semen. El diagnóstico debe confirmarse por pruebas adicionales. Se requiere: Función sexual y eyaculatoria adecuada Espermatozoides cubiertos de anticuerpos

3. Causa no demostrable

El semen es normal al igual que la función eyaculatoria y sexual. Se requiere: Función sexual y eyaculatoria adecuada Semen normal

4. Alteración aislada del Espermatozoides normales, pero anormalidad en las características plasma seminal físicas, bioquímicas o en la composición bacteriológica del plasma seminal, o aumento de leucocitos, o aglutinación con pruebas de immunobeat o MAR negativas. El paciente no debe tener criterio de infección de las glándulas accesorias masculinas o de otra alteración. No se conoce con exactitud la importancia de las alteraciones aisladas del plasma seminal en la infertilidad. El diagnóstico requiere: Adecuada función sexual y eyaculatoria Espermatozoides normales Plasma seminal anormal, o aglutinación, o leucocitos 5. Causa yatrógena Se diagnosticará cuando la anormalidad de los espermatozoides se considere debida a una causa médica o quirúrgica. El diagnóstico requiere: Función sexual y eyaculatoria normal Espermatozoides anormales Historia de tratamiento médico con posible efecto adverso sobre la fertilidad Y/o historia de cirugía con posible efecto adverso sobre la fertilidad. 6. Causa sistémica Se diagnostica si la anormalidad del espermograma se considera relacionada con una enfermedad sistémica, y/o consumo excesivo de alcohol, y/o abuso de drogas, y/o factores medio ambientales, y/o fiebre elevada reciente; o si el sujeto tiene un síndrome de inmovilidad ciliar (astenozoospermia con menos de 10 % de movilidad progresiva y una historia de enfermedad respiratoria crónica del tracto respiratorio superior). El diagnóstico requiere: Función sexual y eyaculatoria adecuada Espermatozoides anormales Historia de enfermedad sistémica MAR: reacción de aglutinación mixta.

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ANEXO 2. CONTINUACIÓN

Y/o fiebre elevada en los últimos seis meses Y/o factores medio ocupacionales y/o ambientales Y/o consumo excesivo de alcohol Y/o abuso de drogas Historia o evidencia clínica de testículos mal descendido, cariotipo 7. Anomalías congénitas anormal y azoospermia debida a agenesia de las vesículas seminales y/o de los vasos deferente. El diagnóstico requiere: Función sexual y eyaculatoria normal Espermatozoides anormales Historia de testículos mal descendidos Y/o ambos testículos palpables situados anormalmente Y/o teste no palpable en ausencia de historia de daño testicular Y ausencia de antecedente de cirugía (orquiectomía) O azoospermia con volumen testicular normal Y volumen del eyaculado < 2 mL y pH ≤ 7 o vasos deferentes no palpables en ambos lados O cariotipo anormal Se diagnostica cuando se considera que las alteraciones espermáti8. Daño testicular adquirido cas son debidas a parotiditis con orquitis u otra alteración que pueda causar daño testicular, reduciendo el volumen testicular a < 15 mL, o uno o ambos testículos no palpables. El diagnóstico requiere: Función sexual y eyaculatoria adecuada Espermatozoides anormales Historia de alteración que pueda causar daño testicular Al menos un teste con volumen < 15 mL o no palpable O historia de enfermedad con orquitis y parotiditis que pueda causar daño testicular. La infertilidad por varicocele se diagnostica si éste se asocia con 9. Varicocele alteraciones del semen que puedan ser consideradas la causa de la infertilidad. Si el semen es normal, el varicocele no debe ser considerado como una causa de infertilidad y el sujeto debe clasificarse como de causa no demostrable. El diagnóstico requiere: Función sexual y eyaculatoria normal Espermatozoides anormales Varicocele presente, tanto palpable como subclínico Se diagnostica si el paciente tiene oligozoospermia, astenozoos10. Infección de las glándu- permia o teratozoospermia y llena los criterios siguientes: las accesorias masculinas A. Historia y examen físico: Historia de infección urinaria Y/o epididimitis Y/o enfermedad de transmisión sexual Y/o engrosamiento o inflamación del epidídimo Y/o engrosamiento de los vasos deferentes Y/o examen rectal anormal

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ANEXO 2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LAS CATEGORÍAS DE LA INFERTILIDAD MASCULINA DE LA OMS. CONTINUACIÓN

11. Causa endocrina

12. Oligozoospermia idiopática

13. Astenozoospermia idiopática

14. Teratozoospermia idiopática

B. Fluido prostático: Fluido prostático y/o la orina anormal después del masaje prostático C. Signos del eyaculado: Leucocitos > 1 000 000/mL Cultivo con crecimiento significativo de bacterias patógenas Apariencia, y/o viscosidad, y/o pH, y/o bioquímica del plasma seminal anormal Cualquiera de las combinaciones siguientes puede presentarse: Historia o signos físicos con signos de prostatitis O historia o signos físicos con signos del eyaculado O signos prostáticos con signos del eyaculado O al menos dos signos del eyaculado en cada eyaculado Pueden combinarse: Uno de A y uno de B O uno de A y uno de C O uno de B y uno de C O dos de C en cada eyaculado Los pacientes con causa endocrina de infertilidad pueden presentar signos de hipogonadismo, pero el diagnóstico se hace en pacientes con FSH sérica no elevada y bajos niveles de T plasmática o valores de PRL elevados repetidamente. Investigaciones posteriores deben hacerse para precisa la causa (campos visuales, imagen de la silla turca y pruebas de Gn-RH y de TRH). De acuerdo con esta clasificación, los pacientes con hipogonadismo primario son incluidos en otras categorías diagnósticas. El diagnóstico requiere: Función sexual y eyaculatoria adecuada Espermatozoides anormales Bajos niveles de T en plasma con FSH sérica no elevada Y/O PRL elevada repetidamente Se plantea cuando la concentración espermática es < 20 000 000/mL, pero > 0,0 000 000/mL. El diagnóstico requiere: Función sexual y eyaculatoria normal Espermograma con oligozoospermia Ausencia de otro diagnóstico La concentración de espermatozoides es normal pero existe una baja movilidad de los mismos (< 25 % de los espermatozoides con progresión lineal rápida). Se requiere: Función sexual y eyaculatoria adecuada Espermatozoides anormales, sólo con astenozoospermia Ausencia de otro diagnóstico Requiere concentración y movilidad normal pero una morfología baja (< 50 % con formas normales de la cabeza). El diagnóstico requiere: Función sexual y eyaculatoria normal Espermatozoides anormales, sólo con teratozoospermia Ningún otro diagnóstico aplicable

FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. PRL: prolactina. T: testosterona. TRH: hormona liberadora de hormona tirotrópica.

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ANEXO 2. CONTINUACIÓN

15. Azoospermia obstructiva

Se diagnostica si hay azoospermia en el semen y la biopsia testicular revela una espermatogénesis completa en la mayoría de los túbulos seminíferos. Dado que la biopsia testicular se realiza sólo en pacientes con volumen testicular normal y FSH normal, estas condiciones también son necesarias para su diagnóstico. Se requiere: Función sexual y eyaculatoria adecuada Azoospermia Espermatozoides presentes en la biopsia testicular Volumen testicular ≥ 30 mL FSH plasmática normal Ausencia de ningún otro diagnóstico 16. Azoospermia idiopática Se diagnostica cuando el sujeto tiene una azoospermia que no se puede precisar su origen y no se realiza la biopsia, ya que no hay criterios para su indicación pues el paciente tiene un volumen testicular disminuido o una FSH elevada. También se diagnostica si se realizó la biopsia y no se hallaron espermatozoides en los túbulos seminíferos. El diagnóstico requiere: Función sexual y eyaculatoria adecuada Azoospermia FSH elevada en suero Volumen testicular total < 30 mL Espermatozoides ausentes en la biopsia testicular Ningún otro diagnóstico aplicable

Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Male partner. In: WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows Eds. WHO, University Press, Cambridge 1993:1-34. FSH: hormona foliculoestimulante.

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ANEXO 3 CLASIFICACIÓN DIAGNÓSTICA DE LA INFERTILIDAD MASCULINA

1. Síndrome de escrotos vacíos: Criptorquidia Ectopia testicular Anorquia 2. Trastornos de la espermatogénesis: a. Aislados: Acción de agentes físicos (temperaturas extremas, radiaciones y electricidad de muy alta frecuencia) Acción de agentes químicos (alcohol, tabaco, pesticidas, bencina, plomo y óxido de carbono) Orquitis (virales, bacterianas y traumáticas) Varicocele Alteraciones endocrinas (hipertiroidismo, hipotiroidismo, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, hiperplasia adrenal congénita y otras causas de síndrome adrenogenital) Anomalías cromosómicas y genéticas (síndrome de Klinefelter, síndrome YY, alteraciones estructurales de los autosomas, alteraciones estructurales del cromosoma Y, distrofia miotónica de Steinert y síndrome de Noonan) Otros factores (desnutrición, déficit vitamínico, reacciones alérgicas severas, trastornos psiquiátricos, estrés emocional y medicamentos) b. Asociados a insuficiencia androgénica: Atrofia testicular (orquitis, torsión testicular, daño vascular quirúrgico e idiopática) Anomalías cromosómicas y genéticas (en algunos pacientes el trastorno de la espermatogénesis puede asociarse a déficit androgénico de grado variable, más frecuente en el síndrome de Klinefelter) Hipogonadismo hipogonadotrópico (por lesión hipotalámica y/o hipofisaria) 3. Alteraciones de las vías seminales (obstrucción o agenesia del epidídimo, vasos deferentes, vesículas seminales o de los conductos eyaculadores, hipospadia y epispadia). 4. Trastornos autoinmunes (anticuerpos antiespermatozoides). 5. Disfunción sexual (frecuencia del coito inadecuada, disfunción eréctil o eyaculatoria y eyaculación retrógrada). 6. Infertilidad idiopática (no se demuestra ninguna causa de infertilidad). Modificado de Padrón RS. Diagnóstico y tratamiento de la infertilidad masculina. En: Temas de reproducción masculina y diferenciación sexual. RS Padrón Ed. Editorial Científico Técnica, La Habana 1990:64

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ANEXO 4 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LAS CATEGORÍAS DE LA INFERTILIDAD FEMENINA DE LA OMS

1. Disfunción sexual

2. Hiperprolactinemia 3. Lesión orgánica de la región hipotálamohipofisaria 4. Amenorrea con FSH elevada 5. Amenorrea con niveles de estrógenos endógenos adecuados

6. Amenorrea con niveles de estrógenos endógenos bajos

7. Oligomenorrea

8. Reglas y/o ovulación irregular

9. Anovulación con ciclos regulares

Se diagnostica cuando existe una baja frecuencia de coitos (≤ de 2 por mes) sin conocimiento del período fértil del ciclo menstrual. El diagnóstico se establece también en caso de himen intacto o imperforado. Paciente con valores elevados repetidos de PRL en el suero, sin lesión demostrable en la región hipotálamo-hipofisaria, ni hipotiroidismo. Pacientes con silla turca anormal. La lesión puede ser un tumor en la región hipotálamo hipofisaria, sea de la glándula hipofisaria, incluido el prolactinoma, o una lesión externa a la hipófisis que produce su compresión, como un meningioma o un craneofaringioma. Paciente con amenorrea primaria o secundaria y FSH elevada, lo que indica una falla ovárica primaria. Se incluyen en este grupo las pacientes con cariotipo normal. Pacientes con amenorrea primaria o secundaria y los requisitos siguientes: Ausencia de: historia de tratamiento médico; de enfermedades sistémicas; de factores medio ambientales y ocupacionales; de consumo excesivo de alcohol o drogas, y niveles de PRL normales Sangramiento con la administración de P Si no se realiza la prueba de P: Cantidad de E2 normal Pacientes con amenorrea primaria o secundaria y los requisitos siguientes: Ausencia de: historia de tratamiento médico; de enfermedades sistémicas; de factores medio ambientales y ocupacionales; de consumo excesivo de alcohol o drogas, y niveles de PRL normales. No sangran con P Si no se realiza la prueba de P: Niveles de E2 bajos FSH normal Función tiroidea normal Se diagnostica si las menstruaciones se producen con intervalo > de 36 días y < de 6 meses y la paciente no tiene ninguna otra categoría diagnóstica. Las pacientes con sospecha de poliquistosis ovárica se clasifican de acuerdo con su patrón menstrual, ya que con frecuencia no existe criterio diagnóstico concluyente para este síndrome. Su diagnóstico requiere: Categoría menstrual irregular O si es regular o polimenorreica, pero tiene una ovulación inconsistente. O si la categoría menstrual es polimenorreica con categoría consistentemente ovulatoria Requiere menstruaciones regulares o polimenorrea con estado consistentemente anovulatorio.

E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. P: progesterona. PRL: prolactina.

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ANEXO 4.CONTINUACIÓN

10. Anomalías congé- Incluye las pacientes con alteraciones en el cariotipo y las que tienen nitas anormalidad en los genitales internos detectadas durante el examen pélvico, la HSG o la laparoscopia. 11. Oclusión tubárica Se diagnostica cuando la HSG o la laparoscopia demuestran que ambas bilateral trompas de Falopio están ocluidas. 12. Adherencias Las adherencias pueden ser sugeridas por la HSG, pero deben ser demospélvicas tradas por laparoscopia para su diagnóstico. 13. Endometriosis El diagnóstico de endometriosis debe confirmarse por laparoscopia y se clasifica la misma según la clasificación de la Sociedad Americana de Fertilidad. 14. Lesiones uterinas o Las lesiones uterinas pueden ser producidas por infecciones o legrados; o cervicales adquiri- distorsiones uterinas producidas por cesárea o miomectomía. Las lesiodas nes cervicales adquiridas pueden ser producidas por electrocauterización, biopsia, conización o amputación del cuello uterino. El diagnóstico requiere: Los genitales internos muestran anomalías adquiridas O se demuestra anomalía adquirida de la cavidad uterina O la laparoscopia muestre anomalía uterina adquirida. 15. Lesión de la trom- Incluye la oclusión unilateral de la trompa y otras alteraciones de las pa adquirida trompas sin oclusión, diagnosticadas por HSG o laparoscopia. 16. Lesión ovárica Aunque pueden sospecharse durante el tacto vaginal o el ultrasonido, Adauirida deben ser confirmadas por la laparoscopia. Incluyen los quistes de ovarios y los ovarios poliquísticos. 17. Tuberculosis geni- Se acepta el diagnóstico cuando es confirmado por inoculación al cobayo; tal o por cultivo de tejido endometrial obtenido por biopsia, o del fluido menstrual. 18. Causas Se incluyen las pacientes que consumen medicamentos que pueden proyatrogénicas ducir trastornos ovulatorios. El diagnóstico requiere: El estado ovulatorio debe ser consistentemente anovulatorio o inconsistente Historia positiva de tratamiento médico. 19. Causas sistémicas Su diagnóstico requiere: Función tiroidea anormal, hipotiroidismo o hipertiroidismo O si el estado ovulatorio es consistentemente anovulatorio o inconsistente y hay una enfermedad sistémica O existen factores ambientales y ocupacionales que pueden afectar la fertilidad O consumo excesivo de alcohol o drogas 20. Diagnóstico no es- Se establece cuando todas las investigaciones son normales, pero no se tablecido. (La lapa- ha realizado la laparoscopia. Requiere: roscopia no realiFrecuencia del coito adecuada zada) Menstruaciones regulares Consistentemente ovulatoria HSG: histerosalpingografía. PRL: prolactina.

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ANEXO 4 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LAS CATEGORÍAS DE LA INFERTILIDAD FEMENINA DE LA OMS. CONTINUACIÓN

Niveles normales de PRL Genitales internos normales Cavidad uterina normal Ambas trompas permeables No realizada la laparoscopia 21. Prueba poscoital Sólo debe diagnosticarse si no se ha detectado ninguna anormalidad en el anormal hombre o en la mujer y requiere: Frecuencia del coito adecuada Menstruaciones regulares Consistentemente ovulatoria Niveles normales de PRL Genitales internos normales Cavidad uterina normal Ambas trompas permeables Laparoscopia normal Que el diagnóstico en el hombre sea de causa no demostrable Prueba poscoital anormal 22. Causa no demos- Si no se ha podido demostrar la causa de la infertilidad. Requiere: trable Frecuencia del coito adecuada Menstruaciones regulares Consistentemente ovulatoria Niveles normales de PRL Genitales internos normales Cavidad uterina normal Ambas trompas permeables Laparoscopia normal Que el diagnóstico en el hombre sea de causa no demostrable Prueba poscoital normal Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Female Partner. In: WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows Eds. WHO, University Press, Cambridge 1993:1-34. PRL: prolactina.

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ANEXO 5 CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA DE LA INFERTILIDAD FEMENINA SEGÚN LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD

Grupo I. Fallo hipotálamo-hipofisario

Mujeres amenorreicas con poca o ninguna evidencia de producción estrogénica, niveles de PRL no elevados, niveles de gonadotropinas bajos o no detectables y sin lesión ocupativa en la región hipotálamo hipofisaria.

Grupo II. Disfunción hipotálamo-hipofisaria Mujeres con una variedad de trastornos de su ciclo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anovulatorios o amenorrea), con producción estrogénica evidente y niveles de PRL no elevados. Los niveles de gonadotropinas varían. Grupo III. Falla ovárica

Mujeres amenorreicas, sin signos de producción estrogénica ovárica y niveles de FSH elevados

Grupo IV. Alteraciones congénitas o adquiri- Mujeres amenorreicas que no presentan sangradas del tracto genital do vaginal después de cursos repetidos de administración de estrógenos. Grupo V. Pacientes hiperprolactinémicas con Mujeres con una variedad de trastornos de su cilesión ocupativa de espacio en la región clo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anohipotálamo-hipofisaria vulatorios o amenorrea), con niveles de PRL elevados y evidencia de lesión ocupativa de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria Grupo VI. Pacientes hiperprolactinémicas sin Mujeres con una variedad de trastornos de su cilesión ocupativa de espacio en la región clo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anovulatorios o amenorrea), con evidencia de produchipotálamo-hipofisaria ción estrogénica ovárica, niveles de PRL elevados y sin lesión ocupativa de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria Grupo VII. Mujeres amenorreicas con lesión Mujeres amenorreicas con poca o ninguna evidenocupativa de espacio en la región cia de producción estrogénica ovárica, niveles de hipotálamo-hipofisaria PRL no elevados, niveles de gonadotropinas bajos o no detectables y lesión ocupativa de espacio detectada en la región hipotálamo-hipofisaria. Lunenfeld B, Barzelatto J and Spieler J. Design of studies for the assessment of drugs and hormones used in the treatment of endocrine form of female infertility. In: Regulation of Human Fertility. Proceedings of a Symposium on Advances in Fertility Regulation. E Diczfalusy and A Diczfalusy (Eds.). Bogtrykkeriet Forum. Scriptor Copenhagen 1977:135.FSH: hormona foliculoestimulante. PRL: prolactina.

213

Capítulo

18

BIOÉTICA DE LA REPRODUCCIÓN ASPECTOS GENERALES DE LA BIOÉTICA DE LA REPRODUCCIÓN Etapas del desarrollo prenatal Período embrionario preimplantatorio Período embrionario posimplantatorio Período fetal Estatuto ético del embrión humano Argumentos que niegan la condición humana del embrión Argumentos que apoyan la condición humana del embrión ASPECTOS ÉTICOS BÁSICOS DE LA REPRODUCCIÓN Efecto abortivo Efectos secundarios Efectos esterilizantes Ética y valores humanos de la planificación familiar natural Crecimiento de la población mundial Eficacia de los métodos contraceptivos Eficacia teórica Eficacia práctica o eficacia clínica DIAGNÓSTICO PRENATAL Técnicas de diagnóstico prenatal Ecografía Biopsia de vellosidades coriales Amniocentesis Fetoscopia Diagnóstico preimplantatorio Detección de proteínas fetoplacentarias Bioética del diagnóstico prenatal EL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO Bioética del proyecto del genoma humano TERAPIA GÉNICA Bioética de la terapia génica CONTRACEPCIÓN Regulación natural de la fertilidad Método del calendario o método de Ogino Knaus Método de la temperatura basal Método del mucus cervical o método de Billings Método ciclotérmico

Métodos sintotérmicos Método de la lactancia Coitos interruptos Anticonceptivos hormonales Anticonceptivos hormonales esteroideos Anticonceptivos hormonales no esteroideos Dispositivo intrauterino (DIU) Métodos de barrera Antifertilizantes físicos Antifertilizantes químicos o espermicidas Antifertilizantes inmunológicos Métodos inmunológicos Esterilización Métodos quirúrgicos de esterilización Métodos químicos de esterilización Bioética de la contracepción El derecho a la vida El derecho a la salud El derecho a la dignidad humana ABORTO Aborto quirúrgico Aborto químico Bioética del aborto provocado REPRODUCCIÓN ASISTIDA Técnicas de reproducción asistida Bioética de la reproducción asistida Microcirugía tubárica Donación de gametos y embriones Fecundación posmortem Madre soltera Madre subrogada Fertilización in vitro Transferencia intratubárica de gametos Congelación de embriones Reducción embrionaria Identidad sexual y selección prenatal de sexos Trasplante de órganos fetales Investigación y experimentación con fetos y embriones Partenogénesis y clonación BIBLIOGRAFÍA

La Ética es la ciencia que estudia el origen, la estructura, la esencia y las regularidades del desarrollo histórico de la moral. Como ciencia filosófica ha estado tradicionalmente dedicada al análisis científico de los procesos, relaciones y comportamiento moral de los hombres en la sociedad; así como, a inves-

tigar, fundamentar y valorar técnicamente el sistema de ideales, valores, cualidades, principios y normas morales de la sociedad. La Bioética estudia de forma sistemática la conducta humana en las Ciencias Biológicas y Médicas, a la luz de los valores y los principios morales. En el sector biomédico,

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es la búsqueda del conjunto de exigencias de respeto y de promoción de la vida y de la persona humana. La Bioética busca solucionar los dilemas desde una perspectiva asumible por el conjunto de la población. Su función, además de construir códigos de conducta, es formar profesionales conscientes y capaces de encarar las decisiones que deben tomar.1 El respeto a la vida humana y el principio de la autodeterminación de la persona son los dos principios fundamentales que rigen la Bioética. La conducta ética de una persona estará condicionada por sus valores, creencias y por la manera de entender al hombre, la vida y la medicina.1,2 La Deontología es la doctrina de la ética que establece la conducta moral o las obligaciones que conlleva. Los principios éticos que rigen la actividad médica se han interpretado como deontologismo; es decir, como la afirmación de una serie de normativas que guían esta actividad. El deontologismo puede crear conflictos éticos insolubles si se trata de aplicar hasta el final. Así, por ejemplo, un principio ético obliga a hacer bien al paciente, mientras que otro principio ético obliga a no engañarle. El médico que engaña para curar, no está queriendo engañar, sino curar; y no existen conflictos éticos sino en la mente de quienes ven de un modo legalista estos principios. La reflexión ética es una reflexión sobre la conveniencia de los fines y de las acciones que el hombre emprende, a diferencia de la reflexión técnica que trata de averiguar qué medios conducen de modo más eficaz al fin propuesto. En la práctica médica, es habitual el manejo de ambos modos de reflexión y constantemente nos preguntamos si debemos intentar esto o aquello, o cuál es el medio más eficaz para tratar esta o aquella enfermedad.3,4 ASPECTOS GENERALES DE LA BIOÉTICA DE LA REPRODUCCIÓN

La sexualidad se define como el conjunto de los atributos físicos, funcionales y psicológicos expresados por la identidad del propio sexo y el comportamiento sexual, estén relacionados o no con los órganos se-

xuales o con la procreación. En otras palabras, es la suma de las características biológicas, psicológicas y espirituales que hacen que el ser humano se manifieste como hombre o como mujer. La sexualidad en el ser humano no manifiesta la característica de obligatoriedad inevitable propia de otras especies animales, sino que es guiada por la inteligencia y la voluntad y deja una amplia zona de actuación a la libertad personal. El sexo es la clasificación en macho o hembra basada en diversos criterios, entre ellos las características anatómicas y cromosómicas. Es una facultad del ser humano, integrada en el conjunto de sus otras facultades, y su uso requiere una perspectiva equilibrada en el contexto de toda la personalidad humana.5 El ser humano está estructuralmente organizado para que su inteligencia encauce de manera adecuada su impulso sexual y no tiene, a diferencia de los animales, un instinto condicionado inexorablemente hacia la reproducción. No hay duda que la relación sexual es importante, pues colabora en la comunicación interpersonal. Por tanto, es imprescindible cultivar esta comunicación a todos los niveles de relación y no debe olvidarse que el acto sexual tiene función unitiva, procreativa y recreativa. La disociación de estas tres funciones, propia de los métodos contraceptivos y de las técnicas de reproducción asistida (TRAs o ARTs del inglés Assisted Reproductive Technology), ha originado una verdadera revolución sexual y ha creado numerosos dilemas morales y éticos. 6 Los neologismos introducidos en la Obstetricia, la Ginecología y la Embriología pueden tergiversar los términos usados tradicionalmente. Algunos autores han hecho de la concepción un sinónimo de la anidación o implantación del blastocito, y la distinguen de la fertilización o penetración del espermatozoide en el interior del óvulo. Por otra parte, el término preembrión se ha utilizado para designar al embrión antes de su implantación, lo que implica la existencia de un período prehumano del desarrollo embrionario, lo priva de su condición humana en esta etapa y trata de suprimir el posible conflicto moral que surge de traba-

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jar con ellos.7,8 Decir lo que se piensa es la característica esencial de la veracidad. Los neologismos, cuando son utilizados de forma intencionada para eludir matices que pueden ocasionar algún contratiempo político, económico o profesional, pueden convertirse en mentiras, en falacias terminológicas.7,8 El desarrollo de un ser vivo tiene lugar de manera continua desde la fecundación hasta la muerte. El desarrollo prenatal se ha dividido en un período embrionario y un período fetal. Durante la primera semana, o período embrionario preimplantatorio, el embrión flota dentro del útero de la madre. A continuación viene el período embrionario posimplantatorio, en el que el embrión adquiere la forma exterior que caracteriza la especie humana; y que se extiende desde el momento de la implantación del embrión hasta el final del segundo mes. El período fetal se extiende desde el tercer mes hasta el nacimiento y es una fase de crecimiento y de maduración en el cual el embrión adquiere la forma definitiva del recién nacido (Fig. 18.1). Etapas del desarrollo prenatal

Desde un punto de vista práctico y para facilitar su comprensión, el desarrollo prenatal puede dividirse en tres periodos: 1. Período embrionario preimplantatorio; 2. Período embrionario posimplantatorio, y 3. Período fetal.

Período embrionario preimplantatorio

Después de la penetración espermática, el óvulo completa la segunda división meiótica y elimina la mitad de los cromosomas, que forma así el segundo cuerpo polar en el exterior del embrión.9 Aparecen entonces, los dos pronúcleos que contienen la mitad de la información genética del óvulo y del espermatozoide. Con posterioridad, los pronúcleos se unen para formar el genoma de un nuevo individuo y aproximadamente 30 h después de la fecundación se produce la primera división celular. A continuación y con intervalos de 12 h, tienen lugar la segunda y tercera división celular. El embrión alcanza el estado de mórula y tiene de doce a dieciséis células idénticas o blastómeras al final del tercer día. Luego las células continúan dividiéndose, se compactan y se alcanza el estadío de blastocito, en cuya pared destaca un ensanchamiento llamado botón embrionario o masa celular interna. Finalmente, entre el 5 a 10 día después de la ovulación, el embrión se implanta en el útero10,11 (Fig. 18.2). Para más detalles ver el capítulo de Endocrinología del cuerpo lúteo y de la implantación embrionaria en Endocrinología en ginecología I. Período embrionario posimplantatorio

Durante el período de implantación o anidación, el embrión establece una comunicación

Fig. 18.1. Etapas del desarrollo prenatal. El desarrollo intrauterino se ha divido en dos grandes períodos: el período embrionario, y el período fetal. El período embrionario comprende a su vez el período embrionario preimplantatorio (primera semana) y el período posimplantatorio (desde la implantación hasta el final del segundo mes). Por su parte, el periodo fetal se extiende desde el tercer mes hasta el nacimiento.

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Estatuto ético del embrión humano

Fig. 18.2. Embrión preimplantatorio. Durante la primera semana del desarrollo embrionario el embrión flota en la cavidad uterina. Finalmente el polo embrionario se orienta hacia el sitio de implantación en el endometrio.

directa con su madre a través de la placenta para poder ser alimentado. Se va formando el cuerpo del feto a partir del botón embrionario en el período posimplan-tatorio y el día 14 aparece la línea primitiva, lo que permite conocer dónde estará la cabeza y dónde las piernas del embrión. A continuación, se inicia la formación del sistema nervioso central, encargado de coordinar el desarrollo progresivo de todo el organismo (Fig. 18.3). Período fetal

Comienza alrededor de la novena semana de embarazo, cuando el embrión ha alcanzado una talla de 3 cm, y se extiende hasta el nacimiento. Es un período de diferenciación, crecimiento y maduración de todo el cuerpo.

Del reconocimiento o la negación de la condición humana del embrión dependerá la conducta frente a él. Los que niegan al embrión la condición humana en determinadas etapas de su desarrollo, asumen que ésta se adquiere después de una etapa concreta, convirtiéndose en un ser humano a partir de ese momento. Previo a este momento, no le dan una valoración de ser humano al embrión. En el mejor de los casos, lo consideran un ser humano en potencia, al igual que los gametos, aunque estos necesitan unirse para formar un individuo. Los que reconocen la condición humana del embrión consideran que este es un individuo de la especie humana, que es un ser humano y que es una persona humana. El embrión, a diferencia de los gametos, en condiciones favorables, se desarrolla de forma autónoma hasta formar un nuevo individuo gracias al programa genético de desarrollo contenido en su genoma. El nuevo genoma contenido en el embrión se forma en el momento de la fecundación, es único, irrepetible y propio de la especie humana.12, 17 El trato dado al embrión humano será ético en la misma medida en que se considere a este una persona humana desde el momento de la fecundación, pues el ser humano debe ser respetado y tratado como persona desde el instante de su concepción y se le deben reconocer los mismos derechos

Fig. 18.3. Embrión humano donde se destaca la línea primitiva. Su aparición es un evento importante en el desarrollo embrionario.

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de la persona, principalmente el derecho a la vida.12,13,18,19 Argumentos que niegan la condición humana del embrión

Para muchos autores el embrión no es un individuo de la especie humana en determinadas etapas de su desarrollo, pues no ha adquirido la condición por la que pueda ser considerado como tal. Los argumentos que más se utilizan para negar la condición humana del embrión son: 1. La vida es un continuo, y 2. Estado preembrionario o de preembrión La vida es un continuo. La vida es algo continuo y está presente en los gametos desde su origen más remoto. Por tanto, la fecundación, aunque es un paso importante, sólo es un paso más en la formación del individuo y la vida no se inicia en este momento. Estado preembrionario o de preembrión. Como embrión se define generalmente cualquier organismo en sus fases precoces de desarrollo; o en humanos, como el estadio del desarrollo prenatal desde el momento de la implantación del huevo fecundado, dos semanas después de la concepción, hasta el final de la séptima u octava semanas. Los defensores del estado preembrionario consideran que se produce algún evento en el desarrollo del embrión a partir del cual el preembrión adquiere la condición de embrión, de ser humano y de persona. En consecuencia, se niega al embrión la condición de persona en determinadas etapas de su desarrollo y se le cosifica dándole una valoración de cosa o de ser humano en potencia. El momento en que alcanza el embrión su condición humana varía según la consideración de diferentes autores (cuadro 18.1). Argumentos que apoyan la condición humana del embrión

El embrión tiene características que no posee ninguna otra célula del organismo. Su genoma tiene grabado todo el programa de desarrollo de un nuevo individuo con características corporales y psicológicas irre-

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Cuadro 18.1. Etapa del desarrollo en que el embrión alcanza la condición humana según diferentes autores 1. Cuando se forma la estría primitiva, día 15-16 del desarrollo embrionario. Antes de este momento, el embrión es un amasijo de células sin forma ni condición humana 2. Cuando el embrión es incapaz de dividirse para formar gemelos o de fusionarse con otro embrión para formar quimeras, a partir del día 14 del desarrollo embrionario. El hecho de dividirse o fusionarse con otro embrión para formar nuevos individuos niega su individualidad, o condición de individuo de la especie 3. Cuando aparece la vida cerebral, durante la octava semana de gestación. Antes de este momento, el embrión carece de actividad cortical superior, característica importante de la vida humana 4. Cuando adquiere la capacidad de autonomía con relación a la madre. Mientras dependa del cuerpo de la madre para mantenerse vivo, no puede considerarse al embrión un ser humano

petibles. Aunque el embrión necesita del organismo de la madre para su desarrollo, este se lleva a cabo con independencia del organismo de esta y siguiendo su propio programa, como lo demuestran los embriones creados por FIV. La dependencia del organismo materno no niega la autonomía del embrión, pues el desarrollo es un proceso continuo en el que el individuo adquiere diferentes capacidades y se hace cada vez más independiente. A continuación se resumen los argumentos que apoyan la condición humana del embrión, como son: 1. La coordinación; 2. La continuidad; 3. La autonomía, y 4. La individualidad. Coordinación. La información contenida en el genoma del embrión dirige su propio desarrollo desde dentro. Esta información controla las actividades moleculares y celulares que ocurren en el embrión y en el medio ambiente que le rodea. Continuidad. El desarrollo embrionario es un proceso continuo y, si en algún momento se interrumpe, se produce la muerte. El embrión no es un ser humano en potencia,

pues el desarrollo humano pasa por distintas fases en las que la fase superior no niega la precedente, sino que la presupone y contiene en un nivel superior. Autonomía. Desde la fecundación, se origina un individuo diferente de la madre y del padre. El embrión tiene un desarrollo independiente y hasta que no se fija en el útero está situado fuera del cuerpo de la madre. El organismo de la madre no modifica el control interno del desarrollo del embrión, ni su diferenciación. El embrión es un ser organizado que actúa obligado a seguir un plan genético de desarrollo somático preestablecido en su genoma y, después de la fecundación, emprende la división y la diferenciación celular de manera autónoma, incluso fuera del cuerpo de la madre. Individualidad. Después del día 14 del desarrollo embrionario, no pueden formarse gemelos.3,5 La división del embrión para formar gemelos puede producirse de forma natural o artificial. El embrión puede formar gemelos de forma natural por división en el estadío de dos o cuatro células, por formación de dos líneas primitivas en el disco embrionario, y, con mayores probabilidades, por formación de dos botones embrionarios en el blastocito. La divisibilidad del embrión no niega su individualidad y no debe confundirse la divisibilidad con la individualidad de los embriones, pues los gemelos, aunque son genéticamente iguales, son dos individuos distintos. En resumen, los que apoyan el criterio de la condición humana del embrión creen que este es un ser vivo y que tiene una existencia propia dirigida por la información contenida en su genoma. Dado que el embrión contiene un genoma humano, es un ser vivo que pertenece a la especie humana y formará, en condiciones propicias, un nuevo individuo de la especia humana y no de ninguna otra especie. El hombre es hombre desde su origen, si se le define por su naturaleza y por su constitución genómica. Sólo si se le define por su morfología, por sus funciones, por sus actos o por alguna otra propiedad o característica, se puede establecer un criterio para considerar que en determinadas condiciones o momentos algu-

nos individuos humanos no serían hombres o personas.13,18,19,20 Además, y con independencia de cómo se conteste la pregunta del comienzo de la vida humana, el mero hecho de pertenecer a la especie humana y de poseer el embrión un potencial intrínseco para convertirse en un ser humano lo hace merecedor de respeto y protección.21 En nuestros días, la Ética y el Derecho enfrentan realidades nuevas que pueden modificar la esencia misma del hombre y deben prepararse, con urgencia, para responder adecuadamente al reto. Por su parte, el científico se enfrenta al dilema de actuar respetando la vida y la dignidad del hombre, al mismo tiempo que puede ser tentado por la posibilidad de cambiar su propia especie.22-24 ASPECTOS ÉTICOS BÁSICOS DE LA REPRODUCCIÓN

El desarrollo de los métodos de regulación de la fertilidad fue estimulado por el crecimiento de la población mundial, que se duplicó de 1,7 ⋅ 109a 3,3 ⋅ 109 de habitantes entre los años 1950 a 1980.25 Las TRAs y la contracepción han producido una verdadera revolución sexual, pues han hecho posible separar la función unitiva, procreativa y recreativa del acto sexual. Con la aplicación de la contracepción, la incidencia de abortos y de enfermedades de transmisión sexual creció en todos los países, pues tiende a crear una conducta sexual promiscua al predominar en el acto sexual la búsqueda de la satisfacción del deseo.26,27 Existen métodos naturales y métodos artificiales de regulación de la fertilidad.26,28 Los naturales son verdaderos métodos de regulación de la fertilidad, pues consisten en observaciones de eventos que ocurren durante el ciclo menstrual que permiten conocer el período fértil y la pareja se abstiene de relaciones sexuales esos días si desea evitar el embarazo, o viceversa en caso contrario. Los artificiales son métodos contraceptivos mecánicos o químicos que impiden el embarazo. Los métodos contraceptivos tienen una escalada desde la contracepción a la esteri-

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lización. Los problemas éticos de su utilización dependen de las consecuencias de su uso, pues, muchos de ellos tienen en realidad un efecto antiimplantatorio o abortivo y son capaces de dañar la salud y la capacidad reproductora de la persona que los usa. Por tal motivo, cuando se utiliza un método contraceptivo, el paciente debe tener una información adecuada de sus efectos abortivos, de sus efectos secundarios y de sus posibilidades esterilizantes. Cualquier método contraceptivo puede producir efectos psicológicos indeseables, pues crean en la pareja una dependencia de ellos para tener seguridad en sus relaciones sexuales y, en mayor o menor medida, pueden producir depresión y frigidez. En la valoración ética de la contracepción hay que tener en cuenta los aspectos siguientes: 1. Los efectos abortivos; 2. Los efectos secundarios; 3. Los efectos esterilizantes a largo plazo; 4. La ética y valores humanos de la planificación familiar natural, y 5. El crecimiento de la población mundial. Efectos abortivos

Si no se informa el efecto abortivo de un contraceptivo, se viola el derecho a la libertad de conciencia y de información de las parejas que lo utilizan y del personal sanitario que los indica. Por tanto, los productores deben informar adecuadamente de sus productos para permitir a los demás la posibilidad de ejercer su libertad de conciencia.29,30 Efectos secundarios

El derecho a la salud exige ser informado de todo efecto secundario que pueda lesionarla y no utilizar medidas contraceptivas que puedan afectarla. La salud y la capacidad reproductora de la mujer pueden afectarse severamente por efectos secundarios de algunos contraceptivos y, por tanto, estos deben ser informados adecuadamente. Efectos esterilizantes

La pareja tiene derecho a fundar una familia y decidir el número y distanciamiento de los nacimientos, por lo que se les debe

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informar sobre todo posible efecto esterilizador del método contraceptivo, ya que algunos de ellos pueden afectar la fertilidad después de su uso. Ética y valores humanos de la planificación familiar natural

Los métodos naturales de regulación de la fertilidad se fundamentan en el conocimiento de la reproducción humana, respetan su funcionamiento natural y, por tanto, los valores de la vida, la salud y la dignidad humana. Su uso es una verdadera regulación de la procreación, ya que la pareja puede utilizarlos para tener o para evitar los hijos. Crecimiento de la población mundial

La densidad de población no es necesariamente causa de miseria y pobreza, si se consideran las posibilidades de producción de alimentos y el potencial de desarrollo de los recursos y las tecnologías. La aplicación de métodos contraceptivos no puede desconocer las tradiciones y creencias de los pueblos. En este sentido, debe tenerse en cuenta que los métodos naturales de regulación de la fertilidad pueden ser aceptados por la mayoría de las culturas y que la mayor dificultad para ser promovidos es la deficiencia en la educación sanitaria de la población. Eficacia de los métodos contraceptivos

Para valorar la efectividad de un método contraceptivo debe tenerse en cuenta: 1. La eficacia teórica, y 2. La eficacia práctica o eficacia clínica. Eficacia teórica

La eficacia teórica, también llamada eficacia del método o eficacia biológica, valora la acción antifecundante de un método contraceptivo teniendo en cuenta sólo los embarazos ocurridos a pesar de utilizar el método adecuada y regularmente. La eficacia práctica no toma en cuenta los embarazos debidos a errores cometidos por el usuario.31,32

Eficacia práctica o eficacia clínica

La eficacia práctica contabiliza los embarazos por fallos del método y los debidos a negligencias o errores del usuario, tales como: incumplimiento consciente de las reglas; fallos en la enseñanza del método; errores al interpretar las indicaciones de la fertilidad, y errores al aplicar las reglas del método utilizado. La esterilización y los anticonceptivos hormonales inyectables tienen pocas diferencias en su eficacia teórica y práctica. Sin embargo, los métodos donde la educación y el aprendizaje de su uso son importantes, como los métodos naturales de regulación de la fertilidad (MNRFs), tienen diferencias mayores. Desde el punto de vista ético no debe ocultarse al usuario de algún método contraceptivo la eficacia práctica del mismo; pues esta, independientemente de la causa del fallo, es obtenida de la aplicación del método en las condiciones de la vida diaria.32 Para calcular la eficacia de los métodos contraceptivos, se utiliza el Índice de Pearl (IP), que calcula el número de embarazos no planificados que sucederían en un grupo de 100 mujeres utilizando el método durante un año.33 IP =

No. de embarazos no planificados . 1200 No. de meses de exposición

En realidad, en el año se producen 13 ciclos menstruales en condiciones normales; por tal motivo, se ha creado el Índice de Pearl modificado que multiplica el número de embarazos por 1 300 en lugar de 1 200. El índice de Pearl puede estar sesgado por la experiencia de los usuarios, es mayor en los que llevan poco tiempo y menor en los que tienen más experiencias con el método contraceptivo. Aunque es imposible su separación en la práctica médica diaria, con fines didácticos y para facilitar su análisis, consideraremos por separado los aspectos bioéticos de algunos temas de la reproducción o muy relacionados con esta, como son: 1. El diag-

nóstico prenatal; 2. El proyecto del genoma humano; 3. La terapia génica. 4. La contracepción; 5. El aborto, y 6. La reproducción asistida. DIAGNÓSTICO PRENATAL

El diagnóstico prenatal permite conocer algunas anomalías fetales antes del nacimiento y tratarlas, cuando sea posible, antes que hayan producido daños irreparables.34-37 Debe indicarse en casos con riesgos de anomalías fetales y se emplea cada día más en las parejas tratadas con TRA (cuadro 18.2). Técnicas de diagnóstico prenatal

Describiremos brevemente las principales técnicas utilizadas en el diagnóstico prenatal. Ecografía

Es una técnica inocua, aunque se limita al diagnóstico de las anomalías morfológicas fetales. La ecocardiografía y el Doppler color son de gran utilidad para el diagnóstico de las cardiopatías congénitas, pues permiten estudiar las malformaciones y el flujo sanguíneo. Biopsia de vellosidades coriales

Permite determinar el cariotipo, realizar análisis bioquímico y la secuenciación del Cuadro 18.2. Indicaciones del diagnóstico prenatal Embarazadas > de 35 años de edad Parejas con un hijo anterior portador de una alteración cromosómica estructural o numérica Parejas con un hijo anterior portador de una enfermedad metabólica grave Historia familiar de malformaciones congénitas Exposición a agentes teratógenos durante el primer trimestre de gestación Historia anterior de abortos o mortinatos repetidos Polihidramnios y oligoamnios Crecimiento fetal retardado Ansiedad materna

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ADN. Se realiza por vía transcervical en la semana 8 o 9 , o por vía transabdominal a las 10 u 11 semanas. La biopsia de las vellosidades coriales evita la ansiedad de la larga espera de otros medios diagnósticos que requieren esperar hasta cerca del quinto mes del embarazo para su realización. Amniocentesis

Es una punción por vía transabdominal de la cavidad uterina, que se realiza entre las 14 a 16 semanas de gestación para obtener líquido amniótico. Aunque la punción implica riesgos fetales y maternos, el análisis del líquido amniótico permite un diagnóstico preciso de las anomalías cromosómicas y metabólicas.38 Fetoscopia

Es de uso limitado por su invasividad y riesgo de aborto. No obstante, permite diagnosticar anomalías fetales y realizar operaciones intrauterinas del feto, cada día más complejas. Diagnóstico preimplantatorio

Es la realización de un cariotipo en las blastómeras o en los cuerpos polares de embriones obtenidos por técnicas de FIV. Los embriones son congelados y son transferidos con posterioridad si el cariotipo es normal 39-42 Detección de proteínas fetoplacentarias

La determinación de α-fetoproteína se realiza entre las 8 y 10 semanas de la gestación. Es la técnica de uso más extendido en el diagnóstico prenatal. Fue introducida como una prueba de detección de los defectos abiertos del tubo neural, donde sus niveles se hallan elevados. Sin embargo, su concentración puede disminuir en la trisomía 18 y la trisomía 21 o síndrome de Down. La valoración de la disminución de la α-fetoproteína, los niveles elevados de hCG y el descenso de los niveles de estriol en la semana 16 de la gestación, permite diagnosticar hasta dos tercios de los pacientes con síndrome de Down.43

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Bioética del diagnóstico prenatal El diagnóstico prenatal no plantea problemas éticos si respeta la vida e integridad del embrión o feto y si se realiza con vistas a su protección o curación. Crea un problema ético si lo que se pretende con posterioridad es la realización de un aborto. Es necesario que los métodos que se utilicen salvaguarden la vida y la integridad del embrión y la madre, sin exponerlos a riesgos desproporcionados. Además, para su realización es necesario obtener el consentimiento informado de los padres. Es muy debatida su utilización con fines eugenésicos y de selección prenatal del sexo. El diagnóstico preimplantatorio no está prohibido en ninguno de los países que han legislado o tienen lineamientos sobre su utilización y cada día son más los centros y países involucrados en su realización.44 En realidad, es un diagnóstico pregravídico, pues la mujer no esta embarazada y sólo lo estará si es transferido el óvulo y logra implantarse en el útero. Su realización es muy controlada y son muy debatidos los aspectos de la confidencialidad del procedimiento, y la posibilidad de su utilización con fines eugenésicos y de selección prenatal del sexo.6 EL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO

El proyecto del genoma humano trata de organizar la información obtenida y desarrollar las tecnologías necesarias para poder realizar el mapa genético de los 100 000 genes que se ha calculado componen el genoma humano. El proyecto hace los mapas físicos de todos los cromosomas para localizar, hacer accesible y determinar la secuencia completa de los 6 000 000 000 de nucleopéptidos que componen todo el ADN del genoma humano. También considera las consecuencias éticas, legales y sociales de su realización.45 El conocimiento del genoma de una persona puede tener implicaciones negativas si al ponerse en evidencia algún defecto y el individuo es discriminado social y laboralmente. Por otra parte, las tecnologías

actuales permiten insertar en el genoma de un organismo genes de otros organismos o producidos artificialmente. Por tanto, estas tecnologías, además de manipular la esencia misma del hombre y de la vida, pueden crear una nueva era preventiva de la medicina. Por estos motivos, el uso correcto de estas tecnologías provoca una profunda y justificada preocupación en la sociedad, pues crean la posibilidad de poder alterar el patrimonio genético del ser humano y caer en métodos inadecuados de selección de los individuos por nacer.46-49

dad humana, a la identidad personal de cada individuo, a la naturaleza biológica común de todos los hombres, a la igualdad absoluta en la dignidad de todos y cada uno de los seres humanos, y, además, no discriminando a nadie por motivos biológicos. La prevención de enfermedades genéticas implica muchas veces la eliminación del individuo enfermo. La terapia génica puede cambiar esta situación y hacer posible la curación del individuo en el periodo embrionario, antes de que la alteración genética haya producido daños irreparables.55

Bioética del proyecto del genoma humano

TERAPIA GÉNICA

Es innegable el valor del conocimiento que aportará el proyecto del genoma humano; no obstante, se han señalado críticas a su realización. La principal crítica es su realización en forma global e indiscriminada, sin tener en cuenta prioridades para los genes que se conoce producen enfermedades. Se piensa que el gasto es enorme y que se estudiarán genes en zonas que no tienen posibilidad de codificar su información por estar localizados en zonas silentes. Por tales motivos se ha propuesto que la cartografía y secuenciación esté centrado en los genes que se necesiten para profundizar en otras investigaciones, en los genes que permitan mejorar los productos biotecnológicos y en los que fueran susceptibles de terapia génica.50 Los conocimientos científicos deben ser utilizados para servir a la dignidad, la integridad y el progreso del ser humano y nadie puede dificultar su adquisición. No se puede prescindir de la investigación en seres humanos, pero es necesario que en el riesgo asumido se respete la vida y la integridad física del individuo, y que exista una proporción entre los riesgos y los beneficios a obtener. Por tanto, el investigador no debe olvidar que la finalidad de la ciencia es el servicio al hombre y la búsqueda de la verdad, que la vida es el valor más alto al cual deben subordinarse todos los demás valores, y que debe prevaler la persona sobre las cosas y la ética sobre la técnica.51-54 El genoma humano se debe manipular respetando el derecho a la vida, a la digni-

La terapia génica ha sido definida como la introducción de genes activos en células de individuos que padecen enfermedades metabólicas. También como la producción in vivo de una sustancia útil para la curación de enfermedades humanas, mediante la introducción de un gen o de células modificadas genéticamente. 53 Es un proceso que consiste en la inyección de genes presuntamente sanos en la corriente sanguínea de un paciente, para curar o tratar una enfermedad hereditaria o un trastorno similar. Para ello se extrae la sangre del paciente y se separan y cultivan sus leucocitos en el laboratorio. Los genes normales de un voluntario se insertan en virus capaces de transferir el gen normal a los cromosomas de los leucocitos del paciente. Finalmente, los leucocitos con los genes normales se inyectan en el torrente sanguíneo del enfermo. El tratamiento de las enfermedades genéticas puede realizarse contrarrestando los efectos producidos por el gen anormal o sustituyendo el gen enfermo por un gen sano. El primero trata de evitar los daños rectificando alguna alteración metabólica que produce el gen anormal. El segundo, o terapia génica propiamente dicha, añade el gen sano al genoma de la célula enferma, o sustituye el gen enfermo por el sano. Para ello se requiere que se conozca el gen sano, y que este pueda ser aislado y transferido a células somáticas o germinales que permitan que se exprese. El problema de la inserción de genes es que no permite controlar el lugar donde

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se integra el material genético introducido. De hecho, la integración se asocia con frecuencia a deleciones, translocaciones y duplicaciones del material genético del receptor. Además, no se descarta que la introducción del nuevo gen anule la función del locus donde se inserte, de modo que existe la posibilidad de que el tratamiento de una enfermedad produzca trastornos impredecibles. Bioética de la terapia génica

La terapia génica en células somáticas puede curar al individuo enfermo, pero la enfermedad continúa trasmitiéndose a su descendencia. Para que pueda realizarse la terapia génica es necesario obtener células del individuo enfermo, introducir los genes sanos en dichas células, seleccionar las células que logren expresar el gen y transferir estas células al enfermo. Las células a tratar deben ser capaces de proliferar in vitro y de regenerar el tejido de origen. La terapia génica no tiene grandes problemas éticos, como no sean el cuidado de la integridad del individuo y un desarrollo aceptable de la técnica que permita una relación riesgo beneficio razonable. La terapia génica realizada en células germinales puede curar al individuo y su descendencia, pues crea individuos nuevos genéticamente sanos. La creación de organismos transgénicos ha sido de gran utilidad en la experimentación genética y en la creación de animales con características especiales, como mayor producción de carne, de leche, o para la obtención de órganos para trasplante, entre otras características. La aplicación de la transgénesis en humanos ha sido limitada por razones técnicas, médicas y éticas obvias, pues no trata de curar un organismo enfermo, sino de crear un nuevo organismo. Por ello, la terapia génica en gametos está formalmente prohibida en seres humanos. La manipulación genética a través de la ingeniería genética permitirá sustituir genes anormales por otros normales y solucionar muchas enfermedades hereditarias desde las primeras etapas de formación de los cigotos.53 Estos procedimientos mejorarán la 224

valoración ética del diagnóstico prenatal, que en gran número de casos su fin es el aborto provocado. La terapia génica supone la manipulación del genoma e incide en la identidad personal. El peligro es que ocurra manipulación sin terapia, como ocurre al seleccionar caracteres genéticos para lograr individuos mejores dotados física o intelectualmente. La modificación con fines terapéuticos de las células somáticas no tiene consecuencias en la descendencia. Sin embargo, manipular las células sexuales significa alterar la herencia genética y ello obliga a la sociedad a una profunda reflexión ética. El ser humano tiene derecho a recibir información adecuada sobre las modalidades, necesidades, resultados, tiempo de curación esperado, efectos adversos y las posibles contraindicaciones de todos los procedimientos que deban practicarse sobre su salud psicofísica. Además, tiene el derecho de expresar un consentimiento debidamente informado. La humanidad tiene el deber ético y moral de discutir estos problemas para buscar soluciones justas y aceptables; y la Biojurídica se enfrenta al deber de crear legislaciones que se adelanten, por primera vez en su historia, al desarrollo de la ciencia. La posibilidad de manipular la vida en sus inicios provoca una profunda reflexión sobre el uso de las técnicas biotecnológicas y las TRAs actuales. Por tal motivo, algunos autores proponen la aceptación y la defensa de derechos biológicos para salvaguardar el futuro biológico de la humanidad53 (cuadro 18.3). CONTRACEPCIÓN

La introducción de los métodos contraceptivos ha sido un elemento esencial en la revolución sexual que se ha producido en los últimos años y que ha disociado la sexualidad de la reproducción. La definición de salud por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como el perfecto estado de bienestar físico, psíquico y social, ha influido notablemente en el llamado derecho a toda costa de la mujer al hijo. Además, la introducción de los

Cuadro 18.3. Derechos humanos biológicos 1. El derecho a la vida 2. El derecho a nacer 3. El derecho a gozar de salud física y psíquica 4. El derecho de gozar de integridad física y psíquica 5. El derecho al mantenimiento y preservación de los vínculos paternofiliales y fraternales 6. El derecho de ser concebido, gestado, parido y criado dentro de una familia basada en la unión de varón y mujer, y en su defecto, ser adoptado en las mismas condiciones 7. El derecho de disfrutar del primer medio ambiente humano natural, el seno materno 8. El derecho de ser tratado en condiciones de igualdad 9. El derecho a la intimidad

anticonceptivos hormonales cambió la concepción de medicamento y al significado clásico de sustancia que aplicada convenientemente al organismo es capaz de prevenir, curar, diagnosticar, o paliar un proceso patológico, se le añade en la actualidad el concepto ambiguo de modificar una función. En realidad, la contracepción no obedece a una indicación terapéutica, sino a una práctica sanitaria que cuando se utilizan fármacos hormonales bloquea el funcionamiento de un órgano sano y puede afectar la salud. Por otra parte, algunos anticonceptivos hormonales pueden tener un efecto abortivo, acción que los aleja del primer deber de las Ciencias Biomédicas: la defensa de la vida desde su inicio.56 La contracepción ha creado los mayores problemas morales, éticos, jurídicos y sociales de la reproducción. Por la complejidad del tema consideraremos por separado: la planificación familiar natural; los anticonceptivos hormonales; los dispositivos intrauterinos; los métodos de barrera; los métodos inmunológicos, y la esterilización. Regulación natural de la fertilidad

Los MNRFs se definen por la OMS como técnicas para buscar o evitar embarazos mediante la adaptación de la sexualidad de la pareja, basada en la observación y recono-

cimiento por la mujer de los signos y síntomas que ocurren durante las fases fértiles e infértiles del ciclo menstrual. En caso de querer evitar un embarazo, la pareja se abstiene de relaciones sexuales durante los días fértiles; y viceversa, en caso contrario.57 La experiencia con los MNRFs demuestra que cuando son utilizados correctamente y la pareja está motivada se puede llegar a eficacias e índices de continuidad de uso comparables a los métodos artificiales más efectivos, independientemente del nivel cultural de los usuarios.58-61 Existen varios MNRFs, analizaremos brevemente los más utilizados. Método del calendario o método de Ogino-Knaus

Ogino en 1930 y Knaus en 1933 establecieron de forma independiente procedimientos para calcular el período fértil de la mujer. En realidad, estos procedimientos son cálculos basados en ciclos previos de la mujer y, aunque su utilidad es limitada y se está abandonando su uso en la actualidad, son muy útiles asociados a otros MNRFs.60,62,63 El método del calendario por ser un cálculo probabilístico es menos eficaz que los métodos naturales basados en la observación de los indicadores de la fertilidad, aunque muchos de los fallos imputados al método de Ogino-Knaus son debidos a su uso incorrecto. Por otra parte, la irregularidad de los ciclos menstruales es un inconveniente, pues afecta los cálculos, aumenta el número de días en que se ha de tener abstinencia y hace impracticable el método. El cálculo del período fértil es posible por existir 3 hechos importantes en la fisiología reproductiva: 1. La ovulación generalmente ocurre 14 días antes del primer día de la próxima menstruación y las variaciones de la duración del ciclo menstrual dependen de las variaciones de la fase folicular; 2. Los espermatozoides permanecen viables 48 a 72 h en la cavidad uterina, y 3. El óvulo no fertilizado sobrevive 12 a 24 horas. Para utilizar el método de Ogino-Knaus es necesario registrar la duración de los ciclos menstruales durante 6 ó, preferentemente,

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12 ciclos. El primer día del período fértil se calcula restando 18 a 20 días al ciclo menstrual más corto y para calcular el último día de dicho período se restan 10 a 11 días al ciclo más largo.32,64 La mujer debe abstenerse de relaciones sexuales durante todo el período fértil. La principal dificultad del método es la irregularidad de los ciclos menstruales, que pueden variar normalmente entre 25 a 35 días. Con el método se producen tasas de embarazos de 14,4 a 47 por 100 años/mujer. Método de la temperatura basal

El método de la temperatura basal se basa en la identificación de la elevación de esta temperatura producida por la acción termogénica de la progesterona (P) en la fase luteal. El aumento de la temperatura corporal basal es pequeño (0,2-0,5 0C) y se produce en forma brusca, progresiva o por etapas. A veces este aumento es precedido por una caída de la temperatura en la curva de temperatura basal (CTB). La temperatura corporal basal debe tomarse en la boca, rec-

tal, o vaginal, durante 5 min antes de levantarse de la cama, a la misma hora de la mañana y a partir del quinto día del ciclo menstrual hasta la próxima menstruación. Las mujeres que trabajan de noche deben tomarse la temperatura después del mayor descanso posible y señalar el cambio de horario. La temperatura basal puede aumentar cuando se mide una hora después de despertarse, cuando la mujer se levanta varias veces durante la noche y cuando se bebe alcohol, se ingiere una cena copiosa, o ambas cosas a la vez. Por el contrario, puede disminuir si no se ha cenado la noche anterior y si se toma la temperatura una hora más temprano de lo habitual. En la CTB deben analizarse la fase preovulatoria y la fase posovulatoria. En la primera, se debe identificar el nivel bajo; y en la segunda, el nivel alto y la fase infértil posovulatoria. Se puede utilizar la técnica de los 6 puntos o calcular la línea básica para identificar los niveles de la CTB. Mientras que para reconocer la fase infértil posovulatoria se pueden hacer cálculos y, además, auxiliarse con los signos de fertilidad del mucus cervical o del cuello uterino (Fig. 18.4).

Fig. 18.4. Gráfico de la temperatura corporal basal. Se trazan en la gráfica las líneas que separa el nivel bajo o fase folicular del nivel alto o fase luteal.

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El nivel bajo de la CTB puede obtenerse trazando una línea horizontal encima del punto más alto de los 6 últimos puntos bajos; o calculando la media de estos puntos y trazando una línea a este nivel. El nivel alto puede identificarse como los puntos de temperatura basal corporal encima de la línea del nivel bajo; o como los últimos 6 puntos en la CTB. Puede también trazarse una vertical en la línea del nivel bajo, para separar los 6 últimos puntos bajos de los puntos altos, y el nivel alto estará en la cuadrícula superior derecha. La fase infértil posovulatoria comienza el tercer día del nivel alto de la CTB, aproximadamente tres días después del pico de hormona luteinizante (LH). En caso de querer evitar un embarazo, utilizando exclusivamente la CTB, las parejas deben limitar las relaciones sexuales a la fase infértil posovulatoria; es decir, después de 3 días del ascenso térmico hasta la menstruación.65 66 En la figura 18.5 se señala la duración del período fértil y los períodos infértiles del ciclo menstrual. Para más detalles ver capítulo de Fisiología de la reproducción en la mujer. La CTB bifásica generalmente es indicadora de ovulación, pero no es un método muy seguro pues puede ser bifásica sin que haya ovulación en caso de folículo luteinizado no roto (LUF) y de ovulación centrípeta o atrapamiento ovular. Además, pequeños aumentos de P pueden ser suficientes para elevar la temperatura basal, por lo que son inexactas las valoraciones de la fun-

ción luteal con la CTB. Por otra parte, puede haber ovulación con ciclos monofásicos en la CTB.65,67-70 A pesar de que la CTB es un indicador útil de la ovulación y tiene una correlación aceptable con otros métodos hormonales y ultrasonográficos de detección de la ovulación, en la práctica sólo es útil como un método de detección o de diagnóstico posovulatorio de la ovulación. Es difícil establecer el día exacto de la ovulación en la CTB. No obstante, se han utilizado diversos parámetros para precisar el día de la ovulación, como el punto más bajo o nadir de la fase de ascenso, el primer día de ascenso, y el punto más bajo dentro de los tres días previos al aumento evidente. El método de la temperatura basal tiene una eficacia similar a los anticonceptivos hormonales, pero su principal inconveniente es el requerimiento de un período relativamente largo de abstinencia, pues las relaciones sexuales sin riesgo se limitan a aproximadamente 10 días posovulatorios en cada ciclo. Su utilización como único indicador de fertilidad suele limitarse a usuarios de métodos naturales que buscan una eficacia máxima, a costa de un período de abstinencia largo.32 Método del mucus cervical o método de billings

En 1953, J. Billings estableció que durante el ciclo menstrual era común observar distintos tipos de mucus. Demostró que las

Fig. 18.5. Períodos de fertilidad en el ciclo menstrual. El período fértil del ciclo menstrual se extiende desde 5 días antes, hasta 3 días después de la ovulación.

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mujeres podían identificar su fase fértil y sugirió un patrón característico de los tipos de mucus, con un periodo preovulatorio y posovulatorio infértil, lo que permitió disminuir los días de abstinencia. Posteriormente se demostró que las variaciones del mucus cervical se relacionaban con las variaciones hormonales durante el ciclo menstrual.71-74 El método de Billings se basa en la identificación del período fértil por la observación de los cambios cíclicos que se producen en la apariencia y filancia de las secreciones cervicales; y en las sensaciones de sequedad, humedad o suavidad que estas secreciones producen en el orificio vaginal externo.75 Para poder utilizar el método de Billings, la mujer debe aprender a diferenciar el período fértil de los períodos infértiles preovulatorio y posovulatorio. La secreción de las glándulas cervicales aumenta por acción de los estrógenos y en el período fértil la mujer siente humedad y sensación de suavidad en la vagina. Algunas mujeres nunca perciben ningún tipo de mucus cervical, pero la sensación de suavidad puede ayudarlas a identificar el período fértil. El día siguiente al de mayor humedad, o el último día de textura suave de la vagina, indican la proximidad de la ovulación. El período fértil del ciclo menstrual se extiende desde el primer día que aparecen las secreciones cervicales o la sensación de suavidad de la vagina, hasta 4 días después del día máximo de la secreción cervical o de desaparecer la sensación de suavidad de la vagina. Por tanto, la mujer debe abstenerse de relaciones sexuales en estos días si no desea embarazar; y, viceversa, en caso contrario.56,60,76-78 El método de Billings tiene un índice de Pearl modificado de 2,8 por cien/años mujer, y un fallo práctico global de 22,3 %. Los embarazos que se producen pueden estar relacionados con fallas del método o de la enseñanza del mismo, con la exposición consciente del paciente y por causas no determinadas.58 Método ciclotérmico

El método ciclotérmico combina el método de Ogino-Knaus para calcular el período fértil y controla estos cálculos por la interpre228

tación de la CTB, de la forma descrita con anterioridad. Este método es menos utilizado que los métodos sintotérmicos que analizaremos a continuación.65 Métodos sintotérmicos

Los métodos sintotérmicos utilizan más de un parámetro dependiente de los síntomas o los cambios relacionados con la ovulación que se producen durante el ciclo menstrual. Estos métodos generalmente combinan la CTB, los cálculos de OginoKnaus y los cambios del mucus cervical. Pueden usarse, además, la valoración del estado del cuello uterino, los sangramientos coincidentes con la ovulación, el dolor medio menstrual o Mittelschmerz, la sensación de tensión de las mamas, la aparición de edemas y los cambios de conducta. Se calcula el inicio del período fértil restando 20 días al ciclo menstrual más corto en 1 año o restándole 8 días al día de elevación más temprana de la temperatura en los registros de las CTB en un año. El método verifica el cálculo por la sensación de sequedad en los genitales y por la ausencia de cambios del cérvix.32,79-82 Si empieza el mucus o un cambio en el cérvix en los días calculados como infértiles, indican que se está en un período fértil y se comienza la abstinencia. La combinación del cálculo de Ogino y los días de sequedad genital, según el método de Billings, se conoce también con el nombre de Ogino seco. La autopalpación cervical puede utilizarse también como un medio de confirmación del cálculo realizado. Esta debe realizarse con las manos limpias de preferencia en horarios nocturnos y comenzando después de la menstruación. La mujer en bipedestación y con un pie sobre una silla introduce los dedos índice y medio en su vagina para examinar el cuello uterino. El examen puede ser realizado por el esposo mientras la mujer permanece en decúbito supino y con los pies pegados a las nalgas. La palpación del cérvix no se utiliza como método exclusivo para detectar la ovulación, sino como un complemento de la temperatura basal y de la observación del mucus por el método de Billings. Debe palparse

palparse la consistencia del cuello y precisarse su altura, el ángulo que forma con la pared vaginal y las características del orificio cervical externo. En el período fértil, el cuello es blando como el lóbulo de la oreja y se eleva 2 a 3 cm durante unos 6 días, lo que hace más difícil su palpación. Además, tiende a alinearse con relación a la vagina y el orificio externo se abre. Fuera del período fértil, el cérvix es duro como la nariz, es más accesible a la palpación, se inclina sobre la pared de la vagina y el orificio externo está cerrado. El mucus se puede hallar en el cérvix un día antes que en la vagina, y presionar este entre los dedos índice y medio para obtener una muestra de mucus. La autopalpación del cérvix tiene una buena correlación con los otros parámetros de detección de la ovulación. El dolor medio menstrual puede hallarse en 32 % de las mujeres y en ocasiones su localización puede coincidir con el lugar de la ovulación.80 La observación de varios indicadores de fertilidad aumenta la eficacia y aceptabilidad de los MNRFs. La eficacia práctica de los métodos sintotérmicos varía entre 2,4 y 7,6 años/mujer. El método sintotérmico tiene una eficacia comparable a métodos como la píldora o el dispositivo intrauterino (DIU) en diferentes países europeos.32,60,81,83 Método de la lactancia

La hiperprolactinemia fisiológica de la lactancia inhibe la liberación de hormonas gonadotrópicas y no se produce la ovulación. Por tanto, la mujer tiene una amenorrea secundaria fisiológica y es infértil durante este período. El patrón normal de mucus cervical no se produce durante la lactancia y su reaparición indica el restablecimiento de la fertilidad. Es difícil reconocer el patrón básico de infertilidad en este período, ya que el mucus cervical es escaso, de aspecto lechoso y sin los cambios cíclicos característicos.84-86 Aunque la lactancia es un método natural de regulación de la fertilidad que no tiene contradicciones desde el punto de vista ético y es aceptado en muchas culturas que no aceptan las relaciones sexuales durante la lactancia, tiene el inconveniente que puede producirse la ovulación

en el 80 % de las mujeres antes de que aparezca el primer período menstrual.87,88 Su efectividad depende de la frecuencia y continuidad de la lactancia, pero desaparece con el restablecimiento de las menstruaciones. Coitos interruptos

Es un método con grandes repercusiones psicológicas. Puede usarse combinado con otros MNRFs para aumentar su eficacia si se tienen relaciones sexuales durante el período fértil. Anticonceptivos hormonales

Los anticonceptivos hormonales han tenido una evolución terminológica muy interesante. Inicialmente fueron llamados anovulatorios y esta era su principal acción. La reducción de la dosis de estrógenos, para evitar las complicaciones de su uso, determinó que su principal mecanismo de acción fuera impedir la anidación y no la ovulación. Por tal motivo, fueron llamados anticonceptivos y más tarde contraceptivos, tratando de adaptar su nombre a la realidad de su acción. Sin embargo, esta terminología enmascara su efecto abortivo.89 Los anticonceptivos hormonales pueden ser derivados de sustancias esteroideas y no esteroideas. Los esteroideos alteran el ciclo reproductor femenino y las características del endometrio, y tienen un efecto anovulatorio y/o antiimplantatorio en la mujer. En el hombre, inhiben la espermatogénesis, aunque la contracepción hormonal es menos efectiva y menos utilizada en el hombre que en la mujer por sus efectos secundarios. Los anticonceptivos no esteroideos tienen efectos abortivos, en muchas ocasiones directos.90 Anticonceptivos hormonales esteroideos

Los anticonceptivos esteroideos son mezclas de estrógenos y progestágenos que administradas en forma secuencial o combinada afectan el proceso reproductivo. Están compuestos por estrógenos sintéticos, etinilestradiol o mestranol, administrados por vía oral. El progestágeno varía según el

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producto, los más utilizados son: noretindrone; acetato de noretindrone; el noretinodrel; diacetato de etinodiol; norgestrel o levonorgestrel; gestodene, y desogestrel, entre otros. Los anticonceptivos esteroideos son eficaces y cómodos, pero son los anticonceptivos con mayores riesgos para la salud. Su eficacia es de 95 a 99,8 por 100 mujeres /años.26 Tipos de anticonceptivos esteroideos. Existen diversas formas de administración y varios tipos de anticonceptivos hormonales esteroideos, tales como: 1. Secuenciales; 2. Combinados; 3. Simples; 4. Bifásicos; 5. Trifásicos; 6. Minipíldoras; 7. Tricíclicos; 8. Píldoras del día siguiente o contracepción poscoital, y 9. De depósito o de acción prolongada. Secuenciales. Utilizan estrógeno en la primera mitad del ciclo y una mezcla de estrógeno y progestágeno en la segunda mitad. Combinados. Contienen una mezcla de estrógeno y progestágeno durante todo el ciclo. Simples. Sólo contienen progestágeno y se ingieren de forma constante. No permiten el desarrollo del endometrio, por lo que no se produce la menstruación durante su uso. Bifásicos. Son anticonceptivos combinados que en la fase progestacional, últimos 11 días del ciclo, tienen una dosis mayor de progestágeno. Trifásicos. Anticonceptivos combinados en los que la dosis de estrógeno se incrementa progresivamente cada siete días y varía tres veces durante el ciclo de tratamiento. Minipíldoras. Pueden ser simples, combinadas o secuenciales. Su característica esencial es la baja dosis de estrógeno, generalmente 30 a 35 mg. Tricíclicos. Con pautas y menstruaciones al interrumpir el tratamiento cada tres meses. Píldoras del día siguiente o contracepción poscoital. Son píldoras abortivas, esteroideas y no esteroideas, que buscan impedir la implantación del embrión después del contacto sexual. La contracepción poscoital, o píldora del día siguiente, tiene indicación cuando la mujer no desea embarazar y ha

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tenido relación sexual sin protección en los días fértiles. La contracepción poscoital se debe utilizar dentro de las 72 h siguientes a la relación sexual y exige dosis elevadas de esteroides que no se deben administrar más de una vez al mes por sus efectos secundarios. Para ello se administran dentro de las 72 h siguientes a la relación sexual 50 a 100 mg de etinilestradiol o 0,5 a 1 mg de norgestrel. La combinación de 50 mg de etinilestradiol y 50 mg de norgestrel es igualmente efectiva, en dosis de dos tabletas dentro de las 72 h siguiente a la relación sexual y 2 tabletas más 12 h después de la primera dosis. La dosis elevada de estrógeno puede producir náuseas, vómitos, trastornos menstruales y malformaciones en el feto en caso de que el embrión quede vivo.91-93 Acción prolongada o de depósito. Los anticonceptivos esteroideos de acción prolongada fueron desarrollados como una alternativa a los orales. Los anticonceptivos de depósito espesan el mucus cervical y bloquean el paso del espermatozoide, impiden la implantación del embrión y demoran el transporte ovular y embrionario. La ovulación puede ser inhibida, pero este efecto no es constante. Algunos anticonceptivos de depósito contienen estrógeno y progestágeno de larga duración, otros sólo progestágenos de acción prolongada. Los anticonceptivos esteroideos de depósito se han clasificado en: 1. Inyectables; 2. Implantables; 3. Anillos vaginales, y 4. Dispositivos intrauterinos liberadores de esteroides.93 Los anticonceptivos de acción prolongada inyectables más utilizados son el acetato de medroxiprogesterona, en dosis de 150 mg intramuscular (i.m.) cada 3 meses; y el enantato de noretindrone, en dosis de 200 mg i.m. cada 2 meses, durante 6 meses, y luego cada 3 meses. El acetato de medroxiprogesterona es el más utilizado. Produce amenorrea, sangramiento irregular, fertilidad disminuida los 2 años siguientes a su descontinuación y se le ha señalado un posible efecto tumoral sobre las mamas.94,95 Los anticonceptivos de depósito implantables son cápsulas silácticas que contienen microcristales de un progestágeno, o una

combinación de estrógenos más un progestágeno de liberación retardada. La cápsula es implantada a través de una pequeña incisión en la piel del antebrazo, inguinal o glútea. El más usado es el norplant, que tiene 6 cápsulas de silicona con un total de 36 mg de levonorgestrel, que se van liberando lentamente durante 5 años. El norplant altera la estructura y el trofismo del endometrio; y, por tanto, tiene acción antiimplantatoria y abortiva. Produce amenorrea y sangramiento irregular; y puede fallar por enquistamiento de la cápsula.96-98 Los anillos vaginales son estructuras silácticas que contienen progestágenos, y raramente una mezcla de estos y estrógeno. El anillo es fijado como un diafragma en la vagina durante 3 semanas, es retirado para permitir la menstruación e instalado nuevamente después de esta. Sus principales problemas son: su difícil manipulación; su expulsión con frecuencia; la producción de vaginitis; las molestias durante el coito, y la provocación de sangramiento uterino irregular.93,99 Los dispositivos intrauterinos liberadores de esteroides tienen un progestágeno adherido con el objetivo de disminuir la cantidad del sangrado menstrual y el sangramiento intermenstrual. Sus principales inconvenientes son el sangramiento irregular y la necesidad de remplazarlos con mayor frecuencia, cada 1 a 5 años dependiendo del tipo de dispositivo.93 Mecanismo de acción de los anticonceptivos esteroideos. Los anticonceptivos esteroideos pueden actuar simultáneamente en diferentes sitios, pero los que tienen menores dosis de estrógenos tienen más probabilidades de actuar únicamente por su efecto endometrial impidiendo la implantación del embrión. Tiene efecto anticonceptivo a diferentes niveles, tales como: 1. Hipotálamo-hipofisario; 2. Ovárico; 3. Trompas de Falopio; 4. Endometrio, y 5. Mucus cervical. Hipotalámico-Hipofisario. Inhiben o bloquean la liberación de hormona foliculoestimulante (FSH), de hormona luteinizante (LH) y el pico ovulatorio de LH. Estos efectos están relacionados con la dosis y el tiempo de administración de los estrógenos. El

efecto antiovulatorio disminuye en los anticonceptivos que contienen dosis bajas de estrógenos.90,100-102 Ovárico. Inhiben el desarrollo folicular, la ovulación, y la secreción de estrógenos y P. La edad de presentación de la menopausia no se altera con su uso.103 Trompas de falopio. Los estrógenos producen hipermovilidad y los progestágenos hipomovilidad de las trompas. La movilidad de las trompas es importante en el transporte de los gametos y del embrión. Por otra parte, si el embrión llega a la cavidad uterina desfasado con la maduración del endometrio se dificulta su implantación y es eliminado. Endometrio. Los anticonceptivos esteroideos no permiten la formación de un endometrio adecuado para la anidación. Sin una cantidad apropiada de estrógenos no prolifera el endometrio y si no hay una cantidad propicia de P, en forma y momento oportuno, no se formará un endometrio secretor capaz de permitir la implantación del embrión. Los anticonceptivos esteroideos producen atrofia de las glándulas del endometrio, provocan una reacción seudodecidual del estroma endometrial e inducen la formación de vacuolas subnucleares en las células endoteliales del endometrio.104 Mucus cervical. Los estrógenos mejoran las propiedades del mucus cervical al producir un mucus abundante, con gran contenido acuoso, filante y con arborización ramificadas. Por el contrario, los progestágenos producen un mucus escaso, viscoso y amorfo que no permite el paso de los espermatozoides. Efectos secundarios de los anticonceptivos esteroideos. Los efectos secundarios dependen mucho del tipo de anticonceptivo, de la dosis de estrógeno que contienen y de la persona que los utiliza. Los anticonceptivos con dosis mínimas de estrógeno (20 a 25 mg), y menos de 1 mg de progestágeno, tienen menos efectos secundarios. Sin embargo, estas dosis mínimas aumentan las probabilidades de actuar exclusivamente por un mecanismo antiimplantatorio y disminuyen su efecto antiovulatorio. 231

Los anticonceptivos hormonales tienen efectos metabólicos y se ha señalado que aumentan el riesgo potencial de enfermedad isquémica del miocardio, enfermedad tromboembólica, hipertensión arterial, accidente vascular encefálico, intolerancia a los carbohidratos y algunos tipos de neoplasias. Por otra parte, se les han señalado otros efectos secundarios potenciales, como: aumento de la frecuencia de colecistitis y colelitiasis; cloasma; dispepsia; molestias mamarias; aumento de peso; cambios psicológicos; cambios en la libido; amenorrea durante su uso, o al suspender el tratamiento (amenorrea pospíldora); sangramiento irregular, y galactorrea.93 Por el riesgo de complicaciones, no deben utilizarse los anticonceptivos esteroideos sin un examen médico previo, sin control periódico, en mujeres mayores de 35 años de edad y en mujeres que fuman más de 10 cigarrillos diarios. Además, para evitar la atresia folicular, es recomendable hacer pausas de un mes, cada tres meses. Su uso está contraindicado de forma absoluta en: mujeres con neoplasia estrógeno dependiente sospechada o conocida; antecedente o presencia de tromboflebitis o enfermedad tromboembólica; antecedente o presencia de enfermedad arterial coronaria o accidente vascular encefálico; adenoma o enfermedad activa del hígado; sangramiento vaginal sin diagnóstico, y presencia o sospecha de embarazo. Su contraindicación es relativa en pacientes con: cefalea severa o migraña; epilepsia; glaucoma; hipertensión arterial; obesidad; diabetes mellitus; pigmentación cutánea; litiasis de la vesícula; anemia drepanocítica; alteraciones de la coagulación; cirugía electiva; férula o trauma en la pierna; hiperlipoproteinemia; historia familiar de tumores malignos, y mioma uterino. Por último, algunos autores no recomiendan su uso en pacientes con alteraciones en la menstruación, tales como: oligomenorrea; amenorrea; hipomenorrea; ciclos irregulares, y ciclos cortos.26,93,105-113 232

Anticonceptivos hormonales no esteroideos

Los anticonceptivos no esteroideos, con acción contraceptiva propiamente dicha, son los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa), pues actúan sobre liberación de FSH y LH. El resto de los anticonceptivos no esteroideos son en realidad abortivos químicos. La liberación pulsátil de Gn-RH, cada 60 a 90 min, es indispensable para el funcionamiento normal del eje ovárico. Su administración no pulsátil, luego de un período inicial de estimulación de las gonadotropinas hipofisarias (efecto de encendido o flare-up), inhibe la liberación de estas hormonas por un efecto de desensibilización o down regulation. La administración no pulsátil de los Gn-RHa tiene un efecto luteolítico y puede producir insuficiencia luteal, además de su efecto anovulatorio. Los Gn-RHa se han utilizado como anticonceptivos en dosis de 400 a 600 mg diarios durante 1 año, por vía i.m. o intranasal. Sus principales efectos secundarios dependen del hipoestrogenismo, pues su administración no pulsátil durante largo tiempo induce un hipogonadismo hipogonadotrópico reversible. Para evitar el hipogonadismo y mantener el efecto contraceptivo induciendo una insuficiencia luteal, se han utilizado 50 mg i.m. diarios durante los 3 primeros días del ciclo, 50 a 100 mg i.m. el día probable de la ovulación, o igual dosis los primeros 6 a 8 días de la fase luteal. En realidad, el efecto de esta última forma de administración es antiimplantatorio y, en consecuencia, abortivo.114-116 Dispositivo intrauterino (DIU)

Los DIUs fueron utilizados en la antigüedad, pero la era moderna de estos dispositivos comenzó con la introducción de los anillos intrauterinos. Estos dispositivos son estructuras de formas diversas, que se introducen en la cavidad uterina con el fin de alterar la fisiología del útero y las trompas de Falopio para evitar el embarazo. Deben colocarse en el momento de la menstruación, para no preocuparse de la posibilidad

de embarazo y por ser más fácil su inserción en este momento. Generalmente son construidos con material plástico inerte, pero pueden ser de acero o de plata. Pueden revestirse de cobre o contener un progestágeno para aumentar su eficacia, o sulfato de Bario para facilitar su localización. Los revestidos de cobre producen un sangramiento menor, tienen menor porcentaje de expulsión y provocan menos dolor. Por su parte, los DIUs revestidos de P reducen el sangramiento menstrual y la dismenorrea. La principal desventaja de los DIUs modificados es que los de cobre deben ser retirados cada 3 años y los de P todos los años. Los DIUs se utilizan sobre todo en mujeres que han tenido algún hijo, porque se facilita su implantación. Son recomendables en mujeres fumadoras y en las mayores de 35 años. Están contraindicados en mujeres con trastornos menstruales y en caso de expulsiones repetidas del dispositivo. Son contraindicaciones relativas para el uso de los DIUs la infección pélvica reciente, la endometriosis, el leiomioma, el antecedente de embarazo ectópico y la enfermedad cardiaca valvular. La eficacia de los DIUs es de 1,5 a 4 por 100 años/mujer y son eficaces entre 2 a 4 años, luego es recomendable sustituirlos. 117, 118 Los DIUs producen en el endometrio una reacción inflamatoria, inducen una maduración endometrial precoz que impide la implantación del embrión y tienen un efecto antidecidual. Además, estos dispositivos alteran el pH uterino, aumentan las contracciones uterinas y se ha señalado también un aumento de la producción de prolactina (PRL) con su uso. Los DIUs que contienen cobre tienen mayor efecto inflamatorio y, además, una acción espermicida. Finalmente, los que contienen P desfasan la maduración del endometrio. 119, 120 En general, los DIUs tienen menos efectos secundarios que los anticonceptivos hormonales, pero pueden causar dolor pelviano, infección o inflamación ginecológica, metrorragia, hipermenorrea, perforación uterina, embarazo ectópico y esterilidad. En mujeres sin embarazo previo, el uso de DIU

aumenta 20 % la probabilidad de esterilidad, duplica la de oclusión tubaria y aumenta la posibilidad de embarazo ectópico al retirarlos.26,96,121 Métodos de barrera

Los métodos de barrera se hallan entre los métodos más antiguos, sencillos y de mayor utilización en el control de la natalidad. Originalmente eran métodos físicos que impedían la fertilización, pero en la actualidad existen métodos de barrera físicos, químicos e inmunológicos.122,123 Antifertilizantes físicos

Los antifertilizantes físicos impiden la penetración de los espermatozoides en el útero. Los más usados son el condón, el diafragma vaginal, la cúpula cervical y la esponja vaginal. Estos métodos pueden fallar debido al uso incorrecto y por la mala calidad o caducidad del producto. Los efectos secundarios son las irritaciones debidas a la alergia, las infecciones y las alteraciones emocionales. El condón o preservativo es prácticamente inocuo, aunque puede afectar la sexualidad. Su eficacia depende de la calidad del producto y varía de 87 a 95 %. Asociado a espermicidas, su eficacia es de 96 a 97 %, índice inferior a los anticonceptivos hormonales y al método de Billings. El preservativo no evita la transmisión del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en 15 a 30 % de los casos y puede ser peligroso el exceso de confianza en él. El diafragma vaginal es el método de barrera femenino más utilizado. Su eficacia es de 2,4 a 17 por 100 años/mujer y depende del tipo, tamaño y uso apropiado del dispositivo. Se recomienda llenar su cúpula con espermicida antes de su inserción y dejarlo instalado 6 o más horas después del contacto sexual. La cúpula cervical recubre el cuello uterino y debe usarse asociada a un espermicida. Su efectividad y efectos secundarios son similares al diafragma. La esponja vaginal es menos utilizada que los métodos mencionados con anterioridad.

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Antifertilizantes químicos o espermicidas

Métodos quirúrgicos de esterilización

Son cremas, geles, espumas, óvulos, esponjas y aerosoles que se colocan en la vagina. Contienen una sustancia inerte que impide el paso de los espermatozoides y un espermicida que mata los espermatozoides, como el cloruro de benzalconio y el octocynol o nonoxynol-9. Su índice de eficacia es bajo, 29 por 100 mujeres/ años y su mayor uso es asociado a los antifertilizantes físicos. Pueden producir hipersensibilidad, escozor vaginal e irritación uretral.

La ligadura simple o combinada con la resección parcial de las trompas de Falopio, por diversos procedimientos quirúrgicos, produce una esterilidad permanente con 100 % de eficacia cuando se realiza correctamente. El procedimiento puede realizarse por laparotomía, minilaparotomía o por laparoscopia. Por vía laparoscópica se aplican o combinan varios procedimientos, como la electrofulguración con fulguradores uni o bipolares, la resección de segmentos de las trompas, y la aplicación de grapas de diferentes materiales o de anillos silácticos. La fertilidad puede restablecerse con técnicas de microcirugía, dependiendo de la técnica que se haya utilizado. Las principales complicaciones de la esterilización quirúrgica son las complicaciones anestésicas, las infecciones, la rotura tubaria, las hemorragias y las lesiones del intestino o de la vejiga. La laparoscopia incluye, además, las complicaciones propias del neumoperitoneo, como el enfisema subcutáneo, la inyección intraintestinal o intravascular de aire y la perforación de asas intestinales o de un vaso. Por otra parte, la cauterización puede producir quemaduras de las asas intestinales.126 La histerectomía y la electrocauterización del orificio interno de la trompa por histeroscopia se incluyen dentro de los procedimientos quirúrgicos de esterilización, pero son menos utilizados. La histerectomía puede estar indicada para esterilizar la paciente en caso de otras patologías uterinas, como leiomioma, prolapso uterino, metrorragia, incontinencia urinaria, dolores pelvianos y carcinomas cervicales o endometriales. La fulguración del orificio tubario interno tiene un elevado porcentaje de fallos por fulguración incompleta.

Antifertilizantes inmunológicos

Son preparados que contienen anticuerpos específicos contra los espermatozoides. No se han comercializado por su elevado costo. Métodos inmunológicos

Se han ensayado varios métodos inmunológicos para regular la fertilidad, el más conocido es la vacuna contra la gonadotropina coriónica (hCG).124,125 Las hormonas naturales no son antigénicas y para producir una vacuna es necesario unir la hormona a otras proteínas antigénicas, como la albúmina o el toxoide tetánico, para inducir la producción de anticuerpos. Con estos procedimientos se ha logrado producir anticuerpos contra la Gn-RH, la LH, la zona pelúcida y contra la hCG. La hCG es necesaria durante los primeros meses del embarazo y si se utilizan vacunas contra ella se interrumpe el mismo. Por tanto, la vacuna contra la hCG, más que un método contraceptivo, en realidad es un método inmunológico de aborto químico.96 Esterilización

La esterilización es la intervención o procedimiento que incapacita a una persona para tener hijos. Su utilización ha aumentado en las últimas décadas por la mejoría de las técnicas quirúrgicas y la insatisfacción con los otros métodos de contracepción. La esterilización puede lograrse por métodos quirúrgicos y por métodos químicos.

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Métodos químicos de esterilización

Se han empleado varios productos para realizar la esterilización química. El más utilizado es la quinacrina, que se inyecta en el útero cerca del orificio tubario interno. Además, existen compuestos polímeros de silicona, derivados acrílicos y otros, que se

inyectan en la unión uterotubaria y que se solidifican con posterioridad obstruyendo las trompas. Por otra parte, existen dispositivos sólidos de silicona, acrílico, polietileno, dacrón, teflón y de cerámica, que se implantan en el útero o en la parte fímbrica de las trompas, para obstruirlas y provocar una esterilidad que es reversible al retirar el dispositivo.127,128 Bioética de la contracepción

La revolución sexual ha contribuido a una mayor información sobre la sexualidad, pero puede reducir la relación sexual a una experiencia recreativa y anular sus funciones unitiva y procreativa. Es importante la aceptación por la pareja de la responsabilidad de una posible procreación, aunque esta no sea deseada. En muchas culturas, la relación sexual es éticamente legítima dentro del matrimonio o en uniones similares, fuera de ese contexto no existe todavía una comunión de amor y de vida; y los copulantes no están en condiciones de asumir plenamente la responsabilidad de la posible procreación.129 Procrear hijos significa amarlos en el seno de una familia. Por eso es importante que la sociedad haga mayores esfuerzos para mejorar la calidad de la vida familiar. Es necesario ofrecer una adecuada educación sexual, tanto prematrimonial como matrimonial, que no se limite a una información científica sobre el tema de la sexualidad y la fecundidad, sino que sea una sólida formación ética que oriente a los esposos en su misión procreativa. Así, la pareja podrá decidir adecuadamente cuantos y en que momento tendrán sus hijos; y cuando y que método seleccionarán para evitarlos.129 Los esposos a la hora de seleccionar un método contraceptivo deben comparar la eficacia, el costo y la facilidad de aplicación de los diversos métodos. Por otra parte, deben evaluar aspectos éticos relacionados con el derecho a la vida, a la salud y a ladignidad humana. El Derecho a la vida

El derecho a la vida es el principal derecho del ser humano, y la base de los otros

derechos y valores humanos. El valor de la vida comienza desde la fecundación y, a partir de este momento, debe ser reconocido y respetado por los otros seres humanos. Por tal motivo, es necesario aclarar a la pareja cuáles métodos de planificación familiar atentan contra la vida del concebido. En las técnicas de contracepción y las TRAs, se producen abortos que pasan inadvertidos, pues no son reconocidos, o las situaciones en que se producen no tienen el dramatismo que normalmente tiene el aborto provocado tradicional. Desde el punto de vista ético no dejan de ser abortos.96,130,131 Algunos contraceptivos son abortivos y destruyen directamente al concebido dentro del útero, otros lo hacen indirectamente impidiendo su implantación. La mifepristona o RU-486 tiene claros efectos abortivos y no es propiamente un anticonceptivo. Otros anticonceptivos hormonales orales, inyectables e implantables, tienen un efecto abortivo indirecto y producen abortos precoces, no evidentes, solapados, microabortos, subclínicos o como quieran llamarse. Los DIUs tienen acción esencialmente antiimplantatoria y abortiva. Desde el punto de vista ético, el aborto y todos los métodos abortivos son rechazables, dado el valor fundamental de la vida humana desde su concepción. Nadie tiene derecho a destruir injustificadamente la vida de otro ser humano. El aborto sólo estaría justificado en situaciones excepcionales, cuando otro valor de igual o superior orden a la vida del concebido esté gravemente amenazado y no exista otro medio para salvarlo que el sacrificio del feto.129 El Derecho a la salud

El derecho a la salud de la pareja y del concebido debe tenerse en cuenta para decidir cualquier método contraceptivo. Para ello, deben analizarse, con objetividad y honestidad, los efectos nocivos para la salud de los diversos métodos contraceptivos. Es importante la reversibilidad o no de los efectos secundarios de los diferentes métodos. La esterilización quirúrgica generalmente es irreversible, aunque en algunos métodos se

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puede recuperar la fertilidad con técnicas de microcirugía. Los métodos hormonales orales, inyectables e implantables son normalmente reversibles.129 Si se acepta el valor de la salud humana, deben rechazarse los métodos de planificación en la misma medida en que sean nocivos a la salud de la pareja y del concebido. Están éticamente legitimados, a pesar de los posibles riesgos para la salud, para salvaguardar valores iguales o superiores. Por ello, no se justifica la esterilización sin valorar sus consecuencias para la salud. El derecho a la dignidad humana

El derecho a la dignidad humana es importante a la hora de decidir la utilización de un método de planificación familiar. Toda relación sexual impuesta lesiona la libertad de la persona y no es ético utilizar métodos que la lesionen. El coito interrupto, los métodos de barrera, el diafragma, las cremas, los espermicidas y el preservativo tienen problemas éticos menores, aunque el respeto a la dignidad humana rechaza también estos métodos contranaturales. Desde el punto de vista ético, la anulación de la dimensión procreativa del acto sexual lo reduce a sus dimensiones unitiva y recreativa. Esto puede lesionar incluso la propia función unitiva del acto sexual y reducirlo sólo a la dimensión recreativa, o de placer, rompiendo así la naturalidad del propio acto sexual. Por tanto, la relación sexual puede llegar a banalizarse, convertirse en un acto rutinario e incluso abusivo, con lo que pierde su dignidad natural. Por ello, los métodos contraceptivos son desaconsejables en la misma medida que lesionan la dimensión unitiva o amorosa del acto sexual. En este sentido, los métodos naturales de planificación familiar son los que menos lesionan la naturalidad del acto sexual.129 El aprendizaje de los MNRFs es un proceso educativo donde la pareja se responsabiliza de la regulación de su fertilidad y donde el médico no es imprescindible. Estas características, además de su inocuidad, reversibilidad y bajo costo económico, ha-

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cen que estos métodos sean recomendables para las grandes masas de población.5 La mayor dificultad para conseguir una mayor difusión de esta inocua metodología radica en las deficiencias de la educación sanitaria de la población.29 Los MNRFs pueden utilizarse para evitar la fertilidad o para promoverla. Estos métodos respetan la salud de la mujer y el hombre, sus valores éticos, culturales y religiosos, están exentos de efectos abortivos, de efectos secundarios y al espaciar los embarazos disminuyen la mortalidad infantil. Además, pueden enseñarse a cualquiera y no son una carga económica para los usuarios. La planificación natural se centra en la mujer y la dignifica, pues esta no queda reducida a un mero objeto de placer. Marido y mujer participan en las decisiones sobre la procreación a través del diálogo y el amor recíproco, fortaleciéndose así el matrimonio y la familia. ABORTO

El aborto es la terminación espontánea o inducida del embarazo antes de que el feto haya alcanzado el desarrollo suficiente como para poder vivir después de su nacimiento. El aborto provocado es el proceder que ha sido más debatido y legislado entre los problemas éticos de la reproducción. Sin embargo, parece imposible lograr una solución moral, ética y justa, aceptable para el total de la sociedad. El aborto inducido puede ser realizado por métodos quirúrgicos y por métodos químicos. La elección del método depende del tiempo de embarazo, de sí se desea o no la esterilización y de las enfermedades uterinas asociadas. Aborto quirúrgico

El aborto quirúrgico puede realizarse por aspiración o succión durante las primeras semanas de embarazo. Durante el segundo trimestre puede realizarse con curetaje y/o fórceps; y cuando esté indicado por histerostomía, o con histerectomía. La reducción embrionaria, en caso de embarazos múltiples en las TRAs, es una técnica que elimina los embriones sobrantes por punción

de la cavidad uterina guiada bajo control ultrasonográfico.

Cuadro 18.4. Mecanismo de acción de los abortivos químicos

Aborto químico

Estrógenos

Los procedimientos para producir un aborto químico o no quirúrgico son variables. Algunos se utilizan para evitar la implantación y producir el aborto, otros provocan la expulsión del embrión después de implantado. En ocasiones su efecto abortivo precoz no tiene el dramatismo que tienen los métodos abortivos quirúrgicos tradicionales, pero eso no niega su efecto abortivo. De manera general, en el primer trimestre, se utilizan píldoras abortivas como la mifepristona. En el segundo trimestre, el aborto puede ser inducido por instilaciones uterinas de glucosa, rivanol, manitol, prostaglandina F 2α (PGF 2α), solución salina hipertónica o solución de urea hipertónica. Los supositorios vaginales de prostaglandina E2 (PGE2) son útiles para completar la expulsión de los fetos muertos por encima de las 28 semanas. Las complicaciones principales del aborto químico son la hemorragia, la retención de restos fetales o placentarios, las infecciones y el daño del cuello uterino.132 El mecanismo de acción de los abortivos químicos depende de su composición. Muchos de estos productos son analizados en otras partes de este capítulo y otros no son muy utilizados, por lo que sólo consideraremos en este momento las prostaglandinas (PGs) y la mifepristona96 (cuadro 18.4). Prostaglandinas. La PGE2 y la PGF2α aumentan la contractilidad uterina y se utilizan como abortivos químicos. El misoprostol fue incluido en el arsenal farmacológico por sus propiedades beneficiosas en el tratamiento de la úlcera péptica, pero en realidad se usa como abortivo en varios países. 132 Mifepristona. La mifepristona es la píldora abortiva más utilizada. Es un producto sintético 19-noresteroide que bloquea el receptor de la P y de los glucocorticoides. Su administración después de la implantación daña el endotelio vascular, incrementa la producción de PGs, bloquea la actividad secretoria e involuciona y descama el

Incrementan la motilidad uterina y tubaria Progestágenos Disminuyen la motilidad uterina y tubaria. Tienen efecto antiimplantatorio Prostaglandi- Producen luteólisis e incremennas tan la motilidad uterina Oximetolona Produce regresión del cuerpo lúteo Aminogluteti- Bloquea la esteroidogénesis mida impidiendo el paso de colesterol a pregnenolona Vacuna anti Bloquea la acción de la hCG y hCG con ello su acción luteotrópica Mifepristona Daña el endotelio vascular, aumenta la producción de prostaglandinas, bloquea la actividad secretoria del endometrio y facilita su descamación, aumenta la contractilidad uterina y relaja el cuello uterino hCG: gonadotropina coriónica humana

endometrio, aumenta la contractilidad del miometrio y relaja el cérvix. Estas acciones provocan un desprendimiento placentario, afectan la producción de hCG e inducen la regresión del cuerpo lúteo. La mifepristona es efectiva antes de cumplirse 6 semanas de atraso de la menstruación, cuando aún no se han elevado mucho los niveles de P. Cuando se administra dentro de los 10 primeros días de atraso de la menstruación, provoca el aborto en 85 % de los casos. Después de los 49 días de embarazo, la producción de P no puede ser ya antagonizada por la droga. Las PGs potencian el efecto antiimplantatorio de la mifepristona y ayudan a expulsar el embrión al aumentar las contracciones uterinas, pero también pueden aumentar la duración de la hemorragia, la intensidad de los dolores abdominales y los riesgos de complicaciones cardiovasculares en cardiópatas y fumadoras.26,133-136 El esquema más común de administración utiliza una dosis total de 600 mg de mifepristona en cuatro días y 36 a 48 h después

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de su administración, cuando el miometrio se ha sensibilizado, administra una pequeña dosis de PG en forma de inyección o de óvulo vaginal para favorecer la expulsión del embrión. El embrión es expulsado 24 a 48 h después de la administración de la mifepristona. Después de dos semanas, es necesario comprobar mediante ecografía si se ha producido el aborto y la expulsión del embrión. La mifepristona provoca el aborto en 85 % de los casos, pero en 20 % de ellos no se produce la expulsión y se requiere el aspirado quirúrgico. La asociación con PG aumenta la posibilidad de inducir el aborto hasta 3 semanas después de la falta de menstruación y hasta 96 % su eficacia abortiva, con 86 % de expulsión del embrión. El tratamiento puede provocar dolores abdominales intensos, vómitos, intolerancias digestivas y cansancio. En 4 a 5 % de las pacientes, se producen hemorragias intensas y prolongadas que pueden requerir intervención quirúrgica o transfusión sanguínea. El aborto químico es la gran alternativa actual al aborto quirúrgico. El aborto se produce en unas pocas horas, es barato, no requiere intervención quirúrgica y es privado. Su generalización puede banalizar el aborto, que queda reducido al ámbito de la decisión personal de la mujer, y se hace de una forma privada y sin necesidad de indicación médica. Bioética del aborto provocado

El término aborto tiene una significación desagradable. Por tal motivo, se han creado neologismos, como interrupción del embarazo, regulación menstrual y extracción menstrual, que tratan de evitar la connotación desagradable del término. Por tanto, se puede inferir de estos términos que el aborto provocado no es matar una persona, sino impedir que un embrión consume su desarrollo o la normalización de un proceso fisiológico alterado. Por este camino se llega a la cosificación del embrión y se favorece la aceptación de su eliminación.88 Antes de tomar cualquier decisión, debe advertirse a la mujer que puede producirse un síndrome posaborto y que el aborto puede afectar seriamente la relación con la

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pareja y con el resto de los hijos. El síndrome posaborto produce al inicio desaliento, mal humor y tristeza. El estadío siguiente es de depresión, con un sentimiento grande de culpabilidad y deseos de reparación. Pueden presentarse angustias y pesadillas en las que aparecen niños. Varios años después, puede presentarse todavía la llamada depresión de aniversario, recordándose pormenores de ese día en la fecha relacionada con el aborto. Por otra parte, las mujeres que abortan generalmente son personas que tienen una gran necesidad de afecto, apoyo y atención. Son mujeres con dificultad para sostener relaciones afectivas estables y el porcentaje de separación es elevado en ellas.137 El aborto está despenalizado por diversas razones en muchas legislaciones. El aborto eugenésico se autoriza por anomalías en el feto. Desde el punto de vista ético, el valor de una persona no puede establecerse con criterios económicos o utilitarios y no se puede aceptar la eliminación de seres humanos considerados inferiores. El aborto ético que autoriza el aborto en caso de violación de la mujer, es éticamente injusto pues condena de muerte a la criatura inocente e indefensa por un delito cometido por otro. El aborto por indicación social, para evitar un empeoramiento de la situación socioeconómica de la madre o de la sociedad, convierte al individuo y al estado en jueces que pueden decidir arbitrariamente la vida del concebido no nacido.138,139 Por último, en algunos países, se autoriza el aborto por simple deseo de la mujer. La mujer busca en el aborto la solución de sus problemas; sin embargo, un embarazo no deseado no es necesariamente un niño no deseado y es un deber social buscar alternativas que permitan darle solución al conflicto de los derechos del embrión y de la madre. El embarazo no deseado crea un conflicto de derechos entre la mujer embarazada y el hijo por nacer. El derecho de una mujer a elegir es importante, pero no es el único y está limitado por el derecho a la vida de su propio hijo. Ante el dilema ético del aborto provocado existen dos posiciones incompatibles. Una considera el aborto como derecho de la

mujer, propietaria de su cuerpo. La otra defiende la vida del no nacido como un ser distinto, aunque necesariamente dependiente de su madre. El aborto no es una cuestión de moral, sino de derechos. Los que defienden el derecho de la mujer a elegir, le niegan el derecho a la vida al hijo y a la sociedad el deber de defender la vida de sus miembros más débiles.140,141 Desde el punto de vista ético, el aborto está justificado cuando otro valor de igual o superior orden a la vida del concebido está gravemente amenazado y no exista otro medio para salvarlo que el sacrificio del feto.129 Por tanto, prevalece el derecho del embrión a la vida, sobre el derecho de la mujer a disponer de su cuerpo, pues el embrión no es parte de su cuerpo.137,142 Por otra parte, la legalización del aborto no resuelve el problema ético, pues no manda ni autoriza los abortos, simplemente no los castiga en algunos casos. Además, aunque una mayoría pueda imponer una ley, ello no resuelve el problema moral, ni el dilema ético, ni el problema de la justicia o injusticia de dicha ley.143 REPRODUCCIÓN ASISTIDA

La sustitución de la forma natural de procreación no es sólo una variación en esta, sino un cambio esencial de la realidad: la procreación sin la sexualidad. La utilización de las TRAs es la única posibilidad para lograr el embarazo en muchas parejas. Además, los deseos de descendencia de la pareja son comprensibles, legítimos y loables, aunque no deben convertirse en una necesidad de carácter imperativo que predomine sobre cualquier otro interés. La reivindicación de un posible derecho a procrear debería encontrar sus límites en el respeto a la vida, la integridad y la dignidad del ser engendrado. El hijo no podrá, en ningún caso, convertirse en un deseo a cualquier costo de los padres. 144-148 Técnicas de reproducción asistida

Las TRAs solucionan con procedimientos especiales las dificultades que tiene la pareja para concebir. Las más utilizadas son:

la Inseminación Artificial (IA); la Donación de Gametos; la Fertilización in Vitro y Transferencia Embrionaria (FIV-ET); la Transferencia Intratubaria de Gametos (GIFT), y la Inyección Intracitoplasmática de Espermatozoides (ICSI) (cuadro 18.5). Bioética de la reproducción asistida

Las TRAs han creado varios problemas éticos relacionados con varios aspectos (cuadro 18.6). Desde el punto de vista ético, las TRAs pueden lesionar la dignidad del hijo en varios aspectos, que dependen de la técnica que se utilice y que pueden ser resumidos en los aspectos siguientes:149 1. El hijo es fruto de un proceso técnico de producción en el que intervienen varias personas. En las técnicas de FIV, los embriones son manipulados, seleccionados, transferidos, donados y congelados, bajo un estricto control de calidad para garantizar los resultados. De hecho, entre los problemas médicolegales creados están la demanda por impericia técnica del equipo médico y el rechazo de un hijo anormal por la pareja.150,151 Cuadro 18.5. Principales técnicas de reproducción asistida Inseminación artificial (IA): Homóloga (IAH) y con semen de donante (IAD) Donación de gametos Fertilización in vitro y transferencia de embriones (FIV-ET) Transferencia intratubárica de gametos (gift) Inyección intracitoplasmática del espermatozoide (ICSI) Transferencia intratubárica de embriones (TET) Transferencia intratubárica de ovocitos en fase de pronúcleos (PROST) Transferencia intratubárica de cigotos (ZIFT) Disección parcial de la zona pelúcida (PZD) Inserción de espermatozoides en la subzona pelúcida (SUZI) Hatching asistido (AH) o agujero asistido en la zona pelúcida

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Cuadro 18.6. Problemas éticos de las técnicas de reproducción asistida La desprotección en que queda sumido el embrión. La técnica está en función de los deseos de los padres y permite al hombre accionar sobre el embrión y decidir su destino La cosificación del embrión. Para mejorar los resultados se obtiene un número excesivo de embriones, los mejores son transferidos y el resto es desechado, congelado o utilizado con fines investigativos o experimentales. La cosificación destruye el estatuto de persona o ser humano que tiene el embrión desde la fecundación y crea nuevos conceptos, como el de preembrión, que los priva de su condición humana, facilita el actuar sobre ellos y permite tratarlos como una cosa Las pérdidas de embriones. En la FIV, solo 5 % de los embriones obtenidos llegan a nacer El inicio de un control de calidad en las primeras fases del desarrollo embrionario, que es la eugenesia más eficaz que se haya conocido hasta la fecha. Además, el diagnóstico preimplantatorio conlleva en muchos casos la eliminación del embrión enfermo La posibilidad de congelación, investigación y experimentación con los embriones humanos sobrantes, lo que implica la pérdida de la mayoría de ellos. El embrión, fuera de su medio natural, queda a merced de las habilidades y deseos de los hombres La disociación de la sexualidad de la reproducción y la ruptura de su unión natural FIV: fertilización in vitro.

2. La dignidad del hijo exige un padre y una madre. Esta exigencia no es respetada en las técnicas heterólogas, pues al acudir a los donantes la paternidad y la maternidad pueden ser ejercidas por varias personas con títulos diversos. Además, el anonimato del donante niega al hijo el derecho de conocer a su padre biológico. En ocasiones, las TRAs se utilizan en mujeres solteras o viudas, privando así al hijo intencionadamente de un padre. Los mismos motivos que lle-

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van al rechazo de las técnicas heterólogas son los que se tienen en cuenta para rechazar la maternidad de sustitución: es una falta contra las obligaciones del amor materno; ofende la dignidad y el derecho del hijo a ser concebido, gestado, traído al mundo y educado por sus propios padres; instaura un detrimento de la familia, pues crea una división entre los elementos físicos, psíquicos y morales que la constituyen, y, finalmente, degrada a la mujer que alquila su útero. 3. La dignidad del hijo exige el respeto y protección a la vida desde su comienzo. Un número elevado de embriones se somete con frecuencia a un riesgo alto e innecesario de muerte. También se producen abortos debido a los embarazos múltiples y la reducción embrionaria. La muerte de esos embriones son debidas a un procedimiento humano y no la consecuencia de un proceso natural. Los embriones sacrificados para obtener el nacimiento de un niño concebido in vitro suponen la explotación de la vida humana para satisfacer el deseo de otros.152,153 La experimentación con embriones sobrantes, o que son producidos para ese fin, significa usar material humano para la experimentación con daño para la vida y no se considera ética su realización, aunque sea con fines nobles, como lo es el progreso de la ciencia. Según Aznar,154 las TRAs merecen una valoración ética individual y dependiente de la manipulación que hagan del acto procreador, de la paternidad y de la vida de los embriones. De acuerdo con él, pueden dividirse en: 1. Técnicas que manipulan el acto procreador; 2. Técnicas que manipulan el acto procreador y la paternidad, y 3. Técnicas que manipulan la vida de los embriones (cuadro 18.7). 1. Técnicas que manipulan el acto procreador. La inseminación artificial con semen del esposo u homóloga (IAH) solo manipula el acto procreador en la obtención del semen y en su propia realización. Si se acepta el criterio moral que sustenta que la vida humana tiene tal dignidad que únicamente merece iniciarse como consecuencia de un acto de amor entre dos personas y de la entrega total que se da en el acto sexual,

Cuadro 18.7. Clasificación de las técnicas de reproducción asistida según manipulación de la procreación, paternidad y la vida Manipulan el acto de procreación Manipulan procreación y paternidad Manipulan la vida de los embriones

Inseminación artificial homóloga Inseminación artificial heteróloga FIV-ET, ICSI y otras técnicas de reproducción asistida

Tomado de Aznar J: Reflexiones éticas sobre la procreación artificial. Cuadernos de Bioética 1990; 1:40. FIV-ET: fertilización in vitro y transferencia de embriones. ICSI: inyección intracitoplasmática del espermatozoide.

la técnica podrá enjuiciarse éticamente. Si estos criterios no se admiten, no será posible hacer un juicio ético desfavorable de la IAH. 2. Técnicas que manipulan el acto procreador y la paternidad. En la inseminación artificial heteróloga (IAH), se manipula el acto procreador y también la paternidad al usar el semen de un donante. Este hecho es contrario a la unión y dignidad de los esposos y lesiona también la dignidad del hijo que exige una verdadera filiación. Por otra parte, hay que valorar los posibles efectos negativos en el desarrollo de la personalidad del niño y en las relaciones de la propia pareja. El mismo argumento es válido en caso de donación de óvulos. Pero con el óvulo donado se aplican, además, TRAs que manipulan la vida de los embriones. 3. Técnicas que manipulan la vida de los embriones. Las técnicas más representativas son la FIV-ET y la ICSI. En el caso de que se transfieran todos los óvulos fecundados, el riesgo de aborto es elevado y disminuyen sus expectativas de vida. Si se originan embriones sobrantes y son congelados, las perspectivas de vida para estos son todavía menores. Si no son transferidos ni congelados, su destino es la destrucción o servir de material biológico para experimentación médica. La posibilidad de manipular la creación de las TRAs ha aumentado el temor en muchas sociedades y ha originado legislaciones reguladoras de las mismas en varios paí-

ses. En este sentido, algunos países tienen legislaciones reguladoras, otros tienen lineamientos voluntarios que los médicos e instituciones siguen y en otros no existe ningún tipo de regulación. El problema es difícil, pues ninguna ley logrará evitar que los individuos inescrupulosos hagan cosas inescrupulosas. Por otra parte, las diferencias entre las regulaciones legislativas en diferentes países, algunas de ellas poco realistas, ha determinado la situación paradójica de que la elección de la TRA dependa del país y ha generado un floreciente turismo procreativo.44 Luego de la valoración general de algunos aspectos éticos de las TRAs, consideraremos brevemente aspectos éticos particulares de estas técnicas; y algunos problemas y dilemas éticos que ellas originan, o que están muy relacionados con la reproducción. Microcirugía tubaria

La infertilidad de causa tubaria puede ser responsable de 20 % de los casos de infertilidad femenina. La microcirugía permite intervenir quirúrgicamente las trompas y tiene éxito en 65 % de los casos, solucionando definitivamente la infertilidad en la mujer, a diferencia de la FIV. Sus resultados dependen de la edad de la mujer, de la causa y localización de la obstrucción y del estado de los ovarios. La microcirugía de la zona media y la retunelización por ligadura, si no se han extirpado las trompas, son las que tienen mejores resultados con 80 % de éxitos. La cirugía de la zona externa de la trompa puede ser exitosa en 40 % de las pacientes. Estos resultados de la microcirugía tubaria son superiores a 20 % de resultados positivos que generalmente ofrece la FIV. Por otra parte, la microcirugía puede curar la infertilidad y no tiene los problemas éticos de la FIV.14 Donación de gametos y embriones

La donación de gametos se considera en caso infertilidad absoluta, masculina o femenina, o para evitar la transmisión de una enfermedad genética seria. La donación de embriones es la única alternativa en el caso

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de que ambos miembros de la pareja tengan una causa absoluta de infertilidad. En la donación de óvulos y espermatozoides se defiende el anonimato del donante, pues este no tiene intención directa de procrear; aunque sin lugar a dudas sabe que sus gametos serán utilizados con este fin.23,154-159 Los padres que utilizan la donación de gametos hacen prevalecer el derecho al hijo sobre otros derechos del concebido. La donación de gametos viola la identidad genética de la descendencia y altera las relaciones personales y familiares. Por otra parte, puede producir traumas en el hijo al conocer este su verdadera identidad biológica o negársele el acceso a la identidad de su padre biológico. En algunas constituciones, el hijo tiene derecho, con mayores o menores limitaciones, a conocer la identidad del donante. La donación es un acto altruista y dignificador, pero en muchas ocasiones la donación de gametos como tal no existe pues el donante cobra y la pareja paga por los gametos; y el médico media entre la oferta y la demanda. La venta de gametos está explícitamente prohibida en muchas constituciones y no se recomienda en los lineamientos de varias instituciones.44,155,160 La mayoría de las legislaciones autorizan la donación de espermatozoides y otros como Austria, Irlanda, Japón, Noruega y Suecia no la autorizan para FIV-ET. Egipto, Jordania, Arabia Saudita y Turquía prohíben la donación de espermatozoides. La donación de ovocitos es permitida en varios países, pero no se autoriza o esta prohibida en Austria, Egipto, Alemania, Irlanda, Japón, Jordania, Noruega, Arabia Saudita, Suecia y Turquía.44 Los argumentos en contra de la donación de embriones se basan en los efectos negativos para el niño y la sociedad, y son similares a los de la donación de gametos. Los argumentos que la defienden se apoyan en el hecho de que es preferible a la adopción y que es la única solución en determinadas parejas. En todos los países en que se práctica la donación de embriones, se requiere el consentimiento informado de los donantes y de los receptores. Varios países auto-

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rizan la donación de embriones. Los países que la prohíben son: Alemania, Austria, Dinamarca, Egipto, Irlanda, Japón, Jordania, Noruega, Arabia Saudita, Suecia y Turquía.44 Fecundación posmortem

La fecundación posmortem tiene varios problemas morales, éticos y legales. En ocasiones, la viuda desea tener un hijo de su esposo fallecido y puede encontrarse con el hecho paradójico de que no puede legalmente tener acceso al semen de su esposo fallecido, pero sí al de un donante anónimo. Esta paradoja legal tiene sus explicaciones, pero también sus implicaciones. La inseminación con semen de donante priva al hijo de padre referencial.161 La paternidad referencial tiene actualmente dos versiones. La normal corresponde al hijo de una pareja cuyo padre ha fallecido. El hijo no goza de su presencia física, pero sí de su presencia referencial y de los derechos civiles derivados de la relación paternofilial, pues tiene la nacionalidad paterna, lleva sus apellidos y es su heredero. La segunda versión se da en la fecundación posmortem. El hijo tendrá conocimiento de la identidad de su padre, pero se le priva legalmente de los derechos derivados de la relación paternofilial. En la fecundación posmorten, la viuda se enfrenta a la terrible paradoja legal de que puede engendrar al hijo de un desconocido, pero no al de su propio marido. El hijo, por su parte, se enfrenta a la paradoja de que la sociedad prefiere privarlo de un padre referencial y, por tanto, niega sus derechos paternofiliales, y su derecho a la identidad personal y a la familia. Por otra parte, le expone a graves peligros en la formación de su personalidad. Es cierta la posibilidad de fraude o error por parte de la viuda, que puede estar embarazada de otro hombre y pedir ser inseminada con el semen del esposo fallecido, o que se le implante un embrión procedente del difunto marido, para beneficiarse social o patrimonialmente. Ante la duda hay dos alternativas posibles: 1. Someter al hijo luego de nacido a pruebas que demuestren

su filiación, y 2. Negar a la viuda su acceso al semen o al embrión originado con el semen del marido. Las pruebas de filiación sólo pueden llevarse a cabo si se dispone de datos del fallecido que puedan verificarse en el hijo. Si no se dispone de estos datos, habrá que negar a la viuda el acceso al material genesíaco del marido. Esta conducta resuelve el problema legal, pero no la contradicción de negar a la viuda su acceso al semen del marido fallecido y permitir que lo tenga al semen de un donante. El problema lograría resolverse si en las clínicas de reproducción asistida se le preguntara en vida al marido su voluntad y se le exigieran los análisis necesarios para poder establecer la filiación del hijo concebido después de su fallecimiento. Por otra parte, es injusto negar al hijo posmortem el derecho a la filiación paterna.6 La fecundación posmorten viola el derecho a la identidad personal, si como tal entendemos: el derecho a ser uno mismo; a que sean respetados todos y cada uno de los elementos básicos y constitutivos del individuo; el derecho al curso ininterrumpido de la trayectoria germinal; a que la información genética sea transmitida continuadamente a través de los cromosomas de una generación a otra, y a que la información histórica y cultural no se vea truncada por la ocultación y el secreto.161-164 Madre soltera

En ocasiones, mujeres solteras, incluso vírgenes, solicitan quedar embarazadas con semen de un donante, reclamando con ello el derecho al hijo e ignorando los derechos de este. Esta conducta viola el derecho a la familia del hijo y lo priva del padre referencial. El padre referencial es el padre genético que no está físicamente presente en la vida de su hijo, pero que se conoce su identidad.161 El padre o la madre referencial engendra un hijo y físicamente desaparece de su existencia, pero no referencialmente pues se conoce su identidad, su vida y su personalidad. El hijo, a partir de la imagen de su progenitor, crea un vínculo que lo conecta

con su identidad filogenética y que constituye una base fundamental para estructurar su identidad personal y su propia personalidad. Por tanto, el hijo tiene el derecho de asumir o negar, seguir o evitar, y aprobar o rechazar, el temperamento o condición de quien le diera la vida.161 La mayoría de las legislaciones y lineamientos en diferentes países recomiendan la aplicación de las TRAs a parejas heterosexuales, legalmente casadas o en unión estable. Algunos países permiten su aplicación a la mujer soltera (Israel, Finlandia, España y el Reino Unido).44 Madre subrogada

Subrogar es sustituir o poner una persona o cosa en lugar de otra. La subrogación en la FIV es definida como la transferencia de un embrión concebido con los gametos procedentes de ambos miembros de una pareja en el útero de otra mujer, la cual está obligada después del parto a entregar el niño a la pareja. En la subrogación median, en muchas ocasiones, intereses económicos, y ello crea considerables problemas morales y éticos. Con este proceder, se viola el derecho a la identidad familiar y a disfrutar del primer medio ambiente materno natural. Cuando intervienen intereses económicos, se establecen relaciones esclavistas y serviles, pues se pretende que ciertas mujeres gesten hijos para otras que no puedan o no quieren hacerlo. El niño se gesta en un útero diferente del de aquella que lo recibirá y puede sufrir un trauma por interrumpirse el desarrollo de los afectos prenatales que establece con la mujer portadora. Por otra parte, pueden crearse problemas legales al negarse la portadora a entregar el hijo o negarse la pareja a recibirlo. El alquiler de útero se condena explícitamente en muchas constituciones 144 La mayoría de los países no realizan la subrogación por estar prohibida o por problemas culturales o religiosos. En Europa sólo se práctica en el Reino Unido e Israel. Los países en los que se permite o se practica la subrogación son: Argentina, Australia, Bélgica, Brasil, Canadá, Finlandia, Gre-

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cia, Hungría, Holanda, Israel, India, Sudáfrica, Reino Unido y USA.44 Fertilización in vitro

La FIV-ET es un proceso complejo que consta de las etapas siguientes: 1. Tratamiento hormonal. Su objetivo es producir una hiperestimulación ovárica controlada, lo que permite obtener varios ovocitos; 2. Punción de los folículos. Los oocitos pueden ser extraídos por laparoscopia o ultrasonografía, aunque la ultrasonografía transvaginal es el procedimiento más utilizado en la actualidad; 3. Fase de fertilización. El óvulo y los espermatozoides se mantienen incubados en medios de cultivos y recipientes especiales para que se produzca la fertilización y se inicien las primeras etapas del desarrollo embrionario; 4. Transferencia de embriones. El embrión se transfiere mediante un catéter al útero, generalmente por vía transvaginal y en fase de embrión de 2 a 8 células o de blastocito, y 5. Fase de embarazo. Para asegurar el éxito del tratamiento se obtienen más embriones de los que son transferidos. Se seleccionan y transfieren los mejores y el resto, si existen los medios, es congelado para ser usado en la pareja en un nuevo ciclo, donado a otras parejas o donado con fines investigativos. La pareja habitualmente da su consentimiento informado sobre el destino de los embriones sobrantes. Desde el punto de vista legal, la pareja no puede autorizar la destrucción de los embriones, pues la mayoría de las constituciones establece el derecho a la vida desde el momento de la concepción. Éticamente, además del elevado número de embriones perdidos, se crea el problema del derecho de los hijos para indagar el destino de sus hermanos. Por otra parte, en los individuos que nacen después de una congelación se altera su edad genética, su tiempo, su espacio, su desarrollo psicofísico, y su lugar en el mundo y en la historia, por nacer en el momento en que se lo permitieron y no en el momento de su concepción. Además, el destino de los embriones obtenidos por FIV

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depende de la voluntad humana y pueden ser transferidos al útero materno previo control de calidad, congelados, donados a otras parejas, utilizados para la experimentación o simplemente destruidos.22,55,165 Transferencia intratubaria de gametos

La transferencia intratubaria de gametos (GIFT) ha tenido menos detractores que la FIV-ET, pues al transferir los gametos a los trompas la fertilización se produce en esta; es decir, en el medio ambiente natural normal. Sólo tiene valoración ética negativa si se acepta el principio de que la vida tiene tal dignidad que sólo debe ser concebida durante la entrega total de dos personas durante el acto sexual. Congelación de embriones

La congelación de embriones ha permitido aumentar la eficacia de las punciones foliculares al permitir transferir los embriones supernumerarios en ciclos posteriores. Desde el punto de vista ético, la congelación de embriones detiene el proceso de desarrollo al que tiene derecho todo ser humano vivo, priva al embrión de la acogida de la madre, lo expone a graves riesgos de muerte o daño y lo deja en una situación susceptible de nuevas lesiones y manipulaciones. Nadie es dueño de la vida de un ser humano. Por tanto, nadie tiene derecho a interrumpir el proceso vital.51 Más de la mitad de los embriones mueren al ser descongelados, otros sufrirán los efectos mutágenos de la radiación de fondo o serán desechados por haber pasado un tiempo prolongado sin definición de su destino. Congelar una persona no es tratarla con dignidad y cosificarla como parte de un contrato de donación es una aberración jurídica. Permitir que los padres biológicos de un niño firmen un consentimiento informado para congelar a sus hijos, donarlos como cosas o entregarlos para investigación es, éticamente, inaceptable. A pesar de sus implicaciones éticas, ninguna legislación o lineamiento en ningún país prohibe la congelación de embriones. De hecho, su realización está permitida en

todos los países con legislaciones o lineamientos sobre este aspecto y se usa en 85,7 % de los países que no han regulado su utilización.44 Es obvio que ha prevalecido el criterio de permitir a la pareja tener la oportunidad de lograr el embarazo en ciclos ulteriores sin la necesidad de someterse a una nueva hiperestimulación ovárica controlada y a la punción folicular; además de posibilitar el diagnóstico preimplantatorio de las enfermedades genéticas. La congelación de espermatozoides es permitida y se utiliza en la mayoría de los países; a diferencia de la congelación de ovocitos que no está permitida o no se usa en los países que han legislado o tienen lineamientos sobre su utilización.44 Reducción embrionaria

En las TRAs pueden producirse embarazos gemelares en 20 a 25 % de estos y de tres o más fetos en 4 a 7 % de los embarazos. Los embarazos múltiples se producen por el exceso de embriones transferidos y es posible prevenirlos o limitarlos disminuyendo el número de embriones transferidos. El embarazo múltiple aumenta la frecuencia de complicaciones maternas, y la morbilidad y mortalidad perinatal. Para evitar estas complicaciones, se utiliza la técnica de reducción embrionaria en los embarazos de tres o más fetos, que son reducidos a dos fetos. La reducción del embarazo de gemelos, o de una gestación mayor, a una gestación sencilla solo está indicada por razones médicas.44 La técnica de reducción embrionaria tiene 10 % de riesgo de pérdida total del embarazo. Las legislaciones y lineamientos de algunos países permiten la reducción embrionaria, otros no lo permiten o no la mencionan. Generalmente la técnica se práctica en los países que tienen legalizado el aborto.44 La técnica de reducción embrionaria elimina intraútero el exceso de embriones, sin interrumpir el desarrollo de los demás y desde el punto de vista moral y ético tiene las mismas implicaciones que el aborto provocado.166

Identidad sexual y selección prenatal de sexos

La detección en el embrión de enfermedades ligadas al sexo es una investigación éticamente correcta, pues permite prevenir la enfermedad o sus consecuencias. Los problemas éticos surgen cuando el fin de la técnica es la provocación de un aborto y cuando esta implica riesgos desproporcionados para la vida e integridad del embrión, como la obtención de blastómeras a través de un agujero de la zona pelúcida en un embrión de tres días. En la actualidad, los gametos pueden ser manipulados para determinar el sexo del ser que será concebido. También puede determinarse el sexo del embrión cambiando blastómeras para invertir su sexo. En ambos casos se está violando el derecho a la identidad sexual genética. Trasplante de órganos fetales

Pueden surgir problemas éticos cuando se utiliza tejido fetal para trasplante. Si éste se realiza con material obtenido de un aborto espontáneo no se crean problemas éticos, es equivalente al trasplante con órganos de cadáver. Pero si el trasplante se realiza a partir de abortos inducidos, el problema ético varía, pues significa la eliminación de un individuo en las fases iniciales de su vida para obtener órganos para un receptor. Investigación y experimentación con fetos y embriones

Pastor-García,50 distingue tres tipos de intervenciones del investigador sobre el concebido no nacido: 1. Con intención de tipo diagnóstica; 2. Con intención terapéutica, y 3. De pura investigación biomédica. Intervención diagnóstica. Si la investigación se realiza con vistas a la custodia o curación y si respeta la vida e integridad del embrión o feto, no plantea grandes problemas éticos. Es necesario que los métodos que se utilicen salvaguarden la vida y la integridad del embrión y la madre, sin exponerlos a riesgos desproporcionados. Para su realización se requerirá el consentimiento

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informado de los padres y será indebido éticamente el uso de esta intervención si lo que se pretende con posterioridad es la realización de un aborto. Intervención terapéutica. Es permisible siempre que se respete la integridad y vida del embrión y no se les expone a riesgos desproporcionados.18,167 La finalidad de la intervención terapéutica tiene que ser la curación, mejora o supervivencia del embrión o del feto. Para hacerla se requerirá el consentimiento libre e informado de los padres. En situaciones extremas, para salvarlo de la muerte, pueden experimentarse nuevas formas de terapias sobre el embrión o feto aunque su eficacia no sea completamente segura, siempre y cuando no existan o por haber fallado formas más eficaces y/o seguras de terapias. Investigación biomédica. La investigación sobre el embrión o feto será ilícita si causa daño a la vida e integridad de estos o de la madre, o no existe consentimiento informado de los padres. La experimentación con embriones no debe ser aceptada si no es terapéutica. En la experimentación, el consentimiento informado no puede ser otorgado por los padres desde el punto de vista ético, pues el riesgo de la experimentación supone frecuentemente un daño de la integridad física y la vida de los embriones. La utilización de embriones para la experimentación está explícitamente prohibida en muchas legislaciones. Sin embargo, la legalización de su uso se debate en la actualidad en muchos países.44,168-171 Recientemente en el Reino Unido se autorizó la investigación con embriones humanos bajo licencia de la Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA) cuando el uso de embriones sea esencial para la investigación de uno o más de los aspectos señalados en el cuadro 18.8.44 Partenogénesis y clonación

En la partenogénesis, se crea un nuevo individuo sin el aporte genético masculino

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Cuadro 18.8. Requisitos de la Human Fertilisation and Embryology Authority para autorizar la investigación con embriones Promoción del avance en el tratamiento de la infertilidad Aumento del conocimiento acerca de las causas de enfermedades congénitas Aumento del conocimiento acerca de las causas de aborto Desarrollo de técnicas más efectivas de contracepción Desarrollo de métodos para detectar la presencia de genes o anomalías cromosómicas en los embriones antes de la implantación Cohen J and In: Textbook DK Gardner, Shoham Eds.

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por medio de la estimulación química o térmica de un óvulo, el nuevo individuo originado será de sexo femenino y estéril. En la clonación, se crea un nuevo individuo implantando el material genético del individuo que se desea reproducir en células totipotenciales de otro individuo, capaces de originar un nuevo individuo con las características genéticas que se le han insertado. Ambos procedimientos alteran la identidad genética y biológica del concebido y crean el justificado temor de un uso inadecuado de estas técnicas con fines eugenésicos, para controlar el crecimiento demográfico o crear individuos con determinadas características. La creación de nuevos individuos con fines eugenésicos es condenada éticamente y está explícitamente prohibida en muchas constituciones. La clonación, la transgenia, la partenogénesis y otras técnicas de ingeniería genética utilizadas, que puedan modificar el patrimonio genético del hombre o del resto de las especies y crear una nueva generación de seres mutantes, obligan a la humanidad a una profunda reflexión ética sobre su futuro.172 En la actualidad, ningún país practica ni autoriza la clonación reproductiva humana y varios países han establecido legislaciones que prohíben su realización. En otros países, está prohibida por lineamientos elaborados y aceptados por sociedades y

centros que tienen relación con las TRAs.44 Sin embargo, recientemente fue realizada la primera clonación reproductiva en humanos y la humanidad está ya enfrentada al desafío del debate de su identidad genética y a la realidad de la obligación de legislar sobre estas técnicas, para que en todo caso sus fines no sean inmorales, ilegales o éticamente inaceptables. Es posible que la clonación, más que ninguna otra TRA, altere totalmente la percepción social de la reproducción en estos primeros años del nuevo milenio.6,172-175 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6.

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251

Capítulo

19

HIPERANDROGENISMO METABOLISMO DE LOS ANDRÓGENOS Síntesis de los sexoesteroides Tasa de secreción de los andrógenos transporte plasmático de la testosterona Tasa de conversión periférica y tasa de producción de los andrógenos Metabolismo periférico y excreción de los andrógenos Conversión en otros andrógenos Conversión en dihidrotestosterona Aromatización y conversión en estrógenos Catabolismo y excreción de los andrógenos TIPOS DE PELOS Pelo de tipo velloso Pelo de tipo terminal CONCEPTOS Hipertricosis Hirsutismo Virilización Hiperandrogenismo ALTERACIONES HORMONALES EN EL HIPERANDROGENISMO Patrones hormonales en el hiperandrogenismo CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO Causas de hiperandrogenismo adrenal Tumores adrenales virilizantes Hiperplasia adrenal congénita (HAC) Hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF) Causas de hiperandrogenismo ovárico tumores ováricos poliquistosis ovárica hipertecosis estromal ovárica (HEO) hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF) Causas de hiperandrogenismo mixto Déficit de 3β-HSD II Cambios poliquísticos en los ovarios inducido por el hiperandrogenismo adrenal Bloqueo enzimático adrenal inducido por el hiperandrogenismo ovárico Presencia anormal de enzimas adrenales en los Ovarios Causas iatrogénicas de hiperandrogenismo Causas hipofisarias de hiperandrogenismo alteraciones en el metabolismo periférico de los andrógenos Aumento de la sensibilidad periférica a los andrógenos Hiperandrogenismo asintomático PATOGENIA DEL HIPERANDROGENISMO Aumento de la tasa de secreción de los andrógenos (rs) Aumento de la secreción de los andrógenos ováricos

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Aumento de la secreción de los andrógenos adrenales Aumento de la secreción de los andrógenos adrenales y ováricos Aumento de la tasa de conversión de los andrógenos (rc) Alteraciones en la tasa de aclaramiento metabólico de los andrógenos (mcr) CUADRO CLÍNICO DEL HIPERANDROGENISMO Hirsutismo Virilización Infertilidad Obesidad Acantosis nigricans Trastornos menstruales Acné Alopecia androgénica Galactorrea Intolerancia a los carbohidratos Otros síntomas asociados DIAGNÓSTICO DEL HIPERANDROGENISMO Comprobación de niveles elevados de andrógenos Medida de los andrógenos en sangre, orina o saliva Medida de la tasa de producción de andrógenos (rp) y de los andrógenos en la sangre venosa adrenal y ovárica Diagnóstico de la fuente del hiperandrogenismo Pruebas dinámicas adrenales Pruebas dinámicas ováricas Medida de los andrógenos en la sangre venosa adrenal y ovárica Medida de la tasa de conversión de los andrógenos Diagnóstico de la causa del hiperandrogenismo Estudios imagenológicos Laparoscopia Biopsia ovárica Otros estudios Proceder diagnóstico en el hiperandrogenismo TRATAMIENTO DEL HIPERANDROGENISMO Tratamiento preventivo higienodietético y cosmético Tratamiento de la causa y de los principales síntomas Cirugía Dieta y ejercicios físicos Agentes supresivos adrenales y ováricos Bloqueadores androgénicos Inductores de la ovulación Insulinosensibilizadores BIBLIOGRAFÍA

El exceso de actividad hormonal androgénica en la mujer es un motivo de consulta frecuente en la práctica endocrinológica y ginecológica. La definición original de andrógeno entendía como tal a la hormona que era capaz de devolver el comportamiento masculino al animal castrado. Esta acción compete sólo a la testosterona (T) y a la dihidrotestosterona (DHT) en condiciones normales, aunque en cantidades suprafisiológicas otros precursores androgénicos pueden ejercerla. El aumento de cualquiera de estas hormonas o de sus precursores se manifiesta en la mujer con una serie de síntomas que conforman el cuadro clínico del hiperandrogenismo, en el cual el hirsutismo, la infertilidad y la obesidad son los síntomas más importantes.1,2 En el cuadro 19.1 se muestran las principales hormonas y prohormonas androgénicas. La distribución del pelo corporal en la mujer es muy variable y depende de factores étnicos, de la edad y de la sensibilidad del folículo piloso a la acción androgénica. Así, las mujeres caucasianas de cabello oscuro tienden a ser hirsutas; mientras que las de raza amarilla, indoamericana y negra tienden a ser lampiñas. La respuesta habitual de la mujer hirsuta es la preocupación y la ansiedad en grado variable, lo que puede apartarla de su vida normal tratando de ocultar su defecto. Estos trastornos emocionales son importantes y deben ser atendidos, pero no debemos olvidar que el hiperandrogenismo no es sólo un problema estético, sino un problema de salud mucho más serio y complejo por el alto riesgo de insulinorresistencia, dislipiCuadro 19.1. Hormonas y prohormonas androgénicas HORMONAS Testosterona (T) Dihidrotestosterona (DHT) PROHORMONAS Androstenodiona (A) Dehidroepiandrosterona (DHEA) Sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) Androstenodiol (Adiol)

demia, carcinoma endometrial, trombosis intravascular y trastornos coronarios, entre otros.3-5 Por su repercusión estética, la trascendencia para la salud y para mejorar el pronóstico vital de estas mujeres, es necesario un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado y enérgico del hiperandrogenismo. METABOLISMO DE LOS ANDRÓGENOS

Los principales pasos de la esteroidogénesis son similares en las glándulas endocrinas capaces de producir hormonas esteroideas, como las gónadas y las glándulas suprarrenales. A continuación, consideraremos brevemente algunos aspectos esenciales en el metabolismo de los andrógenos, que son indispensables para la comprensión del hiperandrogenismo. Síntesis de los sexoesteroides

Se denominan andrógenos los compuestos esteroideos que son capaces de unirse estrechamente al receptor para andrógenos del citoplasma de las células de la próstata, inducen el crecimiento de esta y de la vesícula seminal, y causan retención de nitrógeno, crecimiento de la barba y otros signos de virilización.5 La T, DHT y el androstenodiol (Adiol) son los principales compuestos androgénicos. Otros compuestos secretados por las glándulas endocrinas productoras de esteroides, como la androstenodiona (A) y la dehidroepiandrosterona (DHEA), tienen acción androgénica débil y su acción se ejerce a través de su transformación en T y DHT, por lo que más que andrógenos deben ser considerados prohormonas, precursores o esteroides preandrógenos. Sin embargo, estos criterios son relativos, ya que si se tiene en cuenta que la DHT es el esteroide que actúa a nivel del folículo piloso, los demás andrógenos son prohormonas en este tejido, incluso la T. El ovario normal sintetiza y secreta estrógenos, progesterona (P) y andrógenos, en forma muy regulada y sincronizada por la acción de las gonadotropinas hipofisarias. El colesterol contenido en el citoplasma de

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la célula es incorporado al interior de las mitocondrias por acción de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR). En el interior de las mitocondrias, el colesterol sufre hidroxilaciones sucesivas en los carbonos 20 y 22; y por acción de la CYP11A1, P450scc o 20-22 desmolasa (20-22 D) pierde la mayor parte de su cadena lateral y se origina la ∆5-pregnenolona (PREG) 6 (Fig. 19.1).

La PREG por acción de la 17α-hidroxilasa (17α-OH), CYP17 o P450c17α, junto con la acción del complejo enzimático formado por la 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3β-HSD II), HSD3B2 o 3β-HSD II y la ∆ 4,5-isomerasa se transforma en 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG) y 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP), sucesivamente. La P, formada por acción sobre la PREG del complejo enzimático 3β-HSD II y la ∆4,5-isomerasa

Fig. 19.1. Síntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11β : 11β-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11β-hidroxilasa 2 o andrógeno sintetasa. CYP17 o P450c17α 17α-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450 c21: 21αOH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3βHSD II. StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. T: testosterona. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 17α-OH: 17α-hidroxilasa. 17β-HSD III: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa.

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es el compuesto clave para la síntesis del resto de los esteroides. A partir de ella se forman los mineralocorticoides, los glucocorticoides y los sexocorticoides. En la síntesis de los sexocorticoides, son determinantes las acciones de hidroxilasas, reductasas y desmolasas que actúan en la posición del carbono 17. La P se transforma en 17α-OHP y la PREG en 17-OHPREG por acción de la CYP17 ó 17α-OH. Se produce entonces la pérdida de la cadena lateral por acción de la 17,20-liasa o desmolasa (17,20-L o 17,20-D), enzima que también forma parte del complejo de la CYP17 o P450c17α Sucesivas reacciones de oxidación transforman los C21-esteroides, 17-OHPREG y 17α-OHP, en C19-esteroides, DHEA y A, respectivamente. La DHEA y la A por acción de la 17β-HSD III o 17β-reductasa se transforman en Adiol y T, respectivamente. Finalmente, el Adiol se transforma en T por acción de la 3β-HSD II y la isomerasa. En la síntesis de los estrógenos, opera un complejo de enzimas aromatizantes y reacciones de oxidación y reducción que convierten los C 19 -esteroides neutros en C19-esteroides fenólicos. Es decir, los andrógenos aromatizables T y A, en estradiol (E2) y estrona (E1), respectivamente. El E2 es capaz de convertirse en E ; y viceversa, por reac1 ciones de oxidación y reducción, respectivamente. El paso limitante en la síntesis de los sexoesteroides es la transformación del colesterol en PREG. La ACTH en la adrenal y la LH en las gónadas, regulan la esteroidogénesis aumentando la formación de las enzimas que rompen la cadena lateral del colesterol.7 TASA DE SECRECIÓN DE LOS ANDRÓGENOS

Los andrógenos son secretados por las glándulas suprarrenales y los ovarios. La cantidad de hormona liberada por la glándula en la circulación, por unidad de tiempo, se conoce como la tasa de secreción de dicha hormona (RS) (Fig. 19.2 y 19.3). Los principales andrógenos secretados por las adrenales son el sulfato de DHEA (DHEA-S), la DHEA y la A. Secreta, además,

Fig.19.2. Secreción glandular de los andrógenos. A: androstenodiona. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. T: testosterona.

Fig. 19.3. Secreción adrenal y ovárica de andrógenos. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. DHT: dihidrotestosterona. T: testosterona. * : cantidad pequeña secretada por una o ambas glándulas. Ver texto.

pequeñas cantidades de Adiol y de T. El DHEA-S se forma por la acción de una sulfotransferasa esteroidea que toma el grupo sulfato del 3’ fosfoadenosin 5’ fosfosulfato. 8, 9 Por su parte, los ovarios secretan A y pequeñas cantidades de DHT, Adiol, T, DHEA y DHEA-S.10,11 La A y la DHEA son secretadas por ambas glándulas. La A de origen adrenal tiene variaciones circadianas similares al cortisol (Cs), mientras que la de origen ovárico duplica sus valores en los días periovulatorios

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y tiene un segundo pico cuando se establece la actividad secretoria del cuerpo lúteo. Aunque la T y el Adiol son secretadas en pequeñas cantidades por ambas glándulas, la mayor parte de estas hormonas proviene de la conversión periférica de la A y de la DHEA, respectivamente. La DHEA y el DHEA-S son producidas principalmente por las adrenales, aunque los ovarios las secretan en mínimas cantidades. La forma DHEA-S se transforma en la periferia en DHEA, que es el precursor inmediato de la A y del Adiol. Por su parte, la DHT se secreta en pequeñas cantidades por los ovarios, pero la mayor parte de la DHT plasmática se forma por conversión periférica de la T y A.

En la mujer, la concentración plasmática de T es 10 a 20 veces más baja que en el hombre y aproximadamente 5 a 25 % de esta proviene de los ovarios, 50 a 70 % se origina de la conversión periférica de precursores androgénicos, principalmente de la A, y el resto proviene de las glándulas suprarrenales10-13 (Fig. 19.4). Los principales pasos del metabolismo de los andrógenos en el tejido periférico se presentan en la figura 19.5. En el capítulo de Fisiología de la reproducción en la mujer pueden hallarse datos adicionales sobre la participación de las gonadotropinas hipofisarias en la síntesis de las hormonas sexuales en el ovario.

Fig.19.4. Origen de la T plasmática. Aproximadamente 50 % de la T plasmática proviene de la conversión periférica de la androstenodiona, 10 % es de origen ovárico y 40 % restante es de origen adrenal.

Fig.19.5. Metabolismo de los andrógenos. La tasa de producción de testosterona (RP) depende de la cantidad de hormona secretada por la adrenal y el ovario (RS), más la tasa de conversión (RC) o cantidad de precursores androgénicos que son convertidos en testosterona en el tejido periférico (RP = RS + RC). La concentración plasmática de testosterona (CP) es directamente proporcional a su RP e inversamente proporcional a su MCR (CP = RP/ MCR). 17-Cs: 17 cetosteroides. T: testosterona.

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Transporte plasmático de la testosterona

Los esteroides sexuales se unen a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y a la globulina transportadora de hormonas sexoesteroideas (SBG o SeBG), para ser transportadas y ejercer sus efectos en los órganos dianas. La SBG, también conocida como globulina transportadora de testosterona (TBG), es una proteína con poca capacidad, pero con gran afinidad por los sexoesteroides, como el E2, la E1, la T y la DHT. Se considera que la alta afinidad de la SBG por la T la convierte en un reservorio de esta hormona y limita la cantidad de T libre o biológicamente activa, que representa sólo 1 % de la T total en la mujer.14-16 La SBG aumenta su concentración con la administración de estrógenos, en la pubertad, el embarazo, el hipertiroidismo, la cirrosis hepática y en el hipogonadismo masculino. Por el contrario, sus niveles disminuyen con la administración de andrógenos, en el hipotiroidismo y en la edad avanzada. La acción más importante de la SBG parece ser la formación de un reservorio hormonal que regula la concentración de la hormona libre e impide que por su liposolubilidad la hormona penetre libremente en las células adiposas donde es metabolizada. Tasa de conversión periférica y tasa de producción de los andrógenos

Con excepción de la DHT y la T, las demás hormonas androgénicas secretadas por la adrenal y el ovario son en realidad prohormonas y necesitan transformarse en los órganos diana para ejercer su acción. Por otra parte, se produce un complejo proceso de interconversión periférica entre los precursores androgénicos entre sí y con los estrógenos, transformaciones que son determinantes en la producción y concentración de los sexoesteroides. En ocasiones, la mayor parte de la concentración de una hormona resulta de la conversión periférica a partir de sus precursores y no de su secreción glandular.

La A, DHEA y DHEA-S tienen acción androgénica débil y un origen predominantemente adrenal. Estas hormonas precursoras son transformadas en T y ciertamente la mayor parte de la T presente en el plasma es producto de esta conversión.17-19 Por otra parte, la T puede ser reducida a DHT para ejercer sus acciones biológicas, puede convertirse en A y contribuir a la concentración plasmática de esta hormona o puede ser aromatizada para formar estrógenos. Esta interconversión periférica de los sexoesteroides, tasa de conversión o rate de conversión (RC), determina que unas hormonas participen en la producción de otras, de manera reversible, lo que hace muy complejo el metabolismo de los esteroides sexuales.10-12,17-19 La tasa o rate de secreción (RS) refleja la cantidad de hormona que es secretada en la circulación por la glándula por unidad de tiempo, mientras que la tasa o rate de conversión (RC) refleja la cantidad de una hormona que es transformada en otra. Por su parte, la tasa o rate de producción (RP) refleja la cantidad total de hormona nueva que entra a la circulación por unidad de tiempo y es el resultado de la suma del RS y el RC. 5, 6, 20 Cuando las hormonas proceden exclusivamente de la secreción glandular el RS y el RP son iguales, pero en el caso de los andrógenos el RP es mayor que el RS, pues se le suma el RC (RP = RS + RC). La velocidad de aclaramiento de los andrógenos, tasa o rate de aclaramiento metabólico de los andrógenos (MCR = del inglés metabolic clearance rate), es el volumen de sangre depurada irreversiblemente de la hormona por unidad de tiempo. Una cierta cantidad de esteroides se elimina del plasma al circular la sangre por el órgano diana, lo que permite calcular el MCR como el producto del flujo sanguíneo del órgano y la extracción (MCR = flujo x extracción). El MCR varía con el sexo y en los diferentes tejidos. Por ello, la extracción hepática de T es de 40 % en la mujer y de 50 a 68 % en el hombre, mientras que la de A es de 80 a 90 % en ambos sexos. En otras palabras, el MCR de la T es casi 2 veces más elevado en el hombre, mientras que el de A es similar

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en ambos sexos. Además, 70 % del aclaramiento de T se lleva a cabo en el hígado y 30 % restante en sitios extrahepáticos.5,6,20-22 Por el contrario, el aclaramiento extrahepático de DHT es mucho mayor que el de la T, lo que obedece a la mayor participación de los tejidos periféricos en el metabolismo de esta hormona.23,24 La concentración sanguínea de los esteroides sexuales depende de una serie de factores muy complejos y no totalmente conocidos, entre los cuales el RP y el MCR son esenciales. La concentración plasmática de la hormona (CP) es directamente proporcional a su RP e inversamente proporcional a su MCR y puede calcularse con la fórmula siguiente: RP = MCR x CP( cuadro 19.2). Cuadro 19.2. Factores que influyen en la concentración plasmática de andrógenos Tasa o rate de producción (RP) Tasa o rate de secreción (RS) Tasa o rate de conversión (RC) Tasa o rate de aclaramiento metabólico (MCR) Proteínas transportadoras plasmáticas: albúmina y globulina transportadora de sexoesteroides (SBG) Fluctuaciones circadianas Fluctuaciones día a día Fluctuaciones cíclicas mensuales Peso corporal y masa de tejido adiposo Relación estrógeno/andrógeno Variaciones individuales de la secreción Posible influencia de la prolactina Modificado de Mas J. Hirsutismo. En: Temas de reproducción femenina. RS Padrón, Ed. Editorial Científico-Técnica. La Habana 1990:155.

Metabolismo periférico y excreción de los andrógenos

La T y los precursores androgénicos que penetran en el interior de las células son en realidad prohormonas que tienen 4 destinos diferentes: 1. Convertirse en otros andrógenos. 2. Convertirse en DHT, que es la hormona biológicamente activa. 3. Aromatizarse y convertirse en estrógenos. 4. Catabolizarse formando compuestos más hidrosolubles que son excretados. Conversión en otros andrógenos

Los aspectos esenciales de la interconversión androgénica fueron considerados con anterioridad. No debe olvidarse que la mayor parte de la A y que casi la totalidad de la DHEA y del DHEA-S es de origen adrenal, que estos precursores pueden metabolizarse y convertirse en T en el tejido periférico y que la mayor parte de la T plasmática procede de esta conversión. Estos procesos reversibles son tan complejos que determinan que 8 % de la T plasmática se convierta en A y que 5 % de esta hormona se convierta en T.25 En la figura 19.6 se señalan los principales pasos de la conversión en el tejido periférico. Conversión en dihidrotestosterona

Este proceso ocurre en diversos tejidos, como la próstata, las vesículas seminales, los epidídimos, la piel y en el SNC. La conversión

Figura 19.6. Conversión periférica de los andrógenos. Proviene 15 % de la T plasmática de la conversión de la DHEA y 50 a 70 % de la A. Por su parte, 15 % de la DHT proviene de la conversión de la T y 85 % de la conversión de la A. A: androstenodiona. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHT: dihidrotestosterona. T: testosterona.

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de T en DHT se debe a la acción de la 5αreductasa (5α-R), que introduce un átomo de hidrógeno en el plano a del carbono 5 de la T. Esta reacción es irreversible y determinante en el metabolismo y acción periférica de los andrógenos, ya que la DHT es la hormona activa biológicamente 26-28 (Fig. 19.7). Las hormonas esteroideas cruzan la membrana citoplasmática para ejercer su acción biológica y se unen a una proteína transportadora en el citoplasma celular que las traslada al núcleo. En el núcleo, se unen a una subunidad receptora de la cromatina nuclear y actúan sobre el ADN induciendo la transcripción en el ARN mensajero (ARNm) de los genes específicos involucrados en la acción de las hormonas esteroideas. Por su parte, el ARNm formado se replica en el ARN de transferencia y este aumenta la síntesis de proteínas que contienen la información transcripta del ADN. El aumento de la síntesis de proteínas es responsable del crecimiento celular y de las acciones biológicas de las hormonas esteroideas29-32 (Fig. 19.8). Para más detalles de los mecanismos de acción de las hormonas esteroideas ver el capítulo de Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica en Endocrinología en ginecología I. Aromatización y conversión en estrógenos

Los principales pasos del proceso de aromatización se analizaron en la sección de

síntesis de los sexoesteroides de este capítulo. El tejido adiposo tiene una participación muy activa en estos procesos. El peso corporal, la edad, la función hepática, el fallo cardíaco y la disfunción tiroidea influyen notablemente en la aromatización de los andrógenos plasmáticos.33,34 En una mujer con función ovárica normal, la mayor parte del E2 es directamente secretada por los ovarios y muy poca o ninguna cantidad proviene de la conversión periférica de la T. Por el contrario, la mayor parte de la E1 proviene de la conversión periférica de la A; y, en menor medida, de la conversión del E2 y la secreción ovárica directa.34 Es convertida en E1, 1 % de la A secretada principalmente en el tejido adiposo. Esta conversión aumenta en la mujer obesa.6,34,35 La E1 tiene un efecto estrogénico débil, pero el aumento de su producción por conversión periférica puede explicar los trastornos del eje hipotálamo-hipófisoovárico que se producen en la obesidad y también el sangramiento que a veces se produce en las mujeres menopáusicas obesas. Catabolismo y excreción de los andrógenos

Cerca de 0,3 % de la T plasmática se aromatiza para formar E2 por acción del complejo de enzimas aromatizantes y 68 % es reducida a DHT por acción de la 5α-R. Ambos metabolitos formados son hormonas biológicamente activas. 40 % de los andrógenos

Fig. 19.7. Metabolismo intracelular de los andrógenos. La DHEA y la A son convertidas en T en el tejido periférico. La T es reducida a DHT, que es la hormona androgénica con actividad biológica. Finalmente, la DHT es reducida a DHT-R y es eliminada. 17β-HSD: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II. 5α-R: 5α-reductasa. A: androstenodiona. D: dehidrogenasa. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHT: dihidrotestosterona. DHT-R: dihidrotestosterona reducida. HSD: hidroxiesteroide dehidrogenasa.

259

Fig.19.8. Mecanismos de acción de las hormonas esteroideas. Las hormonas esteroideas debido a su liposolubilidad atraviesan la membrana plasmática y se unen a un receptor citoplasmático. El complejo hormona receptor actúa sobre el núcleo e induce la síntesis de ARNm que dirige la síntesis de enzimas y otras proteínas con acción autocrina/paracrina que tienen distintas acciones sobre las células.

genos se transforma en compuestos 17-cetosteroides (17-Cs), por acción del complejo enzimático CYP17. Los 17 Cs, principalmente la androsterona y la etiocolanolona, son andrógenos muy débiles que son eliminados por la orina. 60 % de los andrógenos restantes es hidroxilado o sufre un proceso de conjugación, principalmente con el ácido glucurónico. Se transforman así en compuestos polares dioles, trioles y glucuronoconjugados, que son metabolitos hidrosolubles fácilmente eliminables por la orina.21,25,35,36 La DHT puede catabolizarse formando compuestos 17-Cs o sufrir procesos de hidroxilación o conjugación, convirtiéndose en catabolitos eliminables por la orina. En la figura19.9 se resume el origen predominante de los principales andrógenos plasmáticos.

260

TIPOS DE PELOS

En el cuerpo humano existen 2 tipos de pelos, cuya distribución establece el patrón de pelo corporal de cada individuo. Ellos son: 1. Pelo de tipo velloso, y 2. Pelo terminal (cuadro 19.3). Cuadro 19.3. Tipos anatómicos de pelo TIPOS DE PELO VELLOSO TERMINAL Longitud Grosor Médula Pigmentos

< 2 cm Fino No Poco o ninguno

> 2 cm Grueso Si Mayor cantidad

Modificado de Lipsett MB. Hipertricosis. In: Endocrinología. Tomo III. DeGroot LJ, Ed. Editorial Científico Técnica, La Habana, 1983:1954.

Fig.19.9. Origen de los andrógenos plasmáticos. La DHEA y el DHEA-S son esencialmente productos de la secreción adrenal. La T y la DHT son secretadas por el ovario, pero la mayor parte de estas hormona proviene de la conversión periférica de la A. El Adiol es segregado por las adrenales, pero su mayor fracción procede de la conversión en el tejido periférico de la DHEA y el DHEA-S. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: dehidroepiandrosterona sulfato. DHT: dihidrotestosterona. T: testosterona.

Pelo de tipo velloso

Es un pelo fino, sin pigmentos o poco pigmentado, sin médula en su estructura y menor que de 2 cm de longitud. Pelo de Tipo Terminal

Es un pelo grueso, con médula, mayor cantidad de pigmentos y de mayor longitud. El folículo piloso puede producir ambos tipos de pelos, pero una vez que se ha desarrollado el pelo terminal continúa la producción de este. El ciclo de crecimiento piloso comprende 3 fases, cuya duración es variable en las diferentes partes del cuerpo y están muy influidas por las hormonas. Las hormonas androgénicas estimulan el epitelio germinal del folículo piloso, aumentan el número y tamaño de las células de la papila folicular, engruesan el pelo y aceleran su crecimiento. Durante la fase de proliferación o anagénica del ciclo de crecimiento del pelo, predomina la formación de este. En la fase de regresión o catagénica, predomina la caída; y en la fase de reposo o telogénica, se mantiene el pelo sin proliferar. El pelo del cuero cabelludo tiene 3 a 4 ciclos completos durante toda la vida y al igual que el de la barba está habitualmente en fase anagénica, mientras que el pelo del resto del cuerpo está la mayor parte del tiempo en fase telogénica.33,37 Los estrógenos, la tiroxina y la P estimulan el crecimiento del pelo al inicio de la fase anagénica.33,38 Los andrógenos tienen dos efectos contradictorios sobre el crecimiento

del pelo, según su dependencia androgénica. El primero estimula el crecimiento del pelo, acortando la fase telogénica y/o aumentando la fase anagénica, en el pubis, axilas, barba, mejillas, parte anterior del cuello, línea alba, antebrazos, piernas, muslos, tórax, abdomen y brazos, en orden de preferencia.20 Por el contrario, el segundo inhibe la fase anagénica y favorece la caída del pelo en el cuero cabelludo. En el cuadro 19.4 se clasifican los pelos según dependencia hormonal.5 La mayor parte del pelo corporal depende del estímulo de los andrógenos para su crecimiento. El vello axilar y el pubiano dependen de la T y no necesitan actividad 5α-R para su crecimiento. En el resto de las áreas corporales, con excepción de las pestañas y cejas, el vello corporal precisa de la DHT para su crecimiento y transformación en pelo. El vello pubiano horizontal es característico de la mujer normal, a diferencia del vello sagital, romboidal y disperso que son debidos a la acción androgénica sobre el vello de la parte superior del pubis. El vello pubiano disperso refleja habitualmente un hiperandrogenismo severo. Es oportuno aclarar que los andrógenos no aumentan el número de los folículos pilosos, que el número de estos se mantiene constante desde el nacimiento y que los andrógenos al actuar sobre sus receptores en los folículos pilosos sensibles a su efecto aceleran el crecimiento de estos, aumentan el

261

Cuadro 19.4. Tipos de pelo según su dependencia hormonal

andrógeno dependiente y de tipo masculino en la mujer.

1. Pelo no sexual (no dependen de las hormonas androgénicas) Cuero cabelludo (su regresión depende de los andrógenos) Antebrazos Piernas Cejas Pestañas 2. Pelo ambisexual (dependen de bajos niveles de andrógenos) Triángulo pubiano inferior Brazos Axilas Muslos 3. Pelo sexual (dependen de niveles masculinos de andrógenos) Triángulo pubiano superior Tronco Barba Fosas nasales Mejillas Orejas

Virilización

Eik Nes KB. Biosynthesis and secretion of testicular steroids. In: Handbook of Physiology. Vol V. Hamilton DW and Greep RO, Eds. Williams and Wilkins, Baltimore 1975; 95.

el diámetro folicular y pueden convertir el vello en pelo terminal. Por tanto, el hirsutismo es un problema cualitativo del folículo piloso, ya que ambos sexos tienen folículos en las mismas áreas, aunque no el mismo tipo de pelo.36,38-40 CONCEPTOS

Consideramos de interés la definición de los conceptos de hipertricosis, hirsutismo, virilización e hiperandrogenismo. Hipertricosis

Es el aumento de pelos en sitios de crecimiento habitual, no androgénicos. No es una expresión de hiperandrogenismo. Hirsutismo

Es el crecimiento excesivo de pelo en sitios no habituales en la mujer. Es un vello

262

La virilización es el cuadro clínico más severo del hiperandrogenismo donde, además del hirsutismo, se producen alteraciones de los genitales externos y de los caracteres sexuales secundarios que adquieren una apariencia masculina. Hiperandrogenismo

El hiperandrogenismo es una alteración hormonal caracterizada por un aumento de la producción y/o acción androgénica, lo que se expresa clínicamente por diferentes grados de hirsutismo, oligomenorrea o amenorrea, infertilidad, obesidad, irregularidades menstruales, atrofia mamaria, acné, voz grave, hipertrofia del clítoris y otros signos de virilización. ALTERACIONES HORMONALES EN EL HIPERANDROGENISMO

El hiperandrogenismo es una alteración sumamente compleja en la que pueden o no estar involucrados un aumento de la secreción de andrógenos ováricos y adrenales, alteraciones en el transporte, conversión y aclaramiento plasmático de los andrógenos, y un aumento de la sensibilidad periférica a estos. En su origen multifactorial intervienen cinco estructuras importantes: la unidad hipotálamo hipofisaria; el ovario; la adrenal; el tejido adiposo, y el páncreas. La complejidad metabólica de los andrógenos es tal que condiciona que el primer problema a resolver en el hiperandrogenismo sea precisar el origen del exceso hormonal, a diferencia de otras hiperproducciones esteroideas, como el hipercortisolismo y el hiperaldosteronismo. Para alcanzar este objetivo pueden ser necesarios medios de diagnóstico sofisticados que no están al alcance de todos, son costosos, laboriosos y en ocasiones muy invasivos e inseguros.10,11,18,41-44 A diferencia del hipercortisolismo que implica la elevación de una hormona, el concepto de hiperandrogenismo implica la

posibilidad de elevación de una o varias hormonas. Este concepto es importante, ya que las posibilidades diagnósticas aumentan en la misma medida en que aumentan las posibilidades de las determinaciones hormonales. Las hormonas más frecuentemente investigadas en el hiperandrogenismo son la T, la DHT, la A, la DHEA, el DHEA-S y el Adiol. Puede determinarse también sus productos de excreción urinaria, como los 17-Cs y los derivados glucurónicos.42,45,46 La DHT y la T son andrógenos potentes, pero contribuyen poco a la formación de los 17-Cs urinarios. Por el contrario, la A, DHEA y el DHEA-S son andrógenos débiles, pero con mayor contribución a los 17-Cs. De manera que, además de cuantitativo, el hiperandrogenismo es un problema cualitativo, ya que pueden existir síntomas muy severos con poca elevación de los 17-Cs urinarios y viceversa.10,11,19,47 Los andrógenos adrenales se producen en la zona reticular de la corteza suprarrenal, aunque también se han detectado cantidades importantes de DHEA-S, T y DHT en la zona fascicular.42 La determinación de DHEA y DHEA-S es importante, pues son andrógenos esencialmente secretados por las glándulas adrenales; mientras que el resto de los andrógenos puede ser secretado por la adrenal y la gónada.19,47 La producción de andrógenos adrenales es estimulada por la hormona adrenocorticotrópica hipofisaria (ACTH), aunque también se ha considerado que la prolactina (PRL) es un factor estimulante de dicha producción.48 Los estrógenos son capaces de aumentar los niveles plasmáticos de DHEA-S de origen adrenal, por mecanismos no conocidos. 49 Por ultimo, se ha sugerido la existencia de una hormona hipofisaria diferente de la ACTH que estimula la producción de andrógenos adrenales, pero no se ha logrado comprobar su existencia.42,50,51 Los andrógenos ováricos son producidos en las células tecales, las células intersticiales del estroma, las células hiliares y en menor cantidad en las células de la granulosa. Su producción es estimulada por las gona-

dotropinas, principalmente por la hormona luteinizante (LH). 52 Además de la secreción adrenal y ovárica de andrógenos, una parte significativa de estos se origina por conversión periférica a partir de los estrógenos. La piel, el tejido adiposo, el hígado y los pulmones son los tejidos periféricos donde se efectúa esta conversión. 42, 52-54 La mayor parte de los andrógenos plasmáticos circula unida a la albúmina y la SBG. Sólo una pequeña fracción está libre, pero es la que tiene la acción biológica y la que mejor se relaciona con la intensidad del cuadro clínico. La P, los andrógenos y los glucocorticoides disminuyen la concentración de SBG y, en consecuencia, aumentan la fracción de andrógeno libre. Por el contrario, los estrógenos, el embarazo y el hipertiroidismo aumentan la SBG y disminuyen los andrógenos libres. Un aumento de la fracción androgénica libre, o un aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a los andrógenos, es capaz de producir manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo, a pesar de las concentraciones normales de los andrógenos totales. Patrones hormonales en el hiperandrogenismo

Varias alteraciones pueden producir el exceso hormonal en el hiperandrogenismo. No obstante, siempre es útil conocer los patrones hormonales que pueden sugerir la existencia de una causa específica del mismo (cuadro 19.5). Los tumores adrenales virilizantes producen principalmente DHEA y DHEA-S, metabolitos que se elevan marcadamente y llegan a constituir más de 10 % de los 17-Cs urinarios en estos pacientes. Sin embargo, algunos tumores adrenales secretan primariamente T y no elevan los 17-Cs.55,56 La elevación del Cs es esencial en el diagnóstico del síndrome de Cushing. La elevación simultánea de andrógenos sugiere una causa adrenal tumoral del síndrome.44,57,58 Los defectos enzimáticos adrenales tienen un patrón esteroideo que permite diferen-

263

Cuadro 19.5. Patrones hormonales del hiperandrogenismo DIAGNÓSTICO Tumor adrenal Síndrome de Cushing Hiperplasia adrenal congénita • 21α-OH o CYP21 • 11β-OH o CYP11B1 • 3β-HSD II o HSD3B2

Tumor ovario

Poliquistosis ovárica Aumento 5α-reductasa

HORMONAS DHEA, DHEA-S, T Cs, DHEA, DHEA-S 17α-OHP, T, A T, 11-desoxicortisol 17-OHPREG, DHEA, DHEA-S, T T A, T, LH/FSH Normal

3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa. A androstenodiona. Cs. Cortisol. DHEA dehidroepiandrosterona. DHEA-S dehidroepiandrosterona sulfato. FSH. Hormona foliculoestimulante. LH hormona luteinizante. 17α-OHP: 17α-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG: 17 hidroxipregnenolona. T-testosterona.

ciarlos. El déficit de 21α-hidroxilasa (21α-OH) produce un incremento marcado de 17α-OHP, con discreta elevación de la T y la A. El déficit de 11β-hidroxilasa (11β-OH) incrementa la T y el 11-desoxicortisol. Finalmente, el déficit de 3β-HSD II eleva la 17-OHPREG, la DHEA y el DHEA-S.59-61 Los tumores ováricos virilizantes se caracterizan habitualmente por los niveles elevados de T.62,63 En el síndrome de los ovarios poliquísticos (SOP), se ha descrito un déficit de 3β-HSD II y en la aromatización esteroidea, capaces de aumentar la A y T. No obstante, las alteraciones en la liberación de las gonadotropinas y el aumento de la relación LH/FSH caracterizan mejor este síndrome.41,64-67 Por último, se ha señalado un aumento de la actividad de la 5α−reductasa en algunas pacientes hirsutas, lo que incrementa la síntesis de DHT y explica las manifestaciones clínica de hiperandrogenismo con niveles normales de T y A plasmática.68-70 CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO

Las causas del hiperandrogenismo son múltiples. Las causa ováricas, las adrenales y las mixtas son las más frecuentes (cuadro 19.6).

264

Cuadro 19.6. Causas de hiperandrogenismo 1. Adrenales Tumores adrenales virilizantes Hiperplasia adrenal congénita Déficit de 21α-OH o CYP21 Déficit de 11β-OH o CYP11B1 Déficit de 3β-HSD II o HSD3B2 Hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF) 2. Ováricas Tumores ováricos Poliquistosis ovárica Hipertecosis estromal ovárica (HEO) Hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF) 3. Mixtas Hiperandrogenismo adrenal y ovárico 4. Iatrogénicas Uso de andrógenos y derivados androgénicos 5. Hipofisarias Enfermedad de Cushing Acromegalia Hiperprolactinemia 6. Alteraciones en el metabolismo periférico de los andrógenos. Disminución de la SBG Aumento de la conversión periférica 7. Aumento de la sensibilidad periférica a los andrógenos 8. Hiperandrogenismo asintomático 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II.11β-OH: 11β-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa. SBG: globulina transportadora de sexoesteroides.

Causas de hiperandrogenismo adrenal

La causa del hiperandrogenismo es muy evidente en los tumores adrenales. Por el contrario, en la hiperplasia adrenal congénita (HAC) se requieren estudios más sofisticados para su diagnóstico. Finalmente, en algunas pacientes no se puede precisar ninguna alteración específica que explique el hiperandrogenismo adrenal, por lo que son consideradas portadoras de un hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF). Los andrógenos adrenales pueden inducir alteraciones en la secreción de las gonadotropinas, lo que trae como consecuencia una mala maduración folicular y un aumento de la secreción de andrógenos por estos folículos inmaduros. Se cierra así un círculo

vicioso en el eje gonadal al afectar los andrógenos ováricos la liberación de gonadotropinas. Por tanto, un hiperandrogenismo adrenal puede originar un hiperandrogenismo mixto, con participación ovárica y afectación de la liberación de gonadotropinas. Una vez iniciada la alteración ovárica, puede seguir un curso independiente y persistir aunque haya cesado la alteración adrenal. Tumores adrenales virilizantes

Los tumores adrenales virilizantes son habitualmente de mayor tamaño que los productores de Cs y de aldosterona. La DHEA y el DHEA-S son los principales andrógenos secretados por los tumores virilizantes, lo que unido a su demostración por métodos imagenológicos son elementos fundamentales en su diagnóstico. Los tumores capaces de producir T producen también DHEA-S en niveles que oscilan entre 3 a 5 µg/mL. 71-73 Además, los adenomas y carcinomas adrenales pueden producir cualquiera de los esteroides producidos normalmente por las adrenales. Por lo tanto, deben buscarse síntomas de exceso de gluco, mineralo y sexo corticoides.71 En pacientes con síndrome de Cushing, la existencia de hiperandrogenismo sugiere la presencia de un adenoma o carcinoma adrenal como causa del mismo. El inicio súbito y la progresión rápida de los síntomas sugieren una causa tumoral adrenal u ovárica del hiperandrogenismo.42,74 En la HAC, los síntomas pueden presentarse al nacer, pero en las formas ligeras de este síndrome los síntomas comienzan en el período peripuberal y tienen una progresión lenta. Los estudios imagenológicos y las pruebas hormonales son esenciales para diferenciar la HAC de los tumores adrenales. Hiperplasia adrenal congénita (HAC)

Algunos tipos de HAC pueden aumentar la secreción de andrógenos adrenales, como los déficit de 21α-OH, 11β-OH y 3β-HSD II. El déficit de 21α-OH, CYP21 o P450c21α es la forma más común y mejor co-

nocida de los defectos enzimáticos adrenales virilizantes. Produce un marcado incremento de 17α-OHP y en menor medida de A y T. Por su parte, el defecto de 11β-OH, CYP11B1 o P450c11β se caracteriza por el aumento de 11-desoxicortisol y de T. Finalmente, el déficit de la 3β-HSD II o HSD3B2 aumenta los niveles de 17-OHPREG, DHEA y DHEA-S. Los déficit enzimáticos adrenales virilizantes se sospechan en la niña por la presencia de genitales ambiguos al momento de nacer. Sin embargo, en las formas clínicas de la HAC llamadas ligeras, atenuadas, del adulto o de debut tardío, el defecto es ligero y el hiperandrogenismo sólo se hace evidente en el período peripuberal o con posterioridad.42,74,75 Se ha calculado que aproximadamente 5 a 20 % de las pacientes con hiperandrogenismo y SOP tiene formas atenuadas de alguno de los defectos enzimáticos adrenales.71,76 El diagnóstico preciso del defecto enzimático adrenal requiere determinaciones y pruebas especiales. Los niveles de 17αOHP mayores que 8 ng/mL son propios de la HAC. Niveles menores de esta hormona requieren la realización de la prueba de estimulación con ACTH, en la que su incremento con la prueba permite diferenciar la HAC del SOP.20,71 La 17α-OHP se eleva en los defectos de 21α-OH y 11β-OH, pero la elevación del 11-desoxicortisol es propia del defecto de la 11β-OH. Las pacientes con defecto de 3β-HSD II tienen niveles elevados de DHEA y DHEA-S, y niveles normales o bajos de T. Sin embargo, sólo la medida de metabolitos ∆5 y ∆4, con predominio de estos últimos, entre ellos la 17-OHPREG y el Adiol, permite hacer el diagnóstico con certeza.20,46,66,71, 77,78 Meer y colaboradores,79 consideran que el defecto de 3β-HSD II es más frecuente de lo que se ha estimado, pues en 32 pacientes hirsutas confirmaron el diagnóstico en 4 y en otras 4 pacientes lo consideraron probable. Estos autores utilizaron los 4 criterios de Pang para el diagnóstico del déficit parcial de 3β-HSD II. Consideraron probable el diagnóstico si existían tres criterios, lo descartaban con menos de tres y consideraron

265

positivo el diagnóstico cuando estaban presentes los 4 criterios a los 60 min de una estimulación con ACTH (cuadro 19.7). Hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF)

Se ha calculado que la adrenal contribuye al hiperandrogenismo en 74 a 83 % de las pacientes, aisladamente o en combinación con el ovario. 42 En muchas de estas pacientes, no se puede demostrar una tumoración o defecto enzimático adrenal responsable del hiperandrogenismo, pero la dexametasona (dxm) es capaz de disminuir considerablemente los niveles plasmáticos y la excreción urinaria de andrógenos. Además, las biopsias adrenales han hallado un engrosamiento de la zona reticular y fascicular en estas pacientes.42,80,81 Por tanto, y aunque las causas de este hiperandrogenismo no se conocen con exactitud, se han agrupado estas pacientes bajo la denominación de hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF). Para explicar el HAF se ha sugerido la existencia de defectos enzimáticos ligeros no detectables con los métodos usados en la actualidad, aumento de la secreción de ACTH por estrés, e incluso la estimulación adrenal por la PRL,48 o por una hormona estimuladora específica de la secreción de andrógenos adrenales.42,51 Causas de hiperandrogenismo ovárico

El hiperandrogenismo ovárico se caracteriza por un aumento de los niveles plasmáticos de T. En los tumores ováricos, este aumento puede ser marcado, con niveles de DHEA-S normales, lo que los diferencia de los tumores adrenales. Cuadro19.7. Criterios de Pang para el diagnóstico del déficit de 3β-HSD II 17-OHPREG > 17,5 ng/mL DHEA > 20 ng/mL 17-OHPREG/17α-OHP > 9 17-OHPREG/Cs > 53 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa. 17α-OHP: 17α-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG: 17-hidroxipregnenolona. Cs: cortisol. DHEA: dehidroepiandrosterona.

266

Tumores ováricos

Muchos tumores ováricos pueden producir manifestaciones endocrinas debidas a la secreción hormonal de la propia célula neoplásica. Por otra parte, los tumores no funcionantes y los quistes ováricos pueden producir un hiperandrogenismo por actividad reactiva de las células estromales no tumorales subyacentes.71 El arrenoblastoma o tumor de células de Sertoli-Leydig, los tumores de células granulosa, estromales, lipoideas, hiliares, germinales o disgerminoma, el tumor mixto de células germinales y gonadales o gonadoblastoma mixto, y el tumor de restos adrenales, son los tumores ováricos que más frecuentemente producen hiperandrogenismo.82 Los tumores ováricos pueden palparse generalmente como masas unilaterales en el examen ginecológico o detectarse en investigaciones imagenológicas. A diferencia de los tumores adrenales que raramente producen niveles significativos de T, los tumores ováricos producen T como andrógeno dominante en más de 84 % de las pacientes. Por lo general, la elevación de la T es marcada y cuando es mayor que 200 ng/mL es muy sugestiva de un tumor ovárico.42,71,83,84 En la edad posmenopáusica, los tumores ováricos pueden ser pequeños, los niveles de T no son tan elevados, el sangrado uterino puede ser el único síntoma y la androgenización puede ser ligera.71 Poliquistosis ovárica

La interrelación de las diferentes alteraciones endocrinológicas del SOP es motivo de intensos estudios en la actualidad.4,39,45,8588 El SOP es la causa más común de hiperandrogenismo ovárico y abarca un amplio espectro de pacientes, que varía desde pacientes sin alteraciones histológicas de los ovarios, hasta el cuadro clásico descrito por Stein y Leventhal con ovarios poliquísticos.4,18,46,54,85,89 A pesar de haber sido descrito por Stein y Leventhal como un síndrome dado por “irregularidades menstruales, característicamente amenorrea, historia de esterilidad, hirsutismo y menos

consistentemente retardo en el desarrollo mamario y obesidad″.46 Es probable que cualquier combinación de síntomas sea poco útil para una definición clínica rigurosa, dada la gran variabilidad de la frecuencia de los mismos. Los cambios anatómicos hallados en el SOP incluyen agrandamiento ovárico, ausencia de cuerpo lúteo, formación de quistes foliculares de 1 a15 mm de diámetro, color blanco nacarado por engrosamiento de la túnica albugínea, telangiectasia capsular e hipertecosis estromal. No obstante, estos hallazgos no son constantes ya que 40 % de las pacientes con SOP tienen ovarios de tamaño normal y 46 % no tienen engrosamiento de la albugínea, conservando el ovario su color rosado normal.46,90 Hipertecosis estromal ovárica (HEO)

La HEO fue definida por Scully, 91 como la presencia de nidos aislados de células luteinizadas esparcidas a través del estroma ovárico. Es raramente encontrada en ovarios de mujeres premenopáusicas no androgénicas, pero se halla con frecuencia en las pacientes con SOP y síndrome de hiperandrogenismo insulinorresistencia y acantosis nigricans (HAIR-AN). De hecho, algunos autores la consideran la lesión característica de este síndrome.39,85,92 Algunos autores han hallado que el tejido estromal del ovario de las pacientes con HAIR-AN produce 100 veces más andrógenos que el del ovario normal, mientras que las células de la granulosa y tecales tienen una producción más modesta de andrógenos.93 La relación de la HEO y el SOP es muy discutida. En el SOP, el agrandamiento ovárico, el engrosamiento de la cápsula, la ausencia de cuerpo lúteo, el aumento del número de folículos detenidos en su desarrollo y la hiperplasia estromal son hallazgos comunes; pero 40 % de las pacientes tiene ovarios de tamaño normal y 46 % no tiene engrosada la túnica albugínea.93 En muchas mujeres hiperandrogénicas con ovarios aparentemente normales, puede demostrarse una HEO o una hiperplasia de

células hiliares. Para algunos autores la HEO y el SOP son etapas de un mismo proceso y se ha sugerido que el cirujano toma una muestra mayor para biopsia cuando el ovario es de apariencia normal que cuando sospecha un SOP, lo que permite un mejor análisis del estroma y diagnosticar mejor la HEO en los ovarios de aspecto normal. Si las muestras para biopsia en pacientes con SOP fueran mayores, es posible que pueda analizarse con mayor rigor el estroma y es probable que aumente la frecuencia de HEO en las biopsias de pacientes con SOP o por lo menos analizar mejor su asociación con el SOP.46,93 El SOP es muy heterogéneo y tiene mucho solapamiento con la HEO. No obstante, en la HEO, los niveles de T con frecuencia son mayores que 150 ng/dL, los niveles de DHEA-S y gonadotropinas generalmente son normales, el ovario está engrosado pero sin las características del SOP, la respuesta al tratamiento supresivo suele ser mala y las pacientes tienen mayor edad que en el SOP. 71 Hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF)

El término hiperandrogenismo funcional fue introducido por Barbieri para designar a las pacientes hiperandrogénicas en las que no se puede identificar su causa.71 A diferencia del HAF, la fuente principal de andrógenos en el hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF) es el ovario, aunque la adrenal o la conversión periférica pueden contribuir al mismo. En el HOF, los andrógenos se originan en el tejido tecal o en el estroma ovárico. El ovario puede tener aspecto de un SOP o de una HEO, aunque cuando se analiza cuidadosamente el estroma de pacientes con SOP puede hallarse hipertecosis.71 Causas de hiperandrogenismo mixto

En 18 a 40 % de las pacientes hiperandrogénicas la fuente de andrógenos es mixta; es decir, adrenal y ovárica. En el cuadro 19.8 se señalan los principales factores que intervienen en la producción del hiperandrogenismo mixto.

267

Cuadro 19.8. Factores que intervienen en el hiperandrogenismo mixto Déficit de 3β-HSD II o HSD3B2 Cambios poliquísticos en los ovarios inducido por el hiperandrogenismo adrenal Bloqueo enzimático adrenal inducido por el hiperandrogenismo ovárico Presencia anormal de enzimas adrenales en los ovarios, debido a restos adrenales incluidos en el ovario 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II

Déficit de 3β-HSD II

Pueden hallarse déficit enzimáticos adrenales en 5 a 20 % de las pacientes con hirsutismo y SOP. 71 En el defecto de la 3β-HSD II, enzima común a la adrenal y el ovario, el propio déficit explica el aumento de la producción de andrógenos por ambas glándulas. Cambios poliquísticos en los ovarios inducido por el hiperandrogenismo adrenal

Los defectos de 21α-OH, 11β-OH y las otras causas de hiperandrogenismo adrenal pueden alterar la maduración folicular, favoreciendo el proceso de atresia folicular y la producción de andrógenos ováricos. La conversión periférica de la A adrenal en E1 y la acción de esta hormona sobre la unidad hipotálamo hipofisaria provoca una elevación sostenida de LH y aumenta la relación LH/FSH, lo que altera la maduración folicular y favorece los cambios quísticos en el ovario. Los folículos inmaduros tienen un déficit de aromatasa y ello disminuye la conversión de andrógenos en estrógenos, aumenta la relación andrógenos/estrógenos en el ovario e induce las alteraciones histológicas observadas en el SOP. Una vez establecido el hiperandrogenismo mixto, el componente ovárico tiende a mantenerse, a pesar de la corrección del componente adrenal. 42, 47, 81, 94, 95 Bloqueo enzimático adrenal inducido por el hiperandrogenismo ovárico

Los andrógenos ováricos pueden inducir defectos en la esteroidogénesis adrenal

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y aumentar la secreción de andrógenos adrenales. 70 % de las mujeres con SOP tiene un aumento de DHEA-S durante la estimulación con ACTH. Sin embargo, con la administración de análogos de la gonadotropina (GnRHa), estas pacientes tienen una reducción del DHEA-S y una respuesta bloqueada de esta hormona a la ACTH, lo que sugiere que en el SOP el ovario puede influir sobre la respuesta de los andrógenos adrenales a la ACTH.96 González y colaboradores,97 consideran que los esteroides ováricos inducen una disfunción adrenal enzimática y/o una hiperrespuesta androgénica a la ACTH. Estos autores hallaron que la mitad de las mujeres con SOP muestran alteraciones sugestivas de deficiencia de 3β-HSD o de hiperactividad de la de la 17,20-L, antes y después del tratamiento con Gn-RHa. No obstante, el resto de las pacientes puede tener una respuesta elevada de DHEA-S a la administración de ACTH, que se normaliza con el uso de Gn-RHa, por lo que consideran que la hiperrespuesta androgénica a la ACTH puede ser inducida por el ovario en algunas pacientes. Por otra parte, se ha demostrado en pacientes con SOP que el hiperandrogenismo adrenal puede inducir un aumento de la actividad de la CYP17.98 Presencia anormal de enzimas adrenales en los ovarios

En algunas pacientes con HAC, pueden quedar restos adrenales incluidos en las gónadas, los que aumentan la secreción de andrógenos de tipo adrenal por la gónada.20,99 Además de una fuente mixta adrenal y ovárica, el hiperandrogenismo puede combinar alteraciones en la secreción de estas hormonas con alteraciones en su metabolismo, conversión, aclaramiento, transporte y con alteraciones en la sensibilidad de los tejidos diana a los andrógenos. Se crean así hiperandrogenismos sumamente complejos por sus mecanismos de producción. Causas yatrogénicas de Hiperandrogenismo

La administración de andrógenos y compuestos afines puede producir un cuadro

clínico de hiperandrogenismo. El danazol, medicamento usado frecuentemente en el tratamiento de la endometriosis y la displasia mamaria, es un compuesto androgénico que puede causar acné e hirsutismo. Los anticonceptivos derivados de la nortestosterona, como la noretindrona y el noretinodrel, usados crónicamente pueden producir síntomas de hiperandrogenismo. Es importante que cuando se seleccione un anticonceptivo en el tratamiento del hiperandrogenismo, se utilicen preparados que contengan progestágenos con poca acción androgénica, como el gestodene, desogestrel o el norgestimate. Causas hipofisarias de hiperandrogenismo

En la enfermedad de Cushing, o adenoma hipofisario productor de ACTH, pueden producirse manifestaciones de hiperandrogenismo y 46 % de las pacientes tiene OP en el US.100 No obstante, la presencia de hiperandrogenismo sugiere una causa adrenal del hipercortisolismo. El exceso de andrógenos adrenales en el síndrome de Cushing puede convertirse en estrógenos en las células adiposas y alterar el funcionamiento del eje gonadal. 101 Por otra parte, el exceso de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y ACTH puede producir alteraciones hipotalámicas con anovulación crónica en la enfermedad de Cushing.102 En la acromegalia puede haber hirsutismo y se ha sugerido la existencia de una hormona trópica hipofisaria responsable del hiperandrogenismo. La hiperprolactinemia puede disminuir los niveles de SBG y aumentar la concentración de T libre. Es posible que una disfunción hipotalámica, con déficit relativo de dopamina, sea responsable de la hiperprolactinemia, de la alteración en los pulsos de Gn-RH con liberación sostenida de LH, del aumento de la relación LH/FSH, de la anovulación, del hiperandrogenismo y de otras alteraciones propias del SOP.86 La asociación de hiperprolactinemia e hiperandrogenismo es frecuente. Puede detectarse hiperprolactinemia en 25 % de las pacientes con SOP.45,86 Por otra parte, 50 %

de las pacientes con SOP y PRL normal tiene una hiperrespuesta de esta hormona a la GnRH y la metoclopramida, lo que sugiere alteraciones en los mecanismos hipotalámicos de control dopaminérgicos en el SOP.103-105 La exposición acíclica a altos niveles de E1 y la acción de la Gn-RH pueden explicar la hiperprolactinemia en estos casos.106-109 Alteraciones en el metabolismo periférico de los andrógenos

En ocasiones, la secreción de andrógenos es normal y el hiperandrogenismo se debe a alteraciones en la conversión periférica de los andrógenos, en la concentración de SBG y/o en su aclaramiento metabólico. Por otra parte, estas alteraciones frecuentemente participan en el hiperandrogenismo, independientemente de su causa. Lamentablemente los estudios de la conversión periférica y el aclaramiento plasmático de los andrógenos son complejos y no están al alcance de todas las instituciones. La determinación de SBG es más utilizada en la actualidad que el RC y el MCR. La disminución de la SBG aumenta los niveles de T libre, que es la fracción androgénica con mayor acción biológica. Sin embargo, el hecho de disminuir la concentración de SBG por acción de los andrógenos hace difícil establecer con precisión la relación causa efecto.110-113 La obesidad también puede ser causa y consecuencia del hiperandrogenismo. Las mujeres obesas eumenorreicas tienen mayores niveles de andrógenos que las eumenorreicas no obesas y el aclaramiento de los esteroides está aumentado en la obesidad. En la obesidad, existe una hiperfunción adrenal con hiperproducción de Cs y andrógenos, que por sí misma o por conversión periférica de la A y T en E1 puede alterar el eje gonadal y aumentar la secreción de andrógenos en el ovario.53,54,74,114-118 Aumento de la sensibilidad periférica a los andrógenos

Para explicar el hirsutismo en pacientes sin alteraciones demostrables en los andró-

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genos, se ha planteado un aumento de la sensibilidad del folículo piloso a su acción. Se ha señalado que un aumento de la actividad de los receptores androgénicos, o de la 5α-R con mayor conversión de T en DHT, es la etiología del hirsutismo en estas pacientes. En cultivo de piel de mujeres hirsutas, se ha demostrado una mayor conversión de T en DHT, de DHEA en T y de DHT en A y Adiol.42 A pesar de estos hallazgos y tomando en cuenta que los andrógenos aumentan la actividad de la 5α-R, es difícil establecer la relación causa efecto de estas alteraciones. 2,70,78,119,120 En pacientes con formas asintomáticas de HAC, puede haber elevación de los niveles plasmáticos de andrógenos sin hirsutismo ni acné.121 Al parecer, en estas pacientes existe poca sensibilidad del folículo piloso a los andrógenos o niveles reducidos de actividad 5α-R en la unidad pilosebácea.71 PATOGENIA DEL HIPERANDROGENISMO

El hiperandrogenismo es una alteración sumamente compleja en la que puede participar un aumento de la secreción de los andrógenos ováricos y/o suprarrenales (RS), acompañado de un aumento de la conversión de andrógenos en los tejidos periféricos (RC) y/o una alteración en el aclaramiento metabólico de los mismos (MCR) (Fig. 19.10). Aumento de la tasa de secreción de los andrógenos (RS)

La mayor parte de las mujeres con hiperandrogenismo tienen un aumento de la secreción de los andrógenos adrenales y ováricos.122 Aumento de la secreción de los andrógenos ováricos

El SOP es, sin duda, la alteración ovárica que con mayor frecuencia aumenta la producción de andrógenos. Su etiología es compleja y se caracteriza por un exceso de producción de andrógenos por las células de la teca. Para más detalles de la patogenia del hiperandrogenismo en el SOP, ver los

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Fig. 19.10. Patogenia del hiperandrogenismo. Las fuentes de andrógenos pueden ser múltiples y concurrir en una misma paciente. Puede producirse un hiperandrogenismo por un aumento de la tasa de secreción de los andrógenos (RS), que entran al lecho vascular proveniente de la corteza adrenal y del ovario. Además, tejidos periféricos, como el hígado, el tejido adiposo, la piel y el tejido nervioso pueden convertir esteroides precursores androgénicos en T. El aumento de la tasa de conversión (RC) aumenta la tasa de producción de T (RP) y puede contribuir al hiperandrogenismo. El aclaramiento metabólico de los andrógenos (MCR) es el resultado de las interacciones de los sistemas enzimáticos del hígado y otros tejidos, y la concentración de globulina fijadora de sexoesteroides (SBG). De manera que los esteroides que no están unidos a la SBG son libres para difundirse, son metabolizados y pueden ejercer su acción biológica. Por tanto, una disminución de la SBG aumenta el MCR y la actividad biológica de los andrógenos. T: testosterona.

capítulos de Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica en Endocrinología en ginecología I y Síndrome de ovarios poliquísticos en este volumen. Los tumores ováricos pueden producir hiperandrogenismo, pero son menos frecuentes que el SOP. Los tumores de células lipídicas, y especialmente los arrenoblastomas y los tumores ováricos derivados de las células hiliares, generalmente producen un hiperandrogenismo intenso. Los tumores de la granulosa y de la teca pueden producir andrógenos, aunque generalmente producen estrógenos.

La hiperplasia de las células hiliares es poco frecuente, pero puede producir hiperandrogenismo, particularmente en mujeres posmenopáusicas. El luteoma del embarazo puede causar un hiperandrogenismo con virilización de la madre y del feto. El embarazo gemelar puede provocar un hiperandrogenismo debido a la mayor cantidad de gonadotropina coriónica humana (hCG) producida.123 Aumento de la secreción de los andrógenos adrenales

La causa más frecuente de hiperandrogenismo adrenal es la HAC por déficit de 21α-OH, defecto que presentan entre 1 y 10% de las pacientes con hiperandrogenismo y es responsable de 90 a 95 % de los casos de HAC. Los defectos en la actividad de las enzimas 3β-HSD II y 11β-OH son menos frecuentes que el déficit de 21α-OH, pero también pueden aumentar la liberación de andrógenos adrenales.124-129 Para más detalles de los defectos enzimáticos adrenales ver capítulo Seudohermafroditismo femenino. Los tumores suprarrenales virilizantes son poco frecuentes, pero producen un hiperandrogenismo severo con hirsutismo intenso que suele acompañarse de acné. La presencia de otros signos de virilización sugiere la existencia de un carcinoma suprarrenal.130,131 El síndrome de Cushing, particularmente el adenoma suprarrenal, aumenta la producción de andrógenos y en la mayoría de las pacientes con síndrome de Cushing de origen adrenal puede detectarse un hiperandrogenismo. Aumento de la secreción de los andrógenos adrenales y ováricos

Una gran parte de las pacientes hiperandrogénicas tiene un aumento simultáneo de la secreción de los andrógenos adrenales y ováricos por diferentes causas. Con frecuencia las pacientes con HAC, tumores adrenales y síndrome de Cushing tienen asociado un SOP. Ello se ha explicado por las alteraciones en la liberación de gonadotropinas producidas por los andró-

genos adrenales, directamente o a través de su conversión periférica en estrógenos. 132-134 Para más detalles ver el capítulo de Síndrome de ovarios poliquísticos. Por otra parte, se ha comunicado que los esteroides ováricos pueden aumentar la sensibilidad de la adrenal a la ACTH e inducir una disfunción enzimática adrenal de la 3β-HSD II y de la CYP17, con el consecuente aumento de la síntesis de andrógenos adrenales.97,135-141 Por último, la hiperproducción androgénica por ambas glándulas podría responder a mecanismos patogénicos comunes. Entre ellos se encuentran los trastornos funcionales de las enzimas de la esteroidogénesis, como el déficit de la 3β-HSD enzima común a la adrenal y el ovario, y el hiperinsulinismo. Ver capítulo de Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica en Endocrinología en ginecología I. Aumento de la tasa de conversión de los andrógenos (RC)

En el hirsutismo y en la obesidad, existe una hiperfunción adrenal con hiperproducción de precursores androgénicos que son convertidos en los tejidos periféricos en T y DHT, hormonas que pueden alterar el eje gonadal y aumentar la producción de andrógenos ováricos.5,53,54,74,114,115,117,118 De hecho, la DHT es el andrógeno más potente y de mayor acción biológica; y su aumento en la sangre de la mujer hiperandrogénica depende de su formación en los tejidos periféricos a partir de la A. Alteraciones en la tasa de aclaramiento metabólico de los andrógenos (MCR)

La concentración de SBG es inversamente proporcional a la fracción no ligada de T. La concentración de SBG es aproximadamente el doble en la mujer que en el hombre y está aumentada en el hipogonadismo masculino, la cirrosis hepática, el hipertiroidismo, el embarazo y durante la administración de estrógenos. Por el contrario, su concentración disminuye con la administración de andrógenos, la edad avanzada y el hipotiroidismo.

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El índice de T libre es mejor indicador del hiperandrogenismo que la T total y el hecho de que la síntesis de SBG está regulada por las hormonas sexuales y tiroideas determina que su concentración dependa de la relación andrógenos/estrógenos y de los niveles de hormonas tiroideas circulantes en el plasma. Si los niveles de E2 aumentan, aumenta la producción de SBG como resultado del aumento de la fracción de estrógenos libres. Ello trae como consecuencia una disminución de la fracción de T libre y de la relación andrógenos/estrógenos. Por el contrario, un aumento de la producción de T amplifica su propio efecto causando una caída de la SBG, lo que aumenta la fracción de T libre, su aclaramiento metabólico, la relación andrógenos/estrógenos y la acción biológica de los andrógenos. Es probable que la acción más importante de la SBG sea la de reservorio de las hormonas que se fijan a ella, limitando eficazmente las oscilaciones amplias de la fracción libre de las hormonas esteroideas sexuales y permitiendo que las hormonas alcancen los tejidos diana para ejercer su acción, en lugar de penetrar en las células adiposas dada su gran liposo-lubilidad.6 La SBG puede afectar marcadamente el MCR de los esteroides sexuales, pues este tiene una relación inversa con la afinidad de las hormonas sexuales por la SBG. De manera que una disminución de la SBG, aumenta la fracción de T libre, su aclaramiento metabólico, la tasa de producción de la hormona y su acción biológica. Por su parte, el exceso crónico de andrógenos disminuye los niveles de SBG, creándose así un circulo vicioso donde es difícil determinar la relación causa efecto entre los niveles de SBG y el MCR de los andrógenos.5 CUADRO CLÍNICO DEL HIPERANDROGENISMO

El cuadro clínico del hiperandrogenismo depende mucho de la causa, aunque por sí mismo ocasiona una serie de síntomas que permiten sospecharlo (cuadro 19.9). El hirsutismo, la infertilidad y la obesidad son los síntomas más frecuentes del hiperan-

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Cuadro 19.9. Principales síntomas del hiperandrogenismo 11.Otros síntomas asociaHirsutismo dos dependientes de Virilización la causa Infertilidad Policitemia Obesidad Acantosis nigricans Fiebre por etiocolanolona Trastornos menstruales Hipertensión arterial 7. Acné 8. Alopecia androgé- Edema masivo del nica ovario 9. Galactorrea Síndrome X de Reaven 10.Intolerancia a los Anomalías somáticas carbohidratos 1. 2. 3. 4. 5. 6.

drogenismo y su presencia asociada obliga a descartar esta alteración. Hirsutismo

El hirsutismo es el crecimiento excesivo y con patrón masculino del pelo terminal. El crecimiento de pelo terminal se produce en las áreas andrógenos sensibles que normalmente tienen vellos en la mujer, como la cara, el tórax, el abdomen, los muslos y la parte posterior del brazo. La intensidad del hirsutismo es difícil de valorar. Con frecuencia se clasifica en ligero, moderado e intenso, según criterios subjetivos del examinador. En otras ocasiones, se utilizan índices para tratar de objetivizar y estandarizar su valoración. En este sentido, el índice de Ferriman y Gallwey, 142 ha sido el método más utilizado para valorar la intensidad del hirsutismo (cuadro 19.10). El índice de Ferriman y Gallwey gradúa el pelo de diferentes áreas del cuerpo de acuerdo con su intensidad entre 0 a 4 puntos. Al final, se suman todas las áreas y si el punteo es mayor que 7 es significativa de hirsutismo. Un punteo mayor que 10 refleja con muchas posibilidades un hirsutismo de causa endocrina. El hiperandrogenismo, el hirsutismo y la virilización están íntimamente relacionados, pero no son sinónimos. Puede existir hiperandrogenismo sin hirsutismo y viceversa. Por otra parte, el hiperandrogenismo y/o el hirsutismo puede existir sin virilización.

Cuadro 19.10. Índice cuantitativo del hirsutismo según Ferriman y Gallwey a) Labio superior 1 punto. Escasos pelos en los bordes 2 puntos. Pequeño bigote en los bordes 3 puntos. Bigote extendido hasta medio camino desde el borde 4 puntos. Bigote extendido hasta la línea media b) Barba 1 punto. Escasos pelos dispersos 2 puntos. Pelos en pequeñas concentraciones 3 y 4 puntos. Completamente cubierta con pelo grueso y oscuro c) Tórax 1 punto. Pelos periareolares 2 puntos. Se añade pelo en la línea media 3 puntos. Fusión de las áreas anteriores, que cubren tres cuartos del área 4 puntos. Cubierto completamente d) Espalda (mitad superior) 1 punto. Escasos pelos dispersos 2 puntos. Más abundantes, aún dispersos 3 y 4 puntos. Cubierta completamente con pelo grueso y oscuro e) Espalda (mitad inferior) 1 punto. Un penacho en región sacra 2 puntos. Se añade alguna extensión lateral 3 puntos. Cubiertas las tres cuartas partes 4 puntos. Completamente cubierta

f) Abdomen superior 1 punto. Escasos pelos en la línea media 2 puntos. Más abundantes, aún en la línea media 3 y 4 puntos. Cubierto la mitad o completo g) Abdomen inferior 1 punto. Escasos pelos en la línea media 2 puntos. Una línea de pelos en la línea media 3 puntos. Una banda de pelos en la línea media 4 puntos. Crecimiento en forma de V invertida h) Brazo 1 punto. Pelo esparcido en no más de un cuarto del miembro 2 puntos. Más tupido, sin cubrir completamente 3 y 4 puntos. Completamente cubierto, grueso y oscuro i) Antebrazo 1 y 2 puntos. Cubierta completamente la superficie dorsal 3 y 4 puntos. Diferente grado de oscurecimiento y crecimiento del pelo en superficie ventral j) Muslo. Igual al brazo k) Pierna. Igual al brazo

Tomado de Colectivo de autores: Hirsutismo. En: Manual de diagnóstico y tratamiento en endocrinología y metabolismo. Ed. Científico-Técnica, La Habana, 1983:45

En el cuadro 19.11 se muestran las causas principales de hipertricosis e hirsutismo. Virilización

Aunque el hirsutismo está presente en la virilización, esta incluye, además, otros signos de masculinización (desarrollo muscular masculino, aumento del receso temporal, calvicie, engrosamiento de la voz, hipertrofia de la laringe y clitoromegalia) y signos de desfeminización (pérdida de los contornos femeninos del cuerpo y atrofia de las mamas). Por otra parte, se requiere tiempo para que una mujer llegue a virilizarse y las mujeres que lo hacen tienen altos niveles de T, generalmente mayores que 200 ng/dL.

Infertilidad

La función reproductora está alterada en el hiperandrogenismo, debido al establecimiento de una anovulación crónica. Por otra parte, 30 a 55 % de las pacientes infértiles anovuladoras tiene hiperandrogenismo. El SOP tiene una frecuencia aproximada de 4 % entre infértiles no seleccionadas, 20 % entre infértiles anovuladoras y 26 % entre infértiles anovuladoras, hirsutas y con trastornos menstruales.26,143,144 El hiperandrogenismo, además de producir anovulación, desacopla el proceso de ovulación luteinización y puede provocar insuficiencia luteal, ya que la T es capaz de afectar la producción de P por el cuerpo lúteo. Por otra parte, la mujer hiperandrogénica

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Cuadro 19.11. Clasificación etiológica del hirsutismo 1. Hirsutismo idiopático 2. Hirsutismo de base genética o constitucional: a) Familiar b) Racial c) Enfermedades genéticas con malformacio nes somáticas: - Síndrome de Cornelia de Lange - Enanismo con cabeza de pájaro o de Seckel - Trisomía E - Síndrome de Hürler (gargolismo) - Hipertrofia gingival congénita 3. Hirsutismo por administración de medicamentos: a) Con virilización: - Andrógenos - Progestágenos - Esteroides anabólicos con acción androgénica b) Sin virilización - Difenilhidantoina - Hexaclorobenceno - Diasoxida - Corticosteroides - ACTH - Estreptomicina - Penicilamina - Cobalto 4. Hirsutismo de causa endocrina: a) De origen hipotálamo hipofisario: - Enfermedad de Cushing - Acromegalia - Hiperprolactinemia - Estrés b) De origen adrenal - Tumores adrenales virilizantes (síndrome adrenogenital)

- Hiperplasia adrenal congénita virilizante de comienzo pre o pospuberal - Síndrome de Cushing - Adenoma suprarrenal - Carcinoma suprarrenal - Tumor productor de ACTH ectópica c) De origen gonadal: - Tumores ováricos virilizantes . Arrenoblastoma . Tumores de la teca y la granulosa . Tumor de células hiliares . Cistoadenoma mucinoso . Tumor de Brenner . Carcinoma metastásico . Disgerminoma . Gonadoblastoma - Síndrome de ovarios poliquísticos - Hipertecosis estromal ovárica - Disgenesia gonadal mixta - Hiperplasia de células hiliares - Posmenopausia - Seudohermafroditismo masculino con fenotipo femenino d) Otras enfermedades endocrinas: - Lipodistrofia generalizada congénita - Hipotiroidismo juvenil - Síndrome de Stewart Morell Morgagni 5. Otras causas o asociaciones: a) Obesidad b) Carcinoma de endometrio c) Porfiria - Cutánea tardía - Intermitente d) Anorexia nerviosa e) Inanición f) Diabetes Mellitus

Tomado de Mas J. Hirsutismo. En: Temas de Reproducción Femenina. Padrón RS, Ed. CientíficoTécnica, La Habana, 1990:155

puede tener una pelvis androide, lo que dificulta el trabajo de parto. Obesidad

Llama la atención la relación del hiperandrogenismo y la obesidad. Son obesas 75 % de las pacientes hirsutas, 16 a 49 % de las pacientes con SOP y 45 % de las pacientes hiperandrogénicas.4,53,54,93 Por su parte, el tejido adiposo tiene gran partici274

pación en el metabolismo periférico de los sexoesteroides. La concentración de esteroides en el adipocito es 2 a 3 veces mayor que en el plasma, debido a que las hormonas esteroideas por su liposolubilidad se concentran dentro del adipocito y debido a que el volumen de grasa del obeso es mayor que el volumen de su espacio intravascular.54 No obstante, el tejido adiposo no es sólo un reservorio de

sexoesteroides y participa activamente en la conversión de la A en T y del E2 en E1. Por otra parte, la obesidad es una causa común de insulinorresistencia, aunque no todas las formas de obesidad producen igual grado de insulinorresistencia. A diferencia de la obesidad de segmento inferior, que acumula grasa en las caderas y las piernas, la obesidad de segmento superior acumula grasa en los hombros, el dorso del cuello, el tórax y el abdomen; y se caracteriza por una relación circunferencia mínima abdominal/ /circunferencia máxima de la cadera mayor que 0,85. En la obesidad de segmento superior, hay un alto riesgo de desarrollar insulinorresistencia, hiperinsulinismo, hiperandro genismo, acantosis nigricans, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), hiperuricemia, hipertensión arterial, trastornos degenerativos vasculares, litiasis vesicular y otras alteraciones propias del síndrome de trastornos metabólicos múltiples, síndrome X de Reaven o síndrome de insulinorresistencia (SIR).53, 74,93,113,115,116,145-153 Barbieri,4,39 sugiere que el mayor volumen de la célula adiposa en la obesidad del segmento superior las hace más resistentes a la acción de la insulina (IR) y provoca un hiperinsulinismo compensatorio crónico que determina el hiperandrogenismo (HA), con o sin la presencia de acantosis nigricans (AN), lo que puede originar un síndrome de hiperandrogenismo, insulinorresistencia y acantosis nigricans (HAIR-AN). La obesidad y la intolerancia a los carbohidratos se asocian con frecuencia a trastornos menstruales. Así, 43 % de las mujeres con trastornos menstruales son obesas, a diferencia de las eumenorreicas que solo 13 % son obesas.53 Además, la reducción de peso puede mejorar los trastornos menstruales en las mujeres obesas. Acantosis nigricans

La acantosis nigricans es una lesión adquirida de la piel que se caracteriza por lesiones hiperpigmentadas de color marrón o negro, aspecto verrugoso estriado, consistencia aterciopelada, placas de hiperquera-

tosis y proliferación papilomatosa.39,154 ,155 Se localiza en áreas de flexión, como el dorso y las partes laterales del cuello, las axilas, detrás de las rodillas, entre los muslos y los pliegues inguinales, abdominales, antecubitales y nasolabiales.115,156,157 Las lesiones de acantosis nigricans son bilaterales, simétricas y se caracterizan histológicamente por lesiones de hiperqueratosis, engrosamiento del estrato córneo, hipertrofia de las papilas y aumento de las capas pigmentadas basales. De forma práctica se han considerado 2 tipos de acantosis nigricans(cuadro 19.12 y Fig. 19.11). La acantosis nigricans benigna que se asocia a la insulinorresistencia es la forma más frecuente de esta lesión. Su mecanismo de producción es desconocido, pero se ha supuesto que los altos niveles de insulina circulante sean capaces de actuar sobre los receptores del factor de crecimiento con acción similar a la insulina (IGF) en la piel.158-160 Los tumores también son capaces de producir IGF o liberar compuestos que estimulan la formación de receptores para el IGF en la piel. La acantosis nigricans es un buen marcador clínico de insulinorresistencia y puede hallarse en 5 % de las mujeres hiperandrogénicas y 10 % de las pacientes con SOP, con o sin intolerancia a la glucosa.39,42,154,157159 En toda paciente con acantosis nigricans, deben descartarse las lesiones malignas y la insulinorresistencia, por las impliCuadro 19.12. Tipos de Acantosis nigricans 1. Asociada a lesiones malignas Adenocarcinoma gástrico, de vesícula y de colon, carcinoma ovárico y pancreático, linfomas y otras lesiones malignas muy invasivas 2. Asociada a alteraciones benignas Insulinorresistencia, síndrome de ovarios poliquísticos, obesidad, tumores hipotálamo-hipofisarios, acromegalia, síndrome de Cushing, insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, condrodistrofia, enfermedad de Wil-son, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren, cirrosis hepática, lipodistrofia generalizada y uso de medicamentos, como los esteroides y el ácido nicotínico

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Fig. 19.11. Acantosis nigricans. Paciente con síndrome de hiperandrogenismo, insulinorresistencia y acantosis nigricans (HAIR-AN). Obsérvese la lesión hiperpigmentada de aspecto verrugoso con zonas de hiperqueratosis típicas de la acantosis nigricans.

caciones en el pronóstico vital y su frecuencia, respectivamente. La hiperinsulinemia sin hipoglucemia, con o sin hiperglucemia, sugiere la presencia de insulinorresistencia. Trastornos menstruales

Los trastornos menstruales son frecuentes en mujeres hiperandrogénicas. 50 % de las mujeres con SOP tienen amenorrea secundaria, 30 % tienen irregularidades menstruales y solo 12 % pueden tener menstruaciones regulares.61 La historia natural de las menstruaciones en el SOP suele mostrar un patrón típico. La amenorrea primaria es rara, pero luego de un período de tiempo más o menos prolongado de menstruaciones normales, se establece la oligomenorrea y, finalmente, la amenorrea secundaria.143,144,161,162 En mujeres con trastornos menstruales e hiperandrogenismo, los andrógenos tienen origen adrenal en 23 % de las pacientes, ovárico en 30 % y mixto en 47 % de ellas.42 Acné

El acné es común durante la pubertad y prácticamente toda persona lo presenta en mayor o menor grado durante este período de la vida. Su patogenia es multifactorial. En ella participa una excesiva queratinización intrainfundibular que obstruye e im-

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pide la excreción del sebo y forma los comedones. A este proceso se añade la infección bacteriana secundaria con producción de lipasas que liberan ácidos grasos irritantes del sebo y rompe la pared del quiste formado, originándose un proceso inflamatorio quístico de la dermis. La participación de los andrógenos es fundamental en la patogenia del acné. Estimulan la división de las células de las glándulas sebáceas, incrementan la síntesis de grasa y aumentan la queratinización. Se ha demostrado relación entre el acné y los niveles de T y DHEA-S. Por otra parte, se ha hallado un aumento de la actividad 5α-R en las lesiones de acné.163,164 Los glucocorticoides y los progestágenos con acción androgénica aumentan la secreción de las glándulas sebáceas y agravan el acné. Por el contrario, los estrógenos y los antiandrógenos inhiben la secreción sebácea y se han utilizado en el tratamiento del acné. Alopecia androgénica

Resulta interesante el hecho de que los andrógenos inducen la transformación del vello en pelo terminal en las áreas andrógenos sensibles y, al mismo tiempo, provocan la caída del pelo del cráneo. La actividad de la 5α-R es baja en las zonas insensibles a los andrógenos y se ha señalado que, en es

tas zonas, la DHT puede tener un efecto nocivo sobre la raíz del pelo.165,166 La alopecia androgénica, o calvicie con patrón masculino en la mujer, puede presentarse sin que se detecten alteraciones en los andrógenos o con elevación significativa de estos, como ocurre en los tumores ováricos virilizantes.167 Un aumento de la actividad 5α-R en el folículo piloso, con mayor formación de DHT, puede explicar la alopecia androgénica en mujeres con andrógenos normales, con independencia de que exista una base genética en esta alteración. Los hombres con insensibilidad periférica a los andrógenos, donde existe un déficit de 5α-R, no desarrollan la alopecia androgénica propia de este sexo.71 En mujeres con elevación de los andrógenos, es probable que estos aumenten la actividad 5α-R en el folículo piloso y produzcan la alopecia androgénica.3,119 No obstante, la menor respuesta terapéutica de la alopecia androgénica a la ciproterona, comparada con el acné y el hirsutismo, sugiere la participación de otros factores asociados al hiperandrogenismo en la génesis de la misma. Galactorrea

La galactorrea es frecuente en mujeres hiperandrogénicas. 10 a 17 % de las mujeres hiperandrogénicas y 25 % de las pacientes con SOP pueden tener hiperprolactinemia ligera o moderada, sin la presencia de tumoración hipofisaria.45,86 Las obesas hiperandrogénicas tienen mayores niveles de PRL que las obesas no hiperandrogénicas.53 La PRL puede aumentar la producción de andrógenos adrenales; y disminuir los niveles de SBG, alterar los pulsos de liberación de las gonadotropinas y afectar la maduración folicular, lo que ocasiona un aumento de la producción de andrógenos por el ovario.48,86,103,168,169 Intolerancia a los carbohidratos

En mujeres hiperandrogénicas, puede detectarse hiperinsulinemia en ayunas e insulinorresistencia, con o sin intolerancia a

los hidratos de carbono. Estas alteraciones pueden asociarse con frecuencia a la obesidad y a la acantosis nigricans. La insulinorresistencia parece ser la piedra angular en la génesis de la presencia asociada de obesidad, DMT2, hiperinsulinismo, hiperandrogenismo, dislipidemia, enfermedad coronaria, hiperuricemia, hipertensión arterial y otros trastornos descritos en el síndrome X de Reaven.148-153 Otros síntomas asociados

En ocasiones pueden dominar el cuadro clínico otras alteraciones debidas a la presencia de enfermedades que se asocian con frecuencia al hiperandrogenismo. Además de los síntomas descritos con anterioridad, pueden presentarse otras alteraciones asociadas, como: 1. Policitemia en el arrenoblastoma y otros tumores del ovario;167 2. Fiebre por etiocolanolona en pacientes con HAC;170 3. Hipertensión arterial por aumento de la desoxicorticosterona en el defecto de la 11β-OH;59,61,162 4. Edema masivo del ovario,171 y 5. Diversas anomalías que pueden presentarse en el hirsutismo asociados a las enfermedades genéticas, como el síndrome de Cornelia de Lange, el enanismo de Seckel, el síndrome de Hürler, la enfermedad de Wilson, la porfiria, el leprechaunismo y la lipodistrofia generalizada congénita.33,172-175 DIAGNÓSTICO DEL HIPERANDROGENISMO

El diagnóstico de hiperandrogenismo se basa en el cuadro clínico e implica 3 pasos importantes: 1. Comprobación de niveles elevados de andrógenos; 2: Diagnóstico de la fuente de los andrógenos, y 3. Diagnóstico de la causa del hiperandrogenismo (cuadro 19.13). Comprobación de niveles elevados de andrógenos

El hiperandrogenismo es un síndrome sumamente complejo que requiere para su confirmación la detección de niveles elevados de andrógenos, lo que puede lograrse por: 1. Medida de los andrógenos en sangre,

277

Cuadro 19.13. Diagnóstico del hiperandrogenismo 1. Comprobación de niveles elevados de andrógenos Medida de los andrógenos en sangre, orina o saliva Medida de la tasa de producción androgénica Medida de los andrógenos en la sangre venosa adrenal y ovárica 2. Diagnóstico de la fuente de los andrógenos a) Pruebas dinámicas Pruebas dinámicas adrenales Prueba de estimulación adrenal con ACTH Prueba de inhibición adrenal con dxm Pruebas dinámicas ováricas Prueba de estimulación ovárica con hCG Prueba de inhibición ovárica con estrógenos y progestágenos Prueba con agonistas Gn-RH b) Medida de los andrógenos en la sangre venosa adrenal y ovárica c) Medida de la tasa de conversión de los andrógenos 3. Diagnóstico de la causa del hiperandrogenismo Estudios imagenológicos (US, TC y RMN) Laparoscopia Biopsia ovárica Otros estudios ACTH: hormona adrenocorticotrópica. dxm: dexametasona. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina coriónica humana. RMN: resonancia magnética nuclear. TC: tomografía computadorizada. US: ultrasonido.

orina o saliva; 2. Medida de la tasa de producción androgénica; y 3. Medida de los andrógenos en la sangre venosa adrenal y ovárica. Medida de los andrógenos en sangre, orina o saliva

Las determinaciones plasmáticas han desplazado a las determinaciones urinarias, por la facilidad de obtención y conservación de las muestras de sangre y debido a la posibilidad de detectar el hiperandrogenismo con la determinación directa de la hormona en más de 90 % de las pacientes. Las determinaciones en saliva son poco utilizadas,

278

a pesar de que se correlacionan bien con las determinaciones sanguíneas.42 En la sangre, se han medido distintos andrógenos, como la T total, la T libre, la DHT, la A, el DHEA-S, la DHEA, el Adiol, los 17β-hidroxiesteroides y el índice de 17β-hidroxiesteroides libres. Las determinaciones de T, DHT, A y DHEA-S son las más utilizadas.176 Maroulis,42 recomienda medir la T, el DHEA-S, la DHT y el Cs en el estudio de toda paciente hiperandrogénica. La T se origina en el ovárico, la adrenal y por conversión de la A en los tejidos periféricos. La T total puede elevarse en 30 a 82 % de las pacientes hiperandrogénicas, mientras que la T libre se detecta elevada en 75 a 100 % de estas pacientes. La determinación de T libre es más laboriosa que la T total, pero es mejor indicador del hiperandrogenismo. La DHT generalmente tiene un origen adrenal o mixto y con menor frecuencia exclusivamente ovárico. Puede hallarse aumentada en 30 a 90 % de las pacientes. El DHEA-S tiene menos fluctuaciones y es más fácil de determinar que la DHEA. Ambas hormonas se secretan por las glándulas adrenales y pueden hallarse elevadas en 70 % y 53 % de las pacientes hiperandrogénicas, respectivamente. El Adiol puede elevarse en 47 % de las pacientes, pero su aumento aislado es raro y resulta menos útil su determinación. Los 17β-hidroxiesteroides miden los andrógenos con afinidad por la SBG, como la T, la DHT y el Adiol. Su utilidad es limitada pues su índice libre puede elevarse en 70 % de las pacientes y con frecuencia se detectan niveles normales. En general, el hiperandrogenismo se detecta en 90 a 100 % de las pacientes cuando se miden 3 o más de estos esteroides.10,11,42,49,81,118,177 Aproximadamente la tercera parte de la T plasmática es secretada directamente por el ovario y cerca de la mitad proviene de la conversión periférica de precursores ováricos y adrenales. En la práctica diaria, se considera que la T es el principal marcador androgénico del ovario, al igual que el DHEA-S lo es de la adrenal.

Los 17-Cs totales y fraccionados, el Adiol y los derivados glucurónicos de la T son los metabolitos medidos con mayor frecuencia en la orina. Los 17-Cs totales urinarios se utilizaron ampliamente antes de la introducción del radioinmunoensayo (RIA). No obstante, aunque 50 % de los andrógenos se elimina como 17-Cs, estos metabolitos aumentan sólo en 25 % de las mujeres hirsutas y no reflejan con exactitud el hiperandrogenismo. Ello se explica porque la T y la DHT son los andrógenos más potentes y no se eliminan como 17-Cs, mientras que la DHEA y el DHEA-S tienen escasa acción androgénica y son responsables de 85 % de los 17-Cs. El fraccionamiento de los 17-Cs urinarios (androsterona, etiocolanolona, DHEA, 11-oxi-androsterona y 11-oxietiocolanolona), puede detectar menos pacientes hiperandrogénicas que sus determinaciones plasmáticas, por lo que se realiza cada día menos. 144,149,159,161,167,170 El Adiol puede elevarse en 80 % de las pacientes hirsutas y es el metabolito predominante de la T, la DHT y la A. Finalmente, el derivado glucurónico de la T puede ser normal en muchas pacientes hirsutas. Los patrones hormonales de las principales causas de hiperandrogenismo fueron señalados en el cuadro 19.5. Medida de la tasa de producción de andrógenos (rp) y de los andrógenos en la sangre venosa adrenal y ovárica

La tasa de producción androgénica (RP) es resultado de la secreción de andrógenos por la adrenal y el ovario (RS), y la conversión periférica de los sexoesteroides (RC). El RP puede detectar el hiperandrogenismo en casi todas las pacientes, pero generalmente se realiza con fines investigativos y en centros con gran desarrollo tecnológico. 5, 6, 10, 12, 17, 25 La medida de los andrógenos en la sangre obtenida por cateterización venosa ovárica y/o adrenal no se usa rutinariamente, pues requiere gran desarrollo tecnológico, es muy invasiva y puede fallar dada la pulsatilidad de la secreción hormonal. Aunque

obviamente es un método de diagnóstico del hiperandrogenismo, su mayor utilidad es para precisar la fuente y la causa del mismo.10,12,13,19 DIAGNÓSTICO DE LA FUENTE DEL HIPERANDROGENISMO

Una vez comprobado el hiperandrogenismo, es importante precisar el origen de los andrógenos. Para conocer la fuente del hiperandrogenismo se utilizan las pruebas siguientes: 1. Pruebas dinámicas de estimulación e inhibición adrenal y ovárica; 2. Medida de los andrógenos en la sangre venosa adrenal y ovárica, y 3. Medida de la tasa de conversión de los andrógenos. Pruebas dinámicas adrenales

Prueba de inhibición adrenal con dexametasona. La prueba con dxm es muy utilizada en el estudio del hiperandrogenismo, aunque con diferentes criterios sobre su realización, interpretación y utilidad. Aunque se ha sugerido que la dxm también puede inhibir la producción de andrógenos por el ovario, la mayor parte de las evidencias niegan esta posibilidad y se sigue considerando la prueba específica de la inhibición adrenal.42 Muchos autores realizan la prueba estándar de inhibición con 2 mg de dxm durante 2 días, pero no siempre se logra inhibir adecuadamente los andrógenos adrenales con este proceder, por lo que se han utilizado dosis mayores durante más días o dosis proporcionales según el peso de la paciente. Maroulis,42 utiliza 2 mg de dxm si la paciente pesa entre 100 y 150 lb, 3 mg entre 151 y 200 lb, 4 mg entre 201 y 250 lb y, finalmente, 5 mg si la paciente pesa entre 251 y 300 lb. El propio autor considera que debe inhibirse la adrenal por tiempo prolongado, no menor de 14 días. Para la realización de la prueba se toman muestras de sangre para determinación de andrógenos y Cs, antes y el último día de la administración de dxm. La prueba es más precisa si se toman muestras de sangre durante tres días antes de la dxm y los tres últimos días de su administración. Para evitar 279

la realización de varias determinaciones, se pueden preparar muestras alicuotas con igual volumen de las tres primeras y las tres últimas muestras de sangre. Son determinantes los criterios de inhibición adrenal usados para interpretar la prueba. Se considera que la adrenal está inhibida adecuadamente si los niveles de Cs están por debajo de los niveles de detección de cada laboratorio (menores que 40 ng/mL generalmente), y los niveles de DHEA-S son menores que 400 ng/mL.19,42,49 Cuando los niveles de Cs son mayores que de 40 ng/mL, la adrenal no se ha inhibido y debe investigarse un síndrome de Cushing. Si el Cs se inhibe, pero el DHEA-S no, debe prolongarse durante un mes la inhibición y/o descartarse la existencia de una tumoración adrenal.33 El comportamiento de los andrógenos en la prueba de inhibición con dxm debe interpretarse únicamente si el Cs se inhibe adecuadamente. Si se produce una reducción mayor o igual que 50 % de la T y la A, o los andrógenos caen a niveles normales con la inhibición, se considera que estos tienen un origen adrenal. Si los valores iniciales no se reducen hasta valores normales, pero la diferencia entre el valor inicial y el valor final se encuentra dentro de los valores normales del andrógeno, el hiperandrogenismo tiene un origen ovárico. Ello se explica porque la dxm inhibe los andrógenos adrenales, pero los andrógenos restantes tienen un origen ovárico y permanecen elevados. Por último, si los valores posinhibición son mayores que los valores normales de andrógenos, pero la diferencia entre el valor basal y posinhibición es mayor que los valores normales, se

considera que el hiperandrogenismo es mixto42 (Fig. 19.12). Cuando se miden varias hormonas, y desde el punto de vista práctico, el hiperandrogenismo debe considerarse adrenal cuando los andrógenos elevados tienen predominantemente este origen, como el DHEA-S; y ovárico, en caso contrario, como la T. En el hiperandrogenismo mixto, los andrógenos elevados se originan en la adrenal y el ovario, pero en ocasiones unos son adrenales y otros son ováricos. Abraham49 y Maroulis,42 han señalado que la adrenal participa en el hiperandrogenismo en 74 a 82 % de las pacientes y que en 18,4 % participa de forma mixta, es decir, en combinación con el ovario. Prueba de estimulación adrenal con ACTH. Tiene menos aceptación que la prueba de inhibición con dxm y no tiene buena correlación con esta en el diagnóstico del hiperandrogenismo.42 Por otra parte, se ha señalado que la ACTH puede aumentar la producción de andrógenos de algunos tumores ováricos.173 No obstante, la respuesta adrenal a la ACTH no parece afectarse significativamente con el hiperandrogenismo crónico y la prueba es útil en el diagnóstico de la HAC.42,44,46,74,75,178 La forma más práctica de realizar la prueba de ACTH es administrar la mañana de su realización 0,25 mg de ACTH por bolus IV y tomar muestras de sangre antes y 60 min después de su administración. Algunos autores consideran que es necesario inhibir la adrenal con 1 mg de dxm oral, administrada a las 11 p.m. de la noche anterior a la prueba 61,71

Fig. 19.12. Prueba de inhibición con Dexametasona. En el hiperandrogenismo adrenal los niveles elevados de testosterona (T) se normalizan con dexametasona (dxm). En el ovárico, se mantienen elevados después de la inhibición con dxm y la diferencia del valor basal y posinhibición se halla dentro de los límites normales de los valores del andrógeno. En el hiperandrogenismo mixto, los andrógenos posinhibición se mantienen elevados y la diferencia entre el valor basal y posinhibición es mayor que los valores normales del andrógeno.

280

Los niveles basales de 17α-OHP > 8 ng/mL son diagnósticos de HAC, pero las pacientes con elevaciones menores deben ser estimuladas con ACTH para diferenciar la HAC del SOP.42,74 En la primera, la estimulación con ACTH eleva marcadamente la 17αOHP.61,71 La prueba es particularmente útil en el diagnóstico del defecto de la 3β-HSD II, donde el aumento de esteroides ∆5 durante la estimulación con ACTH permite hacer el diagnóstico, en especial los niveles de 17-OHPREG > de 17,5 ng/mL.66,79 Pruebas dinámicas ováricas

Prueba de estimulación ovárica con hCG. La prueba de estimulación con hCG no ha tenido resultados consistentes y en nuestra experiencia personal no añade datos adicionales a los obtenidos con la inhibición adrenal con dxm, por lo que hemos abandonado su utilización en la actualidad. Por otra parte, se ha señalado que la hCG puede aumentar la producción de andrógenos por algunos tumores adrenales.179 Prueba de inhibición ovárica con estrógenos y progestágenos. Es poco usada en la actualidad. La prueba puede hacerse aisladamente o a continuación de la inhibición con dxm. En este último caso, se mantiene la administración de dxm mientras se inhibe el ovario con estrógenos o con una mezcla de estrógenos y progestágenos. El estrógeno combinado con un progestágeno inhibe mejor el ovario que cuando se usa aisladamente. Aunque no se han precisado aún las mezclas más adecuadas, parece que el contenido de estrógenos de estas combinaciones es determinante en su efecto. Los preparados con 50 a 80 µg de etinilestradiol o mestranol tienen efectividad similar y son más efectivos que los que contienen tienen 30 µg del estrógeno.42,180,181 Las mezclas con 50 µg de etinilestradiol o mestranol y 0,5 mg de norgestrel o 1 mg de noretindrona son adecuadas para inhibir el ovario. Se recomienda administrar la mezcla de estrógeno y progestágeno durante 3 a 4 semanas para suprimir completamente la función ovárica. Los valores de LH por debajo de sus

valores normales pueden usarse como criterio de supresión del ovario. Las combinaciones de estrógenos y progestágenos son capaces de suprimir la función del ovario y, tomando en cuenta los datos obtenidos después de la ovariectomía, la máxima supresión posible es la reducción de 50 % de los niveles de T y A.42 La inhibición ovárica puede combinarse con la inhibición adrenal. En cuyo caso, la inhibición del ovario reduce hasta niveles normales los valores que permanecieron elevados luego de la inhibición con dxm, en las pacientes con fuente androgénica ovárica y mixta. Cuando la inhibición ovárica se realiza aisladamente, tiene una interpretación similar a la prueba de inhibición con dxm. No obstante, la inhibición ovárica es menos utilizada y menos confiable que la inhibición adrenal con dxm, lo que se explica por la acción de las mezclas de estrógenos y progestágenos en el metabolismo de los andrógenos y por la posibilidad de que la producción de andrógenos disminuya durante la inhibición ovárica en pacientes con tumores adrenales y ováricos. 42,180-182 Prueba con análogos de la Gn-RH (GnRHa). Posiblemente la prueba con Gn-RHa sea la que mejor distingue el origen ovárico o adrenal de los andrógenos. Además, combinada con la prueba de estimulación con ACTH permite diferenciar el SOP de la HAC.71,183 Los Gn-RHa son cada día más utilizados. Los preparados de acción rápida administrados en forma de pulsos (Gn-RHp), cada 60 a 120 minutos, estimulan la liberación de gonadotropinas. Por su parte, los preparados de depósito, dada su liberación prolongada, continua o no pulsátil, tienen un efecto bifásico que inicialmente estimula la liberación de gonadotropinas (efecto estimulador, de encendido o flare-up), pero luego de unos días la inhibe (efecto desensibilizador). La prueba con Gn-RHa se basa en la hiperrespuesta de la 17α-OHP y la A al estímulo de la Gn-RH en pacientes con HOF y SOP, lo que refleja un defecto en la actividad de las enzimas 17α-OH y 17,20-liasa en las células intersticiales y tecales, debido a 281

una disregulación en la CYP17 o P450c17α.13,43,73 White y colaboradores,184 combinaron la prueba de estimulación con ACTH y Gn-RHa de la forma siguiente:

Cuadro 19.14. Patrones hormonales en las pruebas de estimulación con ACTH y Gn-RHa

1. Primer día. Prueba de estimulación con 250

Diagnóstico

µg de ACTH en bolus EV. Se toman muestras de sangre a los 30 y 60 min. Desde la noche anterior se comienza a inhibir la adrenal con dxm. 2. Segundo día. Gn-RHa 100 µg SC. Se toman muestras de sangre cada 30 min durante 4 h y a las 24 h de la administración del análogo. Se mantiene la inhibición adrenal hasta terminar la prueba Comparadas con las pacientes con HAF e HAC, las pacientes con HOF y SOP tienen mayor respuesta de la LH y un aumento significativo de la 17α-OHP y la A con Gn-RHa, pero no responden a la ACTH. Por el contrario, las pacientes con HAF e HAC tienen mayor elevación de 17α-OHP, A, DHEA y DHEA-S con la ACTH, pero no hay respuesta de estas hormonas durante la prueba con Gn-RHa183,184 (cuadro 19.14). La elevación marcada de la 17α-OHP durante la estimulación con ACTH sugiere un defecto de la 21α−OH, CYP21 o P450c21α .13, 61 La elevación del 11-desoxicortisol es esencial en el diagnóstico del defecto de la 11β-OH o CYP11B1 y la elevación de compuestos ∆5 esteroides, en especial la 17-OHPREG, sugiere un déficit de 3β-HSD II o HSD3B2.46 Por su parte, Escobar y colaboradores,73 consideran que las alteraciones observadas durante la realización de estas pruebas son debidas a un defecto adrenal y ovárico de la CYP17 o P450c17α . Medida de los andrógenos en la sangre venosa adrenal y ovárica

La medida de andrógenos en la sangre venosa adrenal y ovárica se considera el método más exacto para conocer la fuente del hiperandrogenismo.10,11 No es un procedimiento de rutina debido a su invasividad y dificultades técnicas, pero puede ser de gran utilidad en pacientes con sospecha de tumoración y estudios imagenológicos nega-

282

Primer día ACTH aumenta

HAC, HAF 17α-OHP, A, DHEA, DHEA-S SOP, HOF -

Segundo día Gn-RHa aumenta 17α-OHP, A

21α−OH

17α-OHP > 8 ng/mL

-

11β-OH

11-desoxicortisol

-

3β-HSD II Criterios de Pang con ACTH 17-OHPREG > 17,5 ng/mL 17-OHPREG/Cs > 53 17-OHPREG/17α-OHP > 9 ng/mL DHEA > 20 ng/mL 17α-OHP: 17α-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG: 17-hidroxipregnenolona. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa. A: androstenodiona. ACTH: hormona adrenocorticotropa. Cs: cortisol. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: dehidroepiandrosterona sulfato. Gn-RHa: análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas. HAC: hiperplasia adrenal congénita. HAF: hiperandrogenismo adrenal funcional. HOF: hiperandrogenismo ovárico funcional. SOP: síndrome de los ovarios poliquísticos.

tivos, debido a la gran elevación de los andrógenos en la sangre venosa del lado del tumor. Sin embargo, a pesar de detectar la fuente androgénica en la mayoría de los casos, no es un método infalible dada la dilución de la sangre de las venas ováricas por otras venas tributarias y debido a la pulsatilidad e incremento por el estrés de los esteroides adrenales. Medida de la tasa de conversión de los andrógenos

La investigación del metabolismo hístico de los andrógenos requiere métodos muy sofisticados y costosos que no se han podido introducir en la práctica clínica. Así ha sucedido con la tasa de conversión de los andrógenos que es de gran utilidad para conocer la patogenia del hiperandrogenismo.21-25,27,28,29,40

Diagnóstico de la causa del hiperandrogenismo

Es importante comprobar el hiperandrogenismo, precisar su fuente y establecer su causa. Si se sospecha una causa tumoral, son más útiles las pruebas imagenológicas que las pruebas dinámicas hormonales y, viceversa, cuando se sospecha una causa funcional. Estudios Imagenológicos

El ultrasonido (US), la TAC y la RMN son los métodos imagenológicos más usados en la actualidad. Son métodos no invasivos que se complementan entre sí y que han sustituido otros métodos de investigación de las alteraciones anatómicas de las adrenales y los ovarios, como la retroneumografía y la pelvineumografía, la arteriografía y la venografía adrenal. La demostración de una masa unilateral por algunos de los métodos imagenológicos es concluyente en el diagnóstico de los tumores adrenales y ováricos. En ocasiones, la imagen puede ser muy característica, como en el teratoma del ovario que puede presentarse en los estudios imagenológicos como una masa ovárica compleja sólida y quística, incluso con restos óseos incluidos. En la HEO y en el SOP, se detecta un agrandamiento bilateral de los ovarios.13,42,43,91 En este último síndrome, el US con 5 quistes en cada ovario, con diámetro entre 5 y 8 mm, y el engrosamiento del estroma permiten hacer el diagnóstico.13 42,74,81,83,84,90,93,185 Los carcinomas adrenales virilizantes generalmente son tumores de mayor tamaño que los adenomas productores de Cs y que el aldosteronoma. Laparoscopia

La laparoscopia continúa siendo muy útil en el diagnóstico y el tratamiento de las alteraciones del ovario.65,171,186-188 Su realización permite la visualización directa de la glándula y cuando se combina con la biopsia ovárica puede ser el único procedimiento que logre diferenciar el SOP de la HEO.89,189,190

Biopsia ovárica

Los cambios histológicos hallados en el SOP son muy variados. Dentro de estos cambios se incluyen el engrosamiento de la túnica albugínea que adquiere un color blanco nacarado, las telangiectasias capsulares, la formación de quistes foliculares de 1 a 15 mm de diámetro, la ausencia de cuerpo lúteo, la hiperplasia de células hiliares, la hipertecosis estromal y el agrandamiento ovárico.4,42, 64,93 No obstante, estos hallazgos no son constantes ya que 40 % de los casos con SOP tiene ovarios de tamaño normal y 46 % no tiene engrosamiento de la albugínea, conservando el ovario su color rosado normal.64,90 La HEO fue definida por Scully,91 como la presencia de nidos aislados de células luteinizadas esparcidas a través del estroma ovárico. Su relación con el SOP es muy discutida. En muchas mujeres hiperandrogénicas con ovarios aparentemente normales, puede demostrarse una HEO o una hiperplasia de las células hiliares. Algunos autores consideran las HEO y el SOP etapas de un mismo proceso, otros consideran más práctico su individualización.46,93 Se ha sugerido que el cirujano toma una muestra para biopsia mayor cuando el ovario es de apariencia normal que cuando tiene un SOP. Esta actitud no permite un análisis adecuado del estroma y probablemente disminuya la frecuencia de hallazgos de lesiones de hipertecosis en el SOP.46,93 Otros estudios

La determinación de gonadotropinas hipofisarias, de PRL, de la insulinemia y la prueba de tolerancia a los carbohidratos (PTG) son importantes en las pacientes hiperandrogénicas. Por otra parte, pueden ser necesarios estudios tiroideos, hipofisarios y otras investigaciones para precisar la causa del hiperandrogenismo. Los niveles elevados de LH deben valorarse junto con los niveles de FSH. La elevación de ambas hormonas con predominio de la FSH, y, por tanto, relación LH/FSH menor que 1, es propia de las pacientes con hipo-

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gonadismo hipergonadotrópico. Por el contrario, los niveles elevados de LH, con niveles de FSH normales o ligeramente elevados y relación LH/ FSH mayor que 1, son propios de las pacientes hiperandrogénicas con SOP o HEO. De las pacientes con SOP 75 % puede tener valores elevados de LH y cuando la relación LH/FSH es mayor que 3 la presencia del síndrome es prácticamente segura.4,42,45,93,191 De las pacientes con SOP 25 % puede tener hiperprolactinemia y 50 % tiene una hiperrespuesta de esta hormona a la TRH y a la metoclopramida.45,86 La hiperprolactinemia del SOP generalmente es ligera y de tipo funcional. Los valores de PRL mayores que 100 ng/mL obligan a descartar la existencia de un prolactinoma.192-196 Es posible que un déficit hipotalámico de dopamina sea responsable de la hiperprolactinemia, de la alteración en los pulsos de secreción de Gn-RH y de la liberación sostenida de LH que aumenta la relación LH/FSH y produce anovulación, hiperandrogenismo y otras alteraciones propias del SOP.86,195,196 La insulinorresistencia es un hallazgo común en la HEO y el SOP.53,191, 197-200 Se considera que cuando el hiperan-drogenismo ovárico es severo, 50 % de las pacientes tiene insulinorresistencia; y que esta alteración puede hallarse en 90 % de las mujeres con HEO. 91, 156 Proceder diagnóstico en el hiperandrogenismo

El procedimiento diagnóstico en el hiperandrogenismo depende mucho de las posibilidades técnicas de cada centro. Por otra parte, existe un gran solapamiento en los resultados de las pruebas hormonales en las pacientes hiperandrogénicas, independientemente de su causa, lo que complica el diagnóstico etiológico. En la figura 19.13 se muestra el flujograma diagnóstico del hiperandrogenismo. En general, cuando son posibles las determinaciones de varios andrógenos y sus metabolitos puede tenerse mucha información con las determinaciones basales. Deben medirse, además, la FSH, la LH y la PRL. Por otra parte, es necesario investigar la tolerancia

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la tolerancia a los carbohidratos, la insulinemia y los lípidos plasmáticos. En relación con la causa, o la enfermedad asociada al hiperandrogenismo, pueden ser necesarios estudios tiroideos, hipofisarios y otros estudios según la causa o enfermedad asociada. Los estudios iniciales que incluyan varios andrógenos plasmáticos, las hormonas gonadotrópicas y la PRL pueden ser suficientes para revelar el origen y la causa del hiperandrogenismo. La relación LH/FSH mayor que 3 es prácticamente diagnóstica del SOP y generalmente puede comprobarse la alteración ovárica en el US.13,42,93,201 Los niveles de T mayores que 200 ng/dL son propios de los tumores virilizantes del ovario y las concentraciones de DHEA-Smayor que 800 µg/dL y DHEA mayor que 8 µg/dL sugieren la existencia de un tumor adrenal.34,42,71,73,74,79 Los estudios imagenológicos permiten localizar las masas tumorales. En caso necesario, la laparoscopia abdominal, la biopsia del ovario o de las suprarrenales y el cateterismo de las venas adrenales y ováricas pueden ser necesarios para decidir la conducta en pacientes con sospecha de tumoración adrenal u ovárica en los que la US, la TAC y/o la RMN no han sido concluyentes. La prueba de inhibición con dxm, la estimulación con ACTH y la prueba con Gn-RHa permiten conocer el origen adrenal, ovárico o mixto del hiperandrogenismo y orientan sobre su causa.13,19,33,42,46,43,49,184,202 Los tumores tienen un comportamiento autónomo y generalmente en ellos ni se estimula ni se inhibe la producción androgénica durante las pruebas dinámicas. Por su parte, la HEO puede comportarse como un HOF y para su diagnóstico definitivo es necesaria la biopsia del ovario. Los déficit de CYP21 ó 21α-OH elevan significativamente la 17α-OHP durante la estimulación con ACTH, mientras que la elevación del 11-desoxicortisol y de la 17-OHPREG es característica de los defectos de la CYP11B1 ó 11β-OH y HSD3B2 ó 3β-HSD, respectivamente.71,73 En ocasiones, el hiperandrogenismo no es marcado y la relación LH/FSH es menor que 3, pero el US permite diagnosticar la

Fig. 19.13. Flujograma diagnóstico del hiperandrogenismo. Ver detalles en el texto. A: antiandrógenos. ACTH: hormona adrenocorticotrópica. AO: anticonceptivos hormonales orales. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. dxm: dexametasona. FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RHa: análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas. HAC: hiperplasia adrenal congénita. HAF: hiperandrogenismo adrenal funcional. HEO: hipertecosis estromal ovárica. HOF: hiperandrogenismo ovárico funcional. LH: hormona luteinizante. PO: poliquistosis ovárica. RMN: resonancia magnética nuclear. T: testosterona. TAC: tomografía axial computadorizada. US: ultrasonido.

poliquistosis ovárica en muchas de estas pacientes. Si la concentración de 17α-OHP es mayor que de 8 ng/mL, es muy probable la existencia de una HAC. En caso contrario, o si se desea precisar el defecto enzimático, deben realizarse pruebas dinámicas para precisar si se trata de una HAC, un HAF, un HOF o un hiperandrogenismo mixto. La estimulación con ACTH y las determinaciones de 17α-OHP, 17-OHPREG y 11-desoxicortisol permiten individualizar los defectos de CYP21, HSD3B2 y CYP11B1, respectivamente. 43,71,73,79,184,203 En la prueba con GnRHa, la 17α-OHP no se eleva en los hiperandrogenismos adrenales, pero sí en los hiperandrogenismos ováricos. La laparoscopia y la biopsia ovárica pueden individualizar el SOP, la HEO y el HOF.

A manera de resumen, en el cuadro 19.15 se muestran los principales hallazgos en 51 pacientes hiperandrogénicas hirsutas estudiadas por el autor. TRATAMIENTO DEL HIPERANDROGENISMO

Además de las medidas preventivas, higienodietéticas y cosméticas, el tratamiento del hiperandrogenismo implica el tratamiento de su causa y de sus principales síntomas; tales como, el hirsutismo, el acné, la alopecia, la infertilidad y la obesidad.204 No siempre se puede tratar la causa y en ocasiones los esquemas terapéuticos son excluyentes. Por tal motivo, la paciente debe decidir sí prioriza el tratamiento de la infertilidad o de los otros síntomas del hiper-

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Cuadro 19.15. Principales hallazgos en 51 pacientes hiperandrogénicas

Tratamiento preventivo, higienodietético y cosmético

Hallazgos

Para prevenir el hiperandrogenismo es importante evitar el uso de andrógenos y esteroides anabólicos en la mujer, elegir los anticonceptivos orales que contienen progestágenos con poca o ninguna acción androgénica y no utilizar las dosis altas o repetidas de progestágenos inyectables en el tratamiento de la metropatía hemorrágica disfuncional. Desde el punto de vista higienodietético, es importante insistir en el tratamiento de la obesidad con dietas hipocalóricas balanceadas y con ejercicios físicos sistemáticos, para disminuir el hiperandrogenismo y los efectos perjudiciales de los trastornos metabólicos. Además, es necesario atender los trastornos psicológicos, sin olvidar que el hiperandrogenismo no es sólo un problema estético. Por otra parte, deben evitarse las irritaciones crónicas de la piel que puedan estimular localmente el crecimiento del pelo 205 Las medidas cosméticas incluyen las ceras depilatorias, la electrólisis, las cremas y lociones depilatorias; además de evitar las irritaciones y las quemaduras de la piel. Es útil disminuir la pigmentación del pelo con agua oxigenada y cortar los mismos con tijeras. Pueden utilizarse las pomadas de porcelana para la acantosis nigricans y los antibióticos para el acné.

Menstruaciones Amenorrea secundaria Oligomenorrea Reglas normales Metrorragia Infertilidad (n = 24) Hirsutismo Ligero Moderado Intenso Obesidad Obesidad de segmento superior Acné Acantosis nigricans Voz gruesa Areolas grandes y pigmentadas Diámetro biacromial > 5 cm diámetro bitrocantéreo Diámetro del clítoris > 1 cm Galactorrea Estudios imagenológicos Hiperostosis frontal interna Microadenoma hipofisario Silla turca vacía US con ≥ de 10 microquistes Laparoscopia Ovarios lisos blancos nacarados Telangiectasias Macroquistes Cuerpo lúteo Aspecto cerebroide Teratoma del ovario Estudios hormonales Hiperinsulinemia en ayunas y/o en la PTG-O Fuente androgénica según dxm y hCG. (n = 22) Adrenal Ovárica Mixta

Casos

%

33 14 3 1 11

64,7 27,4 5,8 1,9 45,8

12 17 22 34 24 12 31 11 21 20

23,5 33,3 43,2 66,6 47,0 23,5 60,7 21,5 41,1 39,2

2 5

3,9 9,8

11 6 2 43

21,5 11,7 3,9 84,3

45 8 8 2 2 2

88,2 15,6 15,6 3,9 3,9 3,9

27

52,9

11 9 2

50,0 40,9 9,1

Hung S. 1995. dxm: dexametasona. hCG: gonadotropina coriónica humana. PTG-O: prueba de tolerancia a la glucosa oral. US: ultrasonido.

androgenismo. Por otra parte, los diferentes síntomas no responden igual al tratamiento. En este sentido, el acné y el hirsutismo tienen mejor respuesta que la alopecia.

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Tratamiento de la causa y de los principales síntomas Cirugía

La cirugía es el tratamiento de elección en los tumores adrenales y ováricos, en la acromegalia y en el síndrome de Cushing. Recientemente se ha propuesto la adrenalectomía bilateral por vía laparoscópica en las pacientes con HAC severa que tienen un hiperandrogenismo incontrolable y requieren altas dosis de glucocorticoides.206,207 En los hiperandrogenismos ocasionados o asociados a defectos genéticos, en las alteraciones enzimáticas adrenales y en los defectos estructurales de la insulina o de

receptores no es posible solucionar la c a u s a y el tratamiento es sintomático.4,64,67,73,87,160,175,208-212 Si no se conoce la causa del hiperandrogenismo, o no es posible el tratamiento de ésta, se trata la obesidad y se usan agentes supresivos que inhiban la función de la adrenal y/o el ovario, antiandrógenos y los inductores de la ovulación si la mujer desea embarazar. Estas medidas se combinan según los resultados de las investigaciones y los objetivos de cada caso particular. Dieta y ejercicios físicos

La obesidad, la insulinorresistencia y el hiperandrogenismo crean un círculo vicioso que es necesario romper por todas las vías posibles. 213-222 Las preocupaciones cosméticas pueden llevar a subvalorizar la dieta y el ejercicio físico en el tratamiento de las obesas hiperandrogénicas, lo que puede resultar fatal a largo plazo para las complicaciones metabólicas y degenerativas que pueden presentarse en el hiperandrogenismo. No debe olvidarse que la obesidad de segmento superior es frecuente en el hiperandrogenismo y que tiene un alto riesgo de enfermedades metabólicas y vasculares, que las mujeres hiperandrogénicas tienen mayor frecuencia de infarto del miocardio que las mujeres premenopáusicas normales y que el riesgo de carcinoma endometrial es mayor en las mujeres con amenorrea de larga evolución.145,153,156,223-227 De manera general, son recomendables las dietas hipocalóricas balanceadas de 800 a 1200 calorías, sustituyendo los carbohidratos simples por carbohidratos complejos para atenuar su efecto sobre la liberación de insulina. El ejercicio físico sistemático puede disminuir la insulinorresistencia y la producción diaria de insulina.4,93,228 Una reducción importante de peso, alrededor de 16,2 Kg, puede mejorar la insulinorresistencia, disminuir los niveles de T y normalizar las menstruaciones.221 Agentes supresivos adrenales y ováricos

Los fármacos supresivos no deben usarse indiscriminadamente sin tener en cuenta el origen de los andrógenos. Pueden com-

binarse entre sí o con un antiandrógeno, según el origen del hiperandrogenismo y su respuesta al tratamiento. Aproximadamente 20 a 23 % de los hiperandrogenismos tienen un origen adrenal, 30 a 50 % ovárico y 30 a 47 % tienen un origen mixto.42,229,230 Anticonceptivos hormonales orales (AO). Los anticonceptivos hormonales orales están indicados en el tratamiento del hirsutismo y otros síntomas del hiperandrogenismo cuando la fuente de los andrógenos es ovárica o mixta. Los estrógenos utilizados aisladamente no han sido tan efectivos como sus combinaciones con progestágenos. Son preferibles los AO con 50 µg de etinilestradiol o 50 a 100 µg de mestranol, asociados a un progestágeno con poca acción androgénica, como el desogestrel, el norgestimate y el gestodene.4,39,93,227,231-233 Los AO que contienen norgestrel o linestrenol, progestágenos con mucha acción androgénica, no son recomendables pues pueden contrarrestar el efecto beneficioso de los estrógenos sobre los niveles de SBG y andrógenos. Es necesario realizar ciclos de 20 a 21 días de duración durante varios meses para notar los efectos beneficiosos de los AO. Es recomendable medir los andrógenos cada 6 semanas y si no hay mejoría pueden usarse mezclas de estrógenos y progestágenos que contengan 80 a 100 µg de estrógenos. Los niveles de T y de A generalmente se reducen, pero raramente se normalizan. Puede reducirse el crecimiento piloso en 50 a 60 % de las pacientes, con mejores resultados en las hirsutas de poco tiempo de evolución. 4,39,93 El acné puede mejorar en la mayoría de los casos.233 No obstante, los síntomas reaparecen lentamente al suspenderse el medicamento. Acetato de medroxiprogesterona e implantes de estrógenos. El acetato de medroxiprogesterona y los implantes de E2 se han usado con menos frecuencia que los AO en el tratamiento del hiperandrogenismo. La medroxiprogesterona en dosis de 20 a 40 mg diarios por vía oral, o 400 mg i.m. cada 3 meses, puede disminuir los niveles de LH, la producción de andrógenos por el ovario y los niveles de andrógenos totales y libres.

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El medicamento puede producir hiperprolactinemia, galactorrea, cefaleas, aumento de peso y amenorrea.4,39,93 También se han usado implantes de 100 mg de E2 cada 6 meses, con lo que se puede reducir de tamaño los ovarios y mejorar el hirsutismo en pacientes con SOP. Deben asociarse a un progestágeno en caso de hipermenorrea o sangramiento irregular. Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa). Los Gn-RHa administrados en forma no pulsátil tienen una acción supresiva sobre la liberación de gonadotropinas y pueden inhibir la función ovárica. Los Gn-RHa de depósito, luego de 10 días de un efecto inicial estimulador (flareup o encendido), inhiben la secreción del ovario por más de 30 días (down regulation o desensibilización).234,235 Este último efecto se ha utilizado en diferentes situaciones en que se desea inhibir la función ovárica. 180,183,234-236 El acetato de leuprolide en dosis de 3,75 mg i.m. cada 28 días, durante varios meses, mejora los síntomas en pacientes con fuente androgénica ovárica. Además, puede mejorar la insulinorresistencia y su combinación con AO mejora su eficacia. 180,234,235,237 Para evitar los síntomas de hipogonadismo producidos por los Gn-RHa, particularmente la osteoporosis, se recomienda añadir pequeñas dosis de estrógenos, como el 17β-estradiol en dosis de 6 mg diarios por vía oral desde la segunda ampolla del análogo. En lugar de estrógenos, puede asociarse un sexoesteroide anabólico, como el acetato de noretistestosterona en dosis de 1 mg diario, el noretindrona 2,5 mg diarios o el tibolone 5 mg diarios. Puede asociarse también la paratohormona (PTH), en dosis de 40 µg diario durante el tiempo en que se administre el análogo. Glucocorticoides. Están indicados en los hiperandrogenismos adrenales, particularmente en la HAC, y en los hiperandrogenismos mixtos. Se distinguen por ser los únicos medicamentos que pueden actuar simultáneamente sobre la anovulación y los otros síntomas del hiperandrogenismo, como el hirsutismo, el acné y las irregularidades

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menstruales. La prednisona en dosis de 5 a 10 mg diarios y la dxm en dosis de 0,25 a 1 mg diario, en horarios nocturnos, son los glucocorticoides más utilizados.67,80,232,238-240 La dxm tiene menos tendencia a retener líquidos y en las dosis mencionadas puede suprimir el hiperandrogenismo sin sobresuprimir el eje adrenal. Los glucocorticoides pueden mejorar el acné en 53 a 100 % de las pacientes, las irregularidades menstruales en 33 a 65 % y el hirsutismo de poco tiempo de evolución en 16 a 70 % de las pacientes. Es preferible prolongar el tratamiento durante 1 año con las dosis menores posibles para demorar las recidivas al suspender el mismo.4,39,93,240 Bloqueadores androgénicos

Los bloqueadores androgénicos compiten con la DHT o bloquean su acción a nivel del receptor androgénico y por ello pueden ser utilizados independientemente del origen de los andrógenos. Estos fármacos abrieron un nuevo y prometedor campo en el tratamiento del hiperandrogenismo y es de esperar que en el futuro se logren fármacos con acción antiandrogénica cada vez más efectivos, seguros y con menos efectos secundarios. Por otra parte, es posible que con el desarrollo de nuevas drogas que inhiban específicamente la acción de la 5α-R cambie radicalmente el tratamiento del hiperandrogenismo. Los antiandrógenos pueden ser compuestos no esteroideos, como el ketoconazol y la flutamida; y esteroideos, como la espironolactona, el acetato de ciproterona y el finasteride.52,230 Para más detalles sobre los antiandrógenos más utilizados en la actualidad ver el capítulo de Síndrome de insulinorresistencia en Endocrinología en ginecología I. Ketoconazol. El ketoconazol es un antimicótico capaz de bloquear la acción de la T y por ello se ha utilizado en el tratamiento del hiperandrogenismo. En dosis de 400 mg/día durante 9 meses puede disminuir el índice de Ferriman y Gallwey, aumentar los niveles de SBG y disminuir los niveles de andrógenos plasmáticos; sin afectar

el metabolismo de los lípidos ni la síntesis de Cs.74,241,242 Flutamida. Es un antiandrógeno no esteroideo que ha sido menos usado por sus efectos secundarios, específicamente por la posibilidad de producir necrosis hepática aguda debido a su efecto hepatotóxico. Es un compuesto sin acción hormonal que ejerce sus efectos al bloquear los receptores androgénicos. Por este mecanismo es capaz de disminuir los niveles de LH, T, A y DHEA-S. 4,39,93,243 244 Se utiliza en dosis de 250 a 750 mg/diarios y requiere vigilancia periódica de la función hepática. Espironolactona. Es un diurético bloqueador de la aldosterona, pero también es capaz de bloquear el receptor androgénico y aumentar el aclaramiento plasmático de la T. Es un antiandrógeno esteroideo menos potente, aunque más inocuo que la ciproterona. En dosis de 50 a 200 mg/diarios durante varios meses puede mejorar los síntomas de hiperandrogenismo. Su asociación con ciclos de estrógenos o con AO puede aumentar su eficacia y mejorar los trastornos menstruales que con frecuencia produce.245 La espironolactona es el antiandrógeno con menos complicaciones y efectos secundarios en tratamientos prolongados. A largo plazo, puede disminuir la densidad ósea y ello es una indicación para suspender su administración.245 Acetato de ciproterona. La ciproterona es un antiandrógeno esteroideo que compite con los andrógenos a nivel del receptor. Puede mejorar el acné y el hirsutismo en el 50 a 100 % de las pacientes.93,246 Su combinación con E2 evita los trastornos menstruales que puede producir. Las dosis de 25 a 100 mg de acetato de ciproterona durante los primeros 10 días, de un ciclo de 21 días con 50 mg de E2, pueden mejorar el hirsutismo en el 80 a 100 % de las mujeres luego de 6 meses de tratamiento.132, 247-250 Las mezclas comerciales con 35 mg de etinilestradiol y 2 mg de acetato de ciproterona (Diane®), en ciclos de 21 días, son muy utilizadas en la actualidad. La ciproterona puede disminuir la libido y producir cansancio, aumento de peso, cefaleas, náuseas, irregularidades menstruales y puede aumentar los lípidos plasmáticos.

Por otra parte, el pelo puede reaparecer al suspender el medicamento.4,8,39,132,251 Finasteride. El finasteride es la primera de una nueva clase de drogas que inhiben la 5α-R. Bloquea por antagonismo competitivo la conversión de T en DHT. En dosis de 5 mg/diarios mejora el hirsutismo en forma similar al acetato de ciproterona y la flutamida. Por el bloqueo de 5α-R, enzima que convierte la T en DHT, el finasteride disminuye los niveles plasmáticos de DHT y aumenta significativamente la concentración de T.252-254 Inductores de la ovulación

La infertilidad es el síntoma más frecuente del SOP y puede presentarse en 74 % de estas pacientes.255 Por otra parte, más del 10 % de las pacientes anovuladoras puede tener un SOP.1,149,151,256 La inducción de la ovulación está indicada en las pacientes que desean embarazar y por lo general los inductores de la ovulación son menos efectivos en las pacientes hiperandrogénicas que en el resto de las infértiles anovuladoras. Para más detalles sobre los inductores de la ovulación ver el capítulo de Inductores de la ovulación en Endocrinología en ginecología I. Glucocorticoides. Son los únicos medicamentos que pueden inducir la ovulación y mejorar simultáneamente los síntomas de hiperandrogenismo. La dxm puede ser el tratamiento inicial para inducir la ovulación en pacientes con HAC e HAF.232,239,240 Si no se logra la ovulación y el embarazo luego de 6 meses de tratamiento, puede asociarse citrato de clomifeno (CC) u otros inductores de la ovulación. La combinación de dxm y CC puede conseguir el embarazo en 86 % de las pacientes.239 En las pacientes con HAC que logran embarazar, es necesario mantener los glucocorticoides para disminuir las probabilidades de aborto. Bromocriptina. El mesilato de bromocriptina se ha utilizado en el tratamiento del hirsutismo con resultados contradictorios. La principal indicación de la bromocriptina y otros agonistas dopaminérgicos en el 289

hiperandrogenismo es la inducción de la ovulación en pacientes con hiperprolactinemia y/o galactorrea. 194,195,245,257 El mesilato de bromocriptina en dosis media de 2,5 a 5 mg en horario nocturno puede lograr el embarazo en el 60 a 70 % de las pacientes hiperprolactinémicas. 257-259 Si no se consigue el embarazo puede asociarse al CC u otros inductores de la ovulación. Citrato de clomifeno (CC). Es el inductor de la ovulación más utilizado. Puede inducir la ovulación en 50 a 80 % de las pacientes y en 20 a 30 % puede conseguirse el embarazo. Es necesario ser muy cauteloso en las pacientes con SOP para evitar una hiperestimulación ovárica.260-262 Por ello, se recomienda comenzar con dosis bajas, 50 mg diarios durante 5 días, comenzando a partir del día 2 a 5 de un ciclo con sangramiento espontáneo o inducido con progestágeno. Sin embargo, algunas pacientes con SOP no responden al CC y se considera que tienen una resistencia al mismo si no ovulan con la dosis máxima de 250 mg diarios durante 5 días. 263 La resistencia al CC es más frecuente en pacientes con síndrome de HAIR-AN y relación LH/FSH mayor que 3.4,39,93 Gonadotropinas humanas. Se utilizan en pacientes que no logran embarazar con CC y es el tratamiento de elección en las pacientes no respondedoras al CC. En pacientes con SOP, es preferible comenzar con las dosis menores y ser muy cautelosos para evitar la hiperestimulación ovárica. De manera general, se usan dosis diarias o en días alternos de 75 a 225 U de gonadotropina menopáusica humana (hMG), a partir del 2 al 5 día del ciclo, hasta que el folículo dominante alcance 18 ó 19 mm o existan 3 folículos de 14 mm y niveles de E2 plasmático de 500 pg/mL por cada folículo mayor que 14 mm. En este momento, se suspende la administración de hMG y, 24 a 48 h después de la última dosis de hMG, se administran 5 000 a 10 000 U de hCG para inducir la ovulación 24 a 36 h después. Se recomienda no administrar la hCG cuando existan más de 3 folículos mayor que 14 mm y el E2 sea mayor que 2 000 pg/mL.264-276 Para mejorar el porcentaje de embarazo en pacientes con LH elevada, se han utiliza-

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do preparados purificados que sólo contienen actividad FSH, pero los resultados no han sido los esperados.277 El esquema lento o de baja intensidad, que utiliza dosis pequeñas de hMG o FSH, parece ser el protocolo más efectivo en las pacientes con SOP no respondedoras al CC.266 El protocolo con dosis bajas e incrementos y otros esquemas inductores de la ovulación en pacientes con LH elevada son tratados con más detalles en el capítulo de Inductores de la ovulación en Endocrinología en ginecología I y Síndrome de ovarios poliquísticos en este volumen. Hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). La administración pulsátil de GnRH (Gn-RHp), en dosis de 1,25 a 20 mg i.v.o s.c. cada 30 a 120 minutos, se ha usado para normalizar la liberación de gonadotropinas e inducir la ovulación en el SOP. Sin embargo, los resultados son inferiores en pacientes hiperandrogénicas comparadas con las pacientes hipogonádicas hipogonadotrópicas.181,264,278-283 Combinaciones de inductores de la ovulación. La combinación más usada es la de CC + hMG + hCG, que por sus costos y resultados intermedios puede ser utilizada antes de usar la combinación de hMG + hCG.284,285 En el esquema secuencial, habitualmente se administran 100 mg de CC durante 5 días, a partir del día 2 del ciclo. Al concluir la administración del CC, se administran 75 a 150 U de hMG, diarias o en días alternos, hasta alcanzar una maduración folicular adecuada. En este momento, se detiene la administración de hMG y 24 a 48 h después se administran 5 000 a 10 000 U de hCG. En el esquema simultáneo, se comienza la administración del CC y la hMG a partir del día 5 del ciclo, en dosis similares y con los mismos objetivos que en el esquema secuencial. La hCG se administra de igual forma en ambos esquemas. Resección en cuña de los ovarios. La resección en cuña de los ovarios y la laparoscopia con punción de los quistes foliculares, electrofulguración, cirugía con láser u otro procedimiento, se han utilizado en el tratamiento de la infertilidad del SOP.186-188,286,287 Estas técnicas pueden ser particularmente

mente útiles en pacientes resistentes al CC, que pueden embarazar o mejorar su respuesta a los inductores de la ovulación después de la cirugía. Las principales complicaciones de los métodos laparoscópicos son las adherencias pelvianas y la oclusión tubárica, por lo que se debe ser muy cuidadoso con su indicación y realización. Insulinosensibilizadores

La insulinorresistencia (IR) es la piedra angular de la patogenia de la DMT2 y del SOP. Se acepta que la IR y el aumento de la actividad de la CYP17 en el ovario son características importantes del SOP. La CYP17 es un complejo enzimático formado por la 17α-OH y la 17,20-L, enzimas que están involucradas en la síntesis de los andrógenos. Por tanto, el aumento de la actividad de estas enzimas produce una conversión exagerada de P en 17α-OHP en respuesta a la estimulación de las gonadotropinas.288-290 Por otra parte, también se ha señalado un aumento de la actividad de la CYP17 en la adrenal y que el DHEA-S producido en exceso puede servir como substrato para la síntesis de andrógenos por el ovario. Todas estas alteraciones parecen relacionadas con la insulinorresistencia.117 Para más detalles de la patogenia del SOP ver el capítulo de Síndrome de ovarios poliquísticos. Hasta el momento, los insulinosensibilizadores son los únicos medicamentos que actúan directamente sobre la IR y son de gran utilidad para mejorar la alteración vascular asociada a la IR. Además, en mujeres hiperandrogénicas, los insulinosensibilizadores disminuyen los niveles de insulina, de SBG y de andrógenos circulantes. Por tanto, además de actuar sobre los trastornos metabólicos del SIR, los insulinosensibilizadores pueden mejorar la ovulación y normalizar las menstruaciones en las pacientes hiperandrogénicas.291-293 Para más detalles ver el capítulo de Síndrome de insulinorresistencia en Endocrinología en ginecología I. Las tiazolidinadionas y la metformina son los insulinosensibilizadores más cono-

cidos y utilizados en la actualidad. Las primeras incrementan la utilización periférica de la glucosa, mientras que la metformina actúa primariamente bloqueando la producción de glucosa hepática.294 Tiazolidinadionas. La reducción del hiperinsulinismo con troglitazona puede mejorar el hiperandrogenismo, la resistencia al CC y restaurar la ovulación en mujeres con SOP e IR.295 Hasegawa y colaboradores,296 consiguieron inducir la ovulación en 42,3 % de las pacientes con SOP cuando utilizaron la troglitazona y en 72,7 % cuando la usaron asociada al CC. Por su parte, Scheen,297 logró inducir la ovulación en 83 % de las pacientes y en 67 % de los ciclos utilizando la troglitazona únicamente o combinándola con CC, en pacientes con SOP no respondedoras a este medicamento. Sin embargo, debido a la producción de reacciones hepáticas severas, la troglitazona se ha retirado del mercado y se prefiere el uso de la pioglitazona o la rosiglitazona.298,299 Metformina. Cerca de 50 % de las pacientes con SOP son obesas. El sobrepeso y la localización abdominal de la grasa corporal inducen IR y participan en la patogenia del SOP. Por tanto, la reducción de peso y de la hiperinsulinemia, lograda con dieta e insulinosensibilizadores, puede disminuir los niveles de andrógenos y mejorar la ovulación y los síntomas de hiperandrogenismo.54,216,217 300 La metformina es un medicamento con múltiples acciones en el SOP. Su administración puede disminuir la IR, el hiperinsulinismo, la actividad de la CYP17 y el hiperandrogenismo en el SOP. Administrada en dosis de 500 mg/3 veces al día durante 8 semanas puede disminuir el índice de Quetelet, la relación cintura/cadera y la presión arterial; así como, la liberación de insulina, los niveles de LH y la cantidad de LH liberada por acción de la Gn-RH, y los niveles de 17α-OHP, T total, T libre, A y DHEA-S. Por el contrario aumenta los niveles de FSH y SBG.136,290, La metformina puede restaurar la ovulación espontánea o inducida por el CC en 25 a 79 % de las pacientes hiperandrogénicas. Por otra parte, mejora los trastornos

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menstruales en 50 a 91 % y se obtiene embarazo en más del 40 % de las mujeres con SOP, independientemente de la pérdida de peso y el IMC.135,136,300-308 Todo parece indicar que los insulinosensibilizadores tienen un futuro muy prometedor en el tratamiento del SOP, pues hasta el momento son los únicos medicamentos que, además de mejorar la mayoría de las alteraciones metabólicas que se producen en el SOP, pueden normalizar las alteraciones endocrinas, regular las menstruaciones, restaurar la ovulación, revertir la infertilidad y producir embarazos espontáneos.309 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6.

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Capítulo SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS CONCEPTO CLASIFICACIÓN EPIDEMIOLOGÍA Diabetes mellitus Dislipidemia Enfermedad cardiovascular Neoplasias Abortos habituales ETIOLOGÍA Factores genéticos Genes que participan en la síntesis de andrógenos Genes que participan en la secreción y acción de la insulina Genes que participan en el desarrollo de los folículos ováricos Factores medioambientales PATOGENIA Insulinorresistencia e hiperinsulinismo Aumento de la producción de insulina por las células β de los islotes pancreáticos Resistencia a la acción de la insulina en el tejido periférico Disminución del aclaramiento hepático de la insulina Obesidad Hiperandrogenismo Alteraciones en la secreción de andrógenos ováricos Alteraciones en la secreción de andrógenos adrenales Desarrollo folicular anormal Alteraciones en la liberación de LH Aumento de la frecuencia de los pulsos de secreción de gn-rh Alteración de la sensibilidad de la hipófisis a la GN-RH Estimulación de la glándula hipofisaria por la hiperinsulinemia Alteración del feed-back hipofisoovárico de las hormonas esteroideas

El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una de las alteraciones endocrinas más frecuente y la causa más común de hirsutis-mo, anovulación crónica e infertilidad anovulatoria.1 El síndrome es una alteración heterogénea caracterizada por la acumulación de pequeños quistes en los ovarios, elevación de los niveles de LH, anovulación persisten-

Alteraciones del feed-back hipofisoovárico no esteroideo Factores autocrinos/paracrinos Factores de crecimiento con acción similar a la insulina (igfs) Folistatina CUADRO CLÍNICO Edad Obesidad Trastornos menstruales Hiperandrogenismo Hirsutismo Acné Acantosis nigricans Infertilidad anovulatoria Trastornos metabólicos DIAGNÓSTICO Alteraciones hormonales Aumento de andrógenos Aumento de hormona luteinizante y de la relación lh/fsh Hiperinsulinemia y disminución de la tolerancia a la glucosa Aumento de la prolactina (PRL) Ultrasonografía ovárica TRATAMIENTO Medidas preventivas, higienodietéticas, psicológicas y cosméticas Tratamiento del hiperandrogenismo Agentes supresivos ováricos y adrenales Antiandrógenos Tratamiento de la anovulación y la infertilidad Citrato de clomifeno (CC) Fsh y gonadotropinas humanas Análogos de la gn-rh (GN-RHA) Tratamiento quirúrgico Fertilización in vitro Tratamiento de los trastornos metabólicos Insulinosensibilizadores BIBLIOGRAFÍA

te, oligomenorrea o amenorrea, hirsutismo e hiperandrogenismo.2 No existe un criterio universal para el diagnóstico del SOP. En los países europeos, el diagnóstico se basa esencialmente en los hallazgos ultrasonográficos y en la presencia de algunos de los síntomas y alteraciones hormonales del síndrome. Por el con-

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trario, en Norteamérica, el diagnóstico se basa en la combinación de hiperandrogenismo, disfunción ovulatoria en ausencia de hiperplasia adrenal congénita (HAC) y en las alteraciones hormonales, sin que sea obligatoria la presencia de ovarios poliquísticos (OP) en el ultrasonido (US).3 CONCEPTO

El SOP ha sido definido como la aparición ultrasonográfica de una imagen típica de OP, con la presencia adicional de trastornos menstruales y signos de hiperandrogenismo. No obstante, la validez de esta definición es cuestionada y se ha sugerido que el síndrome no es una entidad única, sino una amplia gama de alteraciones cuyos síntomas pueden variar desde el simple hallazgo ultrasonográfico, hasta su asociación con una o varias de las alteraciones clínicas o bioquímicas descritas en el síndrome.1, 4 Por el contrario, otros autores consideran que es necesario diferenciar el ovario poliquístico (OP), donde el hallazgo se limita a la alteración anatómica del ovario, del síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), donde la alteración poliquística del ovario se asocia a uno o varios síntomas descritos en el síndrome.5, 6 La característica principal del OP en el US es la presencia de folículos de varios tamaños esparcidos en un ovario que no tiene exceso de estroma en la medula. Se ha señalado que esta apariencia se debe a una deficiente estimulación por las gonadotropinas, pues se ha observado en mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico insuficientemente estimuladas con Gn-RH en forma pulsátil (Gn-RHp) y durante la fase de recuperación de la amenorrea por pérdida de peso. Por el contrario, el SOP desarrollado completamente incluye el aumento de tamaño de los ovarios, la apariencia poliquística y el estroma ecogénico en el US; además de oligomenorrea, infertilidad, obesidad, hirsutismo y aumento de los niveles de LH y de andrógenos.7

géneo, se han hecho varios intentos para caracterizar y clasificar el mismo. A pesar de que no es aceptado por todos los autores, dada la extraordinaria heterogeneidad del síndrome, se han descrito dos tipos de SOP: el tipo I y el tipo II 7-10 (cuadro 20.1). EPIDEMIOLOGÍA

Puede hallarse OP en muchas mujeres y niñas aparentemente normales, en algunas pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico y en pacientes con SOP. De 5 a 20 % de las mujeres premenopáusicas tiene riesgo de hiperandrogenismo y SOP, aunque su frecuencia varía entre 0,6 a 92 % de acuerdo con la población estudiada y los criterios diagnósticos utilizados.5,11-16 Estas mujeres tienen un riesgo elevado de desarrollar Cuadro 20.1. Clasificación del síndrome de ovarios poliquísticos

CLASIFICACIÓN

Tipo I El SOP tipo I se caracteriza por la elevación evidente de la LH. Con frecuencia son mujeres delgadas que tienen menstruaciones normales, aunque pueden ser infértiles y tienen una frecuencia de aborto elevada. La alteración primaria parece ser una alteración del hipotálamo que aumenta la frecuencia y amplitud de los pulsos de liberación de LH y disminuye la secreción de FSH. La hipersecreción de LH estimula e hiperplasia el estroma ovárico, mientras que la insuficiencia de FSH produce un fallo en la maduración folicular y anovulación. La aromatización periférica es responsable de la hiperproducción mantenida de estrógenos, lo que favorece la hipersecreción de LH Tipo II El SOP tipo II se caracteriza por hiperinsulinemia, obesidad e hiperandrogenismo. Con frecuencia tienen hirsutismo, acné, seborrea, trastornos menstruales, oligomenorrea y es probable la infertilidad. Es más frecuente que el tipo I y puede producirse por múltiples causas locales, endocrinas, sistémicas e iatrogénicas, que afectan secundariamente el eje ovárico, la liberación de LH y la relación LH/FSH

Aunque la patogenia del SOP es muy discutida y su cuadro clínico muy hetero-

FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante

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DMT2, hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular.6,17-22 Cuando se usan criterios ultrasonográficos, la mayor parte de las hirsutas con menstruaciones normales tienen OP y la prevalencia de SOP entre mujeres hiperandrogénicas con reglas normales puede ser mayor de 74 %.23 No se conoce con precisión cuando comienzan los cambios anatómicos en el ovario, pero se ha hallado OP en 24 % de las niñas entre 3 y 18 años, lo que indica que pueden estar presentes antes de la pubertad.1,3 En 37 a 44 % de las mujeres posmenopáusicas se ha demostrado la presencia de OP. Las mujeres posmenopáusicas con OP tienen ovarios de mayor volumen y con mayor contenido de folículos que las posmenopáusicas con ovarios normales. Además, tienen más hirsutismo y mayores niveles de T plasmática y de triglicéridos. Por otra parte, requieren tratamiento de los trastornos lipídicos con mayor frecuencia y el antecedente de histerectomía es más frecuente, lo que sugiere que las posmenopáusicas con OP han tenido más trastornos menstruales. Estas diferencias son similares a las halladas entre mujeres premenopáusicas con y sin SOP.24 Si se tiene en cuenta la gran frecuencia de OP y SOP, es importante determinar la relación que existe entre estas alteraciones y las implicaciones que a largo plazo puedan tener sobre la salud de las pacientes, aspectos que con frecuencia no son valorados adecuadamente.24,25 Diabetes mellitus

De las pacientes con SOP 50 % son obesas y tienen una secreción exagerada de la insulina con una reducción de la captación de glucosa estimulada por la insulina.26-30 La insulinorresistencia (IR) es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). En el SOP, se ha hallado TGA en 11 a 38 % de las pacientes y DMT2 en 15 %, frecuencia muy superior a 5 a 10 % de TGA y 2 % de DMT2 en la población de referencia.1,31 Además, 20 % de las

pacientes con SOP puede desarrollar una diabetes mellitus gestacional (DMG) y se ha señalado un aumento de la frecuencia de SOP en pacientes que han tenido DMG (52%), comparado con un grupo control normoglucémico (27%). No obstante, algunas investigaciones no hallan aumento de la DMG en pacientes con SOP.31-33 La DMT2 es frecuente entre los familiares de las mujeres con SOP. 39,1 % de las pacientes con SOP tienen al menos un familiar con DMT2, comparado con 7,6 % en el grupo control. La frecuencia es mayor entre los familiares obesos (54,8 %), que entre los no obesos (24,2 %). Por otra parte, puede hallarse hiperinsulinemia en 69 % e hipertrigliceridemia en 56 % de los familiares de pacientes con SOP, lo que indica una tendencia familiar de la IR y del ovario poliquístico (OP); y una evidencia de la relación del SOP, la DMT2 y la IR.34-38 Por su parte, las mujeres con DMT2 tienen mayor frecuencia de OP y de hiperandrogenismo que la población general. Así, 82 % de las mujeres premenopáusicas con DMT2 tiene evidencias de OP en el US y 52 % tiene manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo y trastornos menstruales. No todas las pacientes con DMT2 desarrollan OP, lo que sugiere que la hiperinsulinemia per se no es suficiente para la expresión de esta alteración.31,39 Dislipidemia

El SOP se asocia a dislipidemia e IR, alteraciones reconocidas como factores de riesgo cardiovascular.24 La tríada dislipidémica, o tríada lipídica, es el fenotipo aterogénico de las lipoproteínas y consiste en la elevación de los triglicéridos y de la LDL-colesterol sérica, asociada a bajos niveles de HDL-colesterol. Este fenotipo de lipoproteínas aterogénica, junto a otros factores aterogénicos asociados a la IR, tales como la intolerancia a la glucosa, la hipertensión arterial y el estado protrombótico, aumenta el riesgo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular.40,41 Para más detalles ver capítulo de Síndrome de insulinorresistencia en Endocrinología en ginecología I.

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Enfermedad cardiovascular

Existe un alto riesgo de enfermedad cardiovascular en el SOP y se ha señalado que el riesgo de infarto del miocardio es siete veces mayor que en la población general.1,24,42 La DMT2, la dislipidemia, la hipertensión arterial y la disfunción endotelial son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular que pueden estar presentes en el SOP. En un estudio en mujeres que se habían realizado una coronariografía, se halló que 42 % tenía OP y que estas pacientes tenían lesiones coronaria más extensas que las mujeres sin OP. Sin embargo, una investigación en mujeres con OP fallecidas, halló que el porcentaje de muerte por enfermedad circulatoria y neoplasias era menor de lo esperado y que había más fallecimiento por diabetes que en la población control. Estas discrepancias se han intentado explicar por la mayor producción de estrógenos en el SOP, cuyo efecto cardioprotector disminuye el riesgo de muerte por enfermedad circulatoria.24,43 NEOPLASIAS

Se ha señalado que el carcinoma endometrial es más frecuente en las mujeres con anovulación crónica. Por tal motivo, y a pesar de que no se conoce con exactitud el riesgo de carcinoma endometrial en el SOP, se recomienda administrar progestágeno cada tres meses o utilizar anticonceptivos hormonales orales (AO) en las mujeres con amenorrea crónica. Las pacientes con cáncer endometrial y SOP comunicadas han tenido la forma más severa del síndrome y la lesión generalmente ha tenido buen pronóstico.24,44 Se ha comunicado también la asociación de SOP y carcinoma epitelial del ovario; y se ha señalado que las mujeres con SOP tienen 2 a 5 veces más riesgo de cáncer de ovario que las mujeres normales. Por su parte, los estudios de frecuencia de cáncer de mama no han demostrado un riesgo mayor en las pacientes con SOP.24 Abortos habituales

Las pacientes con SOP tienen mayor riesgo de aborto espontáneo temprano y en

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82 % de las mujeres abortadoras habituales puede hallarse OP en el US. La hipersecreción tónica de LH tiene efectos negativos en la salud reproductiva y los niveles de LH mayores que 10 U/L, el día 8 de un ciclo menstrual regular, se asocian con una disminución significativa de la fertilidad y pueden incrementar hasta 65 % el porcentaje de aborto en estas pacientes. 45 Además, la elevación prematura de la LH durante la inducción de la ovulación en las técnicas de reproducción (TRA) disminuye el porcentaje de fertilización de los ovocitos, el clivaje de los embriones y aumenta significativamente la frecuencia de aborto.45 Existen varias hipótesis para explicar el efecto adverso del SOP en la fertilidad humana que implican acciones sobre el ovocito, las células granulosas y el endometrio45,46 (cuadro 20.2). ETIOLOGÍA

El SOP parece ser una condición familiar en la que participan varios genes que Cuadro 20.2. Efectos adversos del síndrome de ovario poliquístico sobre la reproducción La LH disminuye los niveles de AMPc en el ovocito y reduce el factor inhibidor de la maduración del ovocito (OMI). La elevación de la LH durante la fase folicular puede inducir una maduración prematura del ovocito, de manera que éste es incapaz de fertilizarse o si se fertiliza es abortado. Es probable la maduración prematura del ovocito sea la principal causa del fallo reproductivo en el SOP La elevación de la concentración de andrógenos en el ovario tiene un efecto deletéreo que suprime la función de las células de la granulosa e induce la atresia folicular. Sin embargo, se ha señalado que la infertilidad se relaciona positivamente con el exceso de LH, pero no con los niveles de andrógenos en el SOP Afectación de la receptividad endometrial por alteraciones en la síntesis de las prostaglandinas La elevación moderada de peso, incluso con IMC de 25-27,5 kg/m2, se relaciona con el aumento del porcentaje de aborto, independiente de los niveles de LH

intervienen en la producción de andrógenos. Esta condición puede hacerse evidente por la participación de factores extraováricos, en particular el hiperinsulinismo y sus secuelas bioquímicas. Sin embargo, es poco probable que el síndrome se produzca por una causa única y muchas de las observaciones clínicas y bioquímicas sugieren la interacción de factores genéticos y factores ambientales, principalmente nutricionales.1,47 Factores genéticos

Aunque se ha sugerido que la heterogeneidad clínica y bioquímica del SOP se debe a que representa diversas alteraciones, es posible que su heterogeneidad sea la resultante de la interacción de un trastorno cuantitativo de la carga genética con factores ambientales.1,48-51 Los estudios de agrupamiento familiar sugieren un componente genético en la causa del SOP. Azziz y Kashar-Miller,52 hallaron SOP en 35 % de las madres y 40 % de las hermanas de pacientes con el síndrome. Incluso los miembros varones de la familia tienen calvicie antes de los 30 años de edad y se considera que la calvicie prematura o la elevación del DHEA-S pueden ser el fenotipo masculino del SOP en las familias afectadas.53-55 El hallazgo de algún síntoma o alteración bioquímica característica del síndrome en 92 % de los miembros de la familia sugiere una herencia de tipo dominante. Sin embargo, no existe un acuerdo general sobre la forma hereditaria en el SOP. Algunos estudios señalan una herencia autosómica dominante, mientras que otros la niegan y otros han sugerido incluso la posibilidad de una herencia ligada al cromosoma X.1,56-60 Aunque la heterogeneidad del cuadro clínico del SOP generalmente se explica por su origen múltiple, también puede explicarse por la variación en la expresión de un grupo de genes que participan en su génesis. Sin embargo, es probable que sólo un número relativamente pequeño de estos genes tenga una participación esencial y contribuya a la heterogeneidad clínica y bioquímica del SOP, como algunos genes que participan

en la síntesis de andrógenos, en la secreción y/o acción de la insulina y en el desarrollo de los folículos ováricos.1,61-64 Genes que participan en la síntesis de andrógenos

El gen CYP17 está situado en el cromosoma 10q24-q25 y codifica el complejo enzimático CYP17 o P450c17α, formado por la 17α-hidroxilasa (17α-OH) y la 17,20-liasa (17,20-L). 65 La CYP17 convierte la ∆5-pregnenolona (PREG) y la progesterona (P), que son esteroides C21, en dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenodiona (A), que son esteroides C18 y las principales prohormonas androgénicas para la síntesis de testosterona (T) (Fig. 20.1). Se han hallado varias mutaciones del gen de la CYP17 aumentan la actividad de la 17α-OH y la 17,20-L y producen hiperandrogenismo. Sin embargo, aunque estas mutaciones son un factor importante en la expresión del SOP y la alopecia androgénica, no se consideran el defecto genético primario ni una causa importante de SOP.1,66-70 También se ha estudiado el gen de la CYP11A1 o P450scc situado en el cromosoma 15. Esta enzima escinde la cadena lateral del colesterol para formar la PREG y se ha señalado que participa en la producción excesiva de P, 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP) y A por las células tecales. Las investigaciones realizadas señalan que existe relación entre el polimorfismo del gen CYP11A1, el SOP y la concentración de T en el suero.1 Genes que participan en la secreción y acción de la insulina

Existe una estrecha relación entre el síndrome de insulinorresistencia (SIR) y el SOP. Además, en la patogenia de ambas alteraciones se han señalado defectos en el receptor de la insulina y/o en los mecanismos de señalización posreceptor. Sin embargo, las mutaciones del receptor de la insulina son poco frecuentes en pacientes con SOP.3,71-75 El gen de la insulina (INS) se localiza en el cromosoma 11p15.5 y su porción regula-

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Fig. 20.1. Síntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11β: 11β-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11β-hidroxilasa 2 o andrógeno sintetasa. CYP17 o P450 c17 α: 17α-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450 arom: aromatasa. CYP21 o P450c21α: 21α-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E 1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3β-HSD II. StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. T: testosterona. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 17α-OH: 17α-hidroxilasa. 17β-HSD III: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa.

dora del polimorfismo de la insulina, o VNTR (del inglés variable number tandem repeats), se ha relacionado directamente con la regulación de la secreción de insulina, la predisposición a la DMT2 y la hiperinsulinemia en la obesidad de segmento superior.3 Por tanto, se ha señalado que anomalías de la VNTR podrían contribuir al mecanismo de la IR y la susceptibilidad a la DMT2 en mujeres con SOP.

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En la VNTR del gen de la insulina (INS VNTR) existen dos tipos de repeticiones: los alelos clase I que son cortos y tienen 40 repeticiones, y los alelos clase III que son mucho más largos y tienen 157 repeticiones. Se ha hallado que existe una asociación entre los alelos clase III y el SOP; y que este alelo se asocia fuertemente con la forma anovulatoria del síndrome, lo que coincide con la observación clínica de que la

hiperinsulinemia es más frecuente en pacientes con SOP y amenorrea que en las que tienen menstruaciones regulares.3,73 Sin embargo, algunos autores no han hallado relación entre el hiperandrogenismo y el gen INS VNTR regulador del polimorfismo de la insulina.76 Genes que participan en el desarrollo de los folículos ováricos

Se han investigado también los locus de la folistatina en el cromosoma 5 y se ha hallado que 72% de las hermanas de mujeres con SOP tiene un genotipo concordante en los genes de la folistatina, pero aún no se conoce la trascendencia de estos hallazgos.1 Por el contrario, algunos autores consideran que es probable que los genes de folistatina tengan poca o ninguna participación en la causa del SOP.77,78 Factores Medioambientales

Además de factores genéticos, en el hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF) y en el SOP pueden participar factores ambientales, como el consumo de grasa y carbohidratos, el grado de ejercicio físico, el estrés peripuberal, la exposición hormonal y la acción de medicamentos, como el valproato de sodio.79,80 El exceso de ingestión calórica, en combinación con un estilo de vida sedentario, promueve la expresión del fenotipo del SIR en individuos genéticamente predispuestos.81 Las mujeres con SOP son más propensas a padecer patrones de alimentación alterados, lo que pudiera estar relacionado con la leptina, hormona que afecta la pulsatilidad de la Gn-RH y tiene efectos importantes en la reproducción. 3, 82 Para más detalles ver capítulo de Síndrome de insulinorresistencia en Endocrinología en ginecología I. PATOGENIA

La alteración endocrina más característica del SOP es la elevación de la T libre en el plasma no suprimible con dexametasona (dxm). Además, se han hallado otras alteraciones que crean entre sí círculos viciosos y son determinantes en la patogenia del SOP, como los defectos en la esteroidogénesis

ovárica que aumentan la relación andrógenos/estrógenos e inducen un arresto de la maduración folicular, la excesiva producción de estrona (E1) por conversión periférica de la A en los tejidos periféricos, la disminución de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG), la IR, el hiperinsulinismo compensatorio y la hiperprolactinemia (Fig. 20.2). Insulinorresistencia e hiperinsulinismo

El SOP se asocia con frecuencia a trastornos metabólicos; tales como, obesidad, intolerancia a los carbohidratos y evidencias clínicas y bioquímicas de hiperinsulinismo e IR.83-93 Aunque la insulina estimula directamente la secreción basal de gonadotropinas y la inducida por la Gn-RH en células aisladas de la hipófisis de la rata, las investigaciones relacionadas con el efecto directo de la insulina sobre las células gonadotropas hipofisarias en el SOP han resultado contradictorias y la infusión de insulina durante los clamp euglucémicos no altera la concentración de LH ni de hormona foliculoestimulante (FSH). 31 No obstante, la insulina puede estimular directamente la producción de andrógenos ováricos y aumenta los niveles de los andrógenos libres al inhibir la producción de SBG.31,88,89,94-96 Para más detalles ver capítulos de Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica y síndrome de insulinorresistencia en Endocrinología en ginecología I. La IR tipo A de Kahn se produce en la lipodistrofia generalizada congénita, el leprechaunismo y en el síndrome de RabsonMendenhall. Estas pacientes se caracterizan por IR congénita severa producida por mutaciones de los genes del receptor de la insulina, acantosis nigricans e hiperandrogenismo.31,34,91, Por su parte, la IR tipo B de Kahn es también una IR severa, pero se produce por anticuerpos contra el receptor de la insulina y se presenta en mujeres adultas jóvenes.34,86 No obstante, estas formas de IR extrema son raras y sólo son responsables de una pequeña parte de las mujeres con IR e hiperandrogenismo.31

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Fig. 20.2. Patogenia del síndrome de ovarios poliquísticos. El arresto de la maduración folicular es una alteración primaria en la patogenia del SOP y probablemente se produce por la disregulación de enzimas que participan en la síntesis de los sexoesteroides en la teca y el estroma ovárico. La disregulación de la CYP17, CYP11A1, CYP19 y HSD3B2 aumenta la producción de andrógenos y la relación andrógenos/estrógenos en el compartimiento ovárico, lo que induce un arresto de la maduración folicular que trae como consecuencia un aumento de la producción de andrógenos, cerrándose así uno de los tantos círculos viciosos del SOP. Por otra parte, el aumento de la secreción de LH y de la relación LH/FSH, debido a una alteración primaria del hipotálamo que aumenta los pulsos de Gn-RH, participa también en el arresto de la maduración folicular. Los andrógenos, o sus metabolitos formados en el hipotálamo o en el tejido periférico, pueden inducir alteraciones secundarias de la secreción de LH y mediar un circulo vicioso más amplio entre los trastornos de la liberación de la LH y el arresto folicular. La IR es un factor importante en la patogenia del hiperandrogenismo y los trastornos metabólicos asociados al SOP. El hiperinsulinismo altera la respuesta ovárica a las gonadotropinas y por diferentes mecanismos puede inducir el arresto folicular y el hiperandrogenismo. Por su parte, el hiperandrogenismo puede producir IR por aumento del tejido graso corporal y por la movilización de ácidos grasos libres, completándose así un complicado círculo vicioso entre el hiperandrogenismo y el hiperinsulinismo. El resultado de estas alteraciones es la creación de varios círculos viciosos que complican extraordinariamente la patogenia y el cuadro clínico del SOP. CYP11A1 o P450scc o 20,22 desmolasa: enzima que escinde la cadena lateral del colesterol. CYP17 o P450c17α: complejo enzimático formado por la 17α-hidroxilasa/17,20-liasa. CYP19 o P450arom: enzima aromatasa. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. IR: insulinorresistencia. LH: hormona luteinizante. SOP: síndrome de ovario poliquístico.

Desde que Burghen y colaboradores,97 señalaron la asociación de la IR y el hiperandrogenismo, se han realizado múltiples esfuerzos para determinar la trascendencia de esta asociación que puede encontrarse en más de 50 % de las pacientes con SOP, independientemente de la presencia de obesidad.31 Varias observaciones clínicas apoyan el concepto de que el hiperinsulinismo puede

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inducir un hiperandrogenismo y diferentes enfermedades que producen IR e hiperinsulinemia en mujeres premenopáusicas se acompañan de hiperandrogenismo.31,98-100 La expresión clínica más importante de que la hiperinsulinemia puede producir hiperandrogenismo es el síndrome de hiperandrogenismo (HA), insulinorresistencia (IR) y acantosis nigricans (AN) o síndrome de HAIR-AN.88,101 Se acepta que la AN es una

manifestación dermatológica de la IR severa y un epifenómeno del síndrome producido por el hiperinsulinismo. Según Barbieri y Hornstein,102 las mujeres hiperandrogénicas pueden dividirse en dos grandes grupos: con IR (HA-IR), y sin IR (HA-nIR). El grupo HAIR, tiene elevación mínima de LH, marcada elevación de insulina e hipertecosis estromal ovárica. El grupo HA-nIR tiene un aumento marcado de la LH, OP y elevación mínima de la PRL en ocasiones. Las mujeres con HAnIR probablemente tienen una anormalidad primaria hipotálamo-hipofisaria como causa del hiperandrogenismo, mientras que las mujeres con HA-IR posiblemente tengan una anormalidad metabólica primaria. La relación entre la hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo es un ejemplo de la compleja interrelación que puede existir entre el metabolismo y la reproducción.85-87,91,92,102-113 Puede hallarse IR en 63 % de las pacientes con SOP delgadas y en 51 % de las obesas. La alteración es independiente de la obesidad y es más severa en pacientes con LH baja o normal que en las que tienen LH elevada. La IR disminuye la sensibilidad de los tejidos a la insulina y la hiperinsulinemia se explica por el aumento compensatorio de la secreción de insulina por las células β pancreáticas y por la disminución del aclaramiento hepático de la hormona31,114,115 (cuadro 20.3). Todo parece indicar que la insulina puede estimular directamente la producción de andrógenos ováricos, disminuir la producción de SBG y modular la concentración de los andrógenos libres a través de su acción sobre la SBG.31 La hiperinsulinemia se asocia con elevación de los andrógenos en el plasma y la insulina puede estimular in vitro la producción ovárica de andrógenos, de P y de estrógenos. Por el contrario, la disminución del hiperinsulinismo por los agentes hipoglucemiantes orales se relaciona con una disminución de los niveles de andrógenos en el SOP; y produce un aumento significativo de la SBG en el suero sin que se modifiquen los niveles de andrógenos, en pacientes tratadas con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas

Cuadro 20.3. Patogenia de la hiperinsulinemia en el síndrome de ovarios poliquísticos Aumento de la producción de insulina por las células β de los islotes pancreáticos Aumenta la producción de insulina por alteraciones en los sitios VNTR del gen de la insulina que determinan una reactividad aumentada de las células β pancreáticas Resistencia a la acción de la insulina en el tejido periférico La IR por mutaciones del gen del receptor de la insulina (IR tipo A de Kahn) y por anticuerpo antirreceptor de la insulina (IR tipo B de Kahn) son poco frecuentes en el SOP. Es más frecuente la IR por defectos de la señalización del receptor tirosincinasa de la insulina, debidos a la fosforilación exagerada de la serina en lugar de la tirosina, lo que disminuye la actividad del receptor al afectar los procesos reversibles de fosforilación/desfosforilación Disminución del aclaramiento hepático de la insulina El hiperinsulinismo disminuye los receptores hepáticos de la insulina y afecta el aclaramiento de esta hormona. Por otra parte, el hiperandrogenismo disminuye también el aclaramiento hepático de insulina IR: insulinorresistencia. SOP: síndrome de ovarios poliquísticos. VNTR: dominio de repeticiones variables del gen de la insulina (del inglés variable number tandem repeats).

(Gn-RHa), lo que sugiere un efecto directo de la insulina en la producción de SBG.31 Aumento de la producción de insulina por las células β de los islotes pancreáticos

Se ha demostrado una producción exagerada de insulina y una reactividad aumentada de las células β pancreáticas en el SOP. Estas alteraciones son más pronunciada en las pacientes obesas y con el tiempo pueden producir un fallo de las células β, lo que explica la alta incidencia de DMT2 en las pacientes con SOP de edad avanzada.31,116-118 La respuesta desproporcionada de las células β pancreáticas se explica por alteraciones en los sitios VNTR del gen de la insulina, localizado en el cromosoma 11p15.5. Hay una distribución bimodal de 309

14 a 15 pares de bases que se repiten en los alelos de la VNTR. Los alelos clase I tienen 40 repeticiones, mientras que los alelos clase III tienen una secuencia más larga con 157 repeticiones. Los alelos clase III se asocian con el SOP en diferentes poblaciones estudiadas, particularmente con las pacientes anovuladoras, y se ha propuesto que estos alelos predisponen a la alteración de la secreción de insulina hallada en el síndrome.31 Resistencia a la acción de la insulina en el tejido periférico

Las deleciones del exón 3 del gen del receptor de la insulina ocasionan la pérdida 95 % de los aminoácidos y la deformación de la proteína de la mayoría de los dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares del receptor. Además, las pacientes con IR tipo A de Kahn pueden virilizarse en edad temprana y tener familiares con SOP y acantosis nigricans. Sin embargo, en la mayoría de las pacientes con SOP no se hallan mutaciones del gen del receptor de la insulina. Por el contrario, aproximadamente 50 % de las pacientes con SOP tiene un defecto en los mecanismos de traducción posreceptor. En estas mujeres, el receptor de la insulina acopla el fosfato a la serina y no a la tirosina, lo que disminuye la actividad tirosincinasa y los procesos de señalización del receptor. La disminución de la autofosforilación de la tirosina del receptor de la insulina, acompañada de un aumento de la fosforilación de la serina, es una alteración específica del SOP importante en la patogenia de la IR que se encuentra en muchas de estas pacientes.31,38,104,119-123 La disminución de los niveles de insulina con metformina produce una reducción de la actividad de la CYP17 y mejora el hiperandrogenismo en las mujeres con SOP. Además, se ha propuesto que la hiperinsulinemia y el aumento de la actividad de la CYP17 están patogénicamente relacionadas por una causa única y específica del SOP. Aproximadamente 50 % de las pacientes con SOP tiene un defecto en la fosforilación de la serina del receptor de la insulina que explica la IR y el hiperinsulinismo; y, también,

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el aumento de la actividad 17,20-L con mayor producción de andrógeno. Por tanto, el defecto del receptor de la insulina puede explicar simultáneamente la IR y el hiperandrogenismo en el SOP.31 Por otra parte, la hiperinsulinemia tiene un efecto de retroalimentación positiva, o up-regulation, del receptor del factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGFr tI), mecanismo que amplifica la acción de los IGFs. Además, la insulina disminuye la producción hepática de proteína ligadora de los IGFs (IGF-BP) y eleva la cantidad de IGF-I disponible, lo que aumenta la producción de andrógenos en el ovario.31 Disminución del aclaramiento hepático de la insulina

El aclaramiento hepático de insulina está disminuido en el SOP, lo que probablemente está relacionado con la hiperinsulinemia que disminuye el número de receptores para la insulina en el hígado y/o con el hiperandrogenismo que reduce el aclaramiento hepático de insulina.31 Obesidad

La obesidad del segmento superior se relaciona positivamente con el hiperandrogenismo y la IR. De las pacientes con SOP, 50 % son obesas y se ha señalado que el aumento de peso participa en la aparición del SOP durante la pubertad y en las características clínicas y hormonales del SOP.3 El mecanismo de la IR en la obesidad no se conoce con precisión, pero es posible que en ella participen la disminución del número de receptores para la insulina en los tejidos diana y la inhibición de los eventos posreceptor. No obstante, la IR de la obesidad es reversible y la obesidad parece un factor adicional y no un factor esencial en el riesgo de IR. 31, 124 Para más detalles ver capítulo de Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica en Endocrinología en ginecología I. Aunque es bien conocida la asociación de obesidad, IR e hiperandrogenismo, la obesidad no es una condición indispensable y puede hallarse hiperandrogenismo e IR

en pacientes no obesas. No obstante, los trastornos menstruales y el hirsutismo son más frecuentes en las pacientes con SOP obesas; y las obesas tienen mayores niveles de T y menores niveles de SBG que las no obesas.31 Las pacientes con SOP obesas y sin IR habitualmente tienen obesidad del segmento inferior o ginoide y menos alteraciones endocrinas. Por el contrario, las que tienen obesidad del segmento superior o androide presentan mayores alteraciones endocrinas.125 Las pacientes con IR son más obesas y tienen mayor índice de masa corporal (IMC), mayor porcentaje de obesidad del segmento superior, más hirsutismo, mayores niveles de insulina en ayuna y possobrecarga de glucosa, mayores niveles de T, mayor relación T/SBG y menores niveles de SBG que las pacientes sin IR.31,124,126 Hiperandrogenismo

La mayoría de las investigaciones actuales sugiere que los hiperandrogenismos son generalmente consecuencia de una regulación anormal de la secreción de los andrógenos ováricos y adrenales; y que el hiperinsulinismo puede estar involucrado.127 Para más detalles ver los capítulos de Síndrome de insulinorresistencia en Endocrinología en ginecología I e Hiperandrogenismo en este volumen. Los andrógenos pueden producir obesidad del segmento superior, IR e hiperinsulinismo compensatorio. Por otra parte, diferentes enfermedades que causan IR e hiperinsulinemia producen hiperandrogenismo cuando se presentan en las mujeres premenopáusicas, como los defectos genéticos del receptor de insulina (IR tipo A de Kahn) y la IR que se produce por anticuerpos contra el receptor de la insulina (IR tipo B de Kahn). Además, la administración de andrógenos puede inducir una IR moderada, aunque mucho menos severa que la observada en el SOP. Sin embargo, pueden hallarse niveles elevados de andrógenos sin IR y la supresión completa del ovario durante 6 meses con Gn-RHa disminuye los niveles de andrógenos, pero no modifica la sensibilidad a la insulina en pacientes con SOP.31,128 Estos hallazgos sugieren que el

hiperandrogenismo es un factor contribuyente en la IR observada en las mujeres con SOP y no la causa primaria que explique la IR en estas pacientes.31,126,129 Alteraciones en la secreción de andrógenos ováricos

El hiperandrogenismo es una de las características del SOP con o sin IR y tanto en pacientes anovuladoras como en ovuladoras. El metabolismo de los andrógenos es muy complejo pues tanto el ovario como la adrenal secretan andrógenos; aunque principalmente A, que tiene poca acción androgénica, y sólo pequeñas cantidades de T. Además, la conversión de los esteroides en los tejidos periféricos es determinante en el metabolismo de los andrógenos, si se tiene en cuenta que aproximadamente 50 % de la T sérica se origina de la conversión periférica de la A y que la dihidrotestosterona (DHT) formada en los tejidos diana es el andrógeno biológicamente activo en la mayoría de los tejidos.31 Aunque se ha demostrado una disregulación en la producción de los andrógenos adrenales en el SOP, la mayoría de las investigaciones señalan al ovario como el sitio primario de la producción de andrógenos.31 Varios factores se han señalado para explicar el hiperandrogenismo en el SOP, como el aumento de la secreción de LH, el hiperinsulinismo, la anormalidad del receptor de la insulina, la hiperplasia de las células tecales, el hiperandrogenismo ovárico funcional y la disregulación de enzimas que intervienen en la esteroidogénesis y el escape del fenómeno de down-regulation. Es probable que una combinación variable de varios de estos factores participe en la patogenia del hiperandrogenismo en el SOP. Aumento de la secreción de LH. La producción de andrógenos y de P en el ovario depende primariamente del control de la LH y se considera que el aumento de LH y de la relación LH/FSH participa en el hiperandrogenismo del SOP. A pesar de ello, el exceso de LH en pacientes con déficit selectivo de FSH no determina un hiperandrogenismo y muchas pacientes hiperandrogé-

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nicas tienen concentraciones normales de LH, lo que indica que su elevación no es la alteración primaria en ellas.2,130 Hiperinsulinemia. La insulina aumenta la producción tecal y estromal de andrógenos y el hiperinsulinismo se ha señalado como causa de hiperandrogenismo en el SOP, pero ello no explica el hiperandrogenismo en pacientes con niveles de insulina normal. La IR disminuye la acción metabólica de la insulina en los tejidos periféricos, pero no afecta su efecto sobre la esteroidogénesis, ni su acción mitogénica ovárica. Ello se ha explicado por la diferencia en la respuesta a la insulina del adipocito, el fibroblasto y el estroma ovárico. La hipótesis más aceptada para explicar este contrasentido sugiere que la acción de la insulina sobre la esteroidogénesis ovárica es mediada por los IGFs y que la insulina a altas concentraciones se une a los receptores del IGF-I y actúa como este factor en el ovario. También es posible que existan receptores del IGF-I atípicos que unen con igual afinidad a la insulina y al IGF-I o que puedan formarse híbridos de los receptores de la insulina y el IGF-I.31,131 Existen varias hipótesis que intentan explicar la paradoja de la conservación de la respuesta a la insulina en el ovario y la producción de hiperandrogenismo, ante la presencia de IR en otros tejidos diana88,89,94,96,126 (cuadro 20.4). Anormalidad del receptor de la insulina. Se ha demostrado un defecto del receptor de la insulina específico del SOP, aunque no está presente en todas las pacientes. El defecto aumenta la fosforilación de los residuos de serina de la subunidad b del receptor de la insulina. Este patrón anormal con fosforilación de la serina en lugar de la tirosina, afecta los mecanismos de traducción del receptor, disminuye su actividad tirosincinasa y participa en la producción de la IR. Por parte, se ha demostrado que la fosforilación de la serina puede aumentar la actividad 17,20-L de la CYP17, enzima que participa en la síntesis de los andrógenos. Por tanto, el defecto del receptor de la insulina explica tanto la IR, como el hiperandrogenismo en algunas pacientes con SOP.13,17,127,132-136

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Cuadro 20.4. Explicación del hiperandrogenismo en la insulinorresistencia Receptor de la insulina estructural y/o funcionalmente anormal o una forma híbrida del receptor Es posible que el receptor de la insulina en el ovario sea regulado de manera diferente a otros tejidos Acción de factores de crecimiento y acción hormonal heteróloga Arresto folicular por falta de acción insulínica El aumento de la fosforilación de la serina puede explicar simultáneamente los defectos metabólicos y el aumento de la producción de andrógenos en la insulinorresistencia La disminución de la biodisponibilidad de los IGFs debido al aumento de las IGF-BPs puede contribuir a la insuficiente estimulación de la aromatasa La disminución de la SBG aumenta la biodisponibilidad de los andrógenos en la circulación IGFs: factores de crecimiento con acción similar a la insulina. IGF-BPs: proteínas transportadoras de factores de crecimiento con acción similar a la insulina. SBG: globulina transportadora de los sexoesteroides.

Hiperplasia de las células tecales. Es posible que el aumento de los andrógenos ováricos en el SOP sea debido al aumento del número de folículos y a la hiperplasia tecal. En el SOP, la producción de A por las células tecales es 20 veces mayor que en el ovario normal y está aumentada la producción de 17α-OHP, lo que sugiere una regulación anormal de la CYP11A1 y la CYP17, enzimas claves en la síntesis de los sexoesteroides.2 Hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF). El SOP es un tipo de HOF que puede iniciarse por cualquier alteración que aumente la concentración intraovárica de andrógenos, lo que induce el arresto de la maduración folicular y el hiperandrogenismo responsable de las manifestaciones clínicas del síndrome. El folículo con arresto de la maduración carece de CYP19 o P450arom y no puede sintetizar estrógenos. Por tanto, es un folículo androgénico que contribuye al aumento de los andrógenos intraováricos y puede iniciar un círculo vicioso que perpetua

el exceso de andrógenos ováricos y el arresto folicular.2,127 Por su parte, la concentración de andrógenos en el ovario puede aumentar por: arresto folicular; bloqueo de la esteroidogénesis ovárica; elevación de los andrógenos extraováricos, y por una disregulación de la secreción de andrógenos producida por el exceso LH, o por un aumento de su acción inducido por el exceso de insulina, de IGF-I o de otro péptido.2 Estos mecanismos se relacionan entre sí y forman círculos viciosos que tienden a perpetuar y agravar las alteraciones. Disregulación de enzimas de la esteroidogénesis. Aunque los patrones basales de 17α-OHP, A y T están más alterados en las pacientes con SOP y LH elevada, son similares en pacientes con la forma clásica y no clásica del SOP, independientemente de los niveles de LH. Además, la administración de Gn-RHa aumenta significativamente la secreción de 17α-OHP y ligeramente la respuesta de T en ambas formas de SOP. Por su parte, la respuesta del E2 es normal y la respuesta de la A está elevada pero es paralela a la respuesta normal. Estas alteraciones sugieren una hiperactividad de la 17αOH, responsable de la transformación de la P en 17α-OHP y un aumento de la actividad 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3βHSD II) y de la 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa III (17β-HSD III), enzimas responsables de la transformación de la DHEA en A y de la A en T, respectivamente. Al parecer, la actividad de la 17,20-L está aumentada pero es insuficiente para transformar la excesiva cantidad de 17α-OHP en A. Una disminución de la actividad de la CYP19 contribuye al aumento de la T y a la disminución de la relación E2/T en el ovario.127,137 Todas estas alteraciones indican una hiperactividad de la esteroidogénesis en las células tecales y parecen el resultado de un escape de los mecanismos de down regulation locales de los precursores androgénicos producidos por las células tecales, más que el resultado del exceso de LH, puesto que la respuesta de los esteroides no se halla dentro de las curvas de respuestas normales a la estimulación con LH.127

La mayoría de los casos de SOP son primario y tienen una causa ovárica evidente. No obstante, varios mecanismos pueden inducir una producción excesiva de andrógenos intraováricos y un SOP secundario. En la HAC, un aumento de los andrógenos adrenales, o un bloqueo simultáneo de la esteroidogénesis adrenal y ovárica, puede aumentar la producción de andrógenos ováricos y producir un SOP. Los defectos de la 3β-HSD II, 17β-HSD III o de la CYP19, disminuyen la formación de estrógenos y aumentan la relación andrógenos/estrógenos en el ovario.10,90,126,127,138-142 Escape del fenómeno de downregulation. El HOF puede producirse sin las alteraciones clásicas de la secreción de LH y sin la presencia de OP en la ultrasonografía. Al parecer, la disfunción ovárica es independiente de las gonadotropinas, pues es similar en las pacientes con LH normal y LH elevada; y el comportamiento en la prueba de inhibición con dxm y durante la administración de Gn-RHa es similar en todas las pacientes. Es probable que el HOF se produzca por un escape del fenómeno de down regulation, provocado por el hiperinsulinismo o por el aumento intraovárico de factores de crecimiento, como el IGF-I u otro péptido regulador.127 Los andrógenos son metabolitos precursores en la síntesis de E2, pero su exceso produce un arresto de la maduración folicular. Por tanto, su síntesis debe mantenerse en el mínimo necesario y coordinarse con la de estrógenos o con algún otro producto modulador para optimizar el desarrollo folicular. Esta coordinación parece depender de un mecanismo local de down regulation que previene la excesiva estimulación de la LH. Los estrógenos y los andrógenos inhiben la respuesta a la LH por un mecanismo intraovárico de retroalimentación negativa, que a su vez es modulado por factores de crecimiento intraováricos que amplifican la acción de la CYP17 y que incluyen a la insulina, al IGF-I y a la inhibina.143 Se considera que las anormalidades secretorias del SOP y del HOF se deben a un escape del fenómeno de down regulation de la respuesta de la LH, que normalmente coordina la sínte-

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sis de andrógenos con la de estrógenos.127 Un numero de hormonas y factores de crecimiento participan en el proceso de modulación de la respuesta esteroidogénica de la LH y la actividad de la enzima CYP17 parece ser el sitio principal de esta regulación. El hiperinsulinismo es uno de los principales factores que causan o contribuyen a las anormalidades secretorias del SOP y el HOF (Fig. 20.3). Las células tecales son muy sensibles al efecto down regulation o desensibilización homóloga de la LH, que determina que su máxima respuesta se produzca con dosis de LH ligeramente por encima de los valores normales y que incrementos mayores no aumenten la producción de estos esteroides. Es posible que la respuesta desproporcionada de la 17α-OHP en el SOP se deba a una incipiente respuesta de down regulation de la 17,20-L, lo que disminuye su conversión en A, mientras se mantiene la actividad de la 17α-OH que incrementa la conversión de P en 17α-OHP.127

pacientes con HAF puede hallarse una HAC, pero en la mayoría no puede precisarse una causa específica y son considerados idiopáticos.127,144 De las pacientes con SOP en 50 % puede hallarse un aumento del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), lo que indica la gran frecuencia de la participación adrenal en el hiperandrogenismo del SOP, ya que el DHEA-S tienen un origen casi exclusivamente adrenal.126,145-146 Es probable que el HAF se origine por una disregulación del complejo CYP17 en la adrenal inducida por el hiperinsulinismo. El hiperinsulinismo aumenta la actividad de la ACTH sobre el complejo CYP17 de la adrenal y la actividad de la CYP17 ovárica, lo que sugiere que la insulina es responsable de la disregulación de este complejo enzimático en ambas glándulas esteroideas.31,127,147 Por otra parte, se ha demostrado que el hiperandrogenismo ovárico puede producir un aumento de la actividad de la CYP17 e inducir un HAF.148

Alteraciones en la secreción de andrógenos adrenales

Desarrollo folicular anormal

El hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF) es un hiperandrogenismo que se suprime con glucocorticoides y que tiene una respuesta exagerada de los 17-cetosteroides urinarios (17-Cs) a la hormona adrenocorticotropa (ACTH). En menos del 10 % de las

En el SOP, el folículo es reclutado y crece hasta la etapa antral, pero no se inicia el proceso de selección del folículo dominante y por ello se acumulan múltiples folículos antrales pequeños. No se ha podido precisar si el desarrollo folicular anormal en el SOP se debe a la detención o arresto de la maduración del folículo y/o a un aumento Fig. 20.3. Mecanismos de regulación intraováricos. Los andrógenos son producidos en las células tecales por acción de la LH y sirven de sustrato para la síntesis de estrógenos en las células granulosas. Por su parte, los estrógenos y la DHT inhiben la síntesis de andrógenos en las células tecales por un mecanismo intraovárico de regulación local. La insulina, el IGF-I y la inhibina sinergizan la acción de la LH y al parecer interfieren el proceso de desensibilización homóloga inducido por la LH y participan en el fenómeno de escape del proceso de down-regulation. 17α-OHP: 17α-hidroxiprogesterona. A: androstenodiona. DHT: dihidrotestosterona. E 1: estrona. E2: estradiol. IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la insulina I. LH: hormona luteinizante. T: testosterona.

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del reclutamiento folicular.2 La concentración de E2 y A en los pequeños folículos antrales del SOP está más cercana a sus niveles en los folículos sanos, que a sus niveles en los folículos atrésicos, lo que apoya el criterio de que son folículos sanos detenidos en su desarrollo y que no está aumentada la proporción de folículos atrésicos en el SOP. Estos folículos con arresto en su desarrollo tienen un aumento de andrógenos intrafoliculares, una disminución de las células de las granulosas y desaparecen gradualmente por procesos de apoptosis u otros procesos degenerativos. El porcentaje de apoptosis de las células de la granulosa es similar en los folículos obtenidos de pacientes con SOP y en los folículos de ovarios normales.2,149 Llama la atención que las células de la granulosa de los folículos obtenidos de pacientes anovuladoras con SOP tienen una respuesta aumentada a la FSH, comparada con las células granulosas de ovarios normales y de pacientes ovuladoras con SOP. Estas diferencias se han relacionado con el hiperinsulinismo que aumenta la producción de esteroides ováricos en las células de la granulosa en las pacientes anovuladoras.2 El hecho paradójico de que los folículos no alcanzan el estadío preovulatorio, a pesar de que las células de la granulosa son hiperrespondedoras a la FSH, ha hecho pensar que factores locales que inhiben la CYP19 o P450arom participan en la patogenia del SOP. 2 Esta hipótesis es apoyada por el efecto inhibidor competitivo de la 5α-androstenodiona sobre la CYP19 y por el hallazgo de un aumento de la actividad de la 5αreductasa (5α-R) en los folículos del SOP, lo que aumenta los niveles de andrógenos 5α reducidos en el líquido folicular y el suero de estas pacientes. 2, 150-152 Alteraciones en la liberación de LH

La FSH inicia el desarrollo folicular, estimula la CYP19 y promueve la conversión de los andrógenos en estrógenos en las células granulosas. Por su parte, la LH tiene una acción importante en la fase folicular estimulando la producción de los andrógenos tecales que sirven de sustrato para la

síntesis de estrógenos. Además, la LH inicia la maduración del ovocito durante la ovulación y promueve la secreción de P durante la fase luteal.45 El 75 % de las pacientes con SOP tiene un aumento de la relación LH/FSH, resultado de la elevación de la LH y los valores normales o bajos de FSH. Los valores de LH/FSH mayor que 3 se consideran característicos del SOP.84,153,154 La elevación de la LH y de la relación LH/FSH impide la maduración normal de las células de la granulosa, produce arresto folicular, disminuye la capacidad de aromatización esteroidea y aumenta la relación andrógenos/estrógenos en el ovario. Por su parte, la disminución de la FSH, bloquea la formación de sus propios receptores y crea un circulo vicioso que aumenta la producción de andrógenos y afecta la liberación de gonadotropinas, posiblemente por conversión de los andrógenos en E1 en el tejido periférico.94,126,137,138,155 Numerosas evidencias clínicas y experimentales sugieren que el SOP es una alteración ovárica primaria y no la consecuencia de la elevación de la LH.1 Por otra parte, aunque los niveles de FSH están ligeramente disminuidos en las pacientes anovuladoras con SOP, es probable que su alteración no sea suficiente para afectar los mecanismos de selección folicular.2 Varias hipótesis se han propuesto para explicar el aumento de la secreción de LH, pero es probable que la alteración sea debida a la interacción de varios factores45 (cuadro 20.5). Aumento de la frecuencia de los pulsos de secreción de Gn-RH

La hipersecreción tónica de LH ocurre en aproximadamente 40 % de las mujeres con SOP y el riesgo de infertilidad y aborto es mayor en estas pacientes.45 El núcleo arcuato del hipotálamo transforma el estímulo nervioso en una señal endocrina y se piensa que sea el generador de los pulsos de GnRH. La neurona hipotalámica libera Gn-RH en forma de pulsos de frecuencia y amplitud variables durante el ciclo menstrual. Los cambios en la pulsatilidad de la

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Cuadro 20.5. Causas de aumento de la hormona luteinizante en el síndrome de ovarios poliquísticos Aumento de la frecuencia de los pulsos de secreción de Gn-RH Alteración de la sensibilidad de la hipófisis a la Gn-RH Estimulación de la glándula hipofisaria por la hiperinsulinemia Alteración del feed-back hipofisoovárico de las hormonas esteroideas Alteraciones del feed-back hipofisoovárico no esteroideo Gn-RH: hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas

Gn-RH alteran la relación de las gonadotropinas plasmáticas durante el ciclo menstrual. Cuando la pulsatilidad de la Gn-RH es baja predomina la secreción de FSH, pero cuando los pulsos son rápidos predomina la secreción de LH. Es probable que el aumento de la amplitud de los pulsos de secreción de LH sea el principal factor en la elevación plasmática de esta hormona; aunque algunas investigaciones han hallado también un aumento de la frecuencia de los pulsos y otras han detectado alteraciones en el ritmo circadiano, con persistencia de pulsos de secreción de LH de gran amplitud durante la noche.45,94,126,156,157 Alteración de la sensibilidad de la hipófisis a la Gn-RH

La hipófisis modula la acción de la Gn-RH hipotalámica con una producción y secreción diferenciada de ambas gonadotropinas. La liberación inicial depende de la cantidad de gonadotropinas almacenadas, o primer pool de gonadotropinas; mientras que su síntesis y posterior almacenamiento forman el llamado segundo pool o almacenamiento secundario de gonadotropinas.45 El E2 aumenta el número de receptores de la Gn-RH en las células gonadotropas y la sensibilidad de la hipófisis a la Gn-RH se sincroniza con los cambios del E2 sérico. Durante la fase folicular temprana, cuando los niveles de E2 son bajos, la sensibilidad hipofisaria es mínima y su contenido de go-

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nadotropinas es pequeño. Sin embargo, a medida que el folículo se desarrolla y se elevan los niveles de E2 sérico, aumenta la sensibilidad de la hipófisis y su contenido de gonadotropinas. De esta manera, en el momento de la ovulación, la sensibilidad de la hipófisis a la Gn-RH es máxima y se libera una gran cantidad de gonadotropinas.45 Varios factores influyen en la respuesta de la hipófisis a la Gn-RH, como los péptidos opiáceos, la β−endorfina, la serotonina, la angiotensina II, el neuropéptido Y, la neurotensina, la somatostatina, la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la dopamina, la melatonina, la noradrenalina, la oxitocina y la sustancia P. No obstante, no se conoce con exactitud la participación de cada uno de estos factores. Al parecer, la disminución del tono opioide inicia una cadena de eventos neurosecretorios que finalmente estimulan la secreción de Gn-RH y pueden inducir la ovulación si la concentración de E2 es adecuada. Se ha señalado que la combinación de una disminución del tono opioide y una deficiencia en la inhibición dopaminérgica de la secreción de Gn-RH participa en la hipersecreción tónica de LH en el SOP.45 Estimulación de la glándula hipofisaria por la hiperinsulinemia

Como quiera que la insulina estimula la secreción de las gonadotropinas hipofisaria in vitro, se ha propuesto que el hiperinsulinismo puede tener relación con la hipersecreción de LH en muchas paciente con SOP. Sin embargo, los intentos de relacionar los niveles de insulina y LH no han sido concluyentes y en ocasiones son contradictorios.45 Alteración del feed-back hipofisoovárico de las hormonas esteroideas

Tomando en cuenta que la cantidad de LH es menor después de un ciclo ovulatorio que durante un período anovulatorio, se ha sugerido que la hipersecreción de LH es secundaria a un aumento de la secreción de los esteroides ováricos durante los períodos de anovulación; en particular, los andrógenos

que son convertidos en E1 en la grasa periférica.45 Los esteroides gonadales y otros factores modulan la acción de la Gn-RH en la hipófisis y es posible que también a nivel hipotalámico. Los estrógenos tienen un efecto de tipo bifásico en la secreción de gonadotropinas. El E2 puede aumentar la secreción de gonadotropinas hipofisarias y esta acción aumenta con la adición de P, pero es poco probable que la P participe en el aumento de la secreción de LH ya que se secreta en pequeñas cantidades durante la fase folicular del ciclo, tanto en mujeres normales como en las que tienen altas concentraciones de LH. Por el contrario, las altas concentraciones de E2 disminuyen la respuesta de las gonadotropinas. Sin embargo, cuando se administra E2 a mujeres hiperandrogénicas anovuladoras y ovuladoras no se hallan diferencias en la supresión de la LH, ni estas mujeres se diferencian de los controles normales.45 La concentración de E1 está elevada en algunas mujeres con SOP y se ha señalado su participación en la hipersecreción de LH, pero no se conoce con exactitud su participación en la secreción de gonadotropinas en el SOP. Además, la administración de E1 durante un período de 5 a 15 días no aumenta la LH, ni la sensibilidad de la hipófisis a la Gn-RH exógena.45,158,159 Por su parte, las dosis suprafisiológicas de T suprimen la liberación de LH y al parecer los andrógenos no participan directamente de manera significativa en la secreción normal de LH, ni en el pico de LH.45 Alteraciones del feed-back hipofisoovárico no esteroideo

Desde que se aisló la inhibina, se hizo evidente que una familia de hormonas glucoproteica y posiblemente otras señales no esteroideas gonadales participan en los mecanismos de regulación de la secreción de gonadotropinas. La inhibina tiene un feed-back negativo con las gonadotropinas, disminuyendo la secreción de FSH; y se ha señalado que un aumento de la inhibina-B participa en el disbalance en la secreción de gonado-

dotropinas y en el aumento de la sensibilidad a la FSH exógena del SOP.45 Cuando los niveles de E2 alcanzan niveles preovulatorios, el feed-back ovárico cambia de negativo a positivo y se produce el pico ovulatorio de gonadotropinas. Sin embargo, durante los esquemas inductores de la ovulación, los altos niveles de E2 no inducen el pico de gonadotropinas y cuando este se produce es pequeño, lo que sugiere la existencia de algún factor o factores producidos por el folículo en desarrollo que suprime la secreción hipofisaria de LH.45 Balen y Rosen160 por evidencias in vivo e in vitro, han supuesto la existencia de un péptido ovárico que inhibe o atenúa el pico de LH y cuya deficiencia puede producir una hipersecreción de LH. Este péptido ha sido llamado, factor atenuador del pico de gonadotropinas o GnSAF (GnSAF del inglés gonadotrophin surge attenuating factor) y factor inhibidor del pico de gonadotropinas o GnSIF (GnSIF del inglés gonadotrophin surge inhibiting factor). Se ha sugerido que el GnSAF disminuye el pool rápidamente liberable y el pool de reserva de LH; y, por tanto, atenúa el pico de esta hormona. Es probable que su sitio de acción sea la célula gonadotropa y que no compita con la Gn-RH en su receptor.45 La leptina es una hormona producida por el tejido adiposo que interviene en la saciedad y la ingestión alimentaria. En el hipotálamo, la leptina inhibe la síntesis y la liberación del neuropéptido Y, que es una proteína inhibidora de la liberación de Gn-RH. Se ha sugerido que la hipersecreción de leptina en la mujer obesa con SOP participa en la hipersecreción de LH. Sin embargo, la acción de la leptina en la secreción de las gonadotropinas no está totalmente resuelta y se ha comunicado que las mujeres con SOP tienen menores concentraciones de leptina que lo esperado para su IMC. Por otra parte, las mujeres con SOP acumulan más grasa visceral, la cual secreta menos leptina que la grasa subcutánea. Además, no son frecuentes las alteraciones en los genes de la leptina ni de su receptor en pacientes con SOP.45,82,161-163

317

Factores autocrinos/paracrinos

No todas las pacientes con SOP tienen elevada la LH ni la relación LH/FSH, por lo que se considera que estas alteraciones no son responsables del aumento de la producción de andrógenos tecales. En la actualidad, se considera esencial la participación de factores autocrino/paracrino intraovárico en la patogenia del hiperandrogenismo del SOP, particularmente el sistema de los IGFs.2 Factores de crecimiento con acción similar a la insulina (IGFs)

El sistema de los IGFs está formado por los péptidos IGFs, sus receptores (IGFr), sus proteínas ligadoras (IGF-BPs), varias proteínas relacionadas con la IGF-BP (IGF-BPpr) y una familia de enzimas proteasas de las IGF-BPs. El IGF-I y el IGF-II son pequeños péptidos con actividad similar a la insulina que tienen funciones mitogénicas, diferenciadoras y antiapoptósica. El IGF-I, o somatomedina C, media la acción de la hGH; mientras que el IGF-II es un factor tumorigénico y de crecimiento fetal. El IGFr tipo I (IGFr tI) es un receptor tirosincinasa y el principal receptor a través del cual los IGFs ejercen sus efectos metabólicos y promueven el crecimiento en las células diana. Por el contrario, el IGFr tipo II (IGFr tII) es un receptor manosa 6-fosfato catión dependiente y se considera que media las señales de la angiogénesis u otros procesos y que participa en el reciclaje del IGF-II. Los IGFs se unen a las IGF-BPs que bloquean su acción e impiden su degradación. Además, se ha identificado un grupo de IGF-BPpr que tienen baja afinidad por los IGFs y un grupo de proteasas que degradan las IGF-BPs y aumentan la disponibilidad de los IGFs.2,164 La expresión de los IGFs en el ovario está compartimentalizada y depende de la etapa de desarrollo del folículo. Las células de la granulosa preovulatoria expresan abundantemente IGF-II, pero no IGF-I y se discute si este factor se expresa en el ovario. Las gonadotropinas parecen ser el mayor regulador del IGF-II en el ovario y se ha demostrado que la FSH estimula el ARNm

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de este factor en los folículos preantrales en cultivos. Por otra parte, se ha hallado IGFr en la granulosa y la teca del ovario humano; y las células granulosas y tecales obtenidas de la punción folicular en pacientes con hiperestimulación ovárica controlada (HOC) durante la FIV expresan IGF-II abundantemente.2 En el ovario, los IGFs estimulan la síntesis de ADN, tiene efectos mitogénicos, aumentan la proliferación de las células granulosas, inhiben la apoptosis folicular y aumentan la secreción de E2 y P en las células granulosas y granuloso luteales. En los cultivos de células tecales, el IGF-I aumenta la acción de la LH en la producción de A. Por otra parte, tiene un efecto antiapoptósico de los folículos ováricos y aumenta la maduración in vitro del ovocito inmaduro.2 Es probable que las IGF-BPs modulen la acción de los IGFs en el ovario antagonizando su efecto. Cinco de las seis IGF-BPs se expresan en el ovario y su perfil en el líquido del folículo depende del estado funcional de dicho ovario. El IGF-BP1 se expresa en la granulosa del folículo dominante y en el cuerpo lúteo, mientras que las IGF-BP2 al 5 se expresan en el folículo dominante y en las células tecales de los folículos antrales pequeños. Además, el folículo andrógeno dominante tiene mayores niveles de IGF-BP2 y IGF-BP4 comparado con folículo sano estrógeno dominante. 2 La secreción de las IGF-BPs en las células granulosas es inhibida por las gonadotropinas, los IGFs y por la activina A. Por otra parte, la regulación de estas proteínas transportadoras depende de su expresión en los tejidos, de los cambios de su afinidad y de su proteólisis por proteasas específicas. Por tanto, los altos niveles de IGF-II en el folículo estrógeno dominante pueden ser consecuencia de una disminución de las IGF-BPs y/o de un aumento de su proteólisis.2 En contraste con los folículos estrógenos dominantes que tienen ausencia de IGF-BPs, los folículos del SOP y los folículos atrésicos tienen altos niveles de IGF-BP2 e IGF-BP1. Además, no se detecta la proteasa de la IGF-BP4 en los folículos del SOP. Estas

alteraciones determinan una marcada disminución de la biodisponibilidad de los IGFs en los folículos atrésicos y en los androgénicos arrestados, lo que probablemente afecta la acción sinérgica de los IGFs con la gonadotropinas en la inducción de la CYP19 y la mitosis celular del ovario. Es probable que un aumento del IGF-II y de la proteasa de la IGF-BP4, y una disminución de la IGF-BP2, aumenten el efecto de la FSH en las células granulosa y participen en la selección folicular. Sin embargo, no está claro si estos cambios son consecuencia o participan en la selección folicular.2 Los receptores de la insulina son similares estructuralmente a los IGFr tI y la insulina tiene reacción cruzada con estos receptores, por lo que se ha sugerido que la acción de la insulina en la producción de andrógenos es mediada por los IGFr tI. Sin embargo, para que se produzca la reacción cruzada de la insulina con los IGFr tI se necesitan niveles de insulina varias veces mayores que los hallados en las mujeres con SOP.2 Folistatina

La folistatina participa en la producción de los esteroides ováricos, de la insulina pancreática y de la FSH hipofisaria, por lo que se ha supuesto que pueda participar en la patogenia del SOP. Sin embargo, no se han hallado cambios en su concentración plasmática durante el ciclo menstrual, ni diferencia en sus niveles en el líquido folicular obtenido de ovarios sanos, de folículos atrésico y de pacientes con SOP.2,165 CUADRO CLÍNICO

El cuadro clínico del SOP puede concebirse como una línea continua que va desde el simple hallazgo incidental de OP en el examen ultrasonográfico, hasta una amplia gama de alteraciones que incluyen los síntomas clásicos del síndrome, como la obesidad, el hiperandrogenismo, los trastornos menstruales y la infertilidad, entre otros.1,3 A continuación se describen algunos aspectos particulares del cuadro clínico del SOP. Para más detalles ver el capítulo de Hiperandrogenismo.

Edad

La edad media en que se diagnóstica el SOP es de 31,5 años de edad, con rangos entre 14 y 50 años de edad. 3 El SOP es una condición familiar que agrava sus síntomas durante el aumento de peso de la pubertad. Por el contrario, se ha señalado que al final de la vida reproductiva las mujeres con oligomenorrea y amenorrea tienden a regular sus menstruaciones a medida que envejecen. Esta mejoría del síndrome se ha explicado por una disminución de la cohorte folicular con la edad y por el establecimiento de un nuevo balance entre la inhibina-B y la FSH en la fase folicular temprana del ciclo. Por tanto, es aconsejable interrumpir periódicamente el tratamiento con AO en mujeres mayores de 35 años para ver si se ha producido una solución natural de sus problemas menstruales.3,166,167 Rosenfield y colaboradores,168 señalan que las adolescentes hiperandrogénicas con SOP tienen características clínicas y endocrinas similares a las hiperandrogénicas adultas. Las adolescentes con SOP tienen tempranamente un deterioro metabólico y aproximadamente 50 % tiene reducción de la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, evidencias de IR en el hígado e hiperinsulinismo compensatorio.169,170 No obstante, la ultrasonografía pélvica no es tan útil en el HOF de las adolescentes y algunas características clínicas son propias de las niñas hiperandrogénicas, como la pubarquia prematura.168 Kent y Legro,171 señalan que puede reconocerse tempranamente el fenotipo del SOP en las adolescentes con pubarquia prematura con hiperinsulinemia y niveles excesivamente elevados de DHEAS. Estas niñas tienen alto riesgo de desarrollar el fenotipo completo del SOP, incluido el hiperandrogenismo y la anovulación crónica. Obesidad

La obesidad es una característica bien conocida del SOP y puede afectar 50 % de las pacientes. Además, el aumento de peso puede agravar los síntomas del SOP y el IMC se relaciona positivamente con el volumen de

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los ovarios, el aumento de T libre, la disminución de la SBG, la frecuencia de hirsutismo, la infertilidad y los trastornos menstruales. Por el contrario, la pérdida de peso mejora los síntomas y las alteraciones hormonales y metabólicas.3, 31 La obesidad de segmento superior o androide es la que más se acompaña de trastornos endocrinos y alteraciones menstruales.172 Para más detalles ver el capítulo de Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica en Endocrinología en ginecología I. La obesidad no es condición indispensable del SOP y algunos autores sólo la hallaron en el 38,4 % de las pacientes. El IMC promedio en el SOP es de 25,4 kg/m2, con rangos entre 15,2 a 46,3 kg/m2. La infertilidad primaria es de 15 % y la secundaria de 8 % cuando el IMC es de 20 a 30 kg/m2; pero cuando el IMC es > 30 kg/m 2 aumentan hasta 26 y 14 %, respectivamente. Por el contrario, el porcentaje de menstruaciones normales disminuye de 32 a 22 % en las pacientes con IMC mayor que 30 kg/m2. 3 Trastornos menstruales

Aproximadamente 50 % de las mujeres con SOP tiene oligomenorrea o amenorrea secundaria, 12 a 30 % menstruaciones normales, 2,7 % polimenorrea y 1,4 % menorragia.3,140 La historia natural de las menstruaciones en el SOP suele mostrar un patrón típico. La amenorrea primaria es rara, pero luego de un período de tiempo más o menos prolongado de menstruaciones normales, se establece la oligomenorrea y finalmente la amenorrea secundaria.173-176 Hiperandrogenismo

El hiperandrogenismo es la alteración endocrina más constante del SOP y generalmente es reconocido por el hirsutismo y el acné.1 Dependiendo de los andrógenos medidos y de la técnica para su determinación, 50 a 90 % de las mujeres con SOP tienen elevados los andrógenos en el suero.31 Hirsutismo

El hirsutismo es el crecimiento excesivo y con patrón masculino del pelo terminal.

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Puede hallarse en 66,2 a 70 % de las pacientes con SOP. Se ha hallado moderado en 40,7 % de las pacientes, ligero en 20,6 % y severo en 4,9 % de las pacientes.3, 177 Acné

El acné puede hallarse en 34,7 % de las pacientes con SOP. Los andrógenos son fundamentales en la patogenia del acné, pues estimulan la división de las células de las glándulas sebáceas, incrementan la producción de grasa y aumentan el proceso de queratinización.3,178,179 Acantosis nigricans

La acantosis nigricans es una lesión adquirida de la piel que puede hallarse en 2,5 % de las pacientes con SOP. Se caracteriza por lesiones hiperpigmentadas de color marrón o negro, aspecto verrugoso estriado, consistencia aterciopelada, placas de hiperqueratosis y proliferación papilomatosa.3,88,108,111 Infertilidad anovulatoria

Dependiendo de los criterios diagnósticos que se utilicen, el SOP puede hallarse aproximadamente en 4 % de las pacientes infértiles no seleccionadas, 20 % de las infértiles anovuladoras y 26 % de las infértiles anovuladoras, hirsutas y con trastornos menstruales;157,173,175 25 % de las pacientes con SOP son fértil, 49 % tiene una infertilidad primaria y en 26 % se halla una infertilidad secundaria.3 Trastornos metabólicos

La IR parece ser la piedra angular en la asociación de la obesidad, el hiperinsulinismo, la DMT2, el hiperandrogenismo, la enfermedad coronaria, la hipertensión arterial, la apnea de sueño, la dislipidemia, la hiperuricemia y los otros trastornos descritos en el SIR, síndrome metabólico o síndrome X de Reaven. Todas estas alteraciones pueden tener serias implicaciones en la salud de la mujer con SOP.1,180-188 Para más detalles revisar el capítulo de Síndrome de insulinorresistencia en Endocrinología en ginecología I.

Se ha señalado que la IR no se asocia con el aumento de la LH ni de la relación LH/FSH. Las pacientes con SOP e IR generalmente tienen relación LH/FSH normal, obesidad de tipo superior, mayor IMC, mayor porcentaje de grasa corporal, niveles significativamente menores de SBG y relación T/SBG mayor que las que no tienen IR.31 DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del SOP se basa en el hallazgo de OP en el US y la presencia de algunos de los síntomas y alteraciones hormonales del síndrome. Alteraciones hormonales

En el SOP se han descrito varias alteraciones hormonales, pero estos cambios no se observan en todas las pacientes, tienen mucho solapamiento y con frecuencia no permiten un diagnóstico preciso del síndrome en casos particulares. Para más detalles sobre las alteraciones hormonales ver el capítulo de Hiperandrogenismo. Aumento de andrógenos

Las determinaciones plasmáticas de varios andrógenos permiten detectar el hiperandrogenismo en más de 90 % de las pacientes. Las determinaciones de T, DHT, A y DHEA-S son las más utilizadas. Maroulis,157 recomienda medir la T, el DHEA-S, la DHT y el Cs en el estudio de toda paciente hiperandrogénica. Balen,3 en una gran serie de 1741 mujeres con OP detectado en el US, encontró que la T era mayor que 2,5 nmol/L en 28,9 % de las pacientes con una media de 2,6 nmol/L y rangos entre 1,1 a 4,8 nmol/L (valores normales de Balen 0,5 a 2,5 nmol/L). Aumento de hormona luteinizante y de la relación LH/FSH

La elevación de la LH, con niveles de FSH normales o ligeramente elevados y relación LH/ FSH mayor que 1, es propia de las pacientes hiperandrogénicas con SOP. De las pacientes con SOP 75 % pueden tener valores elevados de LH y cuando la relación LH/ FSH es mayor que 3 la presencia del síndrome es prácticamente segura.89,126,157,189-191

Balen,3 halló en su serie de pacientes con OP valores de FSH de 4,5 U/L (rangos entre 1,4-7,5 U/L) y valores de LH de 10,9 U/L (rangos entre 2,0-27,0 U/L). La LH era mayor de 10 U/L en 39,8 % de las pacientes. La infertilidad y los trastornos menstruales eran más frecuentes en las pacientes con niveles de LH > de 10 U/L y las pacientes con infertilidad primaria tenían los mayores niveles de LH. Se ha señalado un aumento de los niveles de LH bioactiva en las pacientes con SOP y es posible que estos niveles sean mejores marcadores del síndrome que los niveles de LH inmunorreactiva y la relación LH/FSH.45 Hiperinsulinemia y disminución de la tolerancia a la glucosa

La IR y el hiperinsulinismo compensatorio son hallazgos comunes en la hipertecosis estromal ovárica (HEO) y el SOP.83-87,191 Se ha señalado que cuando el hiperandrogenismo ovárico es severo, 50 % de las pacientes tiene IR; y que esta alteración puede hallarse en 90 % de las pacientes HEO.92,93,192 Además, en 20 a 40 % de las pacientes con SOP puede hallarse una TGA en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTG-O).1 Aumento de la prolactina (PRL)

De las pacientes con SOP 25 % puede tener hiperprolactinemia y 50 % tiene una hiperrespuesta de esta hormona a la metoclopramida y a la hormona liberadora de tirotropina (TRH).126,193 La hiperprolactinemia del SOP generalmente es ligera y de tipo funcional. Los valores de PRL mayores que 100 ng/mL obligan a descartar la existencia de un prolactinoma.194-198 Balen,3 encontró valores de PRL de 342 mU/L con variaciones entre 87 a 917 mU/L en su serie de 1741 pacientes con OP detectados en el US. Es posible que un estado deficitario de dopamina sea responsable de la hiperprolactinemia, de la alteración de los pulsos de Gn-RH y de la liberación sostenida de LH que aumenta la relación LH/FSH y produce anovulación, hiperandrogenismo y otras alteraciones propias del SOP.193,197,198 Para

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Más detalles ver el capítulo de Prolactina y reproducción en Endocrinología en ginecología I. Ultrasonografía ovárica

Desde que Adams y colaboradores,199 plantearon los criterios para el diagnóstico ultrasonográfico del OP, se acepta como tal cuando existen mayores o iguales que 10 quistes de 2 a 8 mm de diámetro, ordenados alrededor de un estroma ecogénico.157,190,200-205 En la excelente serie de Balen,3 se halló un volumen ovárico de 11,7 cm con variaciones entre 4,6 y 22,3 cm; y un grosor del endometrio de 7,5 mm con variaciones entre 4,0 y 13,0 mm (Fig. 20.4). TRATAMIENTO

Además de las medidas preventivas, higienodietéticas y cosméticas, el tratamiento del SOP implica el tratamiento de sus principales alteraciones y síntomas, como el hirsutismo, el acné, la alopecia, la infertilidad, la IR y la obesidad. En ocasiones, los esquemas terapéuticos pueden ser excluyentes. Por ello, la paciente tiene que elegir sí prioriza el tratamiento de la infertilidad o de los otros síntomas del hiperandrogenismo. Por otra parte, los diferentes síntomas no responden igual al tratamiento. En este sentido, el acné y el hirsutismo tienen mejor respuesta que la alopecia. Para más detalles del tratamiento ver capítulo de Hiperandrogenismo en este volumen y Síndrome de

insulinorresistencia en Endocrinología en ginecología I. Medidas preventivas, higienodietéticas, psicológicas y cosméticas

Para prevenir el hiperandrogenismo es importante evitar el uso de andrógenos y esteroides anabólicos en la mujer y elegir los AO que contienen progestágenos con poca o ninguna acción androgénica. Deben evitarse las irritaciones crónicas de la piel que puedan estimular localmente el crecimiento del pelo y también las dosis altas o continuadas de progestágenos inyectables en el tratamiento de la metropatía hemorrágica disfuncional. Desde el punto de vista higienodietético, es importante insistir en el tratamiento de la obesidad con dietas hipocalóricas balanceadas y con ejercicios físicos sistemáticos, para disminuir el hiperandrogenismo y los efectos perjudiciales de los trastornos metabólicos. La reducción de peso en el SOP puede restaurar las menstruaciones y disminuir los niveles de andrógenos plasmáticos. Estos cambios se producen incluso con pérdidas de peso pequeñas, como la pérdida de 5 % del peso inicial de la paciente. Una reducción de 7 % del peso corporal puede restaurar la fertilidad en pacientes obesas con SOP.177,206 Es necesario atender los trastornos psicológicos, sin olvidar que el hiperandrogenismo no es sólo un problema estético. Las

Fig. 20.4. Ovario poliquístico. Ultrasonido transvaginal que muestra múltiples quistes alineados debajo de la corteza ovárica y aumento de la ecogenicidad del estroma

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mujeres hirsutas, particularmente las mujeres jóvenes, tienen un nivel elevado de ansiedad y depresión; así como, alteraciones de la autoestima y problemas de conducta. Son frecuentes las alteraciones del apetito que pueden entorpecer las medidas que se toman para reducir de peso, particularmente la bulimia. Por tanto, el tratamiento de las alteraciones psicológicas es muy útil en el manejo de las obesas con SOP.177,207 Las medidas cosméticas incluyen la electrólisis y las ceras, las cremas y lociones depilatorias; además de evitar las irritaciones y quemaduras de la piel. Aunque la electrólisis del pelo se ha considerado una medida definitiva, este puede reaparecer. Es útil disminuir la pigmentación del pelo con agua oxigenada y cortar los mismos con tijeras. Los antibióticos y los antiandrógenos están indicados en el tratamiento del acné. El acetato de oncoterona, un antiandrógeno, el benzil peróxido y el ácido 13-cis-retinoico se han usado con éxito en el tratamiento del acné. La alopecia androgénica puede responder a la aplicación tópica dos veces al día de minoxidil al 2 %, asociado al tratamiento antiandrogénico sistémico.177 Tratamiento del Hiperandrogenismo

Los medicamentos que se utilizan en el tratamiento del hiperandrogenismo actúan en el metabolismo de los andrógenos por diferentes mecanismos. Pueden inhibir la producción de andrógenos, aumentar el aclaramiento metabólico de los mismos, aumentar la cantidad de SBG, inhibir los receptores de los andrógenos y bloquear o inhibir enzimas que participan en la producción periférica de T o en su conversión en DHT.177 En el tratamiento del hirsutismo, es necesario tener en cuenta que el ciclo de crecimiento del pelo es de 6 a 24 meses y que la conversión del vello en pelo terminal es irreversible. Además, una vez que el pelo ha crecido por el exceso de andrógenos, su mantenimiento con el mismo ritmo de crecimiento requiere cantidades mucho menores de andrógenos. Por tanto, el tratamiento del hirsutismo es prolongado y no tiene efectos espectaculares, pues para conseguir una me-

joría clínica es preciso detener el crecimiento del pelo nuevo y esperar que el pelo presente se desprenda del folículo.177 Agentes supresivos ováricos y adrenales

Aproximadamente 20 a 23 % de los hiperandrogenismos tiene un origen adrenal, 30 a 50 % ovárico y 30 a 47 % tiene un origen mixto. Por tanto, los agentes supresivos adrenales y ováricos pueden combinarse entre sí o con un antiandrógeno, según el origen del hiperandrogenismo y su respuesta al tratamiento. No obstante, estos fármacos no deben usarse indiscriminadamente sin tener en cuenta el origen de los andrógenos.208 Para más datos de los agentes supresivos ováricos y adrenales ver el capítulo de Hiperandrogenismo. Anticonceptivos hormonales orales (AO). Los AO pueden mejorar el hiperandrogenismo y tienen la ventaja adicional de la acción anticonceptiva en pacientes que no desean embarazar. El uso combinado de estrógenos y progestágenos suprime las gonadotropinas y la secreción de andrógenos ováricos; y, además, puede disminuir la secreción de andrógenos adrenales. Por otra parte, el componente estrogénico de los AO estimula la producción de SBG, lo que disminuye la concentración de andrógenos libres. Se necesitan al menos tres ciclos con AO para alcanzar el equilibrio endocrino de los niveles de LH, FSH, SBG y sexoesteroides.177,209 Por sus propiedades androgénicas, no deben usarse los AO con progestágenos derivados de la 19-nortestosterona con acción androgénica, como el linestrenol, la noretindrona, el norgestrel y el diacetato de etinodiol. Son preferibles los AO que tienen progestágenos derivados de la 19 nortestosterona con poca acción androgénica, como el desogestrel, el norgestimate y el gestodene; o preferentemente las combinaciones de estrógenos con acetato de ciproterona, un antiandrógeno derivado de la 17α-OHP. Los AO pueden reducir el crecimiento piloso en 50 a 60 % de las pacientes, con mejores resultados en las hirsutas de poco

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tiempo de evolución. El acné puede mejorar en la mayoría de los casos No obstante, es necesario realizar ciclos de 20 a 21 días durante varios meses para notar sus efectos beneficiosos y los síntomas pueden reaparecer al suspender el tratamiento.88,89,190,210 Análogos de la Gn-RH (Gn-RHa). Los Gn-RHa suprimen la secreción de gonadotropinas y, por tanto, disminuyen la producción de esteroides ováricos. El tratamiento es altamente efectivo en mujeres con SOP o hipertecosis ovárica y está particularmente indicado las que tienen síndrome premenstrual severo. Usado durante un período de 6 meses reduce el crecimiento del pelo y elimina completamente la seborrea en la mayoría de las pacientes.177 La disminución de los niveles de E2 produce síntomas menopáusicos y en tratamientos prolongados aumenta el riesgo de pérdida ósea y de enfermedades coronarias. Para evitar estos efectos adversos, se asocian con AO o con estrógenos en dosis bajas , lo que aumenta su efecto antiandrogénico, disminuye los efectos adversos del déficit estrogénico y permite prolongar el tratamiento si es necesario. 77 El acetato de leuprolide en dosis de 3,75 mg i.m. cada 28 días, durante varios meses, mejora los síntomas en pacientes con fuente androgénica ovárica. Además, mejora la IR y combinado con los AO mejora su eficacia. 210-214 Glucocorticoides. Están indicados en la HAC y en el HAF. Son los únicos medicamentos que pueden actuar simultáneamente sobre la anovulación y los otros síntomas del hiperandrogenismo, como el hirsutismo, el acné y las irregularidades menstruales. La prednisona en dosis de 5 a 10 mg diarios y la dxm en dosis de 0,25 a 1 mg diario, en horarios nocturnos, son los glucocorticoides más utilizados.215-220 Pueden mejorar el acné en 53 a 100 % de las pacientes, las irregularidades de la menstruación en 33 a 65 % y el hirsutismo de poco tiempo de evolución en 16 a 70 % de las pacientes. Es preferible prolongar el tratamiento con las dosis menores posibles durante 1 año para demorar las recidivas al suspender el mismo.88,89,189,220 Para aumentar la respuesta en pacientes con resistencia al citrato de clomifeno (CC),

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puede añadirse dxm en dosis de 0,25 a 0,5 mg o prednisona 5 mg en horario nocturno. El tratamiento con glucocorticoides debe mantenerse hasta que se hagan suficientes ciclos ovulatorios con CC o se consiga el embarazo.221 Antiandrógenos

Los antiandrógenos pueden ser compuestos no esteroideos, como el ketoconazol y la flutamida; y esteroideos, como la espironolactona, el acetato de ciproterona y el finasteride.222 Los antiandrógenos pueden feminizar los genitales de los fetos masculinos si se emplean durante el embarazo, por ello se recomienda emplear un método de anticoncepción durante su utilización. Para más detalles sobre los antiandrógenos más utilizados ver el capítulo de Síndrome de insulinorresistencia en Endocrinología en ginecología I.177 Ketoconazol. El ketoconazol es un derivado del imidazol que inhibe la síntesis del ergosterol en los hongos. En grandes dosis, bloquea las enzimas P450c que participan en la esteroidogénesis. Su principal efecto es la inhibición de la 17,20-L y la 11β-OH, lo que puede explicar la supresión del hiperandrogenismo más que del Cs, aunque tanto la adrenal como el ovario son afectadas177 (Fig. 20.5). El ketoconazol en dosis de 400 mg/día durante varios meses puede mejorar las manifestaciones de hiperandrogenismo en el SOP. Sus efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, prurito y alteración en la función hepática. De las pacientes 10 % pueden tener una disfunción hepática transitoria, aunque la hepatotoxicidad severa es rara. No es recomendable en el tratamiento prolongado en el SOP.177 Flutamida. Es un compuesto no esteroideo que se metaboliza a hidroxiflutamida y se une los receptores androgénicos en el citoplasma y el núcleo. Tiene acción inhibitoria competitiva y efecto antagonista puro de los andrógenos en los tejidos periféricos. No obstante, algunos datos sugieren que puede reducir también la síntesis de andrógenos y/o aumentar su catabolismo con la

Fig. 20.5. Ketoconazol. Es un derivado del imidazol que en dosis de 400 mg/día durante varios meses puede mejorar el hiperandrogenismo. Puede producir náuseas, vómitos, prurito y alteración de la función hepática. No se recomienda en el tratamiento prolongado del SOP.

formación de metabolitos inactivos. La flutamida disminuye significativamente la T total y libre, la 5α-dihidrotestosterona (5αDHT), la DHEA, el DHEA-S y la A177,223,224 (Fig. 20.6). La flutamida en dosis de 250 mg tres veces al día mejora el hirsutismo después de sólo 3 meses de tratamiento. Adicionalmente, tiene un efecto favorable sobre el perfil lipídico en pacientes con SOP. En estudios comparativos ha demostrado mejores o similares resultados que la espironolactona y al parecer es el antiandrógeno con efecto más rápido para disminuir el diámetro del pelo. Las dosis menores de 250 o incluso 125 mg/día pueden ser igualmente efectivas.88,89,177,190,223 Los efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos, alteración de las pruebas de fun-

ción hepática, ictericia colostática y necesosis hepática. La hepatitis tóxica ocurre en menos 0,5 % de las pacientes, pero se han comunicado muertes por daño hepático severo. El estudio de la función hepática es obligatorio antes de iniciar el tratamiento y después de 6 a 8 semanas.177 Espironolactona. Es un diurético bloqueador de la aldosterona capaz de desplazar la DHT de sus receptores en el citoplasma y el núcleo. La espironolactona forma complejos hormona/receptor inactivos al unirse a los receptores androgénicos e interfiere la traslación de estos complejos al núcleo. Tiene un efecto adicional interfiriendo la acción de las P450c monooxigenasa que participan en la esteroidogénesis y disminuye la producción de T en el ovario177 (Fig. 20.7).

Fig. 20.6. Flutamida. Es un antiandrógeno no esteroideo con acción inhibitoria competitiva y efecto antagonista puro de los andrógenos en los tejidos periféricos. En dosis de 250 mg tres veces puede mejorar el hirsutismo después de tres meses de tratamiento. Los efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos, alteración de las pruebas de función hepática, ictericia colostática y hepatitis tóxica en menos de 0,5 % de las pacientes. Es obligatorio chequear la función hepática antes y luego de 6-8 semanas de su administración.

Fig. 20.7. Espironolactona. Es un diurético bloqueador de la aldosterona capaz de desplazar la DHT de sus receptores y formar complejos hormona/receptor inactivos. Además, interfiere la acción de la P450c monooxigenasa que participan en la esteroidogénesis y disminuye la producción de T en el ovario. En dosis de 50-200 mg/dia puede mejorar significativamente el hirsutismo en 70-75 % de las pacientes después de 6 meses de tratamiento. Los efectos secundarios incluyen molestias abdominales, diarreas, náuseas, vómitos, y trastornos menstruales.

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La espironolactona es más inocua y puede ser tan efectiva como el acetato de ciproterona. Los niveles de SBG, DHEA-S y DHEA no se modifican, pero los niveles de T disminuyen a los pocos días de tratamiento.177 En dosis de 50 a 200 mg/dia puede mejorar los síntomas del hiperandrogenismo y producir una mejoría significativa del hirsutismo en 70 a 75 % de las pacientes después de 6 meses de tratamiento. Su asociación con ciclos de estrógenos o con AO puede aumentar su eficacia y mejorar los trastornos menstruales que con frecuencia produce.177,224,225 Los efectos secundarios de la espironolactona incluyen molestias abdominales, náuseas, vómitos, diarreas y trastornos menstruales. Las dosis de 200 mg diarios pueden producir diarreas en 20 % de las pacientes y trastornos menstruales en 27 % de las mujeres tratadas. El problema puede resolverse disminuyendo la dosis o adicionando AO. La espironolactona puede disminuir la densidad ósea a largo plazo y ello es una indicación para la suspensión del tratamiento. Además, puede aumentar los niveles de insulina en ayunas y debe evitarse su uso en mujeres que utilizan inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina II, que son los hipotensores de elección en las mujeres con SOP porque pueden disminuir los niveles de T por acción sobre el sistema renina-angiotensina ovárico.177,225,226 Acetato de ciproterona. La ciproterona es un antiandrógeno esteroideo derivado de la 17α-OHP que compite con los andrógenos a nivel del receptor. Además de su acción antiandrogénica, tiene acción progestacional, antigonadotrópica, aumenta el aclaramiento metabólico de los andrógenos induciendo la producción de enzimas hepáticas y reduce indirectamente la actividad de la 5α-R.177,190 El acetato de ciproterona es un producto lipofílico y tiene una acción progestacional prolongada, de manera que el tratamiento debe interrumpirse por períodos relativamente prolongados para que se produzca el sangramiento por deprivación. Por tales motivos, se administra los primeros 10 días del ciclo y debe detenerse su 326

administración al menos 3 meses antes de intentar el embarazo, por lo que es recomendable utilizar AO durante este período177 (Fig. 20.8). La combinación de acetato de ciproterona con etinilestradiol evita los trastornos menstruales que puede producir su administración aislada. Los ciclos con 50 mg de etinilestradiol durante 21 días, asociado a 25 a 100 mg de acetato de ciproterona durante los primeros 10 días del ciclo, pueden mejorar el hirsutismo en 80 a 100 % de las mujeres luego de 6 meses de tratamiento.9,227-230 En la actualidad, las mezclas con 35 µg de etinilestradiol y 2 mg de acetato de ciproterona, en ciclos de 21 días, son muy utilizadas en el tratamiento del acné, la seborrea y el hirsutismo.177 Si la paciente no mejora con las combinaciones que contienen bajas dosis de acetato de ciproterona, pueden usarse protocolos con dosis mayores de este fármaco. La administración de 100 mg diarios de acetato de ciproterona, los primeros 10 días de un ciclo de 21 días con etinilestradiol, puede mejorar el hirsutismo en 50 % de las pacientes a los 6 meses y en 70 % al año de tratamiento, incluso en los casos más severos. Cuando se consigue una reducción

Fig. 20.8. Acetato de ciproterona. Es un antiandrógeno esteroideo derivado de la 17α-OHP que compite con los andrógenos a nivel del receptor. Los ciclos de acetato de ciproterona y etinilestradiol pueden mejorar el hirsutismo en 80 a 100 % de las pacientes después de 6 meses de tratamiento. Puede disminuir la libido y producir cansancio, aumento de peso, cefaleas, náuseas, mareos, tensión mamaria, irregularidades menstruales, cambios emocionales, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, hepatotoxicidad y aumento de los lípidos plasmáticos. Es recomendable la realización de pruebas de función hepática cada 2-3 meses al iniciar el tratamiento y cada 6 meses con posterioridad.

satisfactoria del hirsutismo, se reduce la dosis de acetato de ciproterona cada 3 a 6 meses, primero a 50 mg y luego a 25 mg diarios durante los primeros 10 días de un régimen secuencial invertido. Con posterioridad, se recomienda continuar con preparados de 2 mg de acetato de ciproterona y 35 µg de etinilestradiol; y, si se produce una recidiva del hirsutismo, se pueden adicionar 10 mg de acetato de acetato de ciproterona los primeros 10 días del ciclo.177,231 El acetato de ciproterona puede disminuir la libido y producir cansancio, cefaleas, náuseas, mareos, aumento de peso, tensión en las mamas, irregularidades menstruales y cambios emocionales. Durante su utilización, puede producirse hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, hepatotoxicidad y aumento de los triglicéridos, del colesterol total, de la LDL-colesterol y de la HDL-co lesterol. Por otra parte, el hirsutismo puede reaparecer al suspender el medicamento. Es aconsejable la realización de pruebas de función hepática cada 2-3 meses al iniciar el tratamiento y cada 6 meses con posterioridad.9,88,89,177,190,232 Finasteride. La inhibición selectiva de la actividad de la 5α-reductasa con finasteride (Proscar®), es tolerada y muy efectiva en el tratamiento del hirsutismo idiopático y de las pacientes con SOP. El finasteride bloquea la conversión de T en DHT. Por tanto, su acción aumenta los niveles de T y disminuye la 5α-DHT. En dosis de 5 mg diarios durante 6 meses produce una reducción del índice de hirsutismo en más de 50 % de las pacientes. Su efectividad en el tratamiento del

hirsutismo es similar al acetato de ciproterona y la flutamida.177,233-236 Al parecer, es la droga que tarda más en actuar pero es altamente efectiva y se ha sugerido que puede ser particularmente útil en la alopecia androgénica en las mujeres. La droga es bien tolerada y no se han hallado efectos secundarios en humanos177 (Fig. 20.9). Tratamiento de la anovulación y la infertilidad Citrato de clomifeno (CC)

El CC continúa siendo el medicamento de primera línea en el tratamiento de la infertilidad anovulatoria del SOP. Es un fármaco ampliamente disponible y bien aceptado por la seguridad y simplicidad de su uso, los pocos efectos colaterales y su bajo costo. Sin embargo, a pesar de que 50 a 90 % de las pacientes ovulan con CC, sólo 20 a 30 % logra embarazar.221,237-239 Para más detalles ver capítulo de Inductores de la ovulación en Endocrinología en ginecología I. El CC es un antiestrógeno no esteroideo que se une a los receptores de estrógeno en el hipotálamo e induce la ovulación al bloquear el feed-back negativo de los estrógenos endógenos y estimular la secreción de Gn-RH y, por tanto, de FSH y LH. El pico de E2 se produce unos 5 a 10 días después de la última tableta de CC, lo que dispara el pico de LH y determina la ovulación221 (Fig. 20.10). El ciclo con CC se inicia habitualmente 2 a 5 días después de un sangramiento espontáneo o inducido. Estudios recientes han se-

Fig. 20.9. Finasteride. Es un inhibidor selectivo de la 5α-R que bloquea la conversión de T en DHT. Su efectividad es similar al acetato de ciproterona y la flutamida. En dosis de 5 mg diarios durante 6 meses produce una reducción del índice de hirsutismo en más de 50 % de las pacientes.

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Fig. 20.10. Citrato de clomifeno. El citrato de clomifeno es un compuesto no esteroideo derivado del triaril etileno que por su similitud estructural con el dietilestilbestrol se une a los receptores estrogénicos en el hipotálamo. Por sus propiedades estrogénicas débiles no tiene efecto retroalimentador negativo sobre el hipotálamo y es capaz de desencadenar los mecanismos ovulatorios en pacientes con posibilidad de aumentar la liberación de Gn-RH y gonadotropinas. Aunque puede inducir la ovulación en 50-90 % de las pacientes, solo en 20-30 % se logra el embarazo.

ñalado un crecimiento folicular más rápido, un intervalo de tiempo mayor libre de la acción del CC y un mayor porcentaje de embarazo cuando el ciclo se inicia el día 1 en pacientes con infertilidad inexplicada. La dosis de inicio es de 50 mg diarios durante 5 días, aunque puede disminuirse la dosis a 25 mg cuando la mujer pesa menos de 45 kg o tiene marcados efectos secundarios con la dosis estándar de 50 mg diarios. Si la anovulación persiste, se puede incrementar la dosis en 50 mg diarios, cada 1 a 2 ciclos, hasta alcanzar la dosis máxima de 250 mg diarios durante 5 días.221,240 Puede producirse un fallo ovulatorio y un fallo de embarazo con el CC. Se considera que existe un fallo ovulatorio y la paciente no es respondedora al CC si no se consigue la ovulación con las dosis máximas convencionales de 250 mg diarios durante 5 días y cuando no se logra el embarazo después de 6 a 12 ciclos ovulatorios. Sin embargo, la proporción de pacientes que necesitan más de 150 mg de CC por día es pequeña y el número de ciclos ovulatorios disminuye marcadamente por encima de esta dosis. Por tanto, muchos autores consideran la dosis de 150 mg diarios, e incluso 100 mg diarios durante 5 días, como el valor límite para determinar las pacientes no respondedoras al CC. 23, 221 Entre las mujeres que ovulan y embarazan con CC, 70 a 80 % embaraza con dosis

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de 150 mg diarios mientras que 15 a 28 % requiere dosis mayores. En general, mientras más severas son las alteraciones hormonales y ultrasonográficas menores son las posibilidades de inducir la ovulación con CC. 221 Aproximadamente 10 a 25 % de las pacientes con SOP son resistentes o no respondedoras al CC. Estas mujeres generalmente son candidatas para utilizar esquemas con gonadotropina menopáusica humana (hMG) + hCG; aunque pueden intentarse otras medidas, como la prolongación de la duración de la administración del CC o su combinación con metformina, glucocorticoides, hCG, Gn-RHp y bromocriptina.221 FSH y gonadotropinas humanas

Una de las principales complicaciones del tratamiento con gonadotropinas en el SOP es el desarrollo multifolicular y el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Por tanto, se han hecho grandes esfuerzos para desarrollar protocolos de estimulación que disminuyan la cohorte folicular y logren un desarrollo monofolicular. Ver el capítulo de Inductores de la ovulación en Endocrinología en ginecología I. Cada folículo tiene un umbral individual para la FSH, que disminuye con el aumento de los receptores de esta hormona inducido por los niveles crecientes de E 2 durante la fase folicular, lo que hace más sensible el folículo al estímulo de la FSH al final de

la fase folicular. El umbral de respuesta de cada paciente es determinado por la concentración de FSH que permite al folículo más maduro y sensible continuar su desarrollo. La dosis umbral, o dosis menor, es la cantidad de FSH con la cual una mujer amenorreica responde con un crecimiento folicular normal; es decir, monofolicular. La dosis umbral varía hasta 10 veces de una mujer a otra, pero generalmente es muy estable de ciclo a ciclo por períodos de tiempo prolongados en cada mujer, incluso antes y después del embarazo. No obstante, cuando la mujer comienza el climaterio, el umbral se eleva marcadamente haciendo a la mujer mucho menos sensible a las gonadotropinas.23 Una pequeña diferencia de 10 % de la dosis de FSH puede determinar si se produce o no el desarrollo folicular; mientras que una diferencia de 30 % puede determinar que no se produzca el crecimiento folicular o que se provoque un desarrollo multifolicular. Por tanto, no debe incrementarse la dosis de gonadotropinas más de 30 % de la dosis precedente. El umbral de FSH se relaciona mejor con la concentración de la hormona en el suero que con la cantidad de ampolletas usadas por la mujer; y varía entre 4,3 a 8,2 U/L en mujeres con ciclo menstrual normal inhibidas con Gn-RHa y entre 4,7 a 8,2 U/L en mujeres con SOP. Las variaciones en la dosis de ciclo a ciclo, en la misma mujer, parecen estar en el rango de media ampolleta en la mayoría de las pacientes.23 Dosis de media ampolleta de FSH por encima del umbral estimulan el crecimiento de todos los folículos capaces de responder. El número de folículos estimulado varia de 0 a 14 en mujeres con ciclo menstrual regular y de 6 a 25 pacientes con SOP. Este aumento de la sensibilidad de los folículos ováricos a la FSH explica porque las mujeres con SOP desarrollan una cohorte folicular excesiva y son más propensas a la hiperestimulación ovárica.23,241 Los esquemas inductores de la ovulación con dosis bajas de FSH (low-dose) e incrementos progresivos de la dosis (step-up) se desarrollaron para disminuir la relación LH/FSH, eliminar los efectos adversos de los niveles elevados de LH y evitar el SHO.

Con posterioridad se encontró que no había diferencia con el uso de FSH o de hMG, lo que sugiere que el desarrollo monofolicular es inducido por el propio esquema y no por las preparaciones purificadas de FSH.23 El esquema con dosis bajas e incrementos progresivos es el método de elección en pacientes con SOP resistentes al CC. Estos esquemas administran 37,5 a 75 U diarias de FSH o hMG y si se detecta un folículo activo (folículo > 10 mm y/o E2 ≥ 80 pg/mL) se mantiene la dosis hasta que el folículo dominante alcance un diámetro de 18 mm. Si el día 15 no se detecta un folículo activo, se hacen incrementos de la dosis de 37,5 U semanales hasta un máximo de 225 U/dia. Si se observa maduración folicular, se mantiene la dosis utilizada hasta la maduración del folículo23,242,243 (Fig. 20.11). Schoemaker,23 utiliza un esquema de bajas dosis con incremento que comienza a administrar 50 a 75 U de FSH pura por vía i.m., desde el tercer día de un sangrado espontáneo o inducido con P. La administración de FSH es monitorizada por US y E2 plasmático. Si se detectan signos de desarrollo folicular (folículo ≥ 12 mm de diámetro o duplicación de los niveles basales de E2) se continúa la estimulación con FSH, sin aumentar la dosis en ninguna circunstancia, hasta que el folículo dominante alcance 18 mm de diámetro. En este momento se administran 5 000 a 10 000 U de hCG por vía i.m. para completar la maduración del ovocito e inducir la ovulación. Por el contrario, no se debe administrar la hCG, o la paciente puede remitirse para FIV, cuando el folículo dominante es de 18 mm y existen más de 3 folículos mayor que 16 mm, más de 6 folículos mayor que 13 o los niveles de E2 son mayores que 3 000 pmol/L. No es necesario soporte con P ni con hCG durante la fase luteal y no debe usarse Gn-RHa combinado con el esquema de baja dosis con incremento.23 Si al concluir los primeros 10 días de administración de FSH no hay signos de crecimiento folicular, se aumenta la dosis media ampolleta, lo que se repite cada 7 días mientras no se produzca el crecimiento folicular. Si se produce un crecimiento multifolicular durante el primer ciclo de 1 ampolleta, el próximo

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Fig. 20.11. Esquema de baja dosis con incrementos. Se administra hMG o FSH en dosis de 37,5-75 U diaria y si después de 15 no se detecta un folículo activo se eleva la dosis 37,5 U semanal hasta detectar un folículo > 10 mm y/o E 2 ≥ 80 pg/mL o hasta una dosis máxima 225 U diarias. Si se detecta un folículo activo se mantiene la dosis hasta que alcance un diámetro de 18 mm y se administran 5 000-10 000 U de hCG para completar la maduración final del ovocito e inducir la ovulación. FSH: hormona foliculoestimulante. FA: folículo activo. FM: folículo maduro. MF: maduración folicular. Ver texto.

ciclo se inicia con media ampolleta diaria. Si la mujer no queda embarazada en el primer ciclo, el ciclo siguiente debe comenzarse con media ampolleta menos que la dosis máxima del ciclo previo y la dosis se mantiene por 7 días para observar la respuesta.23 Con los esquemas de baja dosis se logra inducir la ovulación en 72 a 85 % de los ciclos, con un desarrollo monofolicular en 72 % de ellos. El porcentaje de embarazo por ciclo es de 13 %, con 45 % de las mujeres embarazadas, 6 % de los embarazos múltiples y un índice acumulativo de embarazo de 59 % y 72 % luego de 6 y 12 ciclos, respectivamente. El porcentaje de hiperestimulación ovárica ligera por ciclo es de 4,9 % y el porcentaje de aborto es de 25 %.23 Análogos de la Gn-RH (Gn-RHa)

La Gn-RH es un decapéptido (Glu-HisTrp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH) que sufre una rápida degradación en la posición 6 por acción de endopeptidasas, por lo que tiene una vida media de sólo 2 a 5 min. Los Gn-RHa se desarrollaron a partir de modificaciones de la estructura de la hormona natural, lo que le confiere mayor estabilidad y afinidad por el receptor en el caso de los agonistas, o afecta su acción en el caso de los antagonistas.

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Los derivados agonistas se desarrollaron a partir de la sustitución de la glicina de la Gn-RH en la posición 10 y de mayor importancia su sustitución en la posición 6. Estas modificaciones le proporcionan una mayor afinidad por el receptor, una mayor capacidad para activar los mecanismos posreceptores, una mayor estabilidad y una vida media más prolongada al derivado sintético. Inicialmente, los agonistas fueron utilizados para estimular la secreción de gonadotropinas debido a su efecto inicial estimulador; aunque con posterioridad, se usaron por su efecto desensibilizador para inhibir la secreción de gonadotropinas y producir un hipogonadismo hipogonadotrópico reversible.244 Los compuestos antagonistas de la Gn-RH son decapéptidos en los que se han sustituido los aminoácidos de la posición 1; 2; 3; 6 y 10. Los análogos antagonistas mantienen la capacidad de unirse a los receptores de la Gn-RH, pero han perdido la actividad de la hormona nativa y producen una rápida disminución de los niveles de LH, de FSH y de las α-subunidades de estas hormonas glucoproteicas. Por tanto, a diferencia de los agonistas, los antagonistas no tienen efecto estimulador inicial o flare-up, sino un efecto depresor inmediato que es dosis dependiente y que cesa al suspender la medicación.244

La administración no pulsátil o continua de Gn-RH agonista tiene un efecto inicial estimulador, o efecto flare-up, que aumenta los niveles basales de FSH y LH y alcanza su máximo a los 3 días. Con posterioridad, si se mantiene la administración del análogo, se produce el efecto de desensibilización o down regulation de los receptores de la Gn-RH que suprime la liberación de LH en las 2 a 3 semanas siguientes. Los niveles de FSH no se suprimen totalmente e incluso pueden tener un aumento gradual después de 2 semanas de supresión hipofisaria. El E2, la T y la A tienen un aumento inicial y una declinación gradual con posterioridad. Cuando se interrumpe la administración del análogo en pacientes con SOP, la relación LH/FSH aumenta después de 7 a 10 días y vuelve a los niveles basales pretratamiento en un período de 3 semanas.245 Los Gn-RH agonistas se han utilizado en los esquemas de inducción de la ovulación en el SOP combinados con las gonadotropinas, para reducir la concentración de LH durante la fase folicular del ciclo, eliminar la luteinización prematura, aumentar el porcentaje de ovulación y embarazo, y disminuir el porcentaje de abortos. No obstante, los resultados no han sido los esperados y no se ha demostrado concluyentemente que los agonistas mejoren la fecundidad en el SOP; aunque se ha hallado que los agonistas pueden disminuir el porcentaje de abortos en pacientes con SOP tratadas con técnica de FIV.245,246 Los Gn-RH antagonistas constituyen una nueva posibilidad terapéutica para corregir la hipersecreción de LH en el SOP. No obstante, su utilización ha demorado debido a las respuestas alérgicas que producen.244 Los antagonistas actúan por mecanismo de inhibición competitiva y carecen de efecto flareup, pues no tienen acción intrínseca. Tampoco tienen efecto desensibilizador o downregulation de los receptores y la función se reasumen casi inmediatamente al suspender el tratamiento. Los antagonistas de tercera generación, como el Cetrorelix® y el Ganirelix®, tienen efecto más potente, duración más prolongada y menos efectos colaterales locales y sistémicos. Ambos fármacos inducen

un hipogonadismo inmediato y transitorio por supresión de la secreción de LH y FSH, y han sido utilizado satisfactoriamente para prevenir el pico de LH en los ciclos espontáneos y estimulados.244,247 Al parecer, los antagonistas son más fáciles de utilizar, más seguros y teóricamente con mayores ventajas que los agonistas en el SOP. No obstante, la experiencia con ellos es limitada, lo que obliga a ser cuidado con el uso de estas nuevas drogas.244 Tratamiento quirúrgico

Las principales complicaciones del tratamiento con los inductores de la ovulación en el SOP son la hiperestimulación ovárica y el embarazo múltiple, complicaciones que no se presentan con el tratamiento quirúrgico. Las mujeres obesas son las que tienen menos probabilidad y son menos elegibles para tratamiento quirúrgico. La resección en cuña de los ovarios se ha abandonado en la actualidad debido a las adherencias posoperatorias y por el desarrollo de procedimientos laparoscópicos menos traumáti-cos y más económicos.248 Resección en cuña. La resección en cuña de los ovarios puede inducir la ovulación en 25 a 86,7 % de las pacientes con SOP, pero puede producir infertilidad tubaria por adherencias periováricas y aumentar el riesgo de embarazo ectópico. Por estos motivos y por razones económicas se utilizan con mayor frecuencia en la actualidad los procedimientos laparoscópicos.31 Cirugía laparoscópica. Se han utilizado diversos métodos laparoscópicos para inducir la ovulación en pacientes con SOP, como las biopsias ováricas múltiples y la electrocauterización con corriente unipolar o punción de la superficie ovárica con láser. De las pacientes 82 % pueden ovular espontáneamente o responder a los inductores después de la cauterización de los ovarios. El promedio de establecimiento de la ovulación es de 23 ± 6 días y puede producirse embarazo en 59,2 % de las mujeres con rangos de 20 a 88 %. La principal ventaja de la cauterización del ovario es que no aumenta el riesgo de embarazo múltiple y no necesita la monitorización de los inductores de la

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ovulación. Las principales complicaciones se relacionan con las adherencias posoperatorias que pueden verse en 20 % de los casos.249 250 Los mejores resultados se han obtenido en pacientes anovuladoras delgadas, resistentes al CC y que tienen niveles elevados de LH sérica. La obesidad, el índice de masa corporal mayor que 30 kg/m2 y la infertilidad que no es producida por anovulación son contraindicaciones de la cirugía laparoscopia.248 La laparoscopia con diatermia del ovario puede restaurar la ovulación en pacientes con SOP no respondedoras al CC. La diatermia del ovario puede lograr un índice acumulativo de embarazo de 62 % a los 6 meses, con 54 % de nacidos vivos; y después de 12 meses puede alcanzar índices de 73 % y 62 %, respectivamente. Además, se ha comunicado que puede mejorar los resultados de la FIV.45,251 Se ha sugerido que la respuesta del ovario a la diatermia determina una cascada de acontecimientos en los que participan factores de crecimiento, entre ellos el IGF-I, que interactúan con la FSH estimulando el crecimiento folicular y la producción de GnSAF, lo que disminuye la concentración de LH. 45 Fertilización in vitro

El porcentaje de embarazo con CC y hMG es menor en el SOP que en el resto de las infértiles. Sin embargo, con la técnica de FIV se obtiene un porcentaje de embarazo similar a los otras causas de infertilidad. Por tanto, la técnica ofrece una alternativa a las mujeres con SOP que no logran embarazar con otros métodos. Las pacientes con SOP tienen una alta sensibilidad a las gonadotropinas, con un aumento de la respuesta ovárica y niveles extremadamente altos de E2, lo que puede disminuir la calidad de los ovocitos y afectar la implantación del embrión.252 Sin embargo, los ovocitos donados de pacientes con SOP tienen igual porcentaje de fertilización, implantación y embarazo que los de mujeres controles, lo que sugiere que la calidad de los ovocitos no se altera en la mayoría de las pacientes con SOP.252 Comparadas con las

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pacientes con infertilidad tubaria, las pacientes con SOP tratadas por FIV tienen mayor número de folículos (19,4 vs 5,4) y menor porcentaje de fertilidad (40,4 vs 67,7 %) y de clivaje (34,4 vs 65,5 %). Sin embargo, el número de embarazo por ciclos es similar (30,7 vs 29,7 %). Además, se ha señalado una menor dosis de hMG y un mayor porcentaje de embarazos múltiples y de hiperestimulación ovárica en las pacientes con SOP. Al parecer, el menor porcentaje de fertilización de las pacientes con SOP puede ser compensado por el mayor número de ovocitos obtenido en ellas.252 En la actualidad, los Gn-RHa se usan rutinariamente en los programas de FIV, aunque su utilidad en pacientes con SOP es cuestionada por algunos. De manera general, los protocolos con análogos requieren mayor cantidad de gonadotropina y una duración mayor del tratamiento; y no tienen diferencias significativas en el número de ovocitos obtenidos, ni en el porcentaje de fertilización o de embarazo comparado con los esquemas con hMG sin análogos. No obstante, algunos autores han tenido mejores resultados con Gn-RHa en pacientes con SOP, comparado con los esquemas de hMG sola, en el porcentaje de fertilización (62,2 vs 50,6 %) y de embarazo por transferencia (27,4 % vs 15,5 %). Además, los protocolos con Gn-RHa disminuyeron el porcentaje de aborto y aumentaron el número de recién nacidos vivos. 252 Al parecer, el mayor beneficio que se obtiene con los análogos en el SOP es la capacidad de estos agentes de reducir los niveles de LH durante la fase folicular del ciclo menstrual. Este efecto disminuye las cancelaciones y el porcentaje de aborto y puede contribuir a mejorar la calidad de los embriones en estos pacientes.252 Marci y colaboradores,242 utilizaron con excelentes resultados un esquema con bajas dosis de FSH en pacientes con SOP que habían tenido SHO con los esquemas de estimulación estándar con hMG. Con este esquema el número de ampolletas utilizadas, los niveles de E2 y el número de ovocitos obtenidos fueron significativamente menores que con el protocolo estándar; pero lograron un alto porcentaje de implantación

(21,8 %) y de embarazo clínico (38,4 %), con un índice acumulativo de nacimientos de 41,6 % por ciclo y 52,5 % por pacientes. Recientemente se ha desarrollado la técnica de maduración de los ovocitos in vitro, técnica prometedora que elimina el riesgo de la inducción de la ovulación en pacientes con SOP. En ella, los ovocitos inmaduros son obtenidos por ultrasonografía de folículos de 2 a 10 mm en mujeres no tratadas. Con posterioridad, son madurados y transferidos. Con esta técnica se ha logrado 34 % de fertilización y ya se ha logrado obtener el primer embarazo.252,253 Tratamiento de los trastornos metabólicos Insulinosensibilizadores

Los insulinosensibilizadores son una nueva opción terapéutica en las pacientes con SOP, pues mejoran la sensibilidad a la insulina y las anomalías reproductivas del SOP. 31, 264-256 Las mujeres no obesas con SOP que no tienen IR requieren especial consideración, pues no responden a los insulinosensibilizadores y pueden no tolerar el medicamento. Por ello, en toda paciente con SOP debe hacerse una PTG-O midiendo glucemia e insulinemia antes de seleccionar a las pacientes para tratamiento con insulinosensibilizadores. 31 Para más detalles sobre los insulinosensibilizadores ver el capítulo de Síndrome de insulinorresistencia en Endocrinología en ginecología I. Clorhidrato de metformina. La metformina suprime la neoglucogénesis hepática, aumenta la sensibilidad a la insulina y disminuye los niveles de insulina circulante. En el SOP, puede disminuir los niveles de andrógeno plasmático y restablecer las

menstruaciones en 25 a 79 % de las mujeres, con 80 % de los ciclos ovulatorios. Estos cambios se producen independientemente de los cambios en el IMC. Además, recientemente se ha señalado que puede mejorar el hiperandrogenismo adrenal, los resultados de la FIV y que administrada durante el embarazo puede disminuir la frecuencia de DMG y el porcentaje de abortos en el primer trimestre en las pacientes con SOP. Administrada en dosis de 500 mg tres veces al día en mujeres no respondedoras al CC, puede restablecer la ovulación espontánea en 40 % de las pacientes y alrededor de 90 % ovulan cuando se asocia con el CC.31,257-273 Heard y colaboradores,274 hallaron que 69 % de las pacientes que ovulan con metformina logran embarazar en menos de 6 meses. Por el contrario, otros autores no señalan mejoría en la ovulación en pacientes resistentes al CC tratadas con el clorhidrato de metformina 275 (Fig. 20.12). Derivados de la tiazolidinadiona. La troglitazona es un insulinosensibilizador derivado de la tiazolidinadiona que reduce la IR y disminuye los niveles plasmáticos de insulina. Mejora la sensibilidad a la insulina y reduce los niveles de andrógenos circulantes en el SOP. Las dosis de 400 mg/día son más efectivas que las dosis de 200 mg/día. Puede inducir la ovulación en 42 a 57 % de las mujeres con SOP y su asociación con CC induce la ovulación en 73 % de las pacientes con SOP resistente al CC. La troglitazona puede producir alteración de las pruebas hepáticas y en casos raros se ha comunicado necrosis hepática con su uso, por lo que en la actualidad se ha retirado del mercado y se prefiere utilizar la pioglitazona o la rosiglitazona276-280 (Fig. 20.13).

Fig. 20.12. Clorhidrato de metformina. Es un hipoglucemiante oral del tipo de las biguanidas que suprime la neoglucogénesis hepática, aumenta la sensibilidad a la insulina y disminuye los niveles de insulina circulante. Puede disminuir los niveles de andrógeno plasmáticos y restablecer las menstruaciones en 50 % de las mujeres con SOP, con 80 % de los ciclos ovulatorios.

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Fig. 20.13. Troglitazona. Es el primer miembro de una nueva clase de hipoglucemiante orales derivado de la tiazolidinadiona. Aumenta la sensibilidad a la insulina, promueve la utilización periférica de glucosa y suprime la neoglucogénesis hepática. Puede inducir la ovulación en 42 % de las mujeres con SOP y su asociación con CC induce la ovulación en 73 % de las pacientes resistentes a este medicamento.

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Capítulo AMENORREA Y ANOVULACIÓN CRÓNICA AMENORREA PRIMARIA Defectos del desarrollo gonadal Disgenesia gonadal turnerianas y sus variantes Disgenesia gonadal pura Disgenesia gonadal mixta Hermafroditismo verdadero Defecto del desarrollo de los gonaductos Disgenesias müllerianas Folículos ováricos insensibles a las gonadotropinas Síndrome de los ovarios resistentes Déficit de 17α-hidroxilasa Enfermedades hipotálamo-hipofisarias Defectos de la diferenciación de los genitales Seudohermafroditismo masculino Seudohermafroditismo femenino Otras causas AMENORREA SECUNDARIA Pacientes con producción esteroidea ovárica normal Pacientes con producción esteroidea ovárica disminuida Pacientes con niveles elevados de gonadotropinas Pacientes con niveles disminuidos o normales de gonadotropinas

La amenorrea y la anovulación crónica se presentan generalmente asociadas, aunque no son términos sinónimos y pueden existir independientemente. No obstante, por la estrecha relación entre ambas alteraciones las consideraremos juntas en este capítulo. La amenorrea es un síntoma producido por alteraciones en el eje gonadal o en el tracto genital. Sus causas son variables y para precisarlas pueden ser necesarias pruebas diagnósticas costosas e invasivas. La amenorrea puede presentarse en mujeres de apariencia normal, o asociarse a síntomas de hipogonadismo o de hiperandrogenismo, lo que modifica considerablemente el cuadro clínico y orienta sobre su causa.1-11 La amenorrea se considera primaria si no se presenta la primera menstruación des-

Pacientes con producción esteroidea ovárica aumentada Tumores ováricos feminizantes Tumores ováricos masculinizantes Síndrome de ovarios poliquísticos (sop) Hipertecosis estromal ovárica (heo) Tumores productores de hcg Tumores ováricos no funcionantes Quiste del ovario EVALUACIÓN DE LA PACIENTE AMENORREICA ANOVULACIÓN CRÓNICA Anovulación crónica de causa central Anovulación crónica de causa hipotalámica Déficit de gonadotropinas (hipogonadismos hipogonadotrópicos) Anovulación crónica por hiperprolactinemia Anovulación Crónica por Feed-Back inadecuado Síndrome de ovarios poliquísticos Anovulación crónica por alteraciones endocrinas y metabólicas Síndrome de Cushing Disfunción tiroidea BIBLIOGRAFÍA

pués de los 16 años de edad y secundaria si la ausencia de la menstruación se prolonga durante un período de 6 o más meses en mujeres que ya han menstruado con anterioridad. Por su parte, la oligomenorrea es la demora de la menstruación más de 35 días y menos de 6 meses. Muchas causas de oligomenorrea son también causas de amenorrea secundaria y anovulación crónica. Así, en la evolución habitual de los trastornos menstruales del síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), después de un período más o menos largo de menstruaciones normales, estas se espacian y se establece una oligomenorrea, con un cuadro de anovulación crónica e infertilidad que evoluciona hacia la amenorrea secundaria.12-15

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AMENORREA PRIMARIA

Las pacientes con amenorrea primaria pueden tener características clínicas y causas diferentes a las pacientes con amenorrea secundaria. De las pacientes 60 % con amenorrea primaria tiene un defecto en el desarrollo embriológico de las gónadas, de los gonaductos o de los genitales externos. En 40 % restantes, las alteraciones más frecuentes son el SOP, la pubertad demorada idiopática, los hipogonadismos hipogonadotropos, el síndrome de los ovarios resistentes y otras enfermedades endocrinas. En general, 50 % de las pacientes con amenorrea primaria tiene un daño ovárico primario. 16 En este capítulo se consideran brevemente las principales causas de amenorrea primaria, ya que la mayoría de ellas se trata con mayor extensión en el capítulo de Hipogonadismo femenino, en Endocrinología en ginecología I y en los capítulos de Trastornos de la diferenciación gonadal, Seudohermafroditismo femenino y Tumores hipotálamo-hipofisarios, en este volumen. En el cuadro 21.1 se señalan las causas de amenorrea primaria. Defectos del desarrollo gonadal Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes

La disgenesia gonadal turneriana y sus variantes se caracterizan por el infantilismo sexual, la baja talla, el retraso mental y un conjunto de anomalías somáticas que conforman el fenotipo turneriano característico (Fig.21.1). Las anomalías más frecuentes del síndrome de Turner en el cráneo y la cara son: implantación baja de las orejas; pliegues epicánticos en los ojos (25 %), y arco del paladar elevado (36 %). Cuello: cuello alado o en esfigie (46 %); cuello corto y ancho (74 %), e implantación baja del cabello en la nuca (71 %). Tórax: tórax en escudo (53 %); teletelia, y pezones invertidos. Aparato cardiovascular: coartación de la aorta, y defectos en el tabique ventricular (10-16 %). Renales: uréter doble; agenesia renal unilate-

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Cuadro 21.1. Causas de amenorrea primaria 1. Defectos del desarrollo gonadal Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes Disgenesia gonadal pura Disgenesia gonadal mixta Hermafroditismo verdadero 2. Defectos del desarrollo de los gonaductos Disgenesia mülleriana (Malformaciones uterovaginales) 3. Folículos ováricos insensible a las gonadotropinas Síndrome de los ovarios resistentes Déficit de 17α-hidroxilasa 4. Enfermedades hipotálamo-hipofisarias Déficit selectivo de gonadotropinas Panhipopituitarismo idiopático Hipopituitarismos secundarios 5. Defectos de la diferenciación de los genitales A. Seudohermafroditismo masculino Agonadismo o síndrome de regresión testicular Falta de respuesta testicular a la hCG y a la LH Defectos en la síntesis de testosterona Resistencia periférica a los andrógenos Defecto de la 5α-reductasa Seudohermafroditismo masculino disgenético Persistencia de los conductos müllerianos Estrógenos y progestágenos usados durante el embarazo B. Seudohermafroditismo femenino Exceso de andrógenos durante la vida fetal Fuente androgénica fetal Fuente androgénica materna Seudohermafroditismo femenino teratogénico 6. Otras causas Enfermedades sistémicas Pubertad demorada

ral, y riñones en herradura (38 %). Aparato digestivo: telangiectasias gastrointestinales. Piel y sistema linfático: nevos pigmentados (63 %); hemangiomas capilares, y linfedema neonatal (39 %). Uñas: uñas hipoplásicas o malformadas (66 %). Sistema esquelético: cubitus valgus (54 %); clinodactilia del quinto dedo de la mano y IV metacarpiano

nacer, la baja talla, las anomalías somáticas y la alta letalidad de los embriones 45,X.30 Se considera que más de 99 % de los embriones 45,X son abortados, que más del 50 % de los abortos espontáneos del primer trimestre están relacionados con anomalías cromosómicas y que la monosomía 45,X se halla en 20 % de los fetos abortados con anomalías cromosómicas.17 Disgenesia gonadal pura

Fig. 21.1. Paciente con disgenesia gonadal turneriana. Baja talla, cuello corto, ausencia de caracteres sexuales secundarios. Tomado de Güell R. Anomalías de la diferenciación sexual. En: Temas de endocrinología Infantil. R Güell, Ed. Instituto Cubano del Libro. Editorial Organismo La Habana 1974:261.

corto (48 %); vértebras cervicales hipoplásicas, y vértebras lumbares cuadradas.8,17,20 Las gónadas carecen de ovocitos y están constituidas por un estroma fibroso denso que forma un cordón o banda blanquecina de unos 2 a 3 cm de longitud y 0,5 cm de ancho. Estas bandas blanquecinas son conocidas como gónadas acintadas y también como streak gónadas. Las anomalías del número o de la morfología del cromosoma X caracterizan al síndrome de Turner. La monosomía gonosómica 45,X es propia de la forma clásica del síndrome. Además, pueden producirse mosaicismos, deleciones, translocaciones y los isocromosomas del cromosoma X, que originan las diferentes variantes clínicas del síndrome de Turner; tales como, los mosaicismos, las deleciones, las translocaciones, el cromosoma anular, el isocromosoma del brazo largo y el isocromosoma del brazo corto del cromosoma X.21-29 Las células 45,X tienen un ciclo celular lento, lo que quizás explique el bajo peso al

Son pacientes con infantilismo sexual y gónadas acintadas o streak gónada, pero con talla normal o alta, con pocas o ninguna anomalía somática turneriana y con cariotipo 46,XX o 46,XY.31-33 A diferencia del síndrome de Turner, es frecuente su aparición en varios hermanos, aunque existen casos esporádicos.34-36 En pacientes portadoras de cromosoma Y, es aconsejable la gonadectomía profiláctica por el alto riesgo de malignización.37,38 Disgenesia gonadal mixta

La característica esencial de la disgenesia gonadal mixta es el desarrollo gonadal asimétrico, con streak gónada de un lado y un testículo o un tumor de células germinales en el lado contrario.39-42 Los genitales externos generalmente son ambiguos y pueden hallarse estructuras derivadas de ambos gonaductos en los genitales internos. El útero puede ser hipoplásico y del lado donde se halla el testículo se pueden desarrollar estructuras wolfianas, en lugar de las trompas. Generalmente, no se afecta la talla y la mayoría de los pacientes son criados como niñas. Durante la pubertad aparecen signos de virilización, sobre todo en los pacientes con testículos bien diferenciados. El cariotipo es un mosaicismo 45,X/46,XY. en 15 a 20 % de los pacientes con este cariotipo puede desarrollarse un tumor de células germinales, gonadoblastoma o germinoma, que puede ser maligno.38,42-45 En estos pacientes, es recomendable la gonadectomía profiláctica para evitar la virilización y la posibilidad de malignización del testículo disgené-tico (Fig. 21.2 y 21.3).

345

Fig. 21.2. Paciente con disgenesia gonadal mixta. Genitales externos ambiguos. Genitales internos formados por útero y trompas. Gonadoblastoma del lado izquierdo. Cariotipo X/XY/XYY. Tomado de Güell R. Anomalías de la diferenciación sexual. En: Temas de endocrinología Infantil. R Güell, Ed. Instituto Cubano del Libro. Ed. Organismo, La Habana, 1974: 261.

Fig.21.3. Disgenesia gonadal mixta. Genitales ambiguos. Falo con hipospadia escrotal y escrotos vacíos. Tomado de Güell R. Anomalías de la diferenciación sexual. En: Temas de endocrinología Infantil. R Güell, Ed. Instituto Cubano del Libro. Ed. Organismo, La Habana, 1974:261.

Hermafroditismo verdadero

Defectos del desarrollo de los gonaductos

El hermafroditismo verdadero es muy poco frecuente y su diagnóstico sólo puede hacerse por el hallazgo de testículo y ovario en un mismo paciente, o por la presencia de ovoteste.46-48 Los genitales externos generalmente son ambiguos, pero pueden ser masculinos o femeninos normales. El desarrollo de los conductos gonadales se corresponde con la gónada del mismo lado y es generalmente femenino del lado del ovoteste. El cariotipo es 46,XX o 46,XY, aunque se han descrito pacientes con mosaicismos 46,XX/ 46,XY, 45,X/46,XY y 46,XX/47,XXY.49,50 De los hermafroditas verdaderos 65 % pueden tener menstruación y puede haber embarazo en algunos pacientes.51 El gonadoblastoma es menos frecuente que en la disgenesia gonadal mixta.52

Disgenesias müllerianas (malformaciones uterovaginales o síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser)

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Las disgenesias müllerianas comprenden una amplia variedad de alteraciones en el desarrollo de los gonaductos femeninos. Por su frecuencia, estas malformaciones constituyen la segunda causa de amenorrea primaria. Las malformaciones uterovaginales son hereditarias en algunas familias, con un patrón autosómico dominante limitado al sexo.45,53-55 El dietilestilbestrol usado durante el embarazo es capaz de producir malformaciones uterinas en el feto femenino y su uso puede aumentar la frecuencia del síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser.56

Los conductos müllerianos originan las trompas de Falopio, el útero y el tercio superior de la vagina. La agenesia vaginal asociada a la ausencia del cuerpo y cuello uterino es la forma más frecuente de las disgenesias müllerianas. Por el contrario, la ausencia aislada del cuello uterino es la forma más rara.57-60 El cuadro clínico típico del síndrome de Mayer-Rokitansky es la amenorrea primaria, en una paciente con función ovárica normal, caracteres sexuales secundarios y genitales externos normales. La vagina puede estar ausente o ser hipoplásica, el útero puede ser normal bicorneado o ausente y el cariotipo es 46,XX.45,54,61,62 Recientemente, Gorgojo y colaboradores,63 publicaron el único caso descrito hasta el momento de agenesia ovárica bilateral en una paciente con disgenesia mülleriana. Las anomalías uterovaginales se asocian con frecuencia a malformaciones congénitas de las orejas, de las vías urinarias, las extremidades superiores e inferiores y de las vértebras lumbosacras.45,54,64 Si el útero está desarrollado pero no está comunicado con el exterior, se producen dolores abdominales cíclicos coincidentes con el sangrado endometrial y puede producirse un hematocolpo. La incisión quirúrgica resuelve el himen imperforado o los tabiques vaginales. En caso de agenesia o hipoplasia vaginal, es necesario la reconstrucción o el estiramiento de la vagina.65-67 Folículos ováricos insensibles a las gonadotropinas Síndrome de los ovarios resistentes

El síndrome de los ovarios resistentes, o síndrome de Savage, se caracteriza por niveles elevados de gonadotropinas endógenas, resistencia o hiposensibilidad ovárica a las gonadotropinas exógenas, folículos primordiales normales pero que no maduran, cariotipo 46,XX, diferenciación sexual normal y amenorrea primaria o secundaria.68-73 Se considera que la insensibilidad a las gonadotropinas se debe a un defecto en el receptor de la FSH o a una alteración en los mecanismos de traducción posreceptor.73

Déficit de 17α -hidroxilasa (17α α-OH)

En el déficit de 17α-hidroxilasa (17α-OH) se ha descrito un cuadro de insensibilidad folicular a las gonadotropinas, similar al hallado en el síndrome de Savage. En este defecto enzimático no se sintetiza androstenodiona (A), ni testosterona (T), metabolitos precursores de la estrona (E1) y el estradiol (E2). El defecto de 17α-OH produce un hipogonadismo hipergonadotrópico, con folículos ováricos similares a los del ovario resistente. Se diferencia de este, por la elevación de los niveles plasmáticos de hormona adrenocorticotropa (ACTH), de progesterona (P) y de desoxicorticosterona (DOC). Esta última hormona provoca retención de sal, alcalosis hipopotasémica e hipertensión arterial. Los glucocorticoides mejoran todas estas alteraciones, pues inhiben la liberación de ACTH y cesa la secreción adrenal excesiva de los metabolitos esteroideos responsables de la sintomatología.74,75 Enfermedades hipotálamo-hipofisarias

Las enfermedades hipotálamo-hipofisarias pueden producir un déficit de hormona foliculoestimulante (FSH) y/o luteinizante (LH) aislado; o que forma parte de un déficit múltiple de hormonas hipofisarias. Los déficit selectivos de gonadotropinas pueden presentarse de forma familiar o esporádica. El síndrome de Kallmann, también conocido como displasia olfatogenital, es una enfermedad genética autosómica dominante. Se caracteriza por el hipogonadismo hipogonadotrópico prepuberal de causa hipotalámica, la anosmia o la hiposmia, la agenesia parcial o completa de los bulbos olfatorios y las anomalías de la línea media craneofacial, como el paladar hendido y el labio leporino.76-80 En ocasiones, los déficit selectivos de gonadotropinas se asocian a otros síndromes complejos y raros. Para más detalles revisar el capítulo de Hipogonadismo femenino en el volumen Endocrinología en ginecología I. En el panhipopituitarismo idiopático, no se logra demostrar la causa del déficit hipofisario múltiple; a diferencia de los hipopituitarismos secundarios donde se puede

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demostrar una causa tumoral, traumática, radiante, quirúrgica o una enfermedad sistémica causante del déficit hormonal hipofisario. El déficit generalmente es múltiple, aunque puede respetar algunas hormonas hipofisarias.81-86 La asociación de alteraciones hipotalámicas, hipofisarias, neurooftalmológicas y los estudios radiológicos, son las claves para su diagnóstico (Fig. 21.4). Defectos de la diferenciación de los genitales

Los trastornos en la diferenciación de los genitales producen genitales ambiguos y un cuadro clínico de seudohermafroditismo, masculino o femenino, según el sexo genético y gonadal de los pacientes. Seudohermafroditismos masculinos

Los seudohermafroditas masculinos pueden ser criados como hembras por la apariencia de sus genitales externos incompletamente masculinizados o femeninos normales. Su fenotipo varía desde el femenino normal hasta el masculino con ligera hipospadia. Es evidente que los pacientes criados como hembras no tendrán la menstruación en la pubertad y que pueden consultar por amenorrea primaria. Con excepción del síndrome de la persistencia de los conductos müllerianos y de

los seudohermafroditas masculinos con gónadas disgenéticas que tienen estructuras derivadas de los conductos de Müller, en los seudohermafroditas masculinos no se desarrollan las estructuras müllerianas (trompas, útero y tercio superior de la vagina); y las wolfianas (epidídimos, conductos deferentes, vesículas seminales y conducto eyaculador) generalmente son hipoplásicas y se desarrollan parcialmente. Agonadismo o síndrome de regresión testicular embrionaria. En el agonadismo o síndrome de regresión testicular embrionaria se considera que las gónadas ausentes eran testículos que fueron capaces de provocar la involución de los conductos müllerianos, pero incapaces de desarrollar los wolfianos.32,86 Los genitales externos son ambiguos, con un falo que recuerda al clítoris, hipoplasia de los labios mayores y fusión casi completa de los labios menores. Puede hallarse seno urogenital en algunos pacientes. Los genitales internos están ausentes, pues no se desarrollan los conductos gonadales, y son frecuentes las anomalías somáticas, craneofaciales, vertebrales, del dermatoglifo y el retraso mental.87,88 Falta de respuesta testicular a la hCG y a la LH (agenesia o hipoplasia de las células de Leydig). La ausencia de respuesta a las gonadotropinas de las células de Leydig se debe a un defecto hereditario

Fig. 21.4. Tomografía axial computadorizada de una paciente con amenorrea primaria debida a un panhipopituitarismo producido por un craneofaringioma. Corte axial donde se observa una imagen completamente calcificada en la región supraselar.

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autosómico recesivo en el receptor de la LH y la hCG.89-91 El cuadro clínico depende del grado de afectación de la producción de T. Cuando esta es severa, los genitales externos pueden ser femeninos normales o con ligera fusión posterior de los labios menores y orificio uretral y vaginal separados. La vagina es corta, ciega y hay ausencia de estructuras müllerianas. En pacientes con mayor producción de T, los genitales externos son ambiguos, con falo pequeño, hipospadia, seno urogenital y escroto bífido92-94 (Fig. 21.5). Los testículos son pequeños y no descendidos, carecen de células de Leydig, están muy disminuidas, o son hipoplásicas y no acumulan cristales de Reinke. Los túbulos seminíferos se hialinizan y aunque tienen células de Sertoli y células germinales no hay espermatogénesis completa. Los epidídimos y los conductos deferentes se desarrollan, lo que permite suponer que su desarrollo requiere menos cantidades de T que el de los genitales externos; o que existen diferencias en la acción local y sistémica de la T en el desarrollo de las estructuras wolfianas y los genitales externos, respectivamente.94-96

Aunque no se produce desarrollo puberal, la FSH, la LH y sus respuestas a la administración de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) se elevan en edad puberal. Sin embargo, los niveles de A, T y 17α-OHP están disminuidos y los testículos no responden a la hCG.89,94-96 Defectos de la síntesis de testosterona. Estos defectos se producen por déficit de alguna de las cinco enzimas que intervienen en la síntesis de T; tales como, la 20,22-desmolasa (20,22-D); la 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3β-HSD II); la 17αhidroxilasa (17α-OH); la 17,20-liasa o desmolasa (17,20-L), y la 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa III (17β-HSD III). Las tres primeras están presentes en las glándulas suprarrenales y las gónadas; y su deficiencia afecta la síntesis de gluco, mineralo y sexocorticoides. Las dos últimas son esencialmente enzimas gonadales y su déficit no afecta la producción de mineralo y glucocorticoides adrenales. En ocasiones, pueden presentarse varios defectos enzimáticos en un mismo paciente97,98 ( Fig. 21.6). Las alteraciones de la síntesis de T son defectos hereditarios autosómicos recesivos; con excepción del déficit de 17,20-liasa que

Fig. 21.5. Falta de respuesta testicular a la LH/hCG. La ausencia de receptores de la LH/hCG en las células de Leydig determina que no respondan al estímulo de estas hormonas. En consecuencia, la síntesis de testosterona es nula o muy deficiente, lo que determina una feminización o masculinización incompleta de los genitales externos y un pseudohermafroditismo masculino.

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Fig. 21.6. Síntesis de los sexoesteroides. El colesterol por acción de la proteína StAR penetra al interior de la mitocondria. El complejo enzimático CYP11A1 (20,22-desmolasa o P450 scc) convierte el colesterol en ∆5-pregnenolona, que por acción del complejo enzimático de la 3β-HSD II y la ∆4,5-isomerasa se convierte en progesterona. El complejo de la CYP17 (P450c17α/17,20-liasa) convierte la ∆5-pregnenolona y la progesterona, por reacciones sucesivas en las que intervienen la 17α-hidroxilasa y la 17,20-liasa o desmolasa, en DHEA y A. La 17β-HSD III o 17-reductasa convierte la DHEA, A y E1 en Adiol, T y E2 , respectivamente. Finalmente, la CYP19 (aromatasa o P450arom) convierte la A en E1 y la T en E2. A: androstenodiona. Adiol: androstanodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11β : 11β-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11β-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17α: 17α-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450 arom: aromatasa. CYP21 o P450c21α: 21α-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3β-HSD II. Proteína StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. T: testosterona. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 17α-OH: 17α-hidroxilasa. 17β-HSD III: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa.

es un trastorno recesivo ligado al cromosoma sexual X. Producen en el hombre un seudohermafroditismo masculino con genitales externos que varían, dependiendo del grado de afectación de la producción de T,

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desde femeninos normales con vagina ciega, hasta un falo pequeño con hipospadia y seno urogenital. Los testículos pueden estar situados en el abdomen, en el canal inguinal o en los pliegues labioescrotales. Se desarrollan

estructuras wolfianas, epidídimos y conductos deferentes que con frecuencia son hipoplásicos, pero es propio de estos defectos la ausencia de estructuras müllerianas. Déficit de 20,22-desmolasa (20,22-D). Además del seudohermafroditismo masculino propio de los defectos de la síntesis de T, el déficit de 20,22-D afecta la síntesis de los gluco y mineralocorticoides; y produce insuficiencia suprarrenal, hiponatremia e hiperpotasemia. El paciente muere si no recibe tratamiento de remplazo con hormonas mineralo y glucocorticoideas. El colesterol no se convierte en pregnenolona (PREG) y la adrenal adquiere un color amarillento por acumulación del mismo, por lo que el defecto se ha llamado también hiperplasia adrenal lipoidea congénita.99,100 La ACTH y la renina plasmática están aumentadas y los niveles de todas las hormonas esteroideas están disminuidos y no aumentan con ACTH. Actualmente se considera que el defecto de la 20,22-D se produce en realidad por un fallo de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR), que permite el paso del colesterol al interior de las mitocondrias donde es convertido en ∆5-pregnenolona por acción de la 20,22-D. Déficit de 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3β-HSD II o HSD3B2). Cuando el defecto de la HSD3B2 es severo, produce un seudohermafroditismo masculino con insuficiencia suprarrenal, pues afecta también la síntesis de gluco y mineralocorticoides.101-103 En los defectos ligeros, no se afecta la síntesis de cortisol (Cs) ni de aldosterona. Los genitales externos generalmente son ambiguos, con falo pequeño, hipospadia, seno urogenital, vagina ciega y fusión parcial de los labios escrotales. Los testes habitualmente están dentro de los pliegues labioescrotales e inducen la involución de las estructuras müllerianas y el desarrollo de las wolfianas durante la vida embrionaria; y de ginecomastia durante la pubertad. En el déficit de HSD3B2, los niveles de Cs, 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP) y aldosterona están disminuidos. Por el contrario, los niveles de sus metabolitos precur-

cursores, como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG), están muy elevados. No obstante, algunos pacientes pueden tener niveles de T, P y 17α-OHP normales, debido a la acción de isoenzimas 3β-HSD periféricas.104 Déficit de 17α-hidroxilasa (17α-OH). Este defecto enzimático produce un seudohermafroditismo en el varón y un cuadro de insensibilidad folicular a las gonadotropinas con amenorrea primaria en la hembra.105-107 La 17α-OH convierte la PREG en 17-OHPREG y la P en 17α-OHP, por lo que su defecto disminuye la síntesis de gluco y sexoesteroides; y aumenta los precursores mineralocorticoides. Los bajos niveles de Cs aumentan la liberación de ACTH. Sin embargo, al estar alterada la esteroidogénesis, la ACTH aumenta la síntesis de desoxicorticosterona (DOC), corticosterona y 18-hidroxicorticosterona. El exceso de estos precursores mineralocorticoides produce hipertensión arterial, retención de sodio, alcalosis hipopotasémica y disminuye los niveles de renina y aldosterona plasmática. No se producen síntomas por el déficit de glucocorticoides porque la acción glucocorticoidea de la corticosterona enmascara el déficit de Cs.108-110 La hipertensión arterial es más frecuente en los individuos genotípicamente femeninos. El vello axilar y pubiano es escaso; y los niveles de LH se elevan, pero no se produce el desarrollo puberal por los bajos niveles de sexoesteroides. Déficit de 17,20-liasa (17,20-L). El déficit de 17,20-L afecta la síntesis de los sexoesteroides, particularmente en las gónadas. La 17,20-L convierte la 17-OHPREG y la 17α-OHP en DHEA y A, respectivamente. En el varón, produce un seudohermafroditismo similar al resto de los defectos de la síntesis de T y no se produce el desarrollo sexual durante la pubertad. Su transmisión por vía materna sugiere una herencia recesiva ligada al cromosoma X.111,112 Las concentraciones de gonadotropinas están elevadas, pero los niveles de T, E2, DHEA y A están disminuidos. Sin embargo, los metabolitos precursores de los sexoesteroides situados por encima del déficit

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enzimático, como la 17-OHPREG y la 17α-OHP, están aumentados. La estimulación con hCG no aumenta los valores de T. 111-113 Déficit de 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa III (17β-HSD III). En el déficit de 17β-HSD III, no se produce la conversión de A en T, ni de E1 en E2, y se desarrolla un seudohermafroditismo masculino. Este déficit enzimático se ha descrito sólo en individuos genéticamente masculinos y no se ha podido precisar si se trata de un trastorno genético autosómico recesivo o recesivo ligado al cromosoma X.17,45,114-120 La 17β-HSD III es una isoenzima microsomal, codificado por un gen del cromosoma 9q22. El déficit de 17β-HSD III es un síndrome heterogéneo y muy complejo en el que no se produce la acción androgénica sobre las estructuras embrionarias que son sensibles a su acción, debido a un defecto cualitativo o cuantitativo del receptor androgénico o a un defecto posreceptor. Al igual que en el defecto de 5α-reductasa, el paciente es criado generalmente como hembra. Sin embargo, durante la pubertad se desarrolla un comportamiento masculino, pues aumenta la concentración de LH y se produce una hiperplasia de las células de Leydig con aumento de la producción androgénica. El hiperandrogenismo produce crecimiento del clítoris, hirsutismo, engrosamiento de la voz, aumento de la masa muscular y otros síntomas debidos al exceso de andrógenos. Los niveles plasmáticos de A están elevados, lo que es más evidente durante la estimulación con hCG; y no se suprimen con dexametasona, lo que demuestra su origen testicular. Este hiperandrogenismo puberal contrasta marcadamente con la pobre diferenciación masculina de los genitales durante el desarrollo embrionario. Algunos pacientes pueden desarrollar ginecomastia por alteración de la relación normal andrógenos/estrógenos.114116 Resistencia periférica a los andrógenos forma completa de la resistencia periférica a los andrógenos, síndrome de Morris o síndrome de feminización testicular. En la forma completa del síndrome de resistencia periférica a los andrógenos, los genitales externos son femeninos con labios menores hipoplásicos. La

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vagina es pequeña, lisa y ciega, no se desarrollan las estructuras müllerianas y las wolfianas están ausentes o poco desarrolladas. Aunque se desarrollan caracteres secundarios femeninos durante la pubertad y las mamas alcanzan buen tamaño, las areolas están hipopigmentadas, los pezones son inmaduros y no se desarrolla el vello axilar ni el pubiano. Son frecuentes las hernias inguinales y los testículos se encuentran frecuentemente en su interior; pero estos pueden hallarse en la cavidad abdominal, en el canal inguinal o en los labios escrotales y es probable su malignización.121-124 En el período prepuberal, los testículos son indistinguibles de los normales. Después de la pubertad, disminuye el número de espermatogonias, los túbulos seminíferos se hialinizan y disminuyen de tamaño, desaparece la espermatogénesis y las células de Leydig se hiperplasian y tienden a agruparse formando nódulos. Generalmente el paciente es criado como hembra y puede consultar por primera vez por amenorrea primaria. El cuadro clínico descrito con anterioridad, la cromatina oral negativa, el cariotipo 46,XY, la demostración de los testículos en los labios mayores, en el canal inguinal o en la cavidad abdominal y las concentraciones normales de los sexoesteroides permiten hacer el diagnóstico. La LH está elevada, pero la FSH está normal o sólo ligeramente aumentada. Los niveles de esteroides sexuales son propios de un hombre adulto normal y la administración de andrógenos no produce retención nitrogenada ni de fosfatos. 121-127 Forma incompleta de la resistencia periférica a los andrógenos o síndrome de Reifenstein. Las características clínicas esenciales del síndrome descrito por Reifenstein son la ginecomastia, la hipospadia perineoescrotal y el hipogonadismo.128 En realidad, la forma parcial de la resistencia periférica a los andrógenos produce un cuadro clínico muy heterogéneo, lo que depende del grado de insensibilidad de los tejidos a los andrógenos. Los genitales externos pueden ser masculinos normales, masculinos hipoplásicos con falo pequeño y escroto bífido, o ambiguos

con vagina ciega. La hipospadia perineoescrotal es la alteración más frecuente, aunque en los casos más severos puede haber seno urogenital. Las estructuras müllerianas están ausentes y las wolfianas son normales o hipoplásicas.129-131 En la pubertad, aparece ginecomastia y el vello axilar y pubiano se desarrollan en grado variable. Los testes son pequeños y la espermatogénesis está detenida, lo que produce azoospermia. La LH y los andrógenos están elevados y la T no tiene efectos metabólicos ni suprime los niveles de LH elevados. Infertilidad en hombres con resistencia androgénica. Esta variante clínica de la resistencia incompleta a los andrógenos no se clasifica dentro de las causas de seudohermafroditismo masculino, pues son hombres infértiles oligozoospérmicos o azoospérmicos sin otras alteraciones. Sin embargo, su reconocimiento es importante en las consultas de infertilidad. Aiman y colaboradores,131,132 hallaron en 40 % de los hombres con oligozoospermia y azoospermia idiopática una deficiencia parcial del receptor de la DHT. Los testes de estos pacientes pueden ser pequeños, con arresto de la espermatogénesis o con aplasia germinal y sólo células de Sertoli en los túbulos seminíferos. El vello corporal es escaso y pueden desarrollar ginecomastia durante la pubertad. Los valores elevados de T y LH sugieren el diagnóstico de resistencia periférica a los andrógenos, aunque los niveles de T y LH pueden ser normales o altos en estos pacientes. α -reductasa (hipospadia Defecto de 5α perineoescrotal seudovaginal). El déficit de 5α-reductasa es un defecto enzimático hereditario autosómico recesivo. La 5α-reductasa convierte la T en DHT, que es el andrógeno biológicamente activo en los tejidos periféricos. La T induce la diferenciación de los conductos de Wolff durante el desarrollo embrionario, mientras que la DHT promueve la masculinización del seno urogenital y del tubérculo genital; además del desarrollo de la próstata durante la pubertad. El déficit de 5α-reductasa produce

un seudohermafroditismo masculino con genitales externos ambiguos. El falo recuerda un clítoris, el escroto es bífido, hay hipospadia perineal, seno urogenital que termina en el periné y una vagina ciega que se abre en el seno urogenital o en el periné al lado del orificio de la uretra.133-137 No se desarrollan las estructuras müllerianas, que involucionan por acción de la hormona antimülleriana (AMH). Por su parte, las estructuras wolfianas, que dependen de la T para su diferenciación, están bien desarrolladas con epidídimos, conductos deferentes, vesículas seminales y conducto eyaculador que generalmente termina en la vagina ciega.137-139 Los testículos están bien diferenciados y situados en los labios escrotales o en el canal inguinal y la espermatogénesis puede ser normal o con aplasia germinal y sólo células de Sertoli. Las células de Leydig son hiperplásicas. En la pubertad, los testículos se agrandan, descienden a los labios escrotales y se producen los signos de masculinización que dependen de la acción de la T, como la voz grave, el agrandamiento del falo, el arrugamiento y pigmentación del escroto y el incremento de las masas musculares. Sin embargo, no se producen los signos puberales que dependen de la acción de la DHT, como el acné, el agrandamiento prostático, el crecimiento del pelo en la cara y el receso temporal. No se desarrolla ginecomastia, pues se conserva la relación andrógenos/estrógenos y los pacientes desarrollan un comportamiento masculino, a pesar de haber sido criados como hembras la mayoría de ellos.136 Los niveles de T son mayores, mientras que los de DHT son menores que en los hombres normales. La relación T/DHT y la de sexoesteroides 5β/5α están aumentadas, lo que se hace más evidente después de la estimulación gonadal con hCG. La concentración de LH se eleva y la de FSH puede estar elevada si hay daño del epitelio germinal. Seudohermafroditismo masculino disgenético. El seudohermafroditismo masculino disgenético comprende un grup o heterogéneo de pacientes cuya caracte353

rística esencial es tener una cromatina nuclear negativa y un cariotipo que contiene un cromosoma Y. Se incluyen bajo esta denominación los pacientes con disgenesia gonadal mixta 45,X/46,XY, los trastornos estructurales del cromosoma Y, y algunas disgenesias gonadales 46,XY. El cuadro clínico depende de la capacidad de la gónada disgenética para producir T y factor antimülleriano. En general, estos pacientes presentan un cuadro clínico de seudohermafroditismo masculino con genitales externos ambiguos, genitales internos con estructuras müllerianas y desarrollo gonadal asimétrico, con teste normal o disgenético de un lado y streak gónada del lado contrario. Del lado del testículo, se desarrollan estructuras wolfianas. Las gónadas disgenéticas tienen gran tendencia a la malignización por lo que se recomienda la gonadectomía profiláctica en estos pacientes.39-45 La disgenesia gonadal mixta y las disgenesias gonadales 46,XY han sido tratadas previamente en la sección de defectos del desarrollo gonadal. Para más datos ver capítulo de Trastornos de la diferenciación gonadal. Persistencia de los conductos müllerianos (hernia uteroinguinal). En la persistencia de los conductos müllerianos no se produce la involución de estos conductos, debido a un defecto en la producción de la hormona antimülleriana (AMH) o por insensibilidad de los conductos de Müller a su acción. La hernia uteroinguinal tiene un patrón hereditario recesivo ligado al cromosoma X y se sospecha en hombres en los que se encuentran trompas de Falopio y útero en el interior de una hernia inguinal o en la cavidad abdominal. Estos hombres tienen buen desarrollo de los testículos, de las estructuras wolfianas y de los genitales externos. 140-143 Se produce una masculinización adecuada en la pubertad y los pacientes pueden ser fértiles, aunque es frecuente la infertilidad. Los testes pueden ser hipoplásicos, al igual que los derivados wolfianos, y son frecuentes la criptorquidia, los seminomas y otros tumores de células germinales.

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Uso de progestágenos, estrógenos y antiandrógenos durante el embarazo. Los progestágenos pueden producir hipospadia cuando son tomados antes de las 18 semanas de embarazo. Es probable que la inhibición de la síntesis de T, de su conversión en DHT por inhibición de la 5α-reductasa o un bloqueo del receptor androgénico sea la causa del seudohermafroditismo en estos pacientes.144,145 El dietilestilbestrol ingerido por la madre durante el embarazo puede provocar en los fetos masculinos estenosis del meato uretral, testes hipoplásicos, induración de la cápsula testicular y semen anormal. No se ha señalado que pueda producirse hipospadia por la ingestión materna de estrógenos.146,147 Seudohermafroditismo femenino

Los seudohermafroditas femeninos son pacientes con genitales externos ambiguos, pero con desarrollo normal de los ovarios y de las estructuras müllerianas. Generalmente, la alteración se produce por un exceso de andrógenos durante el desarrollo fetal y menos frecuentemente por factores teratogénicos. Los genitales externos femeninos no necesitan de la acción hormonal para su desarrollo y para que se produzca su masculinización es necesaria la existencia de una fuente de andrógenos, fetal o materna, antes de completar su diferenciación la semana 12 del desarrollo embrionario. En las mujeres con alteraciones ligeras, sólo se produce agrandamiento del clítoris; pero puede haber seno urogenital por no separarse la vagina de la uretra y genitales aún más ambiguos debido a diferentes grados de fusión de los pliegues genitales. Seudohermafroditismo femenino con fuente androgénica fetal. Las pacientes con hiperplasia adrenal congénita por déficit de 21α-hidroxilasa (21α-OH), 11β-hidroxilasa (11β-OH) y 3β-HSD II tienen una producción excesiva de andrógenos adrenales y una síntesis defectuosa de Cs. Estas alteraciones producen síntomas de insuficiencia suprarrenal y un cuadro clínico de seudohermafroditismo en los fetos femeninos.45,148-151

Déficit de 21α-hidroxilasa (21α-OH). Es la causa más frecuente de genitales ambiguos en el lactante. Aproximadamente la mitad de las pacientes tiene genitales ambiguos y se le ha calculado una frecuencia de 1 cada 7 000 a 10 000 nacimientos. Es un defecto genético autosómico recesivo y los genes responsables están situados en el brazo corto del cromosoma 6, específicamente en el locus B de la región que codifica el sistema del antígeno leucocitario humano (HLA). Estos pacientes tienen gran frecuencia de HLA BW47 y menor frecuencia de BW51, BW53, BW60 y DR7.45,148,149 La 21α-OH convierte la 17α-OHP en 11-desoxicortisol y la P en DOC. El déficit de Cs aumenta la producción de ACTH y esta es responsable de la hiperplasia adrenal, de la hiperpigmentación de la piel y mucosas, y del aumento de la producción de andrógenos al estar desviada la esteroidogénesis hacia la vía de los sexoesteroides.152 En el tipo I del defecto de la 21α-OH, o virilización simple sin pérdida salina, no se producen manifestaciones de insuficiencia suprarrenal. La masculinización de los genitales externos varía desde la clitoromegalia ligera con fusión posterior de los pliegues labioescrotales, hasta la fusión total de estos con genitales externos completamente masculinizados e indistinguibles de los genitales externos de fetos masculinos con criptorquidia. Generalmente hay un seno urogenital con orificio común para la uretra y la vagina. Los ovarios, las trompas y el útero son normales y no existen estructuras wolfianas. Durante la pubertad, se produce masculinización con agrandamiento del clítoris, acné, desarrollo masculino de las masas musculares y aceleración del ritmo de crecimiento, de la maduración ósea y del cierre de las epífisis. Estas alteraciones determinan que sean grandes cuando niños y pequeños cuando adultos.148-153 La virilización con pérdida salina, o Tipo II del déficit de la 21α-OH, es un defecto más severo que el tipo I. La masculinización de los genitales externos generalmente es más intensa y está afectada la producción de Cs, DOC y aldosterona. Hay pérdida salina y crisis de insuficiencia suprarrenal desde las

primeras semanas de la vida. Son niños con poliuria, letargo, dificultad en la alimentación, vómitos, deshidratación y signos de hiperpotasemia. Puede producirse la muerte por deshidratación y choque con hiperpotasemia e hipoglucemia. En ambos tipos de defectos de la 21α-OH se produce un marcado aumento de los 17-cetosteroides urinarios (17-Cs), de la 17α-OHP plasmática y de su metabolito en la orina, el pregnantriol. Los niveles de T y sus metabolitos precursores, la A y la DHEA, pueden estar elevados. En pacientes con pérdida salina, hay déficit de aldosterona, hiponatremia, hiperpotasemia y elevación de la renina plasmática.152, 153 Déficit de 11β-hidroxilasa (11β-OH). La 11β-OH convierte el 11-desoxicortisol (compuesto S) en Cs (compuesto F) y la DOC en corticosterona (compuesto B). En los fetos hembras, puede producirse un seudohermafroditismo con genitales ambiguos por el exceso de producción de andrógenos y, además, retención salina e hipertensión arterial con hipopotasemia por el exceso de DOC. Los 17-Cs en orina están elevados y tiene gran valor diagnóstico la elevación del 11-desoxicortisol.45,154,155 Déficit de 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3β-HSD II). La 3β-HSD II enzima convierte la PREG, la 17-OHPREG, la DHEA y el androstenodiol (Adiol) en P, 17α-OHP, A y T, respectivamente. La síntesis defectuosa de Cs aumenta la secreción de ACTH y la producción elevada de DHEA y Adiol, aunque son andrógenos débiles, puede masculinizar los genitales externos femeninos directamente o por su conversión periférica en T y DHT. La elevación de la 17-OHPREG, de otros esteroides ∆5 y de la relación de los esteroides ∆ 5/∆ 4 es propia de esta alteración.156,157 Seudohermafroditismo femenino con fuente androgénica materna. La administración de T y progestágenos durante el primer trimestre de gestación puede virilizar los genitales externos de los fetos femeninos, lo que depende del tiempo de gestación y del tipo, la dosis y el tiempo de administración del medicamento. Cuando se administran después de las 12 semanas de gestación

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sólo pueden producir agrandamiento del clítoris, pues ya se han formado los genitales externos. Los compuestos sintéticos con acción androgénica son más potentes que los esteroides naturales, pues no son aromatizados por la placenta.45,148 La medroxiprogesterona, progestágenos derivados de la 19-nortestosterona, como la noretindrona, el noretinodrel y la noretistestosterona, y el danazol, pueden virilizar los genitales de fetos femeninos.158-160 Este efecto se ha comunicado incluso con el uso del dietilestilbestrol en altas dosis y se ha sugerido como posible causa un bloqueo de la 3β-HSD II inducido por este estrógeno.148 Menos frecuentemente, y dada la gran capacidad de aromatización de los andrógenos naturales por la placenta, la fuente de andrógenos depende de una enfermedad virilizante de la madre, como ocurre en la hiperplasia adrenal congénita (HAC) y en los tumores virilizantes adrenales y ováricos. El luteoma del embarazo, aunque se incluye dentro de los tumores ováricos, es en realidad un seudotumor ovárico compuesto por células tecales luteinizadas y desaparece después del parto. Seudohermafroditismo femenino teratogénico. En estas pacientes, el desarrollo anormal de los genitales externos se debe a un defecto de la diferenciación de las estructuras embrionarias, sin que se puedan detectar trastornos hormonales. La alteración puede limitarse a la diferenciación de los genitales o asociarse a malformaciones renales, como la agenesia renal, y a trastornos en el desarrollo de la parte inferior del aparato intestinal, como el ano imperforado o el orificio cloacal. A diferencia del resto de los seudohermafroditismos femeninos, los genitales internos pueden estar mal formados. 148, 161 Otras causas

Varias enfermedades sistémicas y el SOP pueden producir una amenorrea primaria, pero con mayor frecuencia son causas de amenorrea secundaria. La pubertad demorada o retraso constitucional del crecimiento y desarrollo es más frecuente en el varón

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y no es aconsejable su diagnóstico en las niñas sin una cuidadosa investigación que descarte la existencia de una tumoración selar o paraselar. AMENORREA SECUNDARIA

La diferencia entre la oligomenorrea y la amenorrea secundaria es temporal y puramente cuantitativa. Sus causas son similares y es evidente que toda amenorrea secundaria (ausencia de la menstruación mayor que 6 meses, en mujeres que habían menstruado previamente) pasa por un período previo de oligomenorrea (atraso > 35 días < 6 meses) antes de poder ser considerada como tal. Las principales causas de amenorrea secundaria se muestran en el cuadro 21.2. La mayoría de ellas se considera con mayor amplitud en los capítulos de Hipogonadismo femenino en Endocrinología en ginecología I e Hiperandrogenismo, Síndrome de ovarios poliquísticos y Tumores hipotálamohipofisarios en este volumen. Pacientes con producción esteroidea ovárica normal

La histerectomía es la causa más evidente de amenorrea secundaria con ciclismo y producción esteroidea ovárica normal. En la mayoría de las pacientes con amenorrea secundaria y ciclismo ovárico normal, la amenorrea se produce por sinequias o adherencias uterinas secuelas de legrados o de endometritis posparto, posaborto o tuberculosa. Las adherencias pueden bloquear en mayor o menor grado la cavidad o el cuello uterino (Síndrome de Asherman).16,162-165 Por otra parte, un legrado demasiado enérgico, que se lleve la capa basal del endometrio, puede producir una amenorrea secundaria definitiva; pero ello es menos frecuente que las adherencias. Un estudio hormonal que demuestra un ciclismo ovárico normal y la ausencia de sangrado endometrial con estrógenos y P, indica una causa uterina de la amenorrea secundaria. El ultrasonido (US), la histerosalpingografía (HSG), la histeroscopia, la biopsia endometrial y la resonancia magnética

Cuadro 21.2. Causas de amenorrea secundaria Ι. Con producción esteroidea ovárica normal A. Sinequias intrauterinas (síndrome de Asherman): posaborto, infección posparto, trauma, miomectomía, cesárea y endometritis tuberculosa) B. Histerectomía ΙΙ. Con producción esteroidea ovárica disminuida A. Con gonadotropinas altas (Falla ovárica primaria) 1. Congénitas Disgenesia gonadal Síndrome de los ovarios resistentes 2. Adquiridas: Falla ovárica prematura Enfermedad autoinmune Quimioterapia (citostáticos) Posirradiación Posinfeccioso (parotiditis) Toxinas ambientales Síndrome de los ovarios resistentes Posoperatorio B. Con gonadotropinas normales o bajas. (Fallo ovárico secundario) 1. Disfunción hipotálamo-hipofisaria con prolactina alta con o sin galactorrea: todas las causas de hiperprolactinemia 2. Disfunción hipotálamo-hipofisaria con prolactina normal con o sin galactorrea a) Disfunción hipotálamo-hipofisaria debida a factores intrínsecos 1. Hipotalámicos Tumores Modificado de Ross GT.

Traumas craneales Cirugía del sistema nervioso central Posirradiación 2. Hipofisarios Enfermedad hipofisaria intrínseca Tumores hipofisarios Cirugía Posirradiación Síndrome de Sheehan Síndrome de la silla turca vacía b) Disfunción hipotálamo-hipofisaria debida a factores extrínsecos Amenorrea psicógena Amenorrea por inanición y anorexia nerviosa Amenorrea postpíldora sin galactorrea Producción excesiva de estrógenos extraováricos: obesidad; edad, y disfunción tiroidea Enfermedades endocrinas extraováricas: tiroides; adrenal, y páncreas Enfermedad intercurrente: aguda, y crónica Causa desconocida ΙΙΙ. Con producción esteroidea ovárica elevada A. Tumores de ovario feminizantes B. Tumores de ovario masculinizantes C. Síndrome de ovarios poliquísticos D. Hipertecosis estromal ovárica E. Tumores productores de hCG F. Tumores ováricos no funcionantes G. Quiste del ovario

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nuclear (RMN), son de gran utilidad para confirmar el diagnóstico. 163-165 La lisis de las adherencias bajo visión histeroscópica es el procedimiento terapéutico de elección de las sinequias uterinas.

les de estrógenos y gonadotropinas disminuidos. Finalmente, las pacientes con disfunción hipotálamo-hipofisaria (DHH) pueden tener niveles normales de gonadotropinas y niveles elevados o normales de prolactina (PRL).

Pacientes con producción esteroidea ovárica disminuida

Pacientes con niveles elevados de gonadotropinas

Las pacientes con hipogonadismo hipergonadotrópico, producido por una falla ovárica primaria, tienen estrógenos disminuidos y niveles elevados de gonado-tropinas. Por su parte, las pacientes con hipogonadismo hipogonadotropos debido a un fallo hipotálamohipofisario (FHH) tienen nive-

Los niveles de gonadotropinas mayores que 40 a 50 mU/mL, con mayor elevación de FSH que de LH y la relación LH/FSH mayor que 1 son propios de las pacientes con hipogonadismo hipergonadotrópico o fallo ovárico primario. Por el contrario, la elevación de la LH con FSH normal o menos

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elevada que la LH y relación de LH/FSH mayor que 2,5 es propia de las pacientes con SOP. Los hipogonadismos hipergonadotrópicos constituyen un grupo de entidades clínicas, congénitas o adquiridas, que producen amenorrea secundaria por una falla ovárica prematura o menopausia precoz. Entre ellas se incluyen algunas disgenesias gonadales, el síndrome X frágil, el síndrome de los ovarios resistentes, las ovaritis posinfecciosas y autoinmunes, y la castración quirúrgica, por radiación y por quimioterapia.166-169 Algunas disgenesias gonadales, en particular los mosaicismos 45,X/46,XX y las translocaciones X/X, pueden presentar pocas anomalías somáticas turnerianas y las menstruaciones pueden ser normales durante un tiempo más o menos largo antes de establecerse definitivamente la amenorrea secundaria.169 El cariotipo, el US, la laparoscopia y la biopsia ovárica son de gran utilidad en el diagnóstico de estas pacientes. Los antecedentes de parotiditis, cirugía ovárica, radioterapia y quimioterapia son de gran utilidad para establecer la causa de la amenorrea secundaria. En las pacientes con ovaritis autoinmune, hipoplasia ovárica constitucional y síndrome de los ovarios resistentes, sólo la laparoscopia y la biopsia del ovario pueden establecer el diagnóstico con certeza. La reacción inflamatoria inmunológica, la disminución marcada de la población folicular y la presencia de folículos ováricos normales pero detenidos en su maduración caracterizan estos síndromes, respectivamente. Las pacientes con falla ovárica primaria tienen un hipogonadismo intenso y en ellas no es posible recuperar la función reproductora del ovario. Estas pacientes no sangran con la administración de P, pero sí con estrógenos y P. Pacientes con niveles disminuidos o normales de gonadotropinas

Este grupo constituye un grupo importante de pacientes con falla ovárica producido por alteración en la unidad hipotálamohipo fisaria. De acuerdo con sus niveles 358

de PRL, pueden dividirse en pacientes con PRL elevada y pacientes con PRL normal. Pacientes con prolactina elevada. Aproximadamente 20 % de las pacientes con amenorrea secundaria tienen hiperprolactinemia. No se debe olvidar que la galactorrea y la hiperprolactinemia pueden presentarse aisladamente, que existen varias formas moleculares de la PRL con diferente actividad biológica, que la PRL tiene una secreción pulsátil y que la elevación de la prolactina puede ser intermitente u oculta. 170-172 Estos hechos pueden explicar las disociaciones que con frecuencia se observan en la clínica. Por otra parte, las pruebas dinámicas para diferenciar la hiperprolactinemia funcional de la tumoral no han dado los resultados esperados. 173-175 Por tanto, los valores de PRL mayores que 100 a 200 ng/mL y la TAC son los criterios más prácticos para el diagnóstico de la hiperprolactinemia tumoral; sin olvidar que existen prolactinomas con secreción baja, intermitente u oculta de PRL y que se producen falsos negativos y falsos positivos en la TAC. La inducción de sangrado por la P dependerá de la intensidad del hipoestrogenismo y del desarrollo endometrial alcanzado al administrar esta hormona. Las causas de hiperprolactinemia son tratadas con detalles en el capítulo de Prolactina y reproducción en Endocrinología en ginecología I. Pacientes con prolactina normal. Las pacientes con amenorrea secundaria y PRL normal forman un grupo muy heterogéneo de pacientes con alteraciones primarias o secundarias de la unidad hipotálamo-hipofisaria. Las lesiones primarias o intrínsecas generalmente producen un FHH y las secundarias o extrínsecas generalmente producen alteraciones funcionales de dicha unidad. El antecedente de trauma, irradiación y cirugía craneal o hipofisaria es de gran utilidad en el diagnóstico de las alteraciones primarias de la unidad hipotálamo-hipofisaria. Los estudios imagenológicos de la región selar y paraselar, como la radiografía simple del cráneo y silla turca, la tomografía axial computadorizada (TAC), la resonancia magnética nética nuclear (RMN) y los

estudios neurooftalmológicos, son de inestimable valor en el diagnóstico de los tumores hipotálamo-hipofisarios y otras lesiones orgánicas selares y paraselares.174-177 Para más detalles ver capítulo de Tumores hipotálamohipofisarios. Fallo hipotálamo-hipofisario (FHH). Las pacientes con FHH tienen un hipogonadismo secundario o hipogonadotrópico y no sangran con la prueba de P. La prueba de estimulación con Gn-RH puede ser útil para diferenciar la amenorrea hipotalámica de la amenorrea de causa hipofisaria. Las pacientes con daño hipotalámico responden con liberación normal de FSH y LH durante la prueba, a diferencia de las lesiones hipofisarias que no elevan su producción de gonadotropinas. Sin embargo, las pacientes con amenorrea hipotalámica de larga evolución pueden no responder inicialmente a la estimulación con Gn-RH y requieren repetir la prueba, usar dosis mayores o aumentar los días de estimulación con Gn-RH para obtener una respuesta normal. Disfunción hipotálamo-hipofisaria (DHH). Las pacientes con DHH no tienen alteraciones en las pruebas neurooftalmológicas ni en los estudios imagenológicos hipofisarios. Por lo general, sangran con la administración de P y el hipoestrogenismo es menos severo que en las pacientes con FHH. En la anorexia nerviosa, la pérdida de peso, la edad puberal, los trastornos del apetito y de la personalidad, el estreñimiento, la bradicardia, la hipotermia, los niveles de LH bajos, la FSH normal y el Cs normal o alto permiten hacer el diagnóstico.178-182 La obesidad, con o sin hiperandrogenismo, puede aumentar la conversión periférica de A en E1 y el exceso de esta última hormona puede alterar el funcionamiento del eje gonadal y producir amenorrea secundaria.16,183-185 El ejercicio físico excesivo, las enfermedades tiroideas, adrenales, pancreáticas y las infecciones pueden alterar el funcionamiento del eje hipotálamo-hipofisario y provocar una amenorrea secundaria.186-194 De hecho, las infecciones crónicas y las enfermedades caquectizantes son causas frecuentes de amenorrea secundaria. En todas las situa-

ciones mencionadas con anterioridad, es determinante el diagnóstico de la enfermedad primaria y el tratamiento adecuado de la misma para lograr restablecer las menstruaciones. Aunque los trastornos psicológicos sean intensos y puedan explicar las alteraciones menstruales en muchas pacientes, la amenorrea psicógena sólo debe diagnosticarse por exclusión.195,196 Por último, en muchas pacientes con amenorrea secundaria no se encuentra la causa de la misma. Pacientes con producción esteroidea ovárica aumentada

Puede presentarse una amenorrea secundaria con producción excesiva de sexoesteroides en los tumores ováricos funcionantes y no funcionantes, en algunos tumores productores de hCG y en algunas alteraciones no tumorales del ovario, como el SOP, la hipertecosis estromal ovárica (HEO) y algunos quistes ováricos.197-202 Tumores de ovario feminizantes

Los tumores de ovarios feminizantes son derivados de las células de la granulosa. En realidad, la mayoría de ellos son tumores mixtos que se originan de células de la granulosa y de la teca. El cuadro clínico depende del tipo de células predominantes y de la producción de estrógenos y andrógenos por las células granulosas y tecales, respectivamente. Son los tumores ováricos funcionantes más frecuentes y aproximadamente 18 % puede palparse durante el examen físico de la pelvis.16 Tumores de ovario masculinizantes

Los tumores productores de andrógenos incluyen varios tipos de tumores, como el tumor de células de Sertoli-Leydig, el disgerminoma, el gonadoblastoma, el tumor de células lipoideas, el tumor de células adrenales o arrenoblastoma y el tumor de células hiliares. Estos tumores derivan de los cordones sexuales, de las células germinales, de la gónada primitiva y del estroma ovárico.

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Los tumores de células lipoideas del ovario pueden ser de dos tipos. Los del primer tipo se originan de restos o reminiscencias de células adrenales, de células luteinizadas del estroma ovárico y de células claras en el hipernefroma. Este grupo incluye el luteoma, el masculinoblastoma, el androblastoma difuso y el hipernefroma. Las células del segundo tipo de tumor recuerdan a las células de Leydig del testículo o a las células hiliares del ovario y en él se incluye el tumor de células hiliares, llamado también tumor de células de Leydig. El androblastoma es el tumor ovárico productor de andrógenos más frecuente, aunque su frecuencia es menor de 1 % del total de los tumores sólidos del ovario. Produce un hiperandrogenismo severo y de progresión rápida, con una marcada producción de T y no eleva mucho los 17-Cs urinarios. Los tumores de células hiliares son más frecuentes en mujeres de edad avanzada y suelen ser palpables. Los tumores de células adrenales tienden a ser malignos y no producen Cs, pero sí un aumento significativo de los 17-Cs urinarios y se palpan menos frecuentemente que los tumores hiliares. Por su parte, los tumores de células de SertoliLeydig son poco frecuentes. Síndrome de ovarios poliquísticos (SOP)

Es la causa más frecuente de amenorrea secundaria. En realidad, los ovarios no están llenos de quistes, sino de folículos detenidos en su maduración. Para más detalles ver capítulo de Síndrome de ovarios poliquísticos. La amenorrea primaria es rara en el SOP. Generalmente en estas pacientes, después de un período más o menos largo de menstruaciones normales, se establece un cuadro de oligomenorrea con menstruaciones cada vez más demoradas hasta que se establece la amenorrea secundaria. La anovulación crónica y la infertilidad son elementos importantes del síndrome. Desaparecen los cambios cíclicos del mucus cervical que permiten identificar el período fértil, se produce una hiperplasia endometrial persistente 360

y cuando ocurre el sangrado uterino es de tipo metrorrágico. Por otra parte, se ha señalado una mayor frecuencia de carcinoma endometrial en estas pacientes.12,14,203,204 En el SOP, aumenta la producción de andrógenos por los folículos atrésicos y el estroma ovárico hiperplasiado. Se establece progresivamente un síndrome de hiperandrogenismo, con hirsutismo, anovulación crónica, amenorrea secundaria, infertilidad, obesidad, acné y otros síntomas propios de este síndrome. La hipertrofia del clítoris, el engrosamiento de la voz y otros síntomas de virilización son menos frecuentes. Los 17-Cs generalmente se encuentran en el rango superior normal. La dexametasona (Dxm) puede inhibir los andrógenos de origen adrenal, pero estos se mantienen elevados en pacientes con fuente androgénica mixta y ovárica. Los niveles de A, E1 y, en menor cuantía, los niveles de T, están elevados. La elevación de los estrógenos plasmáticos depende de la conversión de la A en E1 en el tejido periférico. En la mayoría de las pacientes, los ovarios están agrandados, son de forma globosa, su superficie es lisa, la cápsula está engrosada, su color es blanco nacarado y con frecuencia se hallan telangiectasias capsulares. Debajo de la cápsula se alinean numerosos folículos ováricos detenidos en su maduración, pues no se produce la selección folicular. Las células tecales son prominentes y con frecuencia están luteinizadas 205-207 (Fig.21.7). Hipertecosis estromal ovárica (HEO)

La HEO fue definida por Scully, 208 como la presencia de nidos aislados de células luteinizadas esparcidos a través del estroma ovárico. Esta alteración es rara en mujeres premenopáusicas sin hiperandrogenismo, pero se halla con frecuencia en pacientes con SOP y síndrome de hiperandrogenismo (HA), insulinorresistencia (IR) y acantosis nigricans (AN) o síndrome HAIR-AN. Algunos consideran la HEO como la lesión característica del síndrome de HAIR-AN. Sin embargo, en mujeres hiperandrogénicas con ovarios aparentemente normales puede hallarse una HEO o una hiperplasia de

Fig. 21.7. Poliquistosis ovárica. Ultrasonido transvaginal que muestra varios folículos alineados debajo de la cápsula ovárica y el estroma engrosado.

las células hiliares y algunos autores consideran la HEO y el SOP etapas de un mismo proceso205-207 (Fig. 21.8). En la HEO, los niveles de T con frecuencia son mayores que 150 a 200 ng/dL, la DHEA-S y las gonadotropinas generalmente son normales y el ovario está engrosado, pero sin las características del SOP. Además, las pacientes tienen mayor edad que en el

SOP y la respuesta al tratamiento hormonal supresivo es mala. No obstante, existe mucho solapamiento entre ambos síndromes. 202 Tumores productores de hCG

Todos los coriocarcinomas y algunos disgerminomas, teratomas malignos y tumores extraováricos pueden producir hCG. Estos tumores aumentan la producción de

Fig. 21.8. Acantosis nigricans en una paciente con síndrome de hiperandrogenismo (HA), insulinorresistencia (IR) y acantosis nigricans (AN) o síndrome de HAIR-AN. Obsérvese la lesión hiperpigmentada de aspecto aterciopelado en el cuello.

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sexoesteroides debido a lahiperestimulación del ovario por la hCG y pueden producir amenorrea asociada a otros síntomas de hiperandrogenismo. La elevación de la hCG es esencial para el diagnóstico, pero en mujeres normales no embarazadas pueden hallarse pequeñas cantidades de hCG. En otras palabras, las diferencias en los niveles de hCG entre mujeres normales, embarazadas y las pacientes con tumores productores de hCG son cuantitativas.16 Tumores ováricos no funcionantes

Pueden producirse síntomas de virilización o feminización en tumores ováricos no funcionantes, como en el tumor de Brenner, el cistoadenomas y el cistoadenocarcinomas, y en los tumores metastásicos. En realidad, los andrógenos son producidos por focos de células luteinizadas del estroma ovárico situados alrededor del tumor. La A es el principal esteroide producido en estos pacientes y su conversión periférica en E1 es responsable de los síntomas estrogénicos que pueden aparecer. Por otra parte, se ha señalado que la producción de hCG por algunos tumores ováricos o extraováricos puede ser responsable del aumento de producción de andrógenos por el ovario.16,201,202 Quiste del ovario

En algunos quistes del ovario, puede establecerse una amenorrea secundaria debido al aumento de la producción de andrógenos por el estroma ovárico normal, que es estimulado por la compresión ejercida por el quiste.201 EVALUACIÓN DE LA PACIENTE AMENORREICA

La amenorrea es un síntoma que refleja una alteración en el tracto genital o en cualquier parte del eje gonadal. En su evaluación clínica debe prestarse atención a posibles alteraciones en el balance hormonal durante el desarrollo puberal. El desarrollo mamario depende de la exposición a los estrógenos y el vello axilar y pubiano de la exposición a los andrógenos. Las alteracio-

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nes en la salida del flujo menstrual deben descartarse por el examen de los genitales. Son importantes las alteraciones en el desarrollo y la maduración sexual, los hábitos alimentarios, el estado nutritivo, la actividad física, la realización de entrenamientos físicos, los antecedentes de trastornos menstruales en la familia y los signos de hiperandrogenismo y/o desfeminización. Es importante la antropometría buscando signos de hipogonadismo (brazada ≥ 5 cm que la talla y segmento inferior ≥ 5 cm que el segmento superior), o de virilización (diámetro biacromial ≥ 5 cm que el bitrocantéreo, diámetro del glande del clítoris ≥ 1 cm, voz gruesa y alopecia androgénica). 8-11 La presencia de anomalías somáticas ayuda en el diagnóstico de las disgenesias gonadales. El vello corporal está aumentado en el hiperandrogenismo y disminuido en el hipogonadismo. Debe diferenciarse la hipertricosis del hirsutismo y tener en cuenta que el hirsutismo tiende a ser más intenso en las personas de raza caucasiana y más ligero en las mujeres de raza amarilla, negra e indoamericana. Debe evaluarse el desarrollo mamario. Los pezones y las areolas son de pequeño tamaño en las hipogonádicas, pero estas pueden estar hiperpigmentadas y con diámetro aumentado en las mujeres hiperandrogénicas. Además, debe buscarse cuidadosamente la presencia de galactorrea. El aspecto de los genitales externos virilizados, hipoplásicos o normales es útil en el diagnóstico de la causa de amenorrea. Debe graduarse el vello pubiano de acuerdo con los estadíos de Tanner. 209 Las alteraciones anatómicas de los genitales, como la fusión labioescrotal y el seno urogenital, son propias de la exposición a andrógenos durante la vida fetal. La hipertrofia del clítoris en el adulto requiere de niveles muy elevados de andrógenos y obliga a descartar la existencia de una tumoración. Los labios menores se desarrollan bajo la influencia de los estrógenos durante la pubertad. El examen de los genitales internos es determinante en el diagnóstico de las disgenesias gonadales y las disgenesias müllerianas. La sangre puede acumularse en la

vagina en pacientes con himen imperforado (hematocolpo), o en el útero en pacientes con agenesia vaginal (hematómetra). En estas mujeres, el resto del examen físico indica buenos niveles estrogénicos y los dolores pelvianos intermitentes sugieren la salida del flujo menstrual hacia la cavidad abdominal. En las disgenesias müllerianas, pueden hallarse anomalías renales, columna lumbar con espina bífida oculta y trastornos del VIII par craneal. 52-54 En algunas pacientes con amenorrea primaria, puede producirse un desarrollo puberal asincrónico, como en el síndrome de feminización testicular o síndrome de Morris que tiene un buen desarrollo mamario y ausencia de vello axilar y pubiano.116,117 Si no existen alteraciones anatómicas en los genitales, deben buscarse signos de acción estrogénica en la vagina. Durante la pubertad, la vagina cambia su coloración y apariencia prepuberal rojiza y suave, a una vagina adulta rosada grisácea y rugosa. El mucus cervical bajo la acción estrogénica se hace abundante, cristalino, fluido, filante, con arborización y con variaciones cíclicas. Está ausente en las hipogonádicas y puede ser abundante, pero sin ciclismo, en pacientes amenorreicas con producción aumentada de esteroides ováricos.210-213 El examen pélvico es importante para el diagnóstico de las tumoraciones ováricas. La historia y el examen físico son útiles para el diagnóstico de las alteraciones de la diferenciación sexual, las disgenesias müllerianas, las disgenesias gonadales y el seudohermafroditismo masculino y femenino. Cualquier anomalía de los genitales implica la necesidad de realizar un cariotipo y medir metabolitos esteroideos, para descartar alteraciones genéticas y los defectos enzimáticos a d r e n a l e s , r e s p e c t i v a m e n t e. 9,214-216 La determinación de hCG es importante para el diagnóstico de embarazo y de enfermedades trofoblásticas. El antecedente de legrado y endometritis es importante en el diagnóstico de las sinequias intrauterina o cervicales (síndrome de Asherman). La histeroscopia y la histerosalpingografía son de gran utilidad en el diagnóstico de estas

alteraciones. Además, la primera permite solucionar las adherencias bajo control visual en 80 % de las pacientes. La determinación de FSH es esencial para diferenciar la falla ovárica primaria (hipogonadismo hipergonadotrópico) de la secundaria (hipogonadismo hipogonadotrópico). La prueba de progesterona es útil para demostrar la integridad del tracto genital y evaluar los niveles estrogénicos. Para ello, se administran 100 a 200 mg de progesterona i.m. o acetato de medroxiprogesterona 5 a 10 mg diarios durante 5 a 10 días por vía oral. Si se produce sangrado uterino con la prueba, la paciente tiene niveles de estrógenos capaces de inducir cambios proliferativos endometriales y la salida del flujo menstrual no está bloqueada. La ausencia de sangrado sugiere alteraciones anatómicas que impiden la salida del descamado uterino o niveles muy bajos de estrógenos incapaces de producir un endometrio proliferativo que responda a la progesterona, como sucede en el síndrome de Asherman, las disgenesias müllerianas no comunicadas con el exterior y en los hipogonadismos de cualquier causa. Si no hay sangramiento con progesterona, debe administrarse una combinación de estrógeno y progesterona. Para ello pueden administrarse 2,5 mg de estrógenos conjugados o 100 µg de estradiol durante 25 días, añadiendo 5 a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona los últimos 7 a 10 días del ciclo. Se debe producir sangramiento si existe un endometrio capaz de responder y no está bloqueada la salida del flujo menstrual, como sucede en los hipogonadismos. Las amenorreas fisiológicas producidas por el embarazo, el puerperio y la menopausia son las causas más frecuentes de amenorrea secundaria. Como quiera que algunos procederes diagnósticos pueden poner en peligro un embarazo deseado, debe descartarse este en toda paciente con oligomenorrea o amenorrea. Los síntomas de embarazo, el agrandamiento uterino, el aspecto azulado del cuello uterino, su ablandamiento, la ausencia de mucus cervical, las pruebas de embarazo y el ultrasonido, permiten hacer el diagnóstico en la mayoría de las mujeres.

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En la menopausia, la edad de la paciente, los síntomas de déficit estrogénico, la inestabilidad vasomotora, la disminución de la libido, las alteraciones emocionales, la pérdida de las secreciones vaginales, la dispareunia y la elevación de las gonadotropinas, permiten orientarse en el diagnóstico. En el resto de las pacientes con amenorrea, el diagnóstico puede ser más complejo y requiere de un adecuado conocimiento de los mecanismos que determinan la ovulación, de las causas que pueden alterarlos y de las pruebas que habitualmente se usan en su diagnóstico. El uso de medicamentos derivados de la fenotiazina, la imipramina, la amitriptilina, el haloperidol, hipotensores como la reserpina y la metildopa, la morfina, la heroína, la metoclopramida, la cimetidina, las butirofenonas, la sulpirida, la domperidona, el verapamilo y los anticonceptivos orales son antecedentes importantes en el diagnóstico de la hiperprolactinemia funcional inducida por medicamentos. En estas pacientes, los niveles de PRL generalmente son menores que 100 ng/mL. Cuando los valores son mayores que 100 ng/mL sugieren la existencia de un adenoma hipofisario productor de PRL.217-219 En el examen físico, debe prestarse atención a los síntomas de hipogonadismo, como la disminución del vello axilar y pubiano, la palidez de la piel y mucosas, la piel seca, la disminución de volumen de las ma-

mas y la sequedad de los genitales. Si la galactorrea se asocia a defectos en los campos visuales sugiere una lesión selar o paraselar. En pacientes hiperandrogénicas, debe descartarse la existencia de un tumor adrenal u ovárico (Fig.21.9). Una vez eliminadas las causas fisiológicas y tumorales de amenorrea secundaria, debemos precisar como es la producción de estrógenos, progesterona, andrógenos y gonadotropinas. Es necesario una meticulosa evaluación clínica de la paciente, lo que puede aportar datos muy orientadores. Es importante descartar la posibilidad de embarazo antes de realizar ninguna prueba, pues se elimina así la posibilidad de dañar un feto que puede ser valioso. Los antecedentes de parto o de aborto reciente son útiles en el diagnóstico de las neoplasias trofoblásticas, las sinequias uterinas y cervicales y el síndrome de Sheehan. La hiperprolactinemia, asociada o no a la galactorrea, es un hallazgo muy orientador de alteraciones orgánicas o funcionales de la región hipotálamo-hipofisaria. En el diagnóstico de la amenorrea secundaria es determinante conocer si la producción de sexoesteroides es normal, está disminuida o hay un exceso de producción de andrógenos ováricos y/o adrenales (Fig. 21.10). Si la producción de estrógenos, progesterona, FSH y LH son normales; y la relación

Fig. 21.9. Tumor adrenal productor de Andrógenos. Tomografía axial computadorizada que muestra una tumoración en la glándula adrenal izquierda. La paciente consultó por hirsutismo y amenorrea secundaria. La tumoración fue extirpada, pero la paciente falleció varios meses después por lesiones metastásica en el hígado.

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Fig 21.10. Flujograma de la amenorrea secundaria DHEA: dehidroepiandrosterona. DHH: disfunción hipotálamo-hipofisaria. E2 : estradiol. FHH: fallo hipotálamo-hipofisario. FSH: hormona foliculoestimulante. HEO: hipertecosis estromal ovárica. HSG: histerosalpingografía. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. PRL: prolactina. SOP: síndrome de ovarios poliquísticos. US: ultrasonido.

LH/FSH está conservada y no se produce sangramiento uterino después de la administración de P, o mejor aún de estrógenos y P, debe plantearse una causa uterina de la amenorrea. La histerectomía, las sinequias uterinas y las endometritis crónicas son las causas más frecuentes de amenorrea secundaria con producción esteroidea normal. El US, la histeroscopia, la histerosalpingografía y el legrado diagnóstico ayudan a precisar la causa. Si la FSH, PRL y TSH son normales deben medirse los andrógenos aunque no se detecte hirsutismo, pues no todas las mujeres con hiperandrogenismo son hirsutas dada la variabilidad en la sensibilidad del folículo piloso. Los aumentos marcados de andrógenos sugieren la existencia de tumores adrenales u ováricos y los aumentos ligeros de T y DHEA-S sugieren un SOP, aunque ocasionalmente pueden ser normales si la

paciente tiene un aclaramiento de andrógenos aumentado o una disminución de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG). Los niveles de T mayores que 200 ng/mL sugieren la existencia de una neoplasia ovárica. Los niveles de DHEA-S mayores que 5,0 µg/dL son sugestivos de una hiperplasia adrenal congénita (HAC) y los mayores que 7,0 µg/dL obligan a descartar una neoplasia adrenal.202 La elevación de la LH mayor que la FSH y la relación LH/FSH mayor que 3 son propias del SOP; aunque algunos SOP pueden tener relación LH/FSH normal. En la DHH, la LH y la FSH son normales o están disminuidas, pero puede haber solapamiento en los resultados de los análisis de las pacientes con DHH y SOP. En estas mujeres, generalmente se produce sangrado del endometrio con la administración de P.206-208 Si los estrógenos y la progesterona están disminuidos, la LH y la FSH están elevadas,

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la relación LH/FSH es menor que 1 por la mayor elevación de la FSH y no se produce sangrado endometrial con P, se ha producido una falla ovárica primaria o hipogonadismo hipergonadotrópico. Los niveles de FSH mayores que 30 mU/mL son sugestivos de falla ovárica primaria, lo que es prácticamente seguro cuando los valores son mayor o igual que 50 mU/mL. En estas pacientes, no se produce el sangrado endometrial con progesterona y el cariotipo, el US, la laparoscopia y la biopsia ovárica permiten hacer el diagnóstico etiológico. Si las gonadotropinas hipofisarias son normales o disminuidas, debe precisarse si la paciente tiene una DHH o un FHH. En estas pacientes, es necesario realizar un estudio anatómico y funcional de la hipófisis. La elevación de TSH mayor que 5 µU/mL, con o sin aumento de PRL, es sugestiva de un hipotiroidismo primario. Si la función tiroidea es normal y la PRL está elevada, deben descartarse las causas orgánicas y funcionales de hiperprolactinemia. Una imagen tumoral en la TAC o la RMN y los valores de PRL mayores que 100 ng/mL son criterios valiosos para el diagnóstico del prolactinoma. Valores de PRL menores que 100 ng/mL son propios de las hiperprolactinemias funcionales y si se detecta alguna tumoración de la hipófisis en estas pacientes es posible que no sea productora de PRL y que la hiperprolactinemia sea producida por las células lactotropas normales desconectadas del efecto inhibidor del hipotálamo por la tumoración. 220-222 No obstante, es oportuno señalar que hay prolactinomas con secreción baja o intermitente de PRL y que la hiperprolactinemia puede ser oculta.223 Si la PRL es normal la paciente puede ser portadora de una DHH o un FHH. Las pacientes con DHH generalmente sangran con P, responden a la estimulación de la hipófisis con Gn-RH y el estudio anatómico hipofisario es normal. El citrato de clomifeno puede normalizar la secreción de FSH y LH e inducir la ovulación y el sangrado menstrual durante un período más o menos largo de tiempo. Las pacientes con FHH constituyen un grupo muy variado de alteraciones orgánicas y funcionales capaces de producir un 366

hipogonadismo hipogonadotrópico secundario. Las lesiones ocupativas de espacio pueden ser detectadas por estudios imagenológicos de la región selar y paraselar. No ocurre así con las lesiones orgánicas no tumorales debidas a procesos infiltrativos o infecciosos, que son sospechadas apoyándose en el cuadro clínico. Las causas funcionales deben plantearse por exclusión, cuando no se pueda demostrar un daño orgánico en una paciente con un hipogonadismo hipogonadotrópico. Para más detalle sobre estas alteraciones ver el capítulo de Hipogonadismo femenino en Endocrinología en ginecología I. ANOVULACIÓN CRÓNICA

La anovulación crónica es el establecimiento de una anovulación permanente, generalmente asociada a amenorrea secundaria; aunque la paciente puede tener menstruaciones irregulares u oligomenorreicas. La característica esencial del síndrome de anovulación crónica es que existen óvulos en los ovarios y que la ovulación puede restablecerse con un tratamiento adecuado. Es la causa más frecuente de oligomenorrea y amenorrea secundaria en mujeres en edad reproductiva. Entre una mujer normal y una mujer con amenorrea secundaria puede trazarse una línea continua de sus manifestaciones clínicas, en la que los trastornos de la ovulación están situados en el medio. En las formas más ligeras o en los períodos iniciales, pueden producirse trastornos de la ovulación con menstruaciones regulares, pero con una mayor frecuencia de los fenómenos de desacoplamiento del proceso de ovulación-luteinización, como la insuficiencia luteal, el folículo luteinizado no roto, el folículo vacío y la ovulación centrípeta o atrapamiento ovular.224-228 El sangrado menstrual puede ser normal, pero la mujer puede ser infértil. En casos más severos o en períodos más avanzados de la disfunción del eje gonadal, empeoran los mecanismos de la ovulación y puede establecerse una insuficiencia luteal con infertilidad. La curva de temperatura basal puede no detectar la insuficiencia luteal, pues pequeños aumentos de los

niveles de P son suficientes para elevar la temperatura corporal.225 La biopsia endometrial puede demostrar retraso en la maduración del endometrio con relación al día del ciclo. Las menstruaciones pueden ser normales. En etapas posteriores, la anovulación es cada vez más frecuente y se establece una anovulación crónica con infertilidad. El sangrado menstrual puede ser normal, pero progresivamente se instauran menstruaciones oligomenorreicas que se espacian cada vez más y que alternan con sangrado de tipo metrorrágico por descamación irregular del endometrio. Finalmente, se establece una amenorrea secundaria y la producción de estrógenos puede ser tan escasa que aparecen signos de hipogonadismo y no se produce sangrado uterino con progesterona. Las causas de anovulación crónica prácticamente son las mismas que producen amenorrea secundaria de causa funcional. Las principales causas de anovulación crónica se resumen en el cuadro 21.3. Anovulación crónica de causa central

En la anovulación crónica de causa central se incluyen las pacientes con amenorrea hipotalámica, las pacientes con déficit de gonadotropinas hipofisarias y las pacientes con anovulación crónica debida a hiperprolactinemia. Anovulación crónica de causa hipotalámica

Las mujeres con amenorrea hipotalámica funcional generalmente son mujeres aparentemente normales, en edad reproductiva, con bajo peso corporal, que llevan una vida estresante y en las que cesan las menstruaciones sin una causa evidente. Son frecuentes los antecedentes de irregularidades menstruales y el uso de hipnóticos y sedantes. En la génesis de la anovulación intervienen varios factores cuya participación exacta no es bien conocida, como el peso, la composición corporal, el ejercicio físico excesivo, la dieta, el estrés y otros factores nutricionales y ambientales.229-239

Cuadro 21.3. Principales causas de anovulación crónica 1. Anovulación crónica de causa central a) Anovulación crónica de causa hipotalámica Anorexia nerviosa y bulimia Amenorrea debida a pérdida de peso por dieta y mala nutrición Amenorrea ocasionada por entrenamiento físico Amenorrea hipotalámica de causa psicógena Seudoembarazo Amenorrea asociada a enfermedades sistémicas o por daño hipotalámico b) Déficit de gonadotropinas (hipogonadismos hipogonadotrópicos) - Hipogonadismo hipogonadotrópico familiar - Hipogonadismos hipogonadotrópicos secundarios Tumores hipofisarios Tumores metastásicos Infarto hipofisario Silla turca vacía Cirugía Radiación Trauma Infección Enfermedades sistémicas c) Anovulación crónica por hiperprolactinemia Todas las causas de síndrome de galactorreaamenorrea 2. Anovulación crónica por feed-back inadecuado Producción excesiva de E1 en el tejido periférico Alteración en la globulina transportadora de sexoesteroides Hiperandrogenismo ovárico y/o adrenal funcional Tumores productores de andrógenos o estrógenos Tumores productores de hCG 3. Anovulación crónica debida a otras alteraciones endocrinas y metabólicas a) Adrenal Síndrome de Cushing Hiperplasia adrenal congénita b) Tiroidea Hipertiroidismo Hipotiroidismo Basada en la clasificación de Rebar RW. 228 E1: estrona. hCG: gonadotropina coriónica humana.

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Rara vez hay signos clínicos de déficit estrogénico. Las gonadotropinas hipofisaria, su respuesta a la Gn-RH, la PRL, los estrógenos y los andrógenos habitualmente son normales; aunque pueden estar ligeramente disminuidos los pulsos y los niveles de gonadotropinas, los esteroides gonadales y la DHEA-S.240 El Cs puede elevarse ligeramente en algunas pacientes. Anorexia nerviosa. Es la causa más conocida de anovulación crónica hipotalámica. Se caracteriza por la pérdida de peso, los trastornos de la personalidad, la alteración de la imagen corporal, el rechazo a los alimentos y los vómitos. La diabetes insípida ligera, la hipotermia que tienen algunas pacientes y los trastornos de la termorregulación sugieren la existencia de alteración de los mecanismos hipotalámicos regulatorios.241,242 Son muy útiles los criterios establecidos por Feighner y colaboradores,243 para el diagnóstico de la anorexia nerviosa (cuadro 21.4). Algunas pacientes con anorexia nerviosa tienen evidencias de hipotiroidismo, con hipotermia, bradicardia, niveles de triyodotironina (T3) disminuidos y aumento de T3 reversa. El Cs plasmático puede elevarse, al parecer debido a una disminución de su aclaramiento metabólico, pues se conserva Cuadro 21.4. Criterios diagnósticos de la anorexia nerviosa Presentación en pacientes < 25 años de edad Anorexia con pérdida > 25 % del peso original Actitud fija y distorsionada respecto al peso y a los alimentos. Alegría con la pérdida de peso, se perciben muy gruesa y manejan o acaparan anormalmente los alimentos Ausencia de enfermedad que explique la pérdida de peso Ausencia de trastorno psiquiátrico primario Presencia de al menos dos de los síntomas siguientes: amenorrea; lanugo; bradicardia; períodos de hiperactividad; episodios de bulimia, y vómitos Feighner JP, Robins E, Guze SB, et al. Diagnostic criteria for use in psychiatric research. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:57.

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el ritmo circadiano del mismo. Los niveles de gonadotropinas y estrógenos suelen estar bajos, con niveles similares a la primera etapa de la fase folicular.238,240 A medida que la paciente aumenta de peso se restablece el eje gonadal, en forma similar a como madura durante la pubertad. Es decir, aparece la liberación nocturna de gonadotropinas, mejora progresivamente la frecuencia y la amplitud de sus pulsos, se normaliza la secreción de gonadotropinas en las 24 h y aumenta su respuesta a la estimulación con Gn-RH. Con la mejoría de la liberación de gonadotropinas, se recupera el ciclismo ovárico y mejora el cuadro clínico de la paciente. Es posible que en la restauración del eje gonadal intervenga el aumento del tejido adiposo y la conversión periférica de sexoesteroides en dicho tejido. Amenorrea debida a pérdida simple de peso. En muchas mujeres que pierden peso de forma brusca e importante durante la realización de una dieta reductora, se establece una amenorrea hipotalámica. La amenorrea puede ser causada por trastornos nutritivos ocasionados por la dieta y/o el cambio de la masa corporal, pero no se descarta la posibilidad de un defecto hipotalámico intrínseco. Estas mujeres no tienen los trastornos psicológicos y de personalidad de las pacientes con anorexia nerviosa, los trastornos menstruales son más ligeros y regresan con más facilidad al aumentar de peso.231-233 Amenorrea inducida por el ejercicio. El ejercicio físico excesivo o el entrenamiento que requiere un esfuerzo físico intenso y sostenido, como ocurre en las corredoras y las bailarinas, puede demorar la pubertad o provocar insuficiencia luteal, anovulación crónica y amenorrea secundaria. Es probable que en estas alteraciones intervengan factores nutritivos relacionados con la alimentación, la pérdida de la relación tejido muscular/tejido adiposo y los cambios endocrinos producidos por el estrés físico y psicológico.188-191,196,244-246 Muchas de estas mujeres tienen niveles elevados de Cs, al parecer debidos al estrés a que están sometidas.

Amenorrea hipotalámica psicógena. Muchas pacientes deprimidas y con traumas psicológicos pueden presentar una amenorrea secundaria. En estas pacientes, los niveles de gonadotropinas son normales o ligeramente disminuidos, la respuesta a la Gn-RH es normal, se produce una supresión prolongada de las gonadotropinas con E2 y no se produce retroalimentación positiva con los estrógenos. Los pulsos de secreción y los niveles de Cs están aumentados y los de DHEA-S disminuidos. En mujeres deprimidas, se ha demostrado un ritmo circadiano de Cs alterado y un escape temprano a la inhibición con Dxm. Es probable que el sistema límbico intervenga en la producción de estas alteraciones y algunos autores han señalado que un aumento de las β-endorfinas hipotalámicas es el responsable de la inhibición de las gonadotropinas.228 Es frecuente detectar antecedentes de traumas psicológicos en la amenorrea hipotalámica psicógena, como el antecedente de embarazo perdido, algún acontecimiento estresante en los 6 meses previos al inicio de la amenorrea, pobre apoyo social, algún evento psicosexual estresante, problemas en el medio ambiente familiar durante la infancia o la adolescencia y la pérdida o separación de algún familiar significante. Muchas pacientes tienen problemas sexuales con la pareja, distorsión de la imagen corporal, mala educación sexual y reproductiva y una aversión mayor de lo normal por las menstruaciones. Otras causas de amenorrea hipotalámica. Puede producirse una anovulación crónica de causa hipotalámica en la seudociesis y en otras enfermedades sistémicas severas o con daño hipotalámico que pueden llegar a producir un hipogonadismo hipogonadotrópico y que generalmente consultan por las manifestaciones clínicas de la enfermedad que las causas y no por la anovulación y la amenorrea. Todas tienen en común la disminución de la secreción de gonadotropinas; pero estas responden a la administración de Gn-RH, lo que las diferencia de las lesiones de la hipófisis.228,247,248

Déficit de gonadotropinas (hipogonadismos hipogonadotrópicos)

Los déficit de gonadotropinas constituyen un grupo muy heterogéneo de entidades clínicas que producen un hipogonadismo hipogonadotrópico selectivo, como el hipogonadismo hipogonadotrópico familiar; o asociado a otros déficit hipofisarios formando un cuadro más complejo de hipopituitarismo, como los hipogonadismos hipogonadotrópicos producidos por diferentes lesiones hipofisarias. Hipogonadismo hipogonadotrópico familiar. El hipogonadismo hipogonadotrópico familiar, displasia olfatogenital o síndrome de Kallmann, es un déficit selectivo de gonadotropinas que se caracteriza por la tríada de anosmia, hipogonadismo y alteraciones de la línea media, como el labio leporino y el paladar hendido. El síndrome de Kallmann se produce por la ausencia de Gn-RH debida a una agenesia parcial o completa de los bulbos olfatorios y produce un hipogonadismo hipogonadotrópico de causa hipotalámica con respuesta hipofisaria a la Gn-RH conservada. Es más frecuente en el hombre, pero puede presentarse también en la mujer donde son frecuentes las anomalías de la línea media craneofacial.8,75-77 Las mujeres afectadas tienen infantilismo sexual, proporciones eunucoides y amenorrea primaria. Los niveles de FSH y LH son muy bajos y la respuesta a la Gn-RH es normal o disminuida. Los ovarios son pequeños y los folículos no se desarrollan más allá de la etapa de folículo primordial, pero responden a la estimulación con hMG o la administración pulsátil de Gn-RH. Recientemente se han descrito pacientes en los que el hipogonadismo se explica por una mutación en el gen receptor de la Gn-RH, lo que constituye una nueva variedad de hipogonadismo hipogonadotrópico.249 Para más detalles ver capítulo de Hipogonadismo femenino en Endocrinología en ginecología I. Hipogonadismos hipogonadotrópicos secundarios. Puede ocurrir un déficit de gonadotropinas en los hipogonadismos hipo-

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gonadotrópicos debidos a tumores hipofisarios, silla turca vacía, infarto hipofisario y por lesiones producidas por cirugía, trauma, radiación o infección hipofisaria. En estas pacientes, pueden encontrarse otros déficit hormonales relacionados con el daño del eje tiroideo, adrenal y en la secreción de hormona de crecimiento humana (hGH). La baja talla es característica de los hipopituitarismos prepuberales con déficit de hGH. Puede haber diabetes insípida, si está comprometida la secreción de vasopresina.250 La piel es delgada, fina, fría y con palidez alabastrina. Hay arrugamiento alrededor de los ojos, el pulso es lento y hay tendencia a la hipotensión. Las pruebas de estimulación con hormonas hipotalámicas liberadoras pone en evidencia la afectación de las diferentes hormonas hipofisarias. El antecedente de parto complicado con shock o sangramiento es importante en el diagnóstico de la necrosis hipofisaria posparto o síndrome de Sheehan.82 Está indicado el estudio anatómico hipofisario para descartar tumores de la región selar o paraselar. Los ovarios son pequeños, inmaduros, lisos y sin signos de ovulación. Si la paciente desea embarazar, puede inducirse ovulación con gonadotropinas exógenas y Gn-RH en forma pulsátil. Anovulación crónica por hiperprolactinemia

Puede hallarse hiperprolactinemia en 75 % de las mujeres con síndrome de galactorrea-amenorrea, en 13 a 28 % de las mujeres con amenorrea secundaria, en 25 % de las pacientes con SOP y en 10 a 17 % de las mujeres hiperandrogénicas.206,207,216,228,251,252 Además, puede haber hiperprolactinemia en mujeres con ciclos menstruales regulares, con fase luteal insuficiente y con oligomenorrea. En 28 % de las pacientes con hiperprolactinemia se detecta galactorrea al examen físico y en 50 % puede hallarse un adenoma hipofisario productor de PRL, generalmente un microadenoma.216,221,253 En mujeres con hiperprolactinemia, debe descartarse siempre la posibilidad de un hipotiroidismo como causa de la misma. Los niveles de gonadotropinas y E 2 pueden ser normales

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o bajos y estas mujeres tienen frecuentemente signos de hipoestrogenismo, como llamaradas de calor, sequedad de los genitales y dispareunia. La osteoporosis es frecuente y no está claro si se debe al déficit estrogénico y/o a la hiperprolactinemia. Las mujeres con síndrome de galactorreaamenorrea son infértiles y al parecer la alteración de la liberación de las gonadotropinas es primariamente hipotalámica. El mecanismo no se conoce con exactitud, pero se produce un defecto en el mecanismo inhibitorio de la neurona dopaminérgica tuberoinfundibular que no es capaz de frenar la secreción de PRL. Anovulación crónica por feedback inadecuado

Puede producirse una anovulación crónica por feed-back inadecuado en pacientes con producción excesiva de E1 en el tejido periférico, alteración en la globulina transportadora de sexoesteroides, hiperandrogenismo ovárico y/o adrenal funcional, tumores productores de andrógenos o estrógenos y en los tumores productores de hCG. Estas alteraciones son prácticamente las mismas causas de amenorrea con producción esteroidea aumentada tratadas con anterioridad. Consideraremos brevemente el síndrome de ovarios poliquísticos que es la causa más frecuente de amenorrea secundaria y anovulación crónica. Para más detalles ver capítulo de Síndrome de ovarios poliquísticos. Síndrome de ovarios poliquísticos (SOP)

El síndrome es frecuente en las pacientes con obesidad, insulinorresistencia, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), hiperplasia adrenal congénita, tumores adrenales virilizantes, hiperandrogenismos adrenal funcional, hipertiroidismo, hipotiroidismo y en el síndrome de Cushing, entre otras alteraciones. En el cuadro clínico se destacan las manifestaciones de hiperandrogenismo, como la infertilidad, la obesidad, el hirsutismo, el acné y los trastornos menstruales. La oligomenorrea y la amenorrea secundaria son las alteraciones menstruales más

frecuentes. Aproximadamente 50 % de las pacientes tiene una oligomenorrea o amenorrea secundaria, 30 % menstruaciones i r r egulares y 12 a 30 % puede tener menstruaciones normales. Entre 4 y 26 % de las pacientes tienen una infertilidad anovulatoria. Es frecuente la presencia de acantosis nigricans, intolerancia a los carbohidratos, insulinorresistencia y dislipidemia.206,207,254-256 Alrededor de 50 a 70 % de las pacientes puede tener hirsutismo, ya que este no depende sólo del hiperandrogenismo, sino también del grado de sensibilidad de los folículos pilosos a los andrógenos.12,255,257 Las pacientes generalmente están bien estroge-nizadas, con buen desarrollo de las mamas y mucus cervical abundante; aunque por la ausencia de ciclismo el mucus es confundido con la leucorrea por muchas pacientes.912,202,214,228 El hiperandrogenismo intenso, capaz de virilizar a la paciente, es raro y su presencia sugiere una tumoración productora de andrógenos; particularmente, si la virilización es intensa y se desarrolla rápidamente. En 10 a 25 % de las mujeres con SOP puede hallarse una hiperprolactinemia, sin evidencias de tumoración hipofisaria, posiblemente debida a la producción acíclica de estrógenos. 228, 251, 252 El tratamiento con Gn-RH y antiandrógenos puede disminuir la secreción de andrógenos por el ovario y bloquear sus efectos. Sin embargo no mejoran la insulinorresistencia, lo que hace suponer que esta no es debida a la alteración de los sexoesteroides.206,207,228 Las pacientes con SOP tienen niveles de LH elevados, FSH disminuida y una relación LH/FSH mayor que 3. 258-262 Los andrógenos plasmáticos están aumentados y los niveles de E1 son mayores que los de E2.206,207 Algunas pacientes con SOP tienen ovarios morfológicamente normales, pero generalmente están agrandados, son de forma globular, lisos y de color blanco nacarado debido al engrosamiento de la cápsula. En el interior del ovario, se hallan múltiples folículos de 2 a 8 mm de diámetro rodeados por la teca interna engrosada y luteinizada. Estos folículos no son atrésicos, sino folículos detenidos en su desarrollo pues no se produce

la selección del folículo dominante. Hay ausencia de cuerpo lúteo y escasos cuerpos albicans, ya que la ovulación ocurre raramente. Pueden hallarse islotes de células tecales luteinizadas esparcidos en el estroma ovárico, similares a los hallados en la HEO.12,205,206,261-265 Anovulación crónica por alteraciones endocrinas y metabólicas

En varias enfermedades endocrinas y metabólicas puede producirse una anovulación crónica por alteración del eje gonadal. Algunas de ellas fueron tratadas con anterioridad por lo que sólo consideraremos en esta sección el síndrome de Cushing y los trastornos tiroideos. Síndrome de Cushing

En el síndrome de Cushing puede haber una hipersecreción de andrógenos adrenales que pueden afectar el funcionamiento del eje gonadal, actuando directamente o a través de su conversión en E1 en el tejido adiposo. Por otra parte, en el síndrome de Cushing se produce un aumento de la secreción de hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa (CRH), que parece afectar secundariamente la liberación normal de la Gn-RH.228,266,267 Disfunción tiroidea

Tanto en el hipertiroidismo como en el hipotiroidismo se producen profundos cambios metabólicos en todo el organismo. Pueden alterar la conversión periférica de los andrógenos en estrógenos y producen frecuentemente alteraciones menstruales que varían desde la hipermenorrea y la polimenorrea, hasta la amenorrea secundaria con anovulación crónica.228 BIBLIOGRAFÍA 1.

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Capítulo

22

TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIÓN GONADAL CITOGENÉTICA DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL División mitótica División meiótica Gametogénesis Cromatina sexual Cromatina X o cuerpo de Barr Cromatina Y o cuerpo Y Cariotipo Anomalías cromosómicas más frecuentes Aneuploidismo Anomalías estructurales Nomenclatura de las alteraciones de los cromosomas sexuales GONADOGÉNESIS Diferenciación del testículo Cromosoma Y y diferenciación testicular Otras funciones biológicas del cromosoma Y Cromosoma X y diferenciación testicular Autosomas y diferenciación testicular Diferenciación del ovario Cromosoma X y diferenciación ovárica Otras funciones biológicas del cromosoma X DIFERENCIACIÓN DE LOS GENITALES Diferenciación de los genitales internos Diferenciación de los genitales externos Participación del cromosoma X en la diferenciación genital CONTROL ENDOCRINO, AUTOCRINO Y PARACRINO DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL Hormonas y diferenciación sexual Gonadotropina coriónica humana (HCG)

Gonadotropinas hipofisarias fetales (FSH y LH) Testosterona (T) Dihidrotestosterona (DHT) Hormona del crecimiento humana (HGH) Factores autocrinos y paracrinos en la diferenciación sexual Hormona antimülleriana (AMH) Testosterona (T) Otros factores autocrinos/paracrinos TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIÓN GONADAL Disgenesia de los túbulos seminíferos: Síndrome de klinefelter y sus variantes Disgenesia de los túbulos seminíferos 47,XXY o síndrome de Klinefelter típico Formas variantes del síndrome de Klinefelter. Síndrome de disgenesia gonadal y sus variantes Disgenesia gonadal 45,X típica (síndrome de turner) Variantes cromatino positiva de la disgenesia gonadal Variantes cromatino negativa de la disgenesia gonadal Disgenesia gonadal pura o disgenesia gonadal 46,XX y 46,XY y sus variantes Disgenesia gonadal pura o disgenesia gonadal 46,XX y 46,XY y sus variantes Hermafroditismo verdadero Cuadro clínico Exámenes complementarios Diagnóstico Tratamiento BIBLIOGRAFÍA

El sexo se corresponde normalmente con el género del individuo y la finalidad última del proceso de diferenciación sexual es formar un individuo capaz de reproducirse heterosexualmente para garantizar la conservación de su especie. En ocasiones, debido a la bipotencialidad de las gónadas y las estructuras genitales, se producen alteraciones del desarrollo sexual y contradicciones entre el genotipo y el fenotipo de la persona. El sexo genético se determina según el cromosoma sexual X o Y que porta el espermatozoide que logra fertilizar el óvulo. El

dimorfismo de los cromosomas sexuales determina el dimorfismo gonadal. Por su parte, el dimorfismo gonadal se expresa en el dimorfismo corporal, genital y del sistema nervioso central, que dependen de las secreciones de las gónadas. De esta forma, el sexo genético determina el sexo gonadal, fisiológico, somático, fenotípico, legal y psicológico del individuo. Para más detalles ver capítulo de Diferenciación sexual y pubertad en la mujer. Para comprender los trastornos de la diferenciación gonadal es necesario conocer los aspectos esenciales de la citogenética de

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la diferenciación sexual, la determinación sexual u organogénesis gonadal, la diferenciación de los genitales y el control endocrino autocrino y paracrino de la diferenciación sexual. CITOGENÉTICA DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL

El desarrollo gonadal y la diferenciación sexual están regulados por más de 50 genes, localizados en los cromosomas sexuales y autosómicos, que actúan por medio de factores de organización, esteroides gonadales, hormonas peptídicas y receptores hísticos.1 Para comprender la citogenética de la diferenciación sexual es necesario conocer los aspectos esenciales de la mitosis, la meiosis, la gametogénesis, la cromatina nuclear, el cariotipo y las anomalías cromosómicas más frecuentes. A continuación analizaremos brevemente cada uno de estos aspectos. División mitótica

La mitosis es la división de una célula somática para originar dos células hijas genéticamente idénticas que contienen el número diploide de cromosomas propio de la especie. Es un proceso fundamental en el crecimiento y la reparación de los tejidos. En la vida de la célula, se pueden distinguir

cinco estadios: interfase; profase; metafase; anafase, y telofase (Fig. 20.1). La interfase es el período en el cual la célula no está en proceso de división. Comprende los períodos G-1, S y G-2. Durante el período S se replica el ADN, de manera que en el período G-2 está duplicado el número de cromosomas que había en el período G-1.1,2 En la profase, la célula se prepara para la división y comienza el proceso con la condensación de los cromosomas que se hacen visible. Durante este período, se intercambia el material genético entre las cromátidas hermanas, se divide el centríolo y sus partes migran hacia polos opuestos de la célula. Durante la metafase, los cromosomas migran hacia la zona ecuatorial de la célula y alcanzan su máxima contracción. Se desarrollan microtúbulos que unen el centrómero de cada cromosoma con los centríolos. La anafase se caracteriza por la división de los centrómeros, la separación de las cromátidas y la formación de los cromosomas hijos que migran hacia los polos de la célula. La telofase se inicia en el momento en que los cromosomas hijos han alcanzado cada polo celular. El citoplasma se divide, los cromosomas se desenrollan, la membrana

Fig. 22.1. Etapas de la división mitótica. A: Profase: los cromosomas se hacen visibles, los centríolos se dividen y se dirigen hacia los polos de la célula. B: Metafase: los cromosomas migran hacia la zona ecuatorial. C: Anafase: se separan las cromátidas y los cromosomas hijos migran hacia los polos de la célula. D: Telofase: los cromosomas hijos alcanzan los polos de la célula y E: Se completa la división celular.

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nuclear vuelve a su estadío inicial y concluye la formación de las dos células hijas con una constitución genética idéntica a la célula madre. División meiótica

La meiosis, o división reduccional, es la división del número diploide de cromosomas de la célula germinal para originar cuatro células haploides. De esta forma, los gametos formados tienen un miembro de cada par de cromosomas y la mitad del número de los cromosomas que poseen las células somáticas de la especie (Fig. 22.2). La división meiótica solo ocurre en las células germinales y permite que se restablezca el número diploide de la especie al unirse los gametos durante la fertilización. Durante la meiosis, se producen dos divisiones sucesivas, la primera y la segunda división meiótica, pero el ADN se replica solo antes de la primera división. De manera que al inicio de la división meiótica cada célula germinal contiene el doble de la cantidad normal de ADN de la especie (4n). En el humano, cada uno de los 48 cromosomas es una estructura doble en este momento.

La profase de la primera división meiótica consta de cinco estadíos: leptoteno; cigoteno; paquiteno; diploteno, y diacinesis. El leptoteno comienza con la condensación de los cromosomas y la aparición de un patrón de bandas similar al observado en la mitosis. Durante el proceso se forman dos cromátidas, por lo que cada bivalente es una tétrada de cuatro hebras. En el período diploteno, las bivalentes se separan, pero las dos cromátidas de cada cromosoma permanecen unidas por el centrómero. Durante la separación, se forman puntos de contactos donde se intercambia material genético entre los cromosomas homólogos. La estructura formada recuerda una X, por lo que se denomina quiasma. Este proceso se conoce con el nombre de recombinación meiótica y las cromátidas que intercambian su material genético se les llama cromátidas recombinantes.1-3 En la metafase, comienza la desaparición de la membrana nuclear y los cromosomas se movilizan hacia el ecuador celular. En la anafase, los cromosomas se separan y se dirigen hacia ambos polos celulares. El citoplasma se divide y cada célula formada tie-

Fig. 22.2. División meiótica. A y B: En la primera división meiótica se replica el ADN y cada par de cromosomas tiene 4 cromátides (4n ADN). C y D: Durante la formación del quiasma se produce el intercambio genético entre las cromátidas recombinantes. E: En la anafase se separan los cromosomas y F: cada célula hija tiene 23 cromosomas con un par de cromátidas (2n ADN). G: La segunda división meiótica es similar a la mitosis, se dividen los cromosomas por el centrómero y las cromátidas hijas se dirigen a los polos. Las células formadas son haploides (1n ADN).

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ne 23 cromosomas, cada uno de los cuales tiene un par de cromátidas. Terminada la primera división meiótica cada célula hija contiene un miembro de cada par de cromosoma, de manera que tiene 23 cromosomas de estructura doble. Dado que cada cromosoma sigue siendo una estructura doble excepto en el centrómero, la cantidad de ADN de cada célula hija es igual a la de la célula somática normal (2n). La segunda división meiótica se produce tras la primera sin que exista un período de interfase entre ambas. En muchos aspectos es similar a la mitosis, pero no hay reduplicación del ADN. Como en la mitosis, los centrómeros se dividen y las cromátidas hermanas se dirigen hacia los polos opuestos. A diferencia de la mitosis y la primera división meiótica, las células neoformadas son haploides (1n); es decir, poseen la mitad del ADN de las células somáticas normales. La meiosis es un proceso biológico único y responsable de dos procesos en apariencia contradictorios, la conservación de las características de la especie y la diversidad entre los miembros de una misma especie debido a la recombinación genética (cuadro 22.1). Gametogénesis

La gametogénesis provee a los gametos de una información genética única, gracias a la recombinación genética que se produce

Cuadro 22.1. Finalidades de la división meiótica Primera división meiótica Permitir a los miembros del par de cromosomas homólogos el intercambio de material genético (recombinación genética), lo que origina un individuo con un genoma irrepetible Segunda división meiótica Proporcionar a cada célula germinativa un número haploide de cromosomas y la mitad de la cantidad de ADN que posee la célula somática normal. Esto permite restablecer el número de cromosomas normales durante la fusión de los gametos ADN: ácido desoxirribonucleico.

durante la meiosis. Cada ovocito primario origina cuatro células hijas con 22 autosomas más 1 cromosoma X. Sin embargo, sólo una llegará a convertirse en ovocito, ya que las tres células restantes reciben muy poco citoplasma forman los cuerpos polares y degeneran durante su evolución. Por el contrario, el espermatocito primario origina cuatro células hijas que se transforman en gametos maduros, dos espermatozoides con 22 autosomas más un cromosoma X y dos con 22 autosomas más un cromosoma Y (Fig. 22.3). La espermatogénesis se produce en los túbulos seminíferos del testículo a partir de la pubertad y dura unos 75 días. Las espermatogonias son las células madre a partir

Fig. 22.3. Esquema de la gametogénesis. La célula germinal femenina u ovocito primario sólo origina un gameto maduro u óvulo. La célula germinal masculina o espermatocito primario produce cuatro espermátidas que maduran y se convierten en espermatozoides.

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de la cual se forman los espermatocitos primarios. Los espermatocitos primarios sufren la primera división meiótica para producir dos espermatocitos secundarios, cada uno de los cuales contienen 23 cromosomas con su ADN duplicado. Estas células sufren la segunda división meiótica dando origen cada una de ellas a dos espermátidas, con 23 cromosomas únicos y la mitad del ADN. Finalmente, las espermátidas sufren un proceso de maduración para formar los espermatozoides maduros.1-3 A diferencia de la espermatogénesis, la ovogénesis tiene un estadío más avanzado en el momento del nacimiento. Los oogonios se han transformado ya en ovocitos primarios alrededor del tercer mes del desarrollo fetal e inician la primera división meiótica que se detiene en el período de diploteno de la profase hasta el momento de la pubertad. La primera división meiótica se completa en el momento de la ovulación, originándose el ovocito secundario que retiene la mayor parte del citoplasma y el primer cuerpo polar con escaso citoplasma. La segunda división meiótica se completa cuando el espermatozoide penetra el óvulo durante el proceso de fertilización en el interior de la trompa de Falopio y tiene como resultado la formación del óvulo que se une con el espermatozoide para formar el cigoto y el segundo cuerpo polar. Por tanto, mientras que la espermatogénesis produce cuatro espermatozoides viables, la ovogénesis origina sólo un óvulo y tres corpúsculos polares que involucionan.1-3 Cromatina sexual Cromatina X o cuerpo de Barr

La cromatina X o cuerpo de Barr es una estructura planoconvexa, con su superficie plana orientada hacia la membrana nuclear, que se tiñe intensamente para el ADN y tiene un diámetro aproximado de 1 mm. La cromatina X puede observarse en la mayoría de las células de los mamíferos hembras y representa la heterocromatina del cromosoma X inactivado. En los leucocitos polimorfonucleares, la cromatina del cro-

mosoma X se condensa y forma un apéndice nuclear en forma de baqueta o palillo de tambor. El porcentaje de células con cromatina X varía en los diferentes tejidos. Puede detectarse en más de 20 % de las células de la mucosa oral y en 1 a 15 % de los neutrófilos de los individuos del sexo femenino. Las mujeres normales tienen 20 a 30 % de las células cromatino positiva, las pacientes 45,X son cromatino negativas y las pacientes con mosaicismos tiene 3 a 19 % de las células cromatino positivas.1-3 El número de cuerpos de Barr es igual al número de cromosomas X menos 1 (n – 1). De manera que los individuos 46,XY y 45,X carecen de cuerpos de Barr, mientras que los individuos 47,XXX y 48,XXXY tienen dos cuerpos de Barr. Los cromosomas con anomalías estructurales replican tardíamente, forman la cromatina sexual y según el tipo de alteración puede afectarse el tamaño de los cuerpos de Barr. Por ello, puede hallarse un cuerpo de Barr pequeño en el cromosoma X anular (46,XXr), en las deleciones del cromosoma X (46,XXq- y 46,XXp-) y en el isocromosoma del brazo corto del cromosoma X (iXp). Por el contrario, el cuerpo de Barr puede ser mayor de lo normal en el isocromosoma X del brazo largo (iXq). Cromatina Y o Cuerpo Y

Cuando se usan técnicas de tinción con quinacrina o sus derivados, el segmento heterocromático distal del brazo largo del cromosoma Y puede visualizarse en los extendidos de mucosa bucal, los linfocitos o polimorfonucleares de la sangre periférica y en otros tejidos. Este segmento se visualiza como un pequeño cuerpo fluorescente y brillante, conocido como cuerpo Y. A diferencia de la cromatina X, el número de cuerpo Y es similar al número de cromatina Y. Por tanto, los hombres con cariotipo 46,XY tienen un cuerpo Y, mientras que los individuos 47,XYY y 48,XXYY tienen dos cuerpos Y.1-3 Cariotipo

El cariotipo es el ordenamiento de los cromosomas obtenidos de una célula en me-

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tafase, dispuestos en parejas, de acuerdo con un orden descendente de tamaño y la posición del centrómero; o según la técnica de bandeo utilizada. Por su parte, los cromosomas son las estructuras filiformes del núcleo celular que participan en la transmisión de información genética. El cromosoma es una estructura constituida por dos cromátidas idénticas unidas a nivel del centrómero y formadas por moléculas continuas de ADN de doble hélice que la recorren en toda su extensión. El número de cromosomas es constante para la especie y forman pares homólogos. Las células somáticas contienen ambos pares de cromosomas (diploides), mientras que las células germinales tienen un sólo cromosoma de cada par (haploides). El ser humano tiene 46 pares de cromosomas, 22 pares de autosomas y 1 par de gonosomas o cromosomas sexuales; XX en la hembra y XY en el varón. Los cromosomas homólogos tienen morfología e información genética parecida, pero no son idénticos pues uno tiene origen materno y el otro paterno. Aunque la estructura de todos los cromosomas es similar, su forma varía según la posición del centrómero, lo que determina la formación de un brazo corto o p (p del francés petit) y otro largo o q (llamado q por ser la letra que sigue a la p). No obstante, sólo siete de los pares de cromosomas (los autosomas del 1 al 3, del 16 al 18 y el cromosoma Y) pueden identificarse por su tamaño y la posición del centrómero. Solo las tinciones con técnica de bandeo permiten la identificación de todos los cromosomas. Las bandas son las partes de un cromosoma que se diferencian de las partes adyacentes por ser más clara o más oscuras, según el método de tinción utilizado (Fig. 22.4). El cromosoma tiene una nomenclatura bien establecida en la actualidad. Se escribe primero el número del cromosoma, luego el brazo, la región, la banda y finalmente la subbanda, separada por un punto de la banda. De manera que, 1p13.1 significa cromosoma 1, brazo corto, región 1, banda 3 y subbanda 1. 384

Fig. 22.4. Esquema de un cromosoma. El cromosoma está formado por dos cromátidas, formada a su vez por una molécula continua de ADN de doble hélice. El centrómero lo divide en dos brazos, el brazo corto (p) y el brazo largo (q).

Anomalías cromosómicas más frecuentes

Las anomalías cromosómicas pueden ser numéricas o estructurales. La mayoría de las alteraciones numéricas de los autosomas son letales. En contraste, las anomalías numéricas de los cromosomas sexuales son más toleradas, aunque habitualmente afectan la reproducción. Las anomalías numéricas alteran el número total de cromosomas. Cuando la alteración numérica constituye un juego completo de cromosomas se habla de poliploidía (triploidía 3n y tetraploidía 4n). Si se trata de un solo cromosoma en exceso o defecto, se habla de aneuploidía (monosomía 2n – 1 o trisomía 2n + 1). Por su parte, las anomalías estructurales alteran la morfología del cromosoma, variando su forma y/o tamaño (cuadro 22.2). Las anomalías cromosómicas pueden ser equilibradas cuando se conserva el total del material genético y desequilibrada cuando se gana o pierde material genético. De hecho, cualquier variación en el cariotipo normal puede implicar un efecto fenotípico, cuyo grado dependerá de la cantidad de material implicado, de su relevancia, si se trata de un autosoma o un gonosoma y si implica heterocromatina o eucromatina. Cuando el material afectado es eucromatina

Cuadro 22.2. Principales anomalías cromosómicas A. Anomalías numéricas 1. Aneuploidías a) Trisomías Down Edwarts Patau Klinefelter Triple X Doble Y b) Monosomía Síndrome de Turner 2. Euploidías Poliploidías B. Anomalías estructurales 1. Deleciones 2. Cromosoma en anillo 3. Isocromosomas 4. Inversiones 5. Duplicaciones 6. Translocaciones Recíprocas Robertsonianas

generalmente implica consecuencias. Los efectos de una alteración cromosómica en el fenotipo se relacionan más con las funciones del gen, que con el defecto de la estructura del cromosoma. Aneuploidismo

El aneuploidismo es la presencia de un número total de cromosomas diferente al de la especie. La alteración puede producirse por falta de disyunción de los cromosomas durante la división mitótica o meiótica; o por ausencia de la propia anafase. En el primer caso, una de las células hijas recibe un cromosoma extra y la otra uno menos. Cuando no se produce la anafase puede perderse una o ambas cromátidas y una o ambas células hijas tendrán un cromosoma de menos (Fig. 22.5). Se estima que la frecuencia de aneuploidía en el momento de la concepción es alrededor del 10 %, pero los abortos espontáneos contribuyen notablemente a disminuir la incidencia de las alteraciones en el núme-

Fig. 22.5. Mecanismo del aneuploidismo durante la primera división del cigoto. Puede producirse aneuploidismo por no disyunción de los cromosomas sexuales durante la primera división del cigoto o por ausencia de la anafase con pérdida de una o ambas cromátidas. Modificado de Grumbach MM and Conte FA. 1

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mero de cromosomas en el total de niños que nacen.2 Mosaicismo. El mosaicismo es la presencia en un individuo de dos o más líneas celulares de diferente constitución cromosómica, pero procedentes todas de un mismo cigoto. El mosaicismo se produce por error después de la fertilización en la mitosis de las células del embrión. Muchas de las discrepancias entre el fenotipo y el genotipo se atribuyen a mosaicismos no detectados o crípticos.4-6 Quimerismo. Es la presencia de dos o más líneas celulares de diferentes orígenes genéticos en un mismo individuo. El quimerismo puede producirse por la fusión de dos cigotos o mórulas antes de la implantación, por doble fertilización de un óvulo binucleado y por la fertilización por dos espermatozoides diferentes del óvulo y del cuerpo polar.1-3 Anomalías estructurales

Las alteraciones estructurales de los cromosomas pueden tener tamaño suficiente como para ser vistas con el microscopio de luz. Las anomalías estructurales se producen por ruptura del cromosoma con pérdida o unión inadecuada de los fragmentos.

Los cromosomas pueden romperse espontáneamente o por acción de agentes externos. La célula repara la mayoría de las agresiones externas y la mayoría de las lesiones generalmente no tienen consecuencias. Sin embargo, en las situaciones en que no se produce, es defectuosa o es insuficiente la reparación, se produce una alteración cromosómica. A continuación se describen brevemente las principales alteraciones cromosómicas estructurales. Deleción. Es una alteración estructural básica del cromosoma. En la deleción, la rotura del cromosoma origina un fragmento acéntrico o sin centrómero que se pierde y es el fragmento delecionado. La deleción se denomina con el signo menos y el nombre del brazo delecionado; así, se designa p- a la deleción del brazo corto y q- a la deleción del brazo largo (Fig. 22.6 y 22.7). Cromosoma en anillo. El cromosoma anular se produce por la pérdida de las porciones terminales de ambos brazos del cromosoma y la unión de las porciones remanentes para formar una estructura anular. El cromosoma en anillo se nombra según el cromosoma afectado, seguido de la letra r (r del inglés ring). Xr (cromosoma X en anillo) y Yr (cromosoma Y en anillo).

Fig. 22.6. Principales alteraciones estructurales de los cromosomas. Ver texto.

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Fig. 22.7. Esquema de las alteraciones estructurales del cromosoma X. X: cromosoma X. Xp-: delección del brazo corto. Xq-: deleción del brazo largo. iXp: isocromosoma del brazo corto. iXq: isocromosoma del brazo largo. Xr: cromosoma X en anillo.

Isocromosomas. Son cromosomas con brazos idénticos o en espejo, ya sean los cortos o los largos, debidos a su división transversal (fisión céntrica) en lugar de longitudinal. Los isocromosomas se denominan según el cromosoma afectado, el brazo y la letra i. Los isocromosomas del brazo largo (iXq o iYq) son más frecuentes que los del brazo corto (iXp o iYp)7 ( Fig. 22.8). Inversiones. Las inversiones son consecuencia de dos roturas en un mismo cromosoma. El fragmento roto gira 180° y se reinserta invertido entre los fragmentos del brazo contrario. En otras palabras, en la inversión dos o más segmentos del cromosoma se rompen y se separan, para reintegrarse posteriormente al cromosoma en posición errónea. El material genético es el mismo que en el cromosoma original, pero su orden es distinto.1-3 Duplicación. Es la incorporación de un segmento de cromosoma en otro cromosoma, generalmente su homólogo en el par.1-3

Translocación. Es el reordenamiento del material genético dentro del mismo cromosoma o la transferencia de un segmento de un cromosoma a otro no homólogo. Algunas translocaciones son equilibrada, otras recíproca y otras robertsoniana. La translocación equilibrada es la transferencia de segmentos entre cromosomas no homólogos, de tal forma que se producen cambios en la configuración y en el número total de cromosomas, pero cada célula o gameto contiene únicamente la cantidad normal de material genético diploide o haploide. La translocación recíproca es el intercambio mutuo de material genético en las zonas terminales entre dos cromosomas no homólogos. Si un segmento de un cromosoma se intercala en otro se produce una inserción. La translocación robertsoniana es el intercambio de los brazos completos de cromosomas acrocéntricos (grupo D y grupo G). En ella se produce la división por el centrómero, habitualmente entre dos cromosomas no homólogos, con el fin de formar un gran cromosoma metacéntrico y un cromosoma exageradamente pequeño que contiene escaso material genético y que puede desaparecer a lo largo de sucesivas divisiones celulares. En la translocación robertsoniana, los dos brazos largos de ambos cromosomas quedan preservados y los cortos se pierden con el cromosoma pequeño.3 Nomenclatura de las alteraciones de los cromosomas sexuales

Durante mucho tiempo las alteraciones cromosómicas se expresaban siguiendo la nomenclatura estándar. No obstante, en 1955 se introdujo el Sistema Internacional de la Citogenética Humana y su utilización

Fig. 22.8. Origen de los isocromosomas. Se considera que la mayoría de los iXq se origina por ruptura del brazo corto cerca del centrómero, con pérdida de estos fragmentos, seguido de una división normal del centrómero y la duplicación de las cromátides para formar el isocromosoma.

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se ha generalizado.8 El cuadro 22.3 muestra las simbología más utilizada según la nomenclatura estándar e internacional. GONADOGÉNESIS

El desarrollo del individuo comprende dos etapas importantes: la gonadogénesis o determinación sexual, que implica el desarrollo de la gónada, y la diferenciación de los genitales internos y externos o diferenciación sexual propiamente dicha. Las gónadas se desarrollan por la interacción entre las células germinales, el epitelio celómico y el tejido mesenquimatoso subyacente. La diferenciación gonadal depende del cromosoma X o Y que porta el espermatozoide que logra fecundar el óvulo. En el humano, es necesario la fórmula cromosómica 46,XX para que el ovario se desarrolle normalmente y la fórmula 46,XY para la diferenciación normal del testículo. En otras palabras, es necesaria la presencia de dos cromosomas X normales y la ausencia de cromosoma Y para el desarrollo del ovario; y la presencia de un cromosoma X y un cromosoma Y funcionalmente normales para que se desarrolle el testículo. Para más

detalles ver capítulo de Diferenciación sexual y pubertad en la mujer. Durante la embriogénesis, la mayor parte de los órganos tiene sólo una posibilidad de diferenciación y las mutaciones funcionales con frecuencia son letales para el embrión. Sin embargo, la gónada indiferenciada tiene dos posibilidades de desarrollo y las mutaciones producen reversión del sexo o infertilidad, pero no son letales para el individuo. Ello ha permitido investigar diferentes pacientes con reversión del sexo, lo que unido al estudio de ratones transgénicos y la secuenciación de genes, ha hecho posible identificar varios genes en los cromosomas sexuales y en los autosomas que participan en el desarrollo sexual. En el desarrollo sexual participan genes de los cromosomas sexuales, como el gen SRY (del inglés sex-determining region Y chromosome) localizado en el cromosoma Y (Yp11.3) y que es capaz por sí sólo de desencadenar los mecanismos que diferencian el testículo; y los genes DSS (del inglés dosage sensitive sex reversal) localizados en el brazo corto del cromosoma X (Xp21) y cuya duplicación no afecta el desarrollo femenino, pero impide la formación de los testes.

Cuadro 22.3. Nomenclatura de las principales alteraciones de los cromosomas sexuales Alteración Cariotipo femenino normal Cariotipo masculino normal Cariotipo con 47 cromosomas y cromosoma X extra Monosomía X Mosaicismo con línea 45,X y línea 46,XY Brazo corto Brazo largo Deleción brazo corto cromosoma X distal a la banda Xp21 Deleción brazo largo cromosoma X distal a la banda Xp21 Isocromosoma del brazo largo del cromosoma X Cromosoma X en anillo Translocación de la porción distal fluorescente del cromosoma Y a los brazos largos del cromosoma 7

Nomenclatura estándar

SINC

XX XY XXY XO XO/XY p q Xp-

46,XX 46,XY 47,XXY 45,X 45,X/46,XY p q 46,X,del(X)(p21)

Xq-

46,X,del(X)(q21)

46,X,i(Xq)(q10) iXq 46,X,r(X)(q22;q25) Xr 46,XYt(Yq-,7q+) 46,XY,del(7)t(Y;7)(q11;q13)

SINC: Sistema Internacional para la nomenclatura en citogenética. Modificado de Grumbach MM and Conte FA.1

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Participan, además, genes autosómicos, como: el gen WT1 o gen supresor del tumor de Wilms localizado en el cromosoma 11 (11p13); un gen del cromosoma 17 (17q24.3-q25.1) llamado SOX9 que se relaciona con la displasia camptomélica; el gen Ftz-F1 (Fushi tarazu factor 1) que codifica el factor 1 de la esteroidogénesis, o gen SF1 (del inglés steroidogenic factor 1), localizado en el cromosoma 9 (9q33), que participa en la expresión de enzimas P450c hidroxilasas de la esteroidogénesis, y, finalmente, participan también otros genes autosómicos aún no identificados.1,9-15 Wertz y Herrmann,16 han señalado que se han aislado 138 genes que se expresan en los tejidos del embrión humano y que 79 de ellos se han detectado en las gónadas y los conductos genitales en desarrollo. Todo parece indicar que la diferenciación sexual en mamíferos requiere la participación de varios genes que se tratan de identificar en la actualidad con técnicas de ARNm17-19 (cuadro 22.4). Existe un gran dimorfismo sexual en la diferenciación gonadal. El testículo se desarrolla más rápidamente que el ovario. Su desarrollo se inicia alrededor de la 6 a 7 semana de la gestación bajo la influencia de los genes determinantes de su diferenciación. Por el contrario, el ovario comienza su diferenciación durante el tercer mes de la gestación, cuando los oogonios se diferencian en ovocitos durante la primera división meiótica. Para más detalles ver capítulo de Diferenciación sexual y pubertad en la mujer. Diferenciación del testículo

El primer primordio gonadal está cubierto por el epitelio germinal, que prolifera en el mesénquima subyacente formando los cordones sexuales primarios. Estos cordones representan el componente masculino o medular de la gónada. En el varón, los cordones sexuales primarios se desarrollan para formar los cordones testiculares, que darán origen posteriormente a los túbulos

Cuadro 22.4. Genes que participan en la gonadogénesis Genes

Localización

Cromosomas sexuales Yp11.3 SRY, es capaz por sí sólo de desencadenar los mecanismos que diferencian el testículo Xp21 DSS, su duplicación impide la formación de los testes y no afecta el desarrollo femenino Cromosomas autosómicos 11p13 WT1, participa en la diferenciación de los genitales y se relaciona con el tumor de Wilms SOX9, participa en la diferen- 17q24.3-q25.1 ciación de los genitales y está relacionado con la displasia camptomélica 9q33 SF1, participa en la esteroidogénesis y la diferenciación de los genitales y la hipófisis 9p y 10q Otros genes autosómicos no identificados aún que participan en la diferenciación del testículo SRY: región determinante del sexo del cromosoma Y (del inglés sex-determining region Y chromosome). DSS: genes que revierten el sexo dependiendo de su doble dosis (del inglés dosage-sensitive sex reversal). WT1: gen supresor del tumor de Wilms (del inglés Wilms tumor 1). SOX9: gen autosómico relacionado con la displasia camptomélica que contiene grupos de alta movilidad similares al gen SRY. SF1: gen que codifica el factor de la esteroidogénesis 1 (del inglés steroidogenic factor 1).

seminíferos del testículo diferenciado. Por otra parte, el epitelio germinativo que cubre la gónada no se desarrolla y forma la túnica albugínea del testículo20 (Fig. 22.9). Las células germinales primordiales quedan distribuidas en los túbulos seminíferos y luego de una serie de divisiones mitóticas se mantienen en estado quiescente hasta el período puberal. En la pubertad, sufren nuevamente divisiones mitóticas para formar los espermatocitos primarios, que por división meiótica forman los espermatocitos secundarios que contienen un número haploide de cromosomas. Los espermatocitos secundarios se convierten en espermátidas durante la segunda división meiótica, pero

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Fig. 22.9. Gonadogénesis. Formación de la gónada masculina (B) y femenina (C), a partir de la gónada indiferenciada (A). Modificado de Steinberger E. 20

se mantiene el número haploide de cromosomas pues estos se dividen longitudinalmente como en la división mitótica. Las células de Leydig aparecen en el embrión de 32 a 35 mm, alrededor del día 60 de la vida embrionaria, una vez que se han formado los cordones testiculares primitivos. Tienen una marcada proliferación durante el tercer mes y la primera mitad del cuarto mes de la gestación, momento en que las células de Leydig llenan el espacio intersticial entre los túbulos seminíferos. Por su parte, la síntesis de testosterona (T) comienza alrededor de la novena semana de la gestación. Cromosoma Y y Diferenciación Testicular

El cromosoma Y contiene genes responsables de la organogénesis testicular y la diferenciación masculina del sexo, localizados en la región determinante del sexo del brazo corto del cromosoma Y.1,21,22 En esta región crítica del cromosoma Y se halla el gen SRY, el gen ZFY (del inglés zinc finger Y) que codifica proteínas que regulan la transcripción al igual que otras proteínas zinc finger y un gen para la subunidad 4 de la proteína ribosomal o RPS4Y (del inglés ribosomal protein S4 Y) que tiene un homólogo en el brazo largo del cromosoma X y cuya función se desconoce. Por otra parte, el cromosoma Y contiene locus relacionados con la espermatogénesis y locus antiturnerianos homólogos a los locus antiturnerianos presentes en brazo cor-

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to del cromosoma X y que evitan la baja talla y las anomalías somáticas propias de la disgenesia gonadal turneriana o disgenesia 45,X. A continuación analizaremos brevemente las hipótesis que involucran al gen SRY, al gen ZFY y al antígeno H-Y en la organogénesis testicular.23-26 Gen SRY. Los genes responsables de la diferenciación testicular, llamados inicialmente factor determinante de los testículos o TDF (del ingles testis determining factor), se ubicaron inicialmente en la región pericentromérica del cromosoma Y. En nuestros días, se considera que el mayor determinante genético de la diferenciación masculina es el gen SRY (del inglés sex determining region Y chromosome) localizado en la región determinante del sexo, contigua a la PAR1 o región seudoautosómica 1 en el cromosoma Y (Yp11.3). Todo parece indicar que el gen SRY es el TDF y ha desplazado en importancia al gen del antígeno H-Y y al gen ZFY como factor determinante de la diferenciación del testículo.27-31 La mayor evidencia de que el gen SRY es el TDF es el hecho de que los ratones transgénicos 46,XX que tienen un segmento de 14 kb del cromosoma Y, que contiene el gen SRY, se desarrollan como machos con testículos. Se ha demostrado, incluso en varones XX, un fragmento de 35 kb en el que se ha identificado un gen llamado pY 53,3 de 2,1 kb. Este gen se considera en la

actualidad responsable de la diferenciación de la gónada primitiva a testículo.1,22 Estas y otras evidencias sugieren que el gen SRY es el único gen del cromosoma Y necesario para la diferenciación testicular y la masculinización.1,32,33 El gen SRY es responsable de la iniciación de una cascada de reacciones que determina la diferenciación masculina de la gónada primitiva. En realidad, es un complejo de 820 pares de genes localizados en los brazos pequeños del cromosoma Y cerca del centrómero, en la llamada región seudoautosómica (PAR) y dentro del subsegmento 1A1.34,35 La secuencia del ADN de este fragmento está constituida por 669 pares de bases y puede codificar grupos proteicos de alta movilidad o HMG (del inglés high mobility group). Estos grupos proteicos de alta movilidad contienen 79 aminoácidos y tienen capacidad de unirse al ADN, por lo que se reconocen como un nuevo grupo de factores de transcripción.1 Se han encontrado distintas mutaciones, especialmente en la HMG, que explican la feminización en individuos 46,XY y la discordancia entre el fenotipo y el cariotipo; aunque en algunos de estos pacientes no se han podido hallar alteraciones genéticas.35-40 La expresión del gen SRY en la gónada indiferenciada induce la morfogénesis testicular, la elaboración de la AMH y la producción de T. El SRY y la AMH pertenecen a una familia de genes que controlan el crecimiento y la diferenciación celular. Los estudios funcionales del SRY en las células gonadales embrionarias demuestran la existencia de una vía regulatoria en la que participa la expresión de AMH. Las moléculas de SRY mutadas, en pacientes con reversión sexual, demuestran que existe una interacción estructural del SRY con el ADN y un fallo en la transcripción de la AMH. 41 En la rata, luego de la expresión del factor determinante de los testículos SRY, se expresan los genes K18 y K19 en la gónada indiferenciada y en los gonaductos, lo que unido a la activación de la AMH son los eventos que más precozmente se detectan en la diferenciación sexual. Se ha señalado incluso la posibilidad de que el gen SRY pueda supri-

mir un regulador negativo del desarrollo sexual masculino.27,42 Gen ZFY. El gen ZFY se localiza en un segmento de 140 kb del brazo corto del cromosoma Y. El gen codifica una proteína zinc finger que acopla ADN y/o ARN en una secuencia específica que regula la transcripción y que se pensó era la señal primaria para la determinación sexual masculina. El cromosoma X tiene una secuencia homóloga al ZFY, conocida como gen ZFX (del inglés zinc finger X). Aunque no se puede negar la participación del gen ZFY en la organogénesis testicular, existen evidencias que no es el gen determinante de la diferenciación testicular.1 Antígeno H-Y. Eichwald y Silmser demostraron en 1955 que los injertos cutáneos en ratones del mismo sexo sobrevivían, pero que casi todos los injertos del macho en la hembra eran rechazados. 1 Este fenómeno se debe a un locus de histocompatibilidad específico unido al cromosoma Y que codifica el antígeno H-Y. El antígeno H-Y es una proteína de membrana con un peso molecular de 16 500 a 18 000 que está presente en dosis doble en los hombres con cariotipo 47,XYY, lo que apoya la hipótesis de que su locus está unido al cromosoma Y. También se ha sugerido la posibilidad que esté situado en cromosomas autosómicos y sea regulado por genes del cromosoma Y.1,43,44 La organización testicular se produce por interacción directa entre las células germinales y los elementos somáticos de las gónadas primordiales y se ha señalado que el antígeno H-Y es la sustancia que induce la diferenciación testicular. En el blastema gonadal, el antígeno H-Y, posiblemente producido por las células de Sertoli, se une a sus receptores específicos en la membrana celular e induce la diferenciación de la gónada indiferenciada. Si las células del blastema gonadal expresan el antígeno H-Y se desarrollan como testículo y, en caso contrario, se desarrollan como ovarios. Existen evidencias de que el antígeno H-Y puede estar relacionado con el gen SRY o el TDF y de que este antígeno de la membrana plasmática pueda ser un factor que participe en la diferenciación testicular de

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la gónada indiferenciada en el humano. Sin embargo, la poca reproducibilidad de los estudios con antígeno H-Y y la demostración de que los genes del antígeno H-Y se localizan en el brazo largo del cromosoma Y, separados de los genes determinantes de la diferenciación masculina, le han restado importancia a la hipótesis del antígeno H-Y como factor determinante de la diferenciación testicular.1,33,41,42 Otras funciones biológicas del cromosoma Y

Regiones seudoautosómicas. Las porciones distales del brazo largo y del brazo corto de ambos cromosomas sexuales tienen regiones homólogas conocidas como regiones seudoautosómicas, o PAR (del inglés pseudoautosomal regions), debido a que sus genes no se inactivan como los genes ligados a los cromosomas sexuales, sino que se expresan como los genes autosómicos (Fig. 22.10). Se han descrito al menos ocho genes funcionales en la PAR del brazo corto de los cromosomas sexuales o PAR11 (cuadro 22.5). Desde el punto de vista de la diferenciación sexual, además de los genes de la región determinante del sexo, son importantes los genes osteogénicos o genes PHOG/SHOX (del inglés pseudoautosomal homeo-boxcontaining osteogenic gen/short stature homeobox containing gene), localizados en la PAR1 de los cromosomas sexuales Y y X. El gen PHOG se expresa en las células osteogénicas y en los fibroblastos del estroma de la médula ósea y junto a sus genes idénticos SHOX se consideran responsables de la baja talla en los pacientes con disgenesia gonadal. Es conocida la talla alta de los hombres 47,XYY, con doble dosis de estos genes; y la talla baja de los individuos con deleción Xp- o Yp-.45 Región eucromática del brazo largo del cromosoma Y. En esta región se hallan los seudogenes para la sulfatasa esteroidea (STS del inglés steroid sulfatase), el gen que controla la expresión de la histocompatibilidad Y o antígeno H-Y (SMCY) y una familia de genes localizados en el cromosoma Y re-

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Fig. 22.10. Esquema de los principales genes del cromosoma Y. En la PAR1 se hallan varios genes funcionales y los genes PHOG/SHOX relacionados con la baja talla en la disgenesia gonadal. En la región determinante del sexo, se hallan los genes RPS4Y, SRY y ZFY. En el resto de la región eucromática, se encuentran los genes AMELY, AZF, DAZ, GBY, STS, TSPY, YRBM y el gen SMCY que controla la expresión del antígeno de histocompati bilidad H-Y. Las abreviaturas son del inglés. AMELY: amelogenin. AZF: azoospermic factor. CSF2RA: colony stimulating factor 2α receptor. DAZ: deleted in azoospermia. GBY: gonadoblastoma locus on Y. IL3RA: interleukin-3α receptor. IL9R: interleukin-9 receptor. PAR: pseudoautosomal regions. MIC2: a cell surface antigen recognized by monoclonal antibody 12E7. PHOG: pseudoautosomal homeoboxcontaining osteogenic gen. RPS4Y: ribosomal protein S4 Y. SHOX: short stature homeobox-containing gen. SRY: Sex-determining region Y chromosome. STS: steroid sulfatase. TSPY: testis specific protein Y encoded. YRBM: Y located RNA binding motif. ZFY: zinc finger Y.

lacionados con el ARN (YRBM del inglés Ylocated RNA binding motif), en la que puede estar incluido un gen que participa en la espermatogénesis, llamado factor de la azoospermia o AZF (del inglés azoos-permic factor). Otro gen de esta región llamado DAZ (del inglés deleted in azoospermia), se expresa en los testículos y codifica proteínas que se unen al ARN. Tanto el gen DAZ como el YRBM se han hallado ausentes o en pequeña proporción en pacientes con azoospermia u oligozoospermia severa. En 15 % de los hombres con azoospermia u oligozoospermia severa, se ha hallado microdeleción de Yq11, lugar donde están

Cuadro 22.5. Genes del cromosoma Y Región seudoautosómica del brazo corto (PAR1) ANT3. Gen de la adenina nucleótido transferasa ASMT. Gen de la acetil serotonina metil transferasa CSF2RA. Gen que codifica la subunidad α del receptor del factor estimulante de la colonia de granulocitos IL3RA. Gen que codifica la subunidad α del receptor de la interleucina-3 MIC2. Gen que codifica antígenos de superficie celular reconocido por el anticuerpo monoclonal 12E7 PBDY. Gen homólogo del gen PBDX del cromosoma X. No es transcripto por el cromosoma Y PHOG. Gen responsable de la baja talla en los pacientes con disgenesia gonadal junto con los genes SHOX SHOX. Gen responsable de la baja talla en los pacientes con disgenesia gonadal junto con los genes PHOG XE7. Gen con función desconocida Genes de la región determinante del sexo del brazo corto del cromosoma Y SRY. Gen responsable de la iniciación de la cascada de reacciones que determina la diferenciación masculina de la gónada primitiva ZFY. Gen que codifica proteínas zinc finger que regulan la transcripción y que se pensó era la señal primaria para la determinación sexual inducida por el cromosoma Y

localizados los genes que participan en la espermatogénesis o factores de la azoospermia.1,46 Otros genes del cromosoma Y. En el brazo corto del cromosoma Y, se ha encontrado un gen que codifica una proteína específica testicular o gen TSPY (del inglés testis-specific protein, Y encoded) y un gen llamado AMELY (del inglés amelogenin) que codifica la amelogenina, elemento esencial que forma la matriz para el desarrollo embrionario de los dientes.1,47 Se ha señalado, aunque no ha sido demostrado, la existencia de genes que afectan la talla diferentes de los genes PHOG/SHOX, de genes que evitan la expresión de los estigmas somáticos de la disgenesia gonadal turneriana y de un gen llamado GBY (del inglés gonadoblastoma locus on chromosome Y), que predispone a la formación de gonadoblastomas en pacientes con disgenesia gonadal XY y testes disgenéticos.1,47

RPS4Y. Gen para la subunidad 4 de la proteína ribosomal que tiene un gen homólogo en el brazo largo del cromosoma X y cuya función exacta se desconoce Otros genes del brazo corto del cromosoma Y TSPY. Gen que codifica una proteína específica testicular AMELY. Gen de la amelogenina, componente importante matriz proteica extracelular Genes de la región eucromática del brazo largo del cromosoma Y STS. Seudogén para la sulfatasa esteroidea SMCY. Gen que controla la expresión de la histocompatibilidad Y o antígeno H-Y YRBM. Familia de genes localizados en el cromosoma Y relacionados con el ARN y con otros genes que participan en la espermatogénesis AZF. Gen que participa en la espermatogénesis o factor de la azoospermia DAZ. Gen que se expresa en los testículos y codifica proteínas transportadoras del ARN, alterado en la azoospermia Otros genes del cromosoma Y GBY. Gen que predispone a la formación de gonadoblastomas en pacientes con disgenesia gonadal XY y testes disgenéticos Genes que afectan la talla, diferentes de los genes PHOG/SHOX Genes que evitan la expresión de los estigmas turnerianos de la disgenesia gonadal

Región heterocromática del brazo largo del cromosoma Y. En la región distal del brazo largo del cromosoma Y, se encuentra la región heterocromática que se diferencia del resto eucromático del cromosoma porque se tiñe intensamente con quinacrina o mostaza quinacrina (método de tinción Q). Esta región es una zona inactivada, sin transcripción genética y sin efectos fenotípicos. Ello explica el hecho de que el cromosoma Y puede variar hasta tres veces su tamaño sin grandes diferencias fenotípicas entre los individuos, ya que las variaciones dependen del tamaño de la región heterocromática inactivada.1 Cromosoma X y diferenciación testicular

En el brazo corto del cromosoma X se halla un gen llamado DSS (del inglés dosage sensitive sex reversal) cuya ausencia o deleción no afecta el desarrollo masculino normal, ni su duplicación altera el desarro-

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llo femenino normal. Por el contrario, su duplicación produce disgenesia testicular e impide el desarrollo masculino normal en individuos 46,XY, a pesar de la normalidad del gen SRY. Estos hechos demuestran una participación del cromosoma X en la formación testicular, independiente del gen SRY. El gen DSS se solapa con los locus del gen AHC (del inglés congenital adrenal hypoplasia). El gen DAX1 (del inglés DSS-AHC dosage sensitive sex reversal congenital adrenal hypoplasia critical region on the X chromosome) se localiza en Xp21 y su delección o mutación produce hipogonadismo hipogonadotrópico e hipoplasia adrenal en el hombre.1,40,48,49 Autosomas y diferenciación testicular

Además del gen SRY localizado en el brazo corto del cromosoma Y, otros genes participan en la cascada de la diferenciación masculina. Algunos de estos genes están localizados en el brazo corto del cromosoma X, mientras que otros se encuentran en cromosomas autosómicos. En la disgenesia gonadal, se han hallado alteraciones estructurales en los cromosomas autosómicos 2; 9; 10; 11 y 17, cromosomas que contienen genes que participan en la cascada de la diferenciación sexual1,6,50,51 (Fig. 22.11). Gen supresor del tumor de Wilms (WT1). El gen WT1 (del inglés Wilms tumor suppressor gen) está localizado en el cromosoma 11 (11p13) y regula la transcripción de varios genes involucrados en el desarrollo renal y gonadal. Se expresa en el mesénquima renal fetal, en la gónada primordial, en las células de Sertoli adultas y en las células de la granulosa folicular. El gen WT1 participa en la cascada de la diferenciación sexual masculina activando el promotor del gen SRY y reprimiendo al promotor de la AMH y del receptor androgénico (AR).1,6,52 Su deleción o mutación heterocigótica se asocia a tumor de Wilms y disgenesia gonadal en ambos sexos, con genitales ambiguos en individuos 46,XY. La deleción o mutación del gen WT1 puede producir un síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia o malformación del

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iris, anomalías genitourinarias y retardo mental), un síndrome de Denys-Drash (insuficiencia renal progresiva por esclerosis mesangial difusa, tumor de Wilms y seudohermafroditismo masculino), o un síndrome de Frasier (genitales externos femeninos en individuos 46,XY, streak gónada, alto riesgo de gonadoblastoma y fallo renal tardío.53,54 No obstante, la asociación entre el tumor de Wilms y la disgenesia gonadal es complicada, pues se ha comunicado su asociación en un niño con deleción terminal del cromosoma 2 (del 2q37.1).55 Factor 1 de la esteroidogénesis (SF1). El SF1 es un receptor nuclear que pertenece a la superfamilia de los receptores tiroidesesteroides-retinoides. El gen del SF1 está situado en el cromosoma 9 (9q33) y se expresa en la gónada primordial, en las células esteroidogénicas, en las células gonadotropas hipofisarias y en el hipotálamo. Inicialmente se pensó que sólo participaba en la expresión de los genes CYP o P450c en las glándulas esteroideas, pero es probable que su acción sea más compleja. Los ratones con deficiencia de SF1 no desarrollan la adrenal y las gónadas, por lo que tienen insuficiencia adrenal y reversión del sexo con genitales internos y externos femeninos. Por otro lado, estos ratones tienen afectada la expresión de las gonadotropinas hipofisarias y agenesia del núcleo ventromedial del hipotálamo, lo que confirma la participación del SF1 en los tres niveles del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.1,9,40,56 La expresión del SF1 en el teste parece relacionada con la expresión de los genes de la StAR (del inglés steroidogenic acute regulatory protein), de la P450scc o CYP11A1, del SOX9 y de la AMH. En contraste, los genes DAX1, o región crítica del cromosoma X, se expresan predominantemente en el ovario en desarrollo, lo que sugiera una posible regulación recíproca entre los genes SF1 y los genes DAX1 en el desarrollo gonadal.1,14,16 Gen SOX9. El gen SOX9 es un gen autosómico que tiene grupos HMG similar al gen SRY. Se halla localizado en el cromosoma 17q24.3-q25.1 y se expresa en los testes en desarrollo y en el tejido mesenquimatoso precursor de los cartílagos y los huesos. La

Fig. 22.11. Cascada de la diferenciación sexual masculina. El gen SRY (del inglés sex-determining region Y chro22some) es capaz de inducir la cascada de la diferenciación sexual masculina actuando sobre la gónada bipotencial. No obstante, para la formación del testículo normal es necesaria también la acción de varios genes autosómicos, como el gen WT1 (del inglés Wilm’s suppressor gene), el gen SF1 (del ingles steroidogenic factor 1) y el gen SOX9 (del inglés autosomal gen containing SRY-like high mobility group box). Una vez formado, el testículo induce la regresión de los conductos de Müller, proceso en el que participa la hormona antimülleriana (AMH) producida por las células de Sertoli y el gen SF1 que facilita la síntesis de la AMH. En una etapa posterior, las células de Leydig comienzan la producción de testosterona (T) que induce la diferenciación masculina de los genitales internos, proceso en que participan los genes de la citocromo P450 o CYP y el gen SF1 que interviene en la expresión de los genes CYP. La diferenciación de los genitales externos se produce por acción de la dihidrotestosterona (DHT), formada a partir de la T por acción de la 5α-reductasa que se expresa por el gen SRD5A2 (del inglés 5α-reductase type 2 gen). En este proceso participan también el gen que codifica el receptor androgénico o gen AR y el gen del receptor de la AMH (AMHr). Los mecanismos del descenso testicular son poco conocidos y se ha señalado que pueden participar la AMH, la T y la hormona luteinizante (LH) fetal.

mutación del gen en individuos 46,XY produce disgenesia gonadal y displasia camptomélica. Sin embargo, los individuos 46,XX con mutación SOX9 tienen ovarios normales, lo que indica que el gen participa en la cascada de la diferenciación sexual

masculina.1, 40,48,57 Debido a su capacidad de unirse al promotor de la AMH, el gen SOX9 y el gen SF1 quizás actúen juntos en la expresión de la AMH inducida por el gen SRY en la célula de Sertoli, en la cascada de la diferenciación sexual masculina.58,59

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Diferenciación del ovario

El primordio gonadal indiferenciado tiene una tendencia inherente para feminizarse a menos que sea influido activamente por los genes determinantes del testículo. Si las células germinales primordiales que alcanzan la región del mesénquima donde se diferenciará la futura gónada tienen una estructura cromosómica 46,XX, la gónada se diferenciará en ovario. En este caso, la gónada permanece indiferenciada mucho más tiempo que en el caso de la diferenciación del testículo.1 La gónada destinada a convertirse en ovario permanece indiferenciada hasta las 11 a 12 semanas de la vida embrionaria. En este momento, un número importante de células germinales entra en la profase meiótica, lo que caracteriza la transición del oogonio a ovocito y marca el comienzo de la diferenciación ovárica. En la hembra, los cordones sexuales primarios no se desarrollan tanto y forman la médula del ovario; mientras que el epitelio germinativo sigue proliferando para dar lugar a los cordones sexuales secundarios, cordones de Pflüger o cordones corticales, que representan el componente femenino de la gónada y originan la corteza ovárica (Fig. 22.9). Las células germinales primordiales se dividen por mitosis y se diferencian en oogonios. Una vez cesada la proliferación mitótica, los oogonios entran en meiosis y forman los ovocitos. Como resultado de este proceso, los ovarios contienen alrededor de 6 a 7 ⋅ 106 células germinales a los 5 a 6 meses de la gestación, formadas por los oogonios y los ovocitos en varias etapas de la profase y en estado de degeneración. Con posterioridad, su número disminuye hasta alrededor de 1 . 106 al nacer y hasta unos 400 000 ovocitos al momento de la menarquia. La formación de oogonios a partir de las células germinales primordiales dura hasta el séptimo mes de la gestación. Por su parte, los ovocitos formados a partir de los oogonios se rodean de células de la granulosa y forman los folículos primordiales. Los ovocitos que no están contenidos dentro de

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un folículo degeneran. Los ovocitos que sobreviven se detienen en la profase tardía de la primera división meiótica, en el estadío de diploteno, hasta el momento de la ovulación. La primera división meiótica se completa con la extrusión del primer cuerpo polar, justo antes de la ovulación. El ovocito secundario haploide formado sufre inmediatamente la segunda división meiótica, pero se detiene en metafase y sólo se produce la extrusión del segundo cuerpo polar si es fecundado por el espermatozoide. La división meiótica es regulada por un factor estimulante de la meiosis y un factor que inhibe la misma. El largo período de tiempo en que la meiosis permanece detenida es un factor que favorece la no disyunción de los cromosomas durante la meiosis, mecanismo por el cual puede producirse también el aneuploidismo1 (Fig.s 22.3 y 22.12). Cromosoma X y diferenciación ovárica

El cromosoma X contiene genes que participan en la determinación y diferenciación sexual humana. La diferenciación del ovario depende de locus situados en el brazo corto y largo del cromosoma X; y requiere la presencia de dos cromosomas X funcionalmente normales, además de la ausencia del cromosoma Y. En individuos 45,X, o con deleción del brazo corto o largo del cromosoma X (Xpo Xq-), el desarrollo ovárico no se completa y se pierden las células germinales pues los ovocitos no sobreviven la etapa de meiosis y degeneran. De esta manera, se originan las gónadas acintadas o streak gónadas, formadas por tejido fibroso. Estos hechos sugieren que genes localizados en el brazo corto y el brazo largo de ambos cromosomas X son necesarios para la diferenciación del ovario y la viabilidad de las células germinales. Por otra parte, la existencia de disgenesia gonadal 46,XX familiar, trasmitida en forma autosómica recesiva, sugiere que genes autosómicos participan en la formación del ovario. Además, se ha comunicado la presencia familiar de disgenesia gonadal e hipogonadismo hipergonadotrópico por alteración en los genes que codifican el

Fig. 22.12. Mecanismo de la no disyunción meiótica durante la gametogénesis. A: La división meiótica normal produce células haploides con 23 cromosomas únicos. B y C: La no disyunción durante la primera o segunda división meiótica produce células hijas aneuploides con 22 y 24 cromosomas.

receptor de la FSH; y se ha señalado la posibilidad de disgenesia gonadal 46,XX por mutación de genes autosómicos que producen defectos en el desarrollo de la rete ovárica y/o en la síntesis o acción de un factor estimulante de la meiosis.1 Llama la atención el mayor número de genes contenido en el cromosoma X y su menor expresividad cuando se compara con el cromosoma Y. Lyon,60 descubrió que el cromosoma X tiene grados variables de actividad en los mamíferos, que en las células somáticas de las hembras normales sólo un cromosoma X es activo y que su cromatina se mantiene extendida en forma filamentosa. El otro cromosoma X está en estado inactivo y su cromatina condensada, o heterocromatina, forma la cromatina sexual o cuerpo de Barr. Por su parte, Grumbach,1 señaló que el cromosoma que formará la cromatina X completa la síntesis de ADN más tarde que cualquier otro cromosoma y que la mayoría de sus funciones son inactivas genéticamente. La heterocromatización del cromosoma X se produce durante los días 12 a 18 del desarrollo embrionario, en la etapa tardía de blastocito. Sin embargo, a diferencia de las células somáticas, en las células germinales femeninas ambos cromosomas X son activos hasta la etapa de oogonios. En otras pa-

labras, para la diferenciación de las células germinales femeninas es necesaria una dosis doble de material genético derivado del cromosoma X; mientras que su diferenciación masculina necesita el material genético derivado de un cromosoma X, además de los genes del cromosoma Y. En etapas posteriores de la diferenciación sexual, el material genético del cromosoma X se inactiva en las células somáticas y se compensa la dosis del material genético, de manera que las células somáticas femeninas funcionan como si tuvieran sólo un cromosoma X. Esta inactivación del cromosoma X explica los relativamente escasos cambios fenotípicos en individuos con varios cromosomas X y la poca diferencia genética entre la mujer y el hombre, a pesar de la cantidad considerablemente mayor del material genético del cromosoma X comparado con el cromosoma Y. Sin embargo, la inactivación genética del cromosoma X no es total sino segmentaria y permanecen activos en ambos cromosomas X varios genes, entre ellos: los genes de la PAR1 en el brazo corto; genes del brazo corto del cromosoma X que transmiten características somáticas no relacionadas con el sexo; los genes PBDX que codifican los antígenos Xg de los hematíes; los genes STS, y los genes ZFX. Igualmente, no se inactivan

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dos genes de la porción proximal del brazo largo del cromosoma X: el gen XIST (del inglés Xi-specific transcript) y el gen RPS4X (del inglés ribosomal protein S4 X).1 El gen XIST se expresa sólo en el cromosoma X inactivo y su expresión se relaciona con la inactivación del cromosoma X en las células somáticas femeninas y con la meiosis de las espermatogonias. Este gen es un componente esencial del centro de inactivación del cromosoma X, o región XIC (del inglés X inactivation center), a partir del cual se propaga la inactivación del cromosoma X1,61 (Fig. 22.13). La deficiencia o el exceso de material genético del cromosoma X afecta el desarrollo de la gónada en ambos sexos. En el feto 45,X, la gónada no sigue su desarrollo normal y es sustituida por tejido fibroso (streak gónada). En hembras 47,XXX, los ovarios involucionan prematuramente y se produce un hipogonadismo primario. En el síndrome de

Klinefelter 47,XXY y otras variantes de la polisomía gonosómica X en el varón, los elementos germinales degeneran y se produce una severa depleción o la ausencia de las células germinales en el testículo durante la pubertad. Al parecer, existe una relación cuantitativa entre el material genético contenido en el cromosoma X y la capacidad de la gónada fetal para diferenciarse y desarrollar normalmente las células germinales en ambos sexos.1,20,62 El gen DSS (del inglés dosage sensitive sex reversal) se halla en el brazo corto del cromosoma X, solapado con los locus AHC o gen de la hipoplasia adrenal congénita y con el gen DAX1 que parece estar relacionado con el gen DSS.63 La duplicación del gen DSS no afecta el desarrollo femenino en los individuos 46,XX, pero impide la formación de los testes y el desarrollo masculino en individuos 46,XY. Por el contrario, su ausencia no afecta el desarrollo masculino en

Fig. 22.13. Esquema de los principales genes del cromosoma X. En la PAR1, se hallan los genes ANT3, ASMT, CSF2RA, PBDX, PHOG/SHOX, IL3RA, MIC2 y un gen de función desconocida, el XE7. En el brazo corto, se halla el gen DSS, el gen AHC, el gen DAX1 (DSS-AHC), y los locus de los genes AMELY, DMD, GK, KAL1, POLA, ZFX, STS, el gen de la displasia puntata y genes antiturnerianos. El gen XIST de la porción proximal del brazo largo del cromosoma X es un componente esencial de la región XIC, a partir de la cual se inactiva el cromosoma X. En el brazo largo, se halla también el sitio frágil del cromosoma X y el gen del receptor androgénico, el gen RPS4X, el gen de la hemofilia A, el gen de la adrenoleucodistrofia, y genes antiturnerianos, entre otros. Las abreviaturas son del inglés. AHC: congenital adrenal hypoplasia. AMELY: amelogenin. ANT3: adenine nucleotide translocase. ASMT: acetyl serotonin methyl transferase. CSF2RA: colony stimulating factor 2α receptor. DAX1: DSS/AHC critical region on the X chromosome. DMD: Duchenne’s muscular dystrophy. DSS: dosage sensitive sex reversal. GK: glycerol kinase. IL3RA: interleukin-3α receptor. IL9R: interleukin-9 receptor. KAL1: Kallmann’s syndrome gene. PAR: pseudoautosomal regions. MIC2: a cell surface antigen recognized by monoclonal antibody 12E7. PBDX: Xg blood group gene. PHOG: pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic gen. POLA: RNA polymerase. RPS4X: ribosomal protein S4 X. SHOX: short stature homeobox-containing gen. STS: steroid sulfatase. XIC: X inactivation center. XIST: Xi-specific transcripts. ZFX: zinc finger X gene.

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individuos 46,XY. Por su parte, la deleción o mutación de los genes DAX1 se asocian en el hombre con hipoplasia adrenal e hipogonadismo hipogonadotrópico. Todos estos hallazgos establecen un nexo entre la formación del ovario y el testículo, que parece depender de la dosis de los genes DSS del brazo corto del cromosoma X y una probable acción antagónica de los genes de la DAX1 sobre el gen SRY.64,65 El gen que codifica el síndrome de Kallmann (KAL1) se halla también en el brazo corto del cromosoma X. Este gen codifica un factor neural necesario para la migración de las células neurosecretorias que producen la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) en las estructuras olfatorias del hipotálamo. Su deleción o mutación produce anosmia e hipogonadismo hipogonadotrópico. Persson y colaboradores,66 describieron una paciente con síndrome de Kallmann, disgenesia gonadal 46 XX con baja talla y streak gónada, asociación no descrita con anterioridad. Otras funciones biológicas del cromosoma X

Además de los genes descritos con anterioridad, el cromosoma X tiene partes homólogas con el cromosoma Y, regiones específicas del cromosoma X y más de 200 genes no relacionados con el desarrollo sexual.1 Brazo corto del cromosoma X. Región seudoautosómica del cromosoma X. En la PAR1 del extremo distal del brazo corto, se hallan los locus de los genes ANT3, ASMT, CSF2RA, IL3RA, PHOG, SHOX, XE7, el gen para los antígenos Xg de los hematíes o PBDX y un gen que codifica antígenos de superficie celular reconocidos por anticuerpos monoclonales, conocido como MIC2.1 Otros genes del brazo corto del cromosoma X. Además de los genes de la PAR1, en el brazo corto del cromosoma X, se hallan los locus de los genes AMELY, DMD (del inglés Duchenne’s muscular dystrophy), GK (del inglés glycerol kinase), STS, ZFX (del inglés zinc finger X), el gen de la displasia puntata y se supone que están también ge-

nes que impiden el desarrollo de las anomalías somáticas turnerianas.1 Brazo largo del cromosoma X. El gen AR (del inglés androgen receptor), o gen del receptor de andrógenos, está localizado en la región pericentromérica del brazo largo del cromosoma X, cerca del gen RPS4X y el gen XIST. Este último gen es un componente esencial de la región XIC, o centro de inactivación del cromosoma X, que es el sitio a partir del cual se inactiva el cromosoma X y se condensa para formar el cuerpo de Barr. Además de los genes descritos, en el brazo largo del cromosoma X, se hallan genes antiturnerianos, el gen de la adrenoleucodistrofia, el gen del receptor de la interleucina 9 (IL9R), otros genes y una gran cantidad de genes que se inactivan.1 DIFERENCIACIÓN DE LOS GENITALES

La diferenciación en testículo u ovario de la gónada indiferenciada depende de determinantes genéticos que controlan su diferenciación. A su vez, las gónadas determinan el sexo somático y el sexo fenotípico del individuo. Las secreciones del testículo fetal inducen la diferenciación masculina de los genitales internos y externos. Los testículos del feto inducen la degeneración de los conductos müllerianos y la diferenciación de los conductos de Wolff, debido a la acción local de la AMH y la T, respectivamente. Por otra parte, la diferenciación masculina de los genitales externos y del seno urogenital depende de la acción de la dihidrotestosterona (DHT). Por el contrario, la diferenciación sexual femenina no necesita estímulo hormonal y ocurre en presencia de ovarios, de gónadas acintadas en las pacientes con disgenesia gonadal y en ausencia de gónadas en las pacientes con agonadismo. En estas situaciones, los conductos de Müller se desarrollan y forman los distintos segmentos del sistema reproductor femenino y los conductos wolfianos involucionan En otras palabras, las estructuras embrionarias que originan los genitales internos y externos son bipotenciales y pueden originar los genitales masculinos y femeninos. Su diferenciación masculina es mediada

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por hormonas y factores organizadores autocrinos/paracrinos producidos por el testículo fetal. Por el contrario, la diferenciación femenina es pasiva, no requiere la producción hormonal de la gónada fetal, ocurre en ausencia de testículos y no hay evidencias de que el ovario participe en la diferenciación de los genitales femeninos.62,67 Diferenciación de los genitales internos

Después de formada la gónada primitiva, durante la séptima semana de la vida intrauterina, pueden reconocerse dos pares de conductos genitales derivados del mesonefros en la superficie anterolateral del reborde urogenital: los conductos mesonéfricos o conductos de Wolff, y los conductos de Müller. Los conductos wolfianos se extienden separadamente hasta el seno urogenital, mientras que los conductos müllerianos forman en el extremo craneal una estructura semejante a un embudo que se abre en la cavidad celómica y caudalmente se extienden hasta contactar entre sí muy cerca de la línea media. Los conductos wolfianos y el mesonefros forman los conductos reproductores del adulto en el feto masculino. Los epidídimos, los conductos deferentes y las vesículas se-

minales se forman a partir de los conductos wolfianos, mientras que las porciones craneales del mesonefros forman los conductos eferentes. Por su parte, la próstata se forma a partir del seno urogenital. Mientras se desarrollan los conductos wolfianos, los conductos de Müller degeneran y desaparecen, con excepción de sus porciones craneales que persisten y forman el apéndice testicular. Los fetos masculinos pueden reconocerse por el inicio de la regresión de los conductos müllerianos en el embrión de 30 mm, alrededor del día 60 de la vida embrionaria (Fig. 22.14). En el sexo femenino, los conductos wolfianos degeneran, aunque pueden persistir pequeñas porciones de sus regiones caudales y craneales que forman el conducto de Gartner y el epoóforo o paraovario, respectivamente. Por su parte, las porciones superiores de los conductos de Müller forman las trompas de Falopio, las porciones medias se fusionan para formar el cuerpo del útero y las porciones inferiores dan lugar al tercio superior de la vagina. Diferenciación de los genitales externos

Los genitales externos derivan de un blastema bipotencial común a ambos sexos

Fig. 22.14. Formación de los genitales internos a partir de los conductos genitales. En el feto masculino, los conductos müllerianos degeneran, mientras que los conductos wolfianos forman los epidídimos, los conductos deferentes y las vesículas seminales. Los conductos eferentes se forman del mesonefros y la próstata del seno urogenital. En la hembra, los conductos wolfianos degeneran, mientras que los müllerianos forman las trompas de Falopio, el útero y el tercio superior de la vagina. Modificado de Steinberger E. 20

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y pueden diferenciarse hacia cualquier sexo hasta la semana 8 de la gestación. Estos genitales externos indiferenciados están formados por el tubérculo genital, las protuberancias genitales o labioescrotales, los pliegues uretrales y la hendidura del seno urogenital. Al igual que los genitales internos, los genitales externos tienen una tendencia inherente a la feminización, su desarrollo femenino es pasivo y se produce en ausencia de las gónadas, pues no requiere del estímulo hormonal. Por el contrario, el desarrollo masculino depende de la acción de la DHT y se produce sólo si el estímulo androgénico se produce en el período crítico de la diferenciación sexual; es decir, entre las semanas 8 a 12 de la vida fetal. Después de la semana 12 de la gestación, un estímulo androgénico intenso sólo produce hipertrofia del clítoris, pero no fusiona las protuberancias genitales ni el pliegue uretral. En la mujer, los genitales externos indiferenciados cambian poco y tienen un desarrollo pasivo que no necesita del estímulo hormonal. El tubérculo genital forma el clítoris (cuerpos cavernosos y glande), las protuberancias genitales los labios mayores y los pliegues uretrales los labios menores. A partir del seno urogenital, se forman la uretra, los dos tercios inferiores de la vagina, las glándulas parauretrales de Skene y las glándulas de Bartholin. Por su parte, el tercio superior de la vagina se forma a partir de los conductos de Müller1,68 (Fig. 22.15). En el hombre, los genitales externos empiezan a diferenciarse en el embrión de 45 mm, alrededor del día 65 a 77 de la vida embrionaria. El tubérculo genital forma los cuerpos cavernosos y el glande del pene. Los pliegues uretrales se fusionan para formar los cuerpos esponjosos y la uretra peneana. Las protuberancias genitales se unen para formar el escroto y la piel de la superficie ventral del pene. Por su parte, el seno urogenital participa en la formación de la próstata, la uretra prostática, las glándulas bulbouretrales de Cowper y el utrículo prostático. Estos complejos procesos diferenciadores llevan el orificio de la uretra hasta el meato uretral en la punta del glande.20,38,62

Fig. 22.15. Diferenciación de los genitales externos. En la mujer, el tubérculo genital forma el clítoris, las protuberancias genitales los labios mayores y los pliegues uretrales los labios menores. El seno urogenital forma la uretra, los 2/3 inferiores de la vagina, las glándulas parauretrales de Skene y las glándulas de Bartholin. En el hombre, el tubérculo genital forma los cuerpos cavernosos y el glande del pene, las protuberancias genitales el escroto y la piel de la superficie ventral del pene y los pliegues uretrales los cuerpos esponjosos y la uretra peneana. El seno urogenital forma la próstata, la uretra prostática, las glándulas bulbouretrales de Cowper y el utrículo prostático. Modificado de Steinberger E.20

La masculinización de los genitales externos y del seno urogenital se debe a la actividad de la DHT, formada por la acción de

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de la 5α-reductasa (5α-R) que reduce la T a DHT. La DHT se une al receptor de andrógenos en el citoplasma de las células diana y se traslada al núcleo celular, donde se une al ADN de la cromatina e inicia la transcripción del ARN que produce la diferenciación y el crecimiento de las células sensibles a la acción androgénica. Participación del cromosoma X en la diferenciación genital

El gen AR, o gen del receptor androgénico, está ubicado en el brazo largo del cromosoma X y codifica la proteína ligadora de andrógenos del citoplasma. Por tanto, un gen del cromosoma X controla la respuesta a los andrógenos de todos los tipos de células somáticas, codificando la proteína de su receptor citoplasmático.38 La ultima fase de la diferenciación sexual depende de la capacidad de unión de los andrógenos con sus receptores celulares específicos. Se ha avanzado mucho en el conocimiento del gen AR y se ha planteado que la intensidad del cuadro clínico depende de la severidad de las alteraciones estructurales del receptor androgénico. Así, las alteraciones ligeras del receptor pueden ser asintomáticas, mientras que las manifesta-

ciones clínicas más severas son producidas por la ausencia del receptor. Sin embargo, la heterogeneidad del gen AR hace difícil el intento de relacionar la intensidad de las alteraciones clínicas con el defecto molecular genético, pues hay defectos que son asintomáticos y alteraciones clínicas en las que no se pueden detectar alteraciones en el receptor.69 En el cuadro 22.6 se resumen los principales eventos de la organogénesis gonadal y genital. Para más detalles de la diferenciación sexual ver capítulo de Diferenciación sexual y pubertad en la mujer. CONTROL ENDOCRINO, AUTOCRINO Y PARACRINO DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL

En la diferenciación de las gónadas y los genitales intervienen factores endocrino, autocrinos y paracrinos que determinan la diferenciación de las formaciones embrionarias que originan estas estructuras. Jost,70 señaló la marcada diferencia cronológica en el desarrollo de la gónada masculina y femenina. Así, en la misma etapa en que las células de apoyo o células foliculares de Witschi, precursoras de las células de Sertoli, comienzan sus cambios estructurales en el embrión masculino, no se puede diferenciar

Cuadro 22.6. Resumen de la organogénesis gonadal y genital Estructura

Hombre

Gónada indiferenciada Espermatogonias Células germinales Túnica albugínea Epitelio germinal Cordones sexuales primarios Túbulos seminíferos Cordones sexuales secundarios Genitales internos Epidídimos, conductos defeConductos de Wolff rentes y vesículas seminales Conductos de Müller

Involuciona. Las porciones craneales forman el apéndice testicular

Mesonefros Genitales externos Tubérculo genital

Conductos eferentes

Protuberancias genitales Pliegues uretrales Seno urogenital

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Glande y cuerpos cavernosos del pene Escroto Cuerpos esponjosos Próstata y glándulas de Cowper

Mujer Oogonios Túnica albugínea rudimentaria Médula ovárica Corteza ovárica Involuciona. La porción caudal forma el conducto de Gartner y la craneal el epoóforo o paraovario Las porciones superiores forman las trompas de Falopio, las medias el cuerpo uterino y las inferiores el tercio superior de la vagina

Clítoris Labios mayores Labios menores 2/3 inferiores de la vagina, glándulas de Bartholin y Skene

ciar el futuro ovario del primordio gonadal indiferenciado en el embrión femenino. El primordio gonadal indiferenciado formará una gónada femenina, a menos que se le estimule activamente hacia la diferenciación masculina. La diferenciación de la gónada primitiva en testículo se caracteriza por la aparición de las células de Sertoli y la incorporación de las células germinales en los cordones seminíferos primitivos. Al parecer, el gen SRY induce la diferenciación de la gónada primitiva y la cascada de la diferenciación sexual masculina, en la cual participan primariamente las células de Sertoli que continúan mediando la diferenciación celular.70 El desarrollo de los genitales internos y externo femeninos no requiere de estimulación hormonal. Por el contrario, el desarrollo de los genitales masculinos requiere de la producción de andrógenos y de AMH por el testículo fetal. En ausencia de gónadas, los conductos de Wolff degeneran y los conductos de Müller se desarrollan para formar los genitales internos. En presencia de testículos, se forman los genitales internos masculinos a partir del conducto de Wolff y degeneran los conductos müllerianos. En estos procesos intervienen varias hormonas y factores autocrinos/paracrinos que se analizan a continuación. Hormonas y diferenciación sexual

La gonadotropina coriónica humana (hCG) de la madre y las gonadotropinas hipofisarias, la T, la DHT y la hormona del crecimiento humana (hGH) del feto tienen una participación importante en el proceso de diferenciación sexual. Gonadotropina coriónica humana (hCG)

La secreción inicial de T es independiente de la hCG y de la LH, ya que las células de Leydig comienzan la producción de T alrededor de la semana 9 de la gestación, mientras que los receptores de la gonadotropina coriónica humana/hormona luteinizante (hCG/LH) aparecen durante la semana 12. Sin embargo, una vez aparecidos los receptores de la hCG/LH, la producción

de T depende de la hCG hasta el segundo trimestre, momento crítico para la diferenciación sexual. Después de la semana 15 de la gestación, los niveles de T dependen principalmente de la LH producida por la hipófisis fetal. Estos hechos explican la diferenciación masculina normal en los fetos con anencefalia o hipopituitarismo congénito.1 Gonadotropinas hipofisarias fetales (FSH y LH)

En el segundo trimestre del desarrollo fetal, se produce un aumento de gonadotropinas que alcanza niveles similares a la menopausia y que puede ser responsable del pico de la multiplicación de los ovocitos. La formación de los folículos primordiales es máxima a las 20 a 25 semanas de la gestación y coincide con el pico de FSH fetal y la formación de los primeros folículos primarios. Al parecer, las gonadotropinas son necesarias para el desarrollo y supervivencia de los folículos en la etapa final de la gestación, particularmente la FSH.1 Por su parte, la hCG y la LH fetal participan en el desarrollo de los testes y de los genitales en la segunda mitad del embarazo; así como, en el descenso testicular. Por ello, los fetos masculinos anencefálicos o con hipopituitarismo tienen genitales externos masculinos hipoplásicos y testes no descendidos con disminución de las células de Leydig.1,71 Testosterona (T)

Tres hormonas participan directamente en el desarrollo de los genitales masculinos: la T, producida por el testículo fetal; la DHT, formada en el tejido periférico por reducción de la T, y la AMH, una hormona con acción paracrina producida por las células de Sertoli y que será analizada junto con los factores autocrinos/paracrinos. Una vez diferenciado, el testículo fetal comienza a producir T y alcanza su máxima producción durante la semana 10 del embarazo. Su producción depende de la hCG hasta el segundo trimestre y de LH fetal a partir de este momento. La T producida por las células de Leydig del testículo

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fetal es decisiva en la diferenciación normal de los genitales internos masculinos. Participa directamente en el desarrollo de los conductos wolfianos y el bloqueo de su acción con acetato de ciproterona impide el desarrollo de los conductos wolfianos y determina que se formen pasivamente genitales internos femeninos a partir de los conductos de Müller. La limitación ipsilateral del efecto de la T sobre el desarrollo wolfiano sugiere que se requieren mayores concentraciones locales de andrógenos para el desarrollo de los conductos genitales, que las necesarias para la masculinización de los genitales externos y las estructuras masculinas derivadas del seno urogenital.1,20,62 El efecto de la T sobre la masculinización del conducto de Wolff es una acción paracrina debido a su difusión local a los tejidos vecinos. A diferencia de la adrenal fetal, la actividad de la enzima 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3β-HSD II) en las gónadas fetales es temprana y el testículo fetal es capaz de producir T y el ovario estradiol (E2) desde la semana 8 de la gestación1 La síntesis de T y la diferenciación masculina requieren una función hipotálamohipofisaria normal y una completa capacidad de síntesis androgénica por el testículo y la adrenal. El mecanismo primario de la regulación de la actividad enzimática de las suprarrenales depende de la ACTH, que actúa a nivel transcripcional por un mecanismo mediado por el AMPc, probablemente dependiente de la AMPc proteína cinasa. El AMPc estimula la formación de ARNm, que se traslada al citoplasma donde promueve la formación de proteínas inductoras que activan la transcripción de los genes de la hidroxilación esteroidea. Las enzimas que participan en la esteroidogénesis son hemoproteínas oxidasas de membranas codificadas por la superfamilia de genes CYP o citocromo P450 (P450c). La expresión de los genes CYP depende de su presencia en los diferentes tejidos. Así, el gen CYP21 o P450c21α que expresa la 21α-hidroxilasa (21α-OH) y el gen CYP11B1 o P450c11β que codifica la 11β-hidroxilasa (11β-OH), enzimas que intervienen en la síntesis de

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los mineralo y los glucocorticoides, sólo se expresan en la adrenal; mientras que el gen CYP17 o P450 c17α que c o d i f i c a 1 7 α hidroxilasa (17α-OH) y la 17,20-liasa (17,20-L), enzimas que intervienen en la síntesis de los sexoesteroides, se expresa en las suprarrenales y en las gónadas de ambos sexos.42,72-78 Cada paso de la síntesis de los esteroides es regulado por un complejo genético que codifica las enzimas necesarias para la esteroidogénesis. El paso del colesterol desde la superficie externa a la interna de la membrana de la mitocondria es estimulado por la llamada proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis o StAR. Una vez en el interior de la mitocondria, el colesterol pierde su cadena lateral por acción de la CYP11A1, también conocida como P450scc (del inglés side chain cleavage) o 20,22-desmolasa, enzima que le quita la mayor parte de la cadena lateral al colesterol y lo convierte en ∆5-pregnenolona (PREG). El complejo enzimático formado por la HSD3B2 ó 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3β-HSD II) y la ∆4,5-isomerasa, convierte la PREG en progesterona (P), la 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG) en 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP), la dehidroepiandrosterona (DHEA) en androstenodiona (A) y el androstenodiol (Adiol) en T. La CYP17 o P450c17α formada por el complejo 17αhidroxilasa /17,20 liasa es indispensable en los pasos finales de la formación de los andrógenos. La enzima 17α-hidroxilasa (17αOH) convierte la PREG y la P en 17OHPREG y 17α-OHP, respectivamente. Por su parte, la 17-20 liasa o desmolasa, convierte los derivados 17 hidroxilados de la PREG y P en DHEA y A, respectivamente. Por último, se necesita la presencia en el testículo de la 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa III (17β-HSD III), para que pueda convertirse la A en T y la DHEA en Adiol42,73,76 (Fig. 22.16). Dihidrotestosterona (DHT)

La T es una prohormona que para ejercer su acción biológica debe reducirse habitualmente a DHT, por acción de la 5α-R en

Fig. 22.16. Síntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11β: 11β-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11β-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17α: 17α-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21α: 21αOH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3βHSD II. StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. T: testosterona. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 17α-OH: 17α-hidroxilasa. 17β-HSD III: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa.

los tejidos diana. Aunque la T y la DHT se unen al mismo receptor celular, su acción fisiológica es diferente. La demostración de una gran actividad 5α-R en el tubérculo genital y en el seno urogenital del embrión de conejo, sugiere la participación de la DHT en la masculinización de los genitales externos.1 El complejo T/receptor regula la secreción de las gonadotropinas, la espermato-

génesis y la virilización del conducto wolfiano durante la diferenciación sexual. Por su parte, el complejo DHT/receptor es responsable de la virilización de los genitales externos durante la diferenciación sexual y de la mayoría de las acciones de los andrógenos durante la maduración puberal y la vida sexual adulta. En otras palabras, la acción local de la T es responsable de la diferenciación de los conductos de Wolff para

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formar los epidídimos, los vasos deferentes y las vesículas seminales, mientras que la acción endocrina de la DHT es responsable de la masculinización de los genitales externos (formación del pene y el escroto) y del seno urogenital (uretra masculina y próstata).1,79 Cualquier defecto enzimático en la compleja vía de la conversión del colesterol en DHT puede producir un seudohermafroditismo masculino. Todos estos pasos son regulados por enzimas codificadas por genes conocidos en la actualidad. Las deleciones, mutaciones, translocaciones y otras alteraciones en los genes codificadores de estas enzimas, provocan el déficit bioquímico correspondiente y repercuten en la diferenciación sexual del varón42,72-78,80-84 (cuadro 22.7). Hormona del crecimiento humana (hGH)

La hGH tiene una participación importante en el crecimiento y la diferenciación posnatal. En la rata, la utilización de anticuerpos contra la hormona del crecimiento impide la diferenciación del conducto de Wolff. El efecto puede revertirse adminis-

Cuadro 22.7. Localización de los genes de las enzimas de la esteroidogénesis Cromosoma 1 Cromosoma 2 Cromosoma 5 Cromosoma 6 Cromosoma 8 Cromosoma 9 Cromosoma 10 Cromosoma 15 Cromosoma 16 Cromosoma 17

HSD3B1 e HSD3B2 SRD5A2 SRD5A1 CYP21 StAR y CPY11B1 17β-HSD 3 CYP17 y 17β-HSD 5 CYP11A1 y CYP19 17β-HSD 2 17β-HSD 1

17β-HSD 1, 2, 3 y 5: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 1, 2, 3 y 5. CPY11B1 o P450 c11β : 11βhidroxilasa 1. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CYP17 o P450c17α: 17α-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450 arom : aromatasa. CYP21 o P450 c21 α: 21αhidroxilasa (21α-OH). HSD3B1 ó 3β-HSD I: 3βhidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 1. HSD3B2 o 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. SRD5A1: 5α-reductasa tipo 1. SRD5A2: 5αreductasa tipo 2. StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis.

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trando hormona del crecimiento o factor de crecimiento con acción similar a la insulina I y II (IGF-I e IGF-II). Al parecer, el efecto diferenciador de la hormona del crecimiento se debe a un aumento de la actividad fijadora de andrógenos en los tejidos diana y puede ser mediado a través de los IGF.85 Factores autocrinos y paracrinos en la diferenciación sexual Hormona antimülleriana (AMH)

La AMH, o sustancia inhibidora mülleriana (MIS), es una glucoproteína dimérica producida por las células de Sertoli. Está formada por dos subunidades idénticas y puede hallarse en forma de monómero de 72 kd y formando polímeros de 145 a 235 kd. La AMH tiene acción paracrina en la diferenciación sexual masculina, provocando la regresión ipsilateral de los conductos müllerianos posiblemente por mecanismos de apoptosis. En su extremo COOH terminal, tiene gran homología estructural con la cadena β de la inhibina y la activina; y con el factor de crecimiento transformante β (TGFβ) de la superfamilia de los factores de crecimiento y diferenciación.1,23,86-91 El gen de la AMH está formado por 6 exones y está localizado cerca del extremo del brazo corto del cromosoma 19, en las subbandas 13.2 a 13.3. Las mutaciones del gen o del receptor de la AMH son responsables de la hernia uteroinguinal o síndrome de persistencia del conducto mülleriano en individuos con fenotipo masculino y cariotipo 46,XY. El individuo típico tiene criptorquidia bilateral, genitales externos masculinos normales y una hernia inguinal donde con frecuencia se hallan situados el útero y las trompas.1,92-94 La AMH es secretada en grandes cantidades por las células de Sertoli inmaduras y por las células de Leydig inmaduras. Está presente también en el folículo ovárico después del nacimiento, donde es sintetizada y secretada por las células granulosas posnatales.90 Al parecer, la AMH es liberada en forma de una prohormona o precursor dimérico, que requiere para su acción el clivaje

y la liberación del fragmento C-terminales bioactivo en el testículo y los tejidos diana del feto.1,95 La AMH Tiene una correlación negativa con la T y su secreción es inhibida por esta hormona en la pubertad. En pacientes con insensibilidad periférica a la T, los niveles de AMH se elevan durante el primer año de vida y luego retornan a valores normales hasta la pubertad; momento en que se elevan marcadamente sus concentraciones en estos pacientes, lo que sugiere que la T regula negativamente los niveles de la AMH. Su elevación puede ser un buen marcador de resistencia periférica a los andrógenos (RPA). Por el contrario, su producción muy disminuida en pacientes con hernia uteroinguinal sugiere una mutación del gen que expresa la AMH.92-97 Lee y colaboradores,98 encontraron recientemente receptores para la AMH en las células progenitoras de las células de Leydig y sugieren que la AMH puede actuar directamente modulando la proliferación y diferenciación de las células de Leydig en el testículo en desarrollo; y que es probable que también participe en el desarrollo testicular posnatal. En el feto femenino, la AMH es capaz de disminuir la actividad aromatasa en las células granulosas del ovario. Al parecer, la hormona tiene acción autocrina sobre las células granulosas de los folículos preantrales y antrales pequeños, por lo que es posible que participe en la maduración y en la selección folicular.99 Los ratones femeninos transgénicos, que expresan crónicamente AMH durante la embriogénesis, nacen sin útero y sin oviductos; y sus ovarios pierden las células germinales y finalmente degeneran.92-96 Testosterona (T)

La acción de la T en la diferenciación del conducto de Wolff fue analizada en la sección de Hormonas y Diferenciación sexual. En realidad, es una acción que depende de la difusión local de la T a los tejidos vecinos y un ejemplo clásico de acción paracrina de una hormona que habitualmente tiene acción endocrina.

Otros factores autocrinos/paracrinos

Factor inhibidor de la meiosis y factor estimulador de la meiosis. Factores locales participan en la diferenciación de las células germinales. En el testículo de ratón, existe un factor inhibidor de la meiosis de las células germinales que determina que estas se desarrollen como espermatogonias. No se ha identificado un factor similar en el ovario y es probable que la diferenciación del oogonio esté predeterminada y no necesite la acción de ningún factor local.100 Es probable que la proliferación de las células germinales pueda ser mediada por una sustancia inductora de la meiosis y que el arresto o detención de la meiosis pueda ser consecuencia de un complejo equilibrio entre factores promotores e inhibidores de la misma. Para más detalles ver el capítulo de Fisiología de la reproducción en la mujer.101,102 Factor de crecimiento transformante β β). Se ha hallado recientemente un (TGF-β gen que codifica un receptor de membrana de la familia TGF-β, tipo 2 Ser/Tr cinasa, que se expresa en la gónada de ambos sexos y en el mesénquima que rodea al conducto mülleriano durante la embriogénesis.103,104 Este hallazgo permite sugerir que la regresión del conducto mülleriano mediado por la AMH puede producirse indirectamente a través del tejido mesenquimatoso. Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Es posible que el EGF participe en la diferenciación sexual masculina dependiente de los andrógenos, probablemente actuando a través de los receptores androgénicos, pues se ha demostrado que aumenta la fijación de los andrógenos en las células de las vías reproductoras masculinas.105,106 De hecho, la diferenciación masculina se acompaña de dos picos de expresión de los genes del EGF. El primero a los 14 días de la vida embrionaria, correspondiéndose con el inicio de la actividad testicular y la morfogénesis de los conductos wolfianos. El segundo pico se produce a los 18 días, al inicio de la diferenciación del seno urogenital, de los conductos epididimarios y de las vesículas seminales.107

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Factor de células madres (SCF). En ratones, se ha demostrado que el SCF (del inglés stem cell factor) participa en la migración y desarrollo de las células germinales. Los animales con trastornos en la diferenciación sexual expresan el SCF más tarde que los controles normales, lo que indica un cambio en la regulación de la expresión del factor y/o una alteración en la cronología del desarrollo de las células germinales.108 Prostaglandinas (PGs). No se conoce con exactitud la participación de las PGs en la diferenciación sexual humana. En ratas, se ha hallado que los niveles de PGE2α y PGF1α aumentan en las vías genitales durante la diferenciación masculina. El efecto se potencia con la administración de T y se bloquea por el acetato de ciproterona, un antagonista androgénico. Por su parte, la indometacina, un inhibidor de la síntesis de PGs, impide la diferenciación masculina. Estos hallazgos sugieren que las PGs pueden participar en la diferenciación sexual masculina mediando el efecto de la T.108 TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIÓN GONADAL

Para comprender los trastornos de la diferenciación sexual no se pueden perder de vista algunos conceptos generales, que son esenciales para comprender cualquier intento de clasificación de estos trastornos. En general, el seudohermafroditismo masculino (PHM) se caracteriza por la presencia de testículos y genitales internos y/o externos incompletamente diferenciados, con masculinización incompleta o características femeninas. Por su parte, el pseudohermafroditismo femenino (PHF) tiene estructuras gonadales exclusivamente ováricas y los genitales externos tienen algún grado de masculinización. Finalmente, el hermafroditismo verdadero se caracteriza por la presencia de tejido testicular y ovárico en sus gónadas.1 La clasificación de los trastornos de la diferenciación sexual de Grumbach y Conte,1 es extraordinariamente útil por su actualidad y excelente enfoque etiopatogénico. En este capítulo sólo se analizarán los tras-

408

tornos de la diferenciación gonadal (cuadro 22.8). Los trastornos de la diferenciación de la gónada pueden acompañarse o no de alteraciones en el sexo cromosómico. El síndrome de Klinefelter, el síndrome de Turner y la disgenesia gonadal mixta se caracterizan por la alteración del sexo cromosómico. Por el contrario, en la disgenesia gonadal pura, o disgenesia gonadal 46,XX o 46,XY, no aparecen alteraciones en los cromosomas sexuales. En el hermafroditismo verdadero pueden hallarse o no alteraciones del sexo cromosómico. Por otra parte, algunas alteraciones de los cromosomas sexuales no afectan la diferenciación gonadal, como ocurre en las polisomías gonosómicas 47,XXX, 48,XXXX y 49,XXXXX en mujeres ; y 47,XYY y 48,XYYY en hombres . Disgenesia de los túbulos seminíferos: síndrome de Klinefelter y sus variantes Disgenesia de los túbulos seminíferos 47,XXY o síndrome de Klinefelter típico

El síndrome fue descrito originalmente por Klinefelter, Reifenstein y Albright. Se caracteriza por la presencia de testículos pequeños y duros en individuos con fenotipo masculino, eunucoidismo, ginecomastia, azoospermia, aumento de las gonadotropinas y cariotipo con dos o más cromosomas X (47,XXY en su forma típica). Es la causa más frecuente de hipogonadismo masculino y se considera la segunda cromosomopatía en frecuencia, superada sólo por el síndrome de Down. No tiene predisposición racial ni diferencias geográficas y se presenta en 1/400 a 500 recién nacido varones, pero puede aumentar hasta 1 % entre varones con retraso mental.1,109 La cromatina sexual es positiva y en el cariotipo se halla más de un cromosoma X y al menos un cromosoma Y, con excepción de los hombres 46 XX o variante 46,XX del síndrome de Klinefelter. La polisomía gonosómica 47,XXY, o síndrome de Klinefelter típico, se origina generalmente por no disyunción de los cromosomas sexuales durante la primera o segunda división meiótica de los gametos, 60 % de los casos

Cuadro 22.8. Clasificación de las anomalías en la diferenciación sexual Ι . Desórdenes de la diferenciación gonadal A.Disgenesia de los túbulos seminíferos (Síndrome de Klinefelter) B. Síndrome de disgenesia gonadal y sus variantes (síndrome de Turner) C. Formas completas e incompletas de la disgenesia gonadal XX y XY D.Hermafroditismo verdadero ΙΙ ΙΙ. Seudohermafroditismo femenino A.Inducido por andrógenos 1. Hiperplasia adrenal congénita virilizante 2. Deficiencia de aromatasa o CYP19 (P450arom) 3. Andrógenos y progestágenos sintéticos trans feridos de la circulación materna B. Otros factores teratológicos (no inducidos por andrógenos) asociados con malformaciones del intestino y del tracto urinario III. Seudohermafroditismo masculino A.Falta de respuesta testicular a la hCG y a la LH (agenesia de las células de Leydig o hipoplasia debida a defecto en el receptor hCG/LH) B. Errores congénitos de la biosíntesis de testosterona 1. Déficit enzimáticos que afectan la síntesis de corticosteroides y testosterona (variantes de la hiperplasia adrenal congénita) a).Deficiencia de StAR (hiperplasia adrenal lipoide congénita) b).Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide dehidro genasa/∆ 4,5 -isomerasa tipo II (3β-HSD II) c). Deficiencia de CYP17 o P450c17α (17α-hidroxilasa /17,20 liasa) 2. Déficit enzimáticos que afectan primariamente la biosíntesis de testosterona en el testículo a).Deficiencia de CYP17 o P450c17α (17α-hidroxilasa /17,20 liasa) b).Deficiencia de 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 3 (17β-HSD 3) C. Defectos en los tejidos diana andrógenos dependientes

1. Resistencia periférica a las hormonas androgénicas a)Síndrome de resistencia completa a los andrógenos y sus variantes (Feminización tes ticular y sus formas variantes) b)Síndrome de resistencia incompleta a los andrógenos y sus variantes (síndrome de Reifenstein) c) Resistencia a los andrógenos en hombres normales fenotípicamente 2. Defectos en el metabolismo de la testosterona en los tejidos periféricos: deficiencia de 5α-reductasa-2 (SRD5A2) (hipospadia perineoes crotal pseudovaginal) D. Seudohermafroditismo masculino disgenético 1. Disgenesia gonadal XY (incompleta) 2. Mosaicismo XO/XY, anomalías estructurales del cromosoma Y, Xp+, 9p-, 10q3. Síndrome de Denys-Drash (mutación WT1) 4. Síndrome WAGR (delección WT1) 5. Displasia camptomélica (mutación SOX9) 6. Mutación SF1 ? 7. Síndrome de regresión testicular E. Defectos de la síntesis, secreción o respuesta a la hormona antimülleriana: síndrome del conducto de mülleriano persistente (conductos genitales femeninos en hombres por lo demás normales, hernia uteroinguinal) F. Ingestión materna de progestágenos y estrógenos G. Químicos medioambientales Ι V. Formas no clasificadas de desarrollo sexual anormal A. En hombres 1. Hipospadias 2. Genitales externos ambiguos en hombres XY con anomalías congénitas múltiples B. En mujeres, ausencia o desarrollo anormal de la vagina, el útero y las trompas de Falopio (síndrome de Rokitansky-Küster)

hCG: gonadotropina coriónica humana. LH: hormona luteinizante. SF1: del inglés steroidogenic factor 1. SOX9: gen autosómico relacionado con la displasia camptomélica que contiene grupos de alta movilidad similares al gen SRY. StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. WAGR: tumor de Wilms, aniridia o malformación del iris, anomalías genitourinarias y retardo mental. WT1: gen supresor del tumor de Wilms. Tomado de Grumbach MM and Conte FA. 1

ocurre en la madre y 40 % en el padre; y menos frecuentemente, por la no disyunción del cigoto durante o después de la fertilización. Su frecuencia aumenta con la edad de la madre, pero no parece aumentar con la edad del padre1,110,111 (cuadro 22.9). El síndrome de Klinefelter puede sospecharse antes de la pubertad por la talla alta, las piernas anormalmente largas, la relación brazada/talla menor que 1, el retardo mental y los genitales pequeños. En etapa

prepuberal, los niveles de gonadotropinas, la respuesta a la Gn-RH y los testículos son normales, con excepción de una disminución del número de espermatogonias.112-115 La talla alta con piernas anormalmente largas es una característica propia del síndrome de Klinefelter y no se debe al déficit androgénico, pues la alteración está presente antes de la pubertad. Esta característica antropométrica diferencia el síndrome de Klinefelter de los otros hipogonadismos con

409

Cuadro 22.9. Hallazgos del cariotipo en 35 pacientes con síndrome de Klinefelter

Cuadro 22.10. Características del síndrome de Klinefelter típico

Cariotipo

Herencia Cariotipo Gónadas

Con una línea celular 47,XXY 48,XXXY 49,XXXXY Con dos líneas celulares 46,XY/47,XXY 47,XXY/48,XXXY 47,XXY/48,XXYY Con tres líneas celulares 46,XY/47,XXY/48,XXYY 47,XXY/48,XXXY/49,XXXXY

Casos

%

19 1 1

54,1 2,9 2,9

10 1 1

28,5 2,9 2,9

1 1

2,9 2,9

Hung S, Licea M, Perich P, Padrón RS, Arce B. Hallazgos de laboratorio en el síndrome de Klinefelter. Rev Cub Med 1976; 15:57.

proporciones corporales eunucoides, donde la brazada es mayor de 5 cm que la talla y la relación brazada/talla mayor que 1. Las principales características del síndrome de Klinefelter se resumen en el cuadro 22.10. La pubertad se produce a la edad habitual y en 50 a 90 % de los pacientes aparece ginecomastia, lo que se explica por la disminución de la relación andrógenos/estrógenos.1,109 La ginecomastia y los testículos pequeños y duros orientan el diagnóstico en esta etapa. El testículo tiene un diámetro longitudinal promedio de 2,5 cm y con frecuencia este es menor de 1,5 cm (normal 3,5-5,5 cm de longitud o volumen entre 12,5 y 25 mL). Los cambios histológicos testiculares son progresivos y se hacen evidentes durante la pubertad. Los túbulos seminíferos tienen ausencia de espermatogénesis, las células germinales desaparecen y se produce un síndrome de sólo células de Sertoli. Los túbulos más afectados están completamente hialinizados y fibróticos. Hay ausencia de fibras elásticas alrededor de la túnica propia de los túbulos seminíferos y las células de Leydig aparecen agrupadas en el intersticio formando racimos seudoadenomatosos. Las gonadotropinas están aumentadas, particularmente la FSH.111,116,117 Cuadro clínico. El síndrome de Klinefelter se diagnóstica habitualmente en edad 410

Genitales externos Conductos de Müller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal Otras Diagnóstico

Casos esporádicos 47,XXY Los testículos son normales antes de la pubertad. Después de la pubertad síndrome de sólo células de Sertoli, con hialinización y fibrosis progresiva de los túbulos seminíferos. Las células de Leydig se agrupan en cúmulos seudoadenomatosos Masculinos. Testes pequeños y duros < 3 cm de longitud Ausencia de estructuras müllerianas Presencia de estructuras wolfianas Desarrollo masculino Ginecomastia puberal FSH aumentada. T normal o baja. E2 normal o aumentado Talla elevada, con piernas largas. Relación brazada/talla < 1. Retardo mental. Cromatina positiva Varones con talla alta. Testículos pequeños y duros. Ginecomastia puberal. Cromatina positiva y cariotipo 47,XXY

E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. T: testosterona

pospuberal y las principales características clínicas son el fenotipo masculino, los testes pequeños y firmes, la azoospermia y la ginecomastia. El cociente de inteligencia (IQ) tiene una gran variación y aunque generalmente es menor al de los niños normales, el retraso mental severo es raro.118 La talla es mayor que la talla promedio para su edad y los pacientes tienden a ser más altos que sus padres y hermanos. El crecimiento desproporcionado de las extremidades inferiores determina que la distancia pubis-planta sea mayor que la distancia vértex-pubis (PP> VP), pero que la relación brazada/talla sea menor que 1, lo que distingue al síndrome de Klinefelter de otros hipogonadismos prepuberales con proporciones eunucoidales típicas. Es posible que estas alteraciones

antropometricas sean de origen genético, pues están presentes antes de la pubertad y no se relacionan con el déficit androgénico ni con la demora del cierre epifisario.1,113-115 En el período pospuberal, son más manifiestos los signos de hipogonadismo y la desproporción entre los segmentos corporales. El vello facial y pubiano es escaso, el pene puede ser pequeño, el desarrollo muscular es pobre y puede hallarse la ginecomastia. 113, 116 Los principales hallazgos en 64 pacientes con síndrome de Klinefelter se resumen en el cuadro 22.11. Estudios complementarios. Los niveles basales de FSH y LH, y sus respuestas a la Gn-RH, son normales en la etapa prepuberal. Con el inicio de la pubertad, comienzan los cambios testiculares y la síntesis de T se afecta progresivamente. Los niveles de T tienden a ser bajos y las gonadotropinas se elevan, particularmente la FSH. Por su parte, los niveles de E2 son normales o aumenCuadro 22.11. Principales hallazgos en 64 pacientes con síndrome de Klinefelter Hallazgos Déficit mental Ginecomastia Distribución ginoide de la grasa Facies hipogonádica o infantil Cifosis Pies planos Mastodinia Desarrollo muscular deficiente Angiomas cutáneos Escoliosis Cúbito valgo Lordosis Clinodactilia Dedos cortos Anosmia Hidrocefalia Hernia inguinal Hepatoesplenomegalia Sindactilia Pie varoequino Luxación congénita de la cadera

Casos

%

33 21 13 13 12 11 9 9 9 8 7 7 4 2 1 1 1 1 1 1 1

51,6 32,8 20,3 20,3 18,8 17,2 14,1 14,1 14,1 12,5 10,9 10,9 6,3 3,1 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6

Padrón RS, Licea M, Hung S, et al. Características clínicas del síndrome de Klinefelter. Rev Clin Esp 1979; 147:259.

tados y la respuesta de la T a la estimulación con hCG puede ser normal o disminuida.1,111 La estructura histológica de los testículos varía con la edad. Antes de la pubertad, sólo puede hallarse una disminución del número de espermatogonias en la infancia tardía. Con la pubertad, las gonadotropinas hipofisarias inducen una hialinización y fibrosis progresiva de los túbulos seminíferos y las células de Leydig aumentan formando cúmulos seudoadenomatosos. Por último, los testes se caracterizan por la hialinización de los túbulos seminíferos, la ausencia de espermatogénesis y el aumento de las células de Leydig que forman agregados. Las fibras lisas peritubulares están ausentes o disminuidas.1,111 Alteraciones asociadas. Se han descrito varias alteraciones asociadas al síndrome de Klinefelter. En el tiroides, puede hallarse bocio, anticuerpos antitiroideos en 10 % de los pacientes, una respuesta disminuida a la estimulación con hormona tiroestimulante (TSH), disminución de la captación de 131I y una respuesta disminuida de la TSH a la estimulación con hormona liberadora de tirotropina (TRH).1 De los pacientes con síndrome de Klinefelter 19 % tiene una tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y está aumentada la frecuencia de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), generalmente ligera y de aparición antes de los 50 años.1,119 De ellos, 25 % desarrollan osteoporosis y se ha señalado la asociación del síndrome de Klinefelter con: enfisema; bronquitis crónica; bronquiectasia; asma; obesidad; colelitiasis; úlcera péptica; ceguera para los colores; hernia inguinal; prolapso de la válvula mitral; venas varicosas; tumor de células germinales mediastinales; cáncer de mama en pacientes con ginecomastia; lupus eritematoso sistémico; anemia hemolítica congénita esferocítica; linfoma, y leucemia mieloide, entre otras alteraciones. 1, 115, 118-128 En el cuadro 22.12 se muestran las alteraciones que se asociaron al síndrome de Klinefelter en 71 pacientes estudiados por nosotros. Diagnóstico. El síndrome de Klinefelter debe sospecharse prepuberalmente en niños

411

Cuadro 22.12. Enfermedades asociadas al síndrome de Klinefelter (n = 71) Enfermedades Neurosis Asma bronquial Bocio eutiroideo Bronquitis crónica Alergia cutánea Várices en miembros inferiores Anemia Psicopatías Bronconeumonía Obesidad Diabetes mellitus Alcoholismo Angiomas cutáneos Epilepsia Acantosis nigricans Comunicación interventricular Granulomatosis hepática Esteatosis hepática

Casos

%

20 17 15 12 11 8 8 6 5 5 4 4 3 2 1 1 1 1

28,2 23,9 21,1 16,9 15,6 11,3 11,3 8,4 7,0 7,0 5,6 5,6 4,2 2,8 1,4 1,4 1,4 1,4

Licea M, Padrón RS, Hung S, González J y Arce B. Enfermedades asociadas al síndrome de Klinefelter. Rev Cub Med 1976; 15:581.

con piernas largas, testes pequeños para la edad y trastornos en el aprendizaje. En el período pospuberal, el fenotipo masculino, los testes pequeños y duros, la ginecomastia, los signos de hipogonadismo la elevación de las gonadotropinas y los niveles de T bajos o en el límite inferior de la normalidad, sugieren el diagnóstico. La cromatina nuclear positiva y el cariotipo 47,XXY confirman el diagnóstico del síndrome de Klinefelter típico. 1, 113-116, 129 Tratamiento. Los andrógenos están indicados en pacientes con hipogonadismo. Son más efectivos y seguros por vía parenteral que por vía oral. Se ha señalado que la administración crónica de andrógenos metilados por vía oral puede producir alteraciones de la función y tumores hepáticos.1 En pacientes con hipogonadismo prepuberal, se recomienda iniciar el tratamiento cuando la edad ósea sea de 12 años, para no afectar la talla final y evitar las alteraciones psicológicas que puede producir el infantilismo sexual. Para ello se administra

412

enantato de testosterona 50 mg i.m. mensual. La dosis se aumenta a 100 mg mensual cuando la edad ósea alcanza los 14 años. Una vez alcanzada la talla adulta esperada, se incrementa la dosis a 200 mg i.m. cada 2 semanas para lograr y mantener una virilización completa. La ginecomastia debe corregirse quirúrgicamente.1 Formas variantes del síndrome de Klinefelter.

Mosaicismo 46,XY/47,XXY. La presencia de la línea celular 46,XY atenúa el cuadro clínico en el mosaicismo del síndrome de Klinefelter. Es posible que el mosaicismo sea más frecuente de lo que se diagnostica, pues muchas veces la línea celular anormal del mosaico sólo existe dentro del testículo y el cariotipo periférico puede ser normal. La ginecomastia, las alteraciones testiculares y el déficit androgénico son más ligeros que en la forma típica del síndrome de Klinefelter. Los túbulos seminíferos pueden tener espermatogénesis y se han descrito pacientes fértiles con testículos de tamaño normal. El diagnóstico suele hacerse durante la cuarta o quinta década de la vida, momento en que puede aparecer disminución de la libido y de la potencia sexual. La FSH puede estar elevada y los niveles de T con frecuencia son normales1,129 (cuadro 22.13). Variante 48,XXYY. Los individuos 48,XXYY pueden presentar las alteraciones propias del síndrome de Klinefelter. Se diferencian de la forma típica del síndrome por la mayor longitud de las extremidades inferiores, la talla más elevada y la mayor frecuencia de retraso mental y conducta delictiva. La cromatina presenta dos cuerpos de Barr; pero pueden detectarse, además, dos cuerpos fluorescentes Y. El diagnóstico definitivo se establece mediante el cariotipo. 1 Variantes 48,XXXY y 49,XXXYY. El aumento del número de cromosomas X agrava la severidad del retraso mental. En estos individuos, la talla es normal o alta, los testes y el pene son pequeños y suele haber criptorquidia. Además, aumenta la frecuencia y severidad de las anomalías esqueléticas,

Cuadro 22.13. Características del mosaico 46,XY/47,XXY Casos esporádicos 46,XY/47,XXY Testículos. Su afectación depende de la línea celular que predomina en la gónada. Los túbulos seminíferos pueden tener espermatogénesis y hay pacientes con testículos normales y fértiles Genitales ex- Masculinos ternos Conductos de Ausencia de estructuras müllerianas Müller Conductos de Presencia de estructuras wolfianas Wolff Seno urogeni- Desarrollo masculino tal Ginecomastia menos frecuente Mamas Estudio hor- FSH normal o elevada. T con frecuencia normal monal Alteraciones clínicas más ligeras Otras que en el síndrome típico. Diagnóstico alrededor de los 45 años de edad Varones con talla alta. TestícuDiagnóstico los pueden ser normales. Deficiencia androgénica menor que en pacientes 47,XXY. Cromatina positiva con dos cuerpos de Barr y cariotipo 46,XY/47,XXY Herencia Cariotipo Gónadas

FSH: hormona foliculoestimulante. T: testosterona.

como el cuello corto o en esfigie, los pliegues epicánticos, la clinodactilia y la sinostosis radiocubital. Según el cariotipo, pueden encontrarse dos cuerpos de Barr y uno o dos cuerpos Y. El diagnóstico definitivo se establece por el cariotipo.1,129 Variante 49,XXXXY. El retardo mental es más severo y son frecuentes las anomalías esqueléticas, como la clinodactilia, la sinostosis radiocubital, el genu valgo y el pie cavo. Además, puede hallarse paladar hendido, estrabismo, ojos rasgados, microcefalia, prognatismo, hipertelorismo y nariz ancha. De los pacientes 15 a 20 % tiene anomalías cardiacas congénitas y la persistencia del conducto arteriovenoso es la más común de ellas.1

Los testes son muy pequeños y con frecuencia criptorquídicos. Los genitales externos son hipoplásicos, con pene pequeños y escroto poco desarrollado. Algunos pacientes tienen genitales ambiguos, debido a la criptorquidia, la hipoplasia del falo, la hipospadia y el escroto bífido. La talla es baja en la mayoría de los pacientes, el déficit androgénico es severo y no presentan ginecomastia. Se hallan tres cuerpos de cromatina X y un cuerpo Y. El cariotipo permite reconocer la polisomía X. Hombres 46,XX. Los hombres 46,XX tienen un cuadro clínico y hormonal similar al síndrome de Klinefelter típico. Los testes son pequeños, tienen azoospermia, ginecomastia y diferentes grados de hipogonadismo primario. Los niveles de FSH y LH están aumentados, al igual que su respuesta a la estimulación con Gn-RH. Por el contrario, los niveles de T están disminuidos, al igual que su respuesta a la estimulación con hCG. A diferencia del Klinefelter típico, los hombres 46,XX no tienen mayor frecuencia de déficit mental, la talla es menor que la de los varones normales, las proporciones corporales son normales, la corona de los dientes es de menor tamaño y la hipospadia es frecuente. La histología testicular puede ser similar a la hallada en el síndrome de Klinefelter típico o en la aplasia de células germinales; o una alteración intermedia entre ambas alteraciones.130,131 Varias hipótesis se han sugerido para explicar la existencia de un fenotipo masculino en individuos 46,XX37,130,132-134 (cuadro 22.14). El gen SRY puede hallarse en 80 a 90 % de los hombres 46,XX, generalmente en el cromosoma X y menos frecuentemente en un autosoma, debido a su translocación desde el cromosoma Y durante la meiosis. En el resto de los hombres 46,XX, no se puede hallar el gen SRY y se considera que las alteraciones en estos hombres SRY negativos son debidas a la mutación de un gen implicado en la diferenciación testicular, ligado al cromosoma X o a un autosoma; o debidas a un mosaicismo con línea celular 46,XY no detectada.1,21,130,131,135-138

413

Cuadro 10.14. Hipótesis que explican la existencia de hombres 46,XX Translocación de los genes determinantes del testículo del cromosoma Y al cromosoma X o a un autosoma Mosaicismo no detectado, en el que no se logra descubrir la línea celular que contiene el cromosoma Y Mutación de genes que participan en la formación de los testículos en el cromosoma X o en un gen autosómico Pérdida del cromosoma Y en etapa temprana de la embriogénesis

Kolon,131 considera que la reversión sexual en individuos 46,XX tiene dos categorías. La forma clásica u hombres 46,XX, y una forma no clásica con ambigüedad genital y hermafroditismo verdadero. El diagnóstico correcto de estos pacientes implica el análisis del ADN del cromosoma Y; además, estudio radiológico, evaluación laparoscópica y biopsia para precisar las características de la gónada. Síndrome de disgenesia gonadal y sus variantes

El síndrome de disgenesia gonadal incluye el síndrome de Turner, o disgenesia gonadal típica 45,X, y las variantes cromatino positiva y cromatino negativa de este síndrome. Los individuos con disgenesia gonadal tienen una amplia gama de trastornos cromosómicos. La mitad de estos pacientes tiene cariotipo 45,X, la cuarta parte mosaicismos sin anomalías estructurales del cromosoma X y la cuarta parte restante tiene anomalías estructurales del cromosoma X, asociada o no a mosaicismo. Por su parte, el cuadro clínico varía, desde el fenotipo turneriano típico, hasta un individuo masculino o femenino normal.1 En los mosaicismos con línea celular 45,X, el desarrollo gonadal depende de la cantidad de líneas normales en las células germinales primordiales y en el blastema gonadal. Las gónadas puedan ser normales si hay suficientes líneas celulares 46,XX o 46,XY, hipoplásicas si las líneas 46,XX son

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insuficientes para desarrollar un ovario normal, acintadas si predominan las líneas 45,X y disgenéticas cuando las líneas celulares 46,XY son insuficientes para desarrollar un testículo normal (Fig. 22.17). Disgenesia gonadal 45,X típica (síndrome de Turner)

El síndrome de Turner se caracteriza por amenorrea primaria, fenotipo femenino, infantilismo sexual, gónadas acintadas, baja talla, anomalías congénitas múltiples, cromatina negativa y cariotipo 45,X. Es la causa más frecuente de amenorrea primaria y puede hallarse en aproximadamente un tercio de las pacientes con amenorrea primaria. El cariotipo 45,X puede originarse por no disyunción o la pérdida de un cromosoma durante la gametogénesis en cualquiera de los padres; o por no disyunción mitótica o ausencia de la anafase en el primer clivaje del cigoto, con pérdida del cromosoma sexual y formación de células 45,X que se conservan y células 47,XXX o 47,XYY que se pierden. Se ha señalado que en 77 % de los individuos 45,X se pierde el cromosoma paterno y en 23 % el cromosoma materno.1,139,140 La constitución cromosómica 45,X es la alteración cariotípica más frecuente en el humano y se considera que 2 % de los embriones concebidos son 45,X; sin embargo, menos de 1 % de estos sobrevive. Se calcula que 5 a 7 % de los fetos abortados tiene esta constitución cromosómica, que la disgenesia gonadal se presenta en 1 de cada 2 000 a 3 000 recién nacidos hembras y que 50 % de estos tiene un cariotipo 45,X.1,139 Las células 45,X tienen un ciclo celular lento, lo que parece explicar la alta letalidad de los embriones 45,X, el bajo peso al nacer, la baja talla y las anomalías somáticas.140-142 Cuadro clínico. La baja talla y el infantilismo sexual son las únicas características clínicas constantes del síndrome de Turner 45,X. Son niñas pequeñas al nacer y tienen un ritmo de crecimiento lento, de manera que a los 5 años tienen mayor o igual que 2,5 DS por debajo de la talla media para su edad. La talla final media es de 144,3 ± 6,7 cm,

Fig. 22.17. Relación Entre el cariotipo, el fenotipo y las gónadas en la disgenesia gonadal. Los individuos con cariotipo 46,XX o 46,XY se desarrollan como mujeres y hombres normales, respectivamente. Los pacientes 45,X tiene gónadas acintadas y anomalías somáticas propias del síndrome de Turner típico. Los mosaicos con líneas celulares 45,X y 46,XX tienen cuadro clínico y alteraciones gonadales que varían desde la mujer normal hasta la disgenesia gonadal 45,X, dependiendo de la proporción de estas líneas celulares. Si predominan las líneas celulares 46,XX el cuadro clínico está más cercano a la mujer normal y si predominan las líneas 45,X está más cercano al síndrome de Turner típico. En las alteraciones estructurales del cromosoma X, mientras mayor es la alteración, mayores son las características de disgenesia gonadal 45,X típica. Situación similar ocurre con los mosaicismos con líneas celulares 45,X y 46,XY y en las alteraciones estructurales del cromosoma Y. En estos individuos, las gónadas pueden ser acintadas, testículos disgenéticos o testículos normales. El fenotipo puede ser femenino, seudohermafrodita masculino con genitales ambiguos o masculino, dependiendo de la proporción de las líneas celulares 46,XY o de la magnitud de la alteración estructural del cromosoma Y. Basado en Grumbach MM and Conte FA.1

con rangos entre 133 y 153 cm. La secreción de hormona del crecimiento es normal y la talla se afecta por la pérdida de los genes PHOG/SHOX de la PAR1 del brazo corto del cromosoma sexual ausente, o presente con alteraciones estructurales1,143-148 (cuadro 22.15). La facies es característica, con ptosis palpebral, epicanto, boca de pez, micrognatia y orejas prominentes de implantación baja o malformadas.1,109 Los genitales internos y externos son femeninos normales, pero no se desarrollan durante la pubertad y permanecen infantiles. En la pubertad, aparece el vello axilar y pubiano por acción de los andrógenos adrenales, pero el vello es

escaso al faltar la acción de los andrógenos gonadales.149 La identidad y la conducta sexual son femeninas y las pacientes pueden tener una vida sexual activa150 (Figs. 22.18 y 22.19). En el síndrome de Turner, las gónadas no se diferencian de las normales hasta el tercer mes del desarrollo fetal. Posteriormente, las células germinales desaparecen progresivamente y son sustituidas por tejido fibroso. Aunque pueden encontrarse folículos en el estroma gonadal, es excepcional que estos persistan hasta la adolescencia o la edad adulta. Las gónadas están formadas por tejido fibroso denso parecido al estroma ovárico y son denominadas gónadas

415

Cuadro 22.15. Características de la disgenesia gonadal 45,X típica o síndrome de Turner Herencia Cariotipo Gónadas

Casos esporádicos 45,X Gónadas acintada o streak gónada G e n i t a l e s Femeninos e infantiles externos Conductos Presencia de estructuras mülleriade Müller nas Conductos Ausencia de estructuras wolfiade Wolff nas Seno uroge- Desarrollo femenino nital Mamas Infantiles Estudio hor- Gonadotropinas aumentadas, monal particularmente la FSH, al igual que su respuesta a la Gn-RH. Otras Múltiples anomalías somáticas Diagnóstico Baja talla, infantilismo sexual, anomalías somáticas, cromatina negativa y cariotipo 45,X FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas.

Fig. 22.18. Disgenesia gonadal turneriana. Baja talla, cuello corto y ausencia de caracteres sexuales secundarios. Tomado de Güell R. Anomalías de la diferenciación sexual. En: Temas de endocrinología infantil. R Güell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Editorial Organismo. La Habana, 1974:261.

416

Fig. 22.19. Síndrome de Turner. Orejas malformadas y de implantación baja en una paciente 45,X.

acintadas, streak gónadas o gónadas en estrías, debido a su aspecto de banda blanquecina de unos 2 a 3 cm de longitud y 0,5 cm de ancho. Faltan los folículos primordiales y pueden hallarse células hiliares en la pubertad.1 Las anomalías somáticas asociadas afectan fundamentalmente al esqueleto y al tejido conectivo. Se considera que el cuello alado y muchas de las anomalías somáticas del síndrome de Turner se producen por el efecto compresivo de la distensión linfática y el linfedema congénito sobre la piel y el tejido óseo en desarrollo. Cuando el síndrome de Turner se acompaña de linfedema congénito en las extremidades, se le denomina síndrome de Bonnevie-Ullrich1,142.146 (Fig. 22.20). Las anomalías encontradas más frecuentemente en el síndrome de Turner en el cráneo y la cara son: implantación baja de las orejas; pliegues epicánticos (25 %); micrognatia (60 %); estrabismo (18 %); ptosis palpebral

Fig. 22.20. Síndrome de Turner. Cuello alado en una paciente con síndrome de Turner.

(11 %), y arco del paladar elevado (36 %). Cuello: cuello en esfigie (25-46 %); pterigión del cuello o cuello corto y ancho (40-74 %), e implantación baja del cabello en la nuca (71 %). Tórax: tórax en escudo (53 %); teletelia, y pezones invertidos. Aparato cardiovascular: coartación de la aorta (4,4-41 %); válvula aórtica bicúspide (14,7-38 %); dilatación aórtica (6,3-29 %), y defectos en el tabique ventricular (10-20 %). Renales: malformaciones renales en 33 a 70 % de los pacientes (agenesia renal unilateral, riñones en herradura y uréter doble, ). Aparato digestivo: telangiectasias gastrointestinales. Piel y sistema linfático: nevos pigmentados (26-63 %); hemangiomas capilares; linfedema neonatal (39 %), y tendencia a la formación de cicatrices queloides. Uñas: uñas hipoplásicas o malformadas (13-66 %). Sistema esquelético: segmento inferior corto (97 %); cubitus valgo (47-54 %); clinodactilia del V dedo de la mano y IV metacarpiano corto (37-48 %); deformidad de Madelung (8 %); escoliosis (12 %); genu valgo (35 %); vértebras cervicales hipoplásicas, vértebras lumbares cuadradas y osteoporosis105,151-170 (cuadro 22.16). Las anomalías numéricas y estructurales del gonosoma X caracterizan al síndrome de Turner y sus variantes. El cariotipo 45,X es propio de la forma clásica del síndrome. Por su parte, los mosaicismos y las alteraciones estructurales del cromosoma X

originan las diferentes variantes del síndrome de Turner, como los mosaicismos, las deleciones, las translocaciones, el cromosoma anular y los isocromosomas del brazo largo o del brazo corto del cromosoma X.171-179 Exámenes complementarios. La cromatina nuclear está indicada en toda paciente con una talla mayor que 2,5 DS que la media de la talla normal para su edad, en individuos con pubertad demorada, coartación de la aorta, linfedema, cuello en esfigie u otra de las anomalías somáticas propias del fenotipo de la disgenesia gonadal turneriana. La cromatina nuclear es negativa en 60 % de los pacientes con disgenesia gonadal y la mayoría de ellos tiene un cariotipo 45,X. Las gonadotropinas están aumentadas, al igual que su respuesta a la Gn-RH. La FSH se eleva en la primera infancia, pero desciende durante el período medio de la niñez y puede incluso ser normal entre los 5 a 10 años de edad. Con posterioridad, la FSH se eleva nuevamente hasta alcanzar a los 9 a 10 años los niveles propios de la castración. Este patrón bifásico en la secreción de gonadotropinas es similar al de los niños normales.1,180-182 La gónada está formada por una franja de tejido blanco fibroso, no contiene ovocitos y se localiza en la posición del ovario. En algunos pacientes 45,X, pueden encontrarse folículos primarios en las gónadas durante la adolescencia, lo que se relaciona con la

417

Cuadro 10.16. Anomalías somáticas más frecuentes del síndrome de Turner Boca Cuello Tórax

Extremidades

Óseas

Cardiovasculares

Piel y anexos Renales

Digestivas Otras

Paladar ojival y dentición anormal Corto y ancho o en esfigie, implantación baja y en tridente del cabello en la nuca Tórax ancho, cuadrado, en escudo, mamas y areolas hipoplásicas, pezones invertidos y teletelia Linfedema congénito de manos y pies, cuartos metacarpianos y metatarsianos cortos, cubitus valgo, genu valgo y deformación de Madelung de la muñeca Baja talla. Pelvis androide. Osteoporosis de los huesos de las manos, pies y columna vertebral. Escoliosis. Vértebras hipoplásicas. Osteocondrosis de la columna vertebral. Deformidad de los cóndilos medios tibiales, disminución del ángulo carpiano (ángulo medio < 117º). Aumento del riesgo de fractura de la muñeca Coartación, insuficiencia o estenosis de la aorta, dilatación de la raíz de la aorta, válvulas aórticas bicúspides, prolapso de la válvula mitral, síndrome del corazón izquierdo hipoplásico e hipertensión arterial Nevos pigmentados, tendencia a formación de queloides, uñas anormales o hipoplásicas Riñón rotado, en herradura, ectópico, aplasia renal unilateral, uréteres retrocavos, pelvis y uréteres dobles, y otras anomalías que producen uropatías obstructivas Telangiectasias que pueden producir hemorragias gastrointestinales Linfedema congénito de los pies y las manos, dorso de los dedos hinchados. Otitis recurrente, pérdida de la audición. Disfunción cerebral con IQ menor que la población normal

IQ: cociente de inteligencia.

aparición de la menarquia, el desarrollo de la mama y con una etapa de sangrado menstrual regular donde incluso puede producirse el embarazo. No obstante, se conside-

418

ra que las pacientes con embarazo son en realidad mosaicos 45,X/46,XX no detectados; o que un grupo de células germinales 45,X sufre un proceso de no disyunción durante la mitosis y origina oogonios 46,XX. 183 Las anomalías renales deben investigarse por ultrasonografía y/o urografía. Así como, realizar electrocardiograma y/o ecocardiograma para detectar las alteraciones cardíacas; y estudios de la función tiroidea para descartar las alteraciones de esta glándula. Alteraciones asociadas. Los trastornos autoinmunes son frecuentes en la disgenesia gonadal. De las pacientes adultas 50 % puede tener algún trastorno tiroideo. La tiroiditis de Hashimoto y el bocio tóxico difuso son las alteraciones inmunológicas más frecuentes (15-20 % de las pacientes). Los anticuerpos antitiroideos, el hipotiroidismo y el hipertiroidismo aumentan su frecuencia con la edad. 1 Se han publicado pacientes con cirrosis hepática idiopática y está aumentada la frecuencia de obesidad, anorexia nerviosa, artritis reumatoidea, hipertensión arterial, intolerancia a los hidratos de carbono (50-78 % de las pacientes), DMT2 y enfermedad celíaca. Las anomalías en el crecimiento de la base del cráneo aumentan la frecuencia de otitis media crónica y de sordera de percepción.1,184-191 Finalmente, se ha señalado que estas pacientes tienen una expectativa de vida menor debido al alto riesgo de aneurisma disecante de la aorta y enfermedad isquémica del miocardio. 192-195 Diagnóstico. La disgenesia gonadal es la causa más frecuente de amenorrea primaria y puede hallarse en aproximadamente un tercio de todos las pacientes con amenorrea primaria.1 El diagnóstico puede sospecharse desde el momento del nacimiento por las anomalías somáticas. En la pubertad, la baja talla, la amenorrea primaria, el infantilismo sexual y las anomalías somáticas turnerianas sugieren el diagnóstico. El diagnóstico se confirma por la elevación de las gonadotropinas, la cromatina sexual y el cariotipo. En el síndrome de Turner típico, la cromatina nuclear es negativa y el cariotipo es 45,X.

El síndrome de Turner típico debe diferenciarse de las otras formas de disgenesia gonadal. En la disgenesia gonadal mixta, el cariotipo es 45,X/46,XY; y se halla una gónada acintada de un lado y un testículo disgenético o un gonadoblastoma en el lado contrario. En la disgenesia gonadal pura, las gónadas acintadas bilaterales se presentan en un paciente con cariotipo 46,XX o 46,XY. Es posible que el diagnóstico diferencial más importante del síndrome de Turner sea el síndrome de Noonan, con el cual tiene gran parecido fenotípico. Sin embargo, aunque se han descrito pacientes con hipogonadismo, las gónadas y el cariotipo son normales en el síndrome de Noonan. A continuación se describen los aspectos esenciales de este síndrome. Síndrome de Noonan. El síndrome de Noonan ha tenido distintas denominaciones y una evolución interesante de su concepto. Los antiguamente llamados síndrome de Ullrich, seudosíndrome de Turner, Turner masculino y fenotipos turnerianos 46 XY y 46,XX, se consideran como síndrome de Noonan en la actualidad. Las pacientes con síndrome de Noonan tienen una facie característica, con hipertelorismo, ojos en posición antimongoloide, ptosis palpebral, epicanto, raíz nasal amplia, maxilar estrecho y boca de pez o en V invertida. Además, estos individuos tienen un fenotipo turneriano, con baja talla, orejas rotadas y de implantación baja, cuello alado o en esfigie, cubito valgo, tórax en escudo, linfedema en miembros inferiores, retardo mental y otras anomalías propias del síndrome de Turner 1,196-200 (Fig. 22.21). Puede detectarse una cardiopatía en 70 % de los pacientes con síndrome de Noonan. A diferencia del síndrome de Turner donde es frecuente la coartación y la estenosis de la aorta, en el síndrome de Noonan predominan las anomalías del lado derecho del corazón y los defectos del septo auricular, como la estenosis pulmonar con válvulas displásicas o estenosis pulmonar atípica, la comunicación interauricular y la hipertrofia septal asimétrica.196-199 De los individuos con síndrome de Noonan 30 % puede tener alguna malforma-

Fig. 22.21. Síndrome de Noonan. Paciente de 10 años de edad. Talla: 110 cm. Peso: 18 kg. Edad peso: 5 años. Edad talla: 5 años. Fenotipo con estigmas somáticos turnerianos. Cromatina positiva. Cariotipo 46, XX. Ovarios normales con folículos. Tomado de: Güell R. Anomalías de la diferenciación sexual. En: Temas de endocrinología infantil. R. Güell (Ed). Instituto Cubano del Libro. La Habana 1974:261.

ción renal. Se han descrito uréteres dobles, hidronefrosis, riñones en herradura, duplicación renal y displasia renal. Además, pueden encontrarse manchas café con leche y una frecuencia aumentada de neurofibromas retroperitoneales y de tumores derivados de las crestas neurales. La asociación del síndrome de Noonan y neurofibromatosis se conoce con el nombre de síndrome de Watson.1,201,202 Finalmente, se ha comunicado su asociación a tiroiditis autoinmune, hipoparatiroidismo, malformación de Arnold Chiari, contracturas congénitas, siringomielia, xantomatosis, vasculitis, diátesis hemorrágica y fisura palatina, entre otras alteraciones1,203,204 (Fig. 22.22). El síndrome de Noonan habitualmente es esporádico, pero puede tener una presentación familiar con característica autosómica dominante. Es probable que los genes responsables del síndrome estén localizados en el brazo largo del cromosoma 12. 1,205 La

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Cuadro 22.17. Diferencias entre el síndrome de Turner y el síndrome de Noonan en hembras fenotípicas Hallazgos Talla

Fig. 22.22. Neurofibromatosis. Neurofibromas múltiples en un paciente con enfermedad de Von Recklinghausen

diferenciación gonadal es normal y la gónada se corresponde con el sexo cromosómico. Las mujeres afectadas tienen ovarios normales y la mayoría de los hombres con el síndrome tiene testículos normales y son fértiles, aunque es frecuente la criptorquidia y puede haber hipoespermatogénesis o aplasia de las células germinales, deficiencia androgénica e hipogonadismo.1 Las principales diferencias entre el síndrome de Noonan y el síndrome de Turner se resumen en el cuadro 22.17. Tratamiento de la disgenesia gonadal. El tratamiento con estrógenos debe iniciarse cuando la edad ósea sea mayor de 11 años, para que la maduración ósea y el cierre epifisario inducido por los estrógenos no afecte la talla final. Se recomienda comenzar el tratamiento a los 12 a 13 años con dosis bajas de estrógenos, lo que incrementa el ritmo de crecimiento pero no produce una exagerada maduración ósea ni afecta la talla final.206-210

420

Noonan

Turner

Normal o baja

Habitualmente baja Facies Típica de Noo- Típica Turner nan Hiperteloris- Común Aproximadamenmo y epicanto te 25 % de las pacientes Ptosis palpe- Común Rara bral Cuello Corto y alado en Corto y ancho en la mayoría la mayoría. Alado en 45,XO Tórax Excavado y escu- Escutiforme y a veces excavado tiforme A n o m a l í a s Frecuentes Poco frecuentes dentarias A n o m a l í a s Cavidades dere- Cavidades izcardiovascu- chas quierdas lares Malformacio- Pocos comunes Muy comunes nes renoureterales Déficit mental Moderado o se- Ligero o ausente vero Presentación Puede ocurrir. Extremadamente familiar Estigmas meno- rara res Caracteres se- Con frecuencia El infantilismo xuales secun- presentes y defi- sexual es la regla darios cientes Gónadas H i p o p l á s i c a s . Generalmente disPueden ser nor- genéticas males C r o m a t i n a Positiva Usualmente negasexual tiva Cariotipo 45,X. Anomalías 46,XX estructurales y mosaicismos Tomado de Padrón RS. Síndrome de Noonan. En: Temas de reproducción masculina y diferenciación sexual. RS Padrón (Ed). Ed. Científico-Técnica. La Habana 1990:153.

Grumbach y Conte,1 comienzan la administración de estrógenos a los 13 años de edad, en dosis de 0,3 mg de estrógenos conjugados o 5 µg de etinilestradiol. La dosis se aumenta gradualmente en los próximos 2 a 3 años hasta administrar 0,625 a 1,25 mg de estrógenos conjugados o 10 a 30 µg de etinilestradiol diarios durante 21 días. Debe asociarse un progestágeno los días 10 a 21 del

ciclo. El progestágeno más usado es el acetato de medroxiprogesterona en dosis de 5 a 10 mg diarios. Los parches transdérmicos de 17β-estradiol son igualmente efectivos para provocar la pubertad en estos pacientes.211,212 La administración de estrógenos debe controlarse con chequeo ginecológico anual, o en cualquier momento en caso de sangramiento irregular, para descartar el carcinoma endometrial. Por otra parte, debe investigarse periódicamente la función hepática pues puede producirse hepatotoxicidad, particularmente en pacientes tratadas con estrógenos y oxandrolona y en los que tienen una enfermedad hepática autoinmune asociada.213 El riesgo de cáncer del endometrio aumenta cuando la dosis total de estrógenos conjugados consumida sobrepasa los 2 500 mg, cuando la dosis de estrógenos conjugados es mayor de 1,25 mg diario y cuando la paciente tiene más de 7 años de tratamiento. Por tanto, la dosis de estrógenos debe ser la mínima requerida para mantener las características sexuales, el sangramiento vaginal, mantener la masa ósea y prevenir la osteoporosis.1,214-217 Se ha discutido mucho la utilización de la hGH para mejorar la talla en la disgenesia gonadal. Se recomienda comenzar su administración antes de los 6 años de edad, antes que el déficit de la talla sea severo, y prolongar el tratamiento hasta que decaiga el ritmo de crecimiento a menos de 2 cm/año y la edad ósea sea mayor de 15 años. Su administración en dosis de 0,375 mg/kg/semana, fraccionada en 3 dosis, durante varios años puede aumentar la talla final en unos 5-10 cm.1,206,218-226 Betts y colaboradores,227 lograron un aumento promedio de 5 cm en la talla final, cuando el tratamiento se inicia antes de la pubertad y se mantiene hasta alcanzar la talla final. Estos autores utilizaron una dosis de 0,78 U/kg/semana, dividida en 6 a 7 dosis, durante un promedio de 5,8 años. La oxandrolona es un anabolizante androgénico con poca acción virilizante, que ha demostrado ser útil para aumentar la velocidad del crecimiento anual y mejorar el pronóstico de la talla final en pacientes con disgenesia gonadal. Se ha usado, junto

con la hGH, en dosis diaria de 0,125 mg/kg por vía oral para acelerar el crecimiento y aumentar la talla final en la disgenesia gonadal. No obstante, y dependiendo de la dosis, puede acelerar la maduración ósea y provocar signos de virilización, como la hipertrofia del clítoris.1,109,209 Finalmente, se ha utilizado el alargamiento quirúrgico de las extremidades inferiores cuando la paciente ha finalizado su crecimiento. El embarazo sólo es posible por técnicas de fertilización in vitro con donación ovular.1,228 Variantes cromatino positiva de la disgenesia gonadal

Aproximadamente 50% de los pacientes con síndrome de Turner tiene cariotipo 45,X y cromatina sexual negativa y 40 a 50 % tiene una variante cromatina positiva del síndrome. Las variantes cromatina positiva incluyen los mosaicismos con cromosoma X estructuralmente normal, las alteraciones estructurales del cromosoma X y los mosaicos con alteraciones estructurales del cromosoma X.1,229 Mosaicismos con cromosoma X estructuralmente normal. Mosaicismos 45,X/46,XX, 45,X/47,XXX y 45,X/46,XX/ 47,XXX. El mosaico 45,X/46,XX le sigue en orden de frecuencia al síndrome de Turner típico y es el mosaico cromatino positivo más frecuente. La diferente proporción de las líneas celulares 46,XX y 45,X determina que el cuadro clínico varíe desde una mujer normal hasta el síndrome de Turner típico. En general, la talla es mayor en los mosaicos 45,X/46,XX y estas mujeres tienen menos alteraciones somáticas que las pacientes 45,X. Por su parte, las gónadas pueden ser normales, hipoplásicas o lineales. Muchos mosaicos no son diagnosticados pues no tienen anomalías somáticas y los ovarios pueden ser normales, con menstruación regular y embarazo. La cromatina sexual positiva entre 2 a 19 % es sospechosa de mosaicismo con línea celular 45,X/46,XX. La presencia de dos cuerpos de Barr sugiere la presencia de líneas celulares 47,XXX1,169,179,230,231 (cuadro 22.18).

421

Cuadro 22.18. Características mosaicismo 45,X/46,XX Herencia Cariotipo Gónadas Genitales externos Conductos de Müller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal

del

Casos esporádicos 45,X/46,XX Lineales, hipoplásicas o normales Femeninos Presencia de estructuras müllerianas Ausencia de estructuras wolfianas Femenino

Femeninas La FSH puede estar normal o elevada, según la capacidad funcional de la gónada Talla mayor y menos anomalías Otras somáticas que las pacientes 45,X. Cromatina positiva. Cariotipo 45,X/46,XX Diagnóstico Cromatina positiva, cariotipo 45,X/46,XX. Gónadas normales, hipoplásicas o lineales. Función ovárica normal o hipogonadismo hipergonadotropo FSH: hormona foliculoestimulante.

Alteraciones estructurales del cromosoma X y mosaicismos con alteraciones estructurales del cromosoma X. Isocromosoma del brazo largo del cromosoma X (46,XiXq) y Mosaico 45,X/46,XiXq. El iXq es la anomalía estructural del cromosoma X más frecuente e implica la duplicación del material genético del brazo largo y la pérdida de los genes del brazo corto del cromosoma X. Puede hallarse en 15 % de las pacientes con disgenesia gonadal y el isocromosoma puede tener un centrómero (monocéntrico) o dos (dicéntrico). Por otra parte, el iXq puede asociarse a una línea celular 45,X y formar el mosaico 45,X/46, XiXq.1 Las pacientes con iXq tienen baja talla y poca o ninguna función gonadal. Son menos frecuentes el cuello en esfigie, la coartación de la aorta y el linfedema congénito. Por el contrario, es mayor la frecuencia de tiroiditis de Hashimoto, tolerancia a la glu-

422

cosa alterada, diabetes mellitus y enfermedad inflamatoria intestinal. La cromatina nuclear es de mayor tamaño que la cromatina normal, debido a que el isocromosoma replica tardíamente y forma la cromatina. El cariotipo muestra un cromosoma X metacéntrico con dos brazos de igual longitud y puede haber mosaicos con líneas celulares 45,X y 46,XiXq (cuadro 22.19). Isocromosoma del brazo corto del cromosoma X (46,XiXp). El iXp es poco frecuente y se discute su existencia, pues se ha señalado que muchos pacientes 46, XiXp tienen en realidad una deleción del brazo largo del cromosoma X (46,XXq-); o un cromosoma dicéntrico con porciones variables del brazo largo interpuesto entre los dos centrómeros.1 Los escasos pacientes iXp descritos tenían talla normal, amenorrea primaria, infantilismo sexual y pocas o ninguna alteración somática turneriana. Ello se explica porque Cuadro 22.19. Características del isocromosoma del brazo largo (46, XiXq) Herencia Cariotipo Gónadas Genitales externos Conductos de Müller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal Otras

Casos esporádicos 46,XiXq Acintadas Femeninos Presencia de estructuras müllerianas Ausencia de estructuras wolfianas Femenino

Infantiles Gonadotropinas están aumentadas, particularmente la FSH Baja talla, con poca o ninguna función gonadal. Menos frecuente el cuello en esfigie, el linfedema congénito y la coartación de la aorta. Mayor frecuencia de tiroiditis de Hashimoto, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes mellitus y enfermedad inflamatoria intestinal Diagnóstico Infantilismo sexual. Cromatina positiva, con cuerpo de Barr de mayor tamaño. Cariotipo 46,XiXq FSH: hormona foliculoestimulante.

en el brazo corto del cromosoma X se hallan los genes que regulan la talla y evitan la expresión de las anomalías somáticas características del síndrome de Turner; además de genes que participan, coordinadamente con genes del brazo largo, en la diferenciación gonadal.232,233 Cromosoma X en anillo (46,XXr) y mosaico 45,X/46,XXr. El cromosoma anular se forma por deleción distal del brazo largo y corto del cromosoma X, con reunión de las partes restantes para formar una estructura en forma de anillo. El mosaico 45,X/46,XrX es más frecuente que la forma con una línea celular 46,XrX aislada. El cuadro clínico es variable, pero la mayoría de las mujeres tiene baja talla y algún estigma somático turneriano menor. No se han descrito pacientes con coartación de la aorta ni cuello en esfigie. La tercera parte de las pacientes puede desarrollar los caracteres sexuales secundarios y tener menstruaciones normales. La cromatina nuclear tiende a ser de menor tamaño y el porcentaje de células cromatino positiva está disminuido.1 Deleción del brazo corto del cromosoma X (46,XXp-) y Mosaico 45,X/46,XXp-. La deleción del brazo corto del cromosoma X es rara y es más frecuente hallarla asociada a la línea celular 45,X en el mosaicismo 45,X/46,XXp-. El cuadro clínico es muy variable y depende de la magnitud de la deleción. Las deleciones terminales, distal a Xp21, no producen disgenesia gonadal ni fenotipo turneriano. Las deleciones proximales a Xp21 tienen baja talla, fenotipo turneriano y diferentes grados de afectación de la gónada.1,234 Al parecer, los genes responsables de las anomalías somáticas turnerianas están localizados en posición Xp22.3. La cromatina oral es de pequeño tamaño.233 Deleción del brazo largo del cromosoma X (46,XXq-) y mosaico 45,X/46,XXq-. Estas pacientes tienen estatura normal o poco afectada, pocos estigmas turnerianos, gónadas lineales, amenorrea primaria e infantilismo sexual. Esto se explica porque en el brazo corto del cromosoma X se hallan los genes determinantes de la talla y los genes que impiden el desarrollo del fenotipo turneriano.1,232,233,235

Cromosoma X isodicéntrico (46,XXdic). El cromosoma X isodicéntrico es un cromosoma X grande con dos centrómeros o bandas C. Generalmente se asocia a líneas celulares 45,X para formar mosaicos. El fenotipo de estos pacientes es similar al de las pacientes con deleción del brazo corto y del brazo largo del cromosoma X. El cromosoma isodicéntrico replica tardío y origina una cromatina grande y bipartida. El cariotipo con técnica de bandas muestra imágenes en espejo en un punto entre los dos centrómeros. Translocaciones del cromosoma X a autosomas. Las translocaciones con ruptura del brazo corto del cromosoma X entre los segmentos Xp13 y Xp26 producen infertilidad en ambos sexos, lo que sugiere que existen genes que participan en la diferenciación y función gonadal en esta región.1 Variantes cromatino negativa de la disgenesia gonadal

En la disgenesia gonadal cromatino negativa, se incluyen los mosaicos con líneas celulares 45,X, 46,XY y/o 47,XYY; así como, las anomalías estructurales del cromosoma Y. La presencia de líneas celulares con cromosoma Y induce un grado variable de diferenciación masculina de las gónadas y los genitales. Mosaicismos 45,X/46,XY, 45,X/47,XYY, 45,X/46,XY/47,XYY y anomalías relacionadas. Disgenesia gonadal mixta. La disgenesia gonadal mixta es la segunda causa de genitales ambiguos después de la hiperplasia adrenal congénita. La mayoría de los pacientes son mosaicos 45,X/46,XY. Su fenotipo varía según la proporción y distribución de las líneas celulares 46,XY, desde mujeres con genitales femeninos o ambiguos, hasta hombres normales con testículos236-239 (Fig. 22.23 y 22.24). Los pacientes generalmente tienen una gónada lineal de un lado y un testículo disgenético del lado contrario, motivo por el cual se llamó a este hallazgo disgenesia gonadal mixta y también seudohermafroditismo masculino unilateral. Aunque algunos pacientes pueden tener gónadas acintadas

423

Fig. 22.23. Disgenesia gonadal mixta. Paciente con genitales externos ambiguos. Genitales internos formado por útero y trompas. Gonadoblastoma del lado izquierdo. Cariotipo 45,X/46,XY/47,XYY. Tomado de Güell R. Anomalías de la diferenciación sexual. En: Temas de endocrinología Infantil. R Güell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Ed. Organismo, La Habana, 1974:261

Fig. 22.24. Disgenesia gonadal mixta. Genitales ambiguos. Falo con hipospadia escrotal y escrotos vacíos. Tomado de Güell R. Anomalías de la diferenciación sexual. En: Temas de endocrinología Infantil. R Güell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Ed. Organismo, La Habana, 1974:261.

o testículos disgenéticos bilaterales, es mas frecuente la combinación de gónada acintada con testículo o testículo disgenético contralateral. Se considera que la línea celular 45,X induce la formación de la gónada acintada, mientras que la línea 46,XY induce la diferenciación en testículo. Ambas gónadas son disgenéticas, lo que diferencia la disgenesia gonadal mixta del hermafrodita verdadero 240 (cuadro 22.20). La frecuencia de baja talla y anomalías somáticas varía y es posible que existan muchos hombres normales con cariotipo 45,X/46,XY, pues 90 % de los fetos con este cariotipo tienen genitales masculinos normales y es probable que la mayoría tenga un eje gonadal normal.1,239,241 El mosaico 45,X/46,XY probablemente se origina por ausencia de la anafase y se asocia con frecuencia a anomalías estructu-

rales del cromosoma Y. El cromosoma Y alterado es más propenso a la demora en la anafase, o a la disfunción mitótica, lo que puede originar los mosaicos con alteraciones estructurales del cromosoma Y.1,242,243 El testículo está situado en el abdomen en la mayoría de los pacientes. Los individuos con testículos en posición inguinal o escrotral generalmente son criados como varones. Los testes disgenéticos pueden degenerar y convertirse en un gonadoblastoma, que es un tumor complejo constituido por derivados estromales semejantes a las células de Leydig y por grandes células germinales derivadas de los cordones sexuales, semejantes a las células de Sertoli o a las de la granulosa. Por su parte, el gonadoblastoma puede convertirse en un germinoma o tumor maligno de células germinales.244,245

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Cuadro 22.20. Características de la disgenesia gonadal mixta Herencia Cariotipo Gónadas Genitales externos Conductos de Müller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal Otras Diagnóstico

Casos esporádicos La mayoría 45,X/46,XY Combinaciones de teste, teste disgenético, gonadoblastoma y gónada acintada Femeninos, ambiguos o masculinos Estructuras müllerianas presentes del lado de la gónada acintada Estructuras wolfianas presentes del lado del testículo, variables en caso de teste disgenético Grado variable de masculinización Masculinas. Su feminización sugiere tumor testicular La estimulación con hCG permite conocer la capacidad secretoria del testículo, suele estar disminuida Grado variable de virilización durante la pubertad Pacientes con genitales externos femenino, ambiguo o masculino. Testículo o teste disgenético de un lado y gónada acintada o gonadoblastoma contralateral. Cromatina negativa y cariotipo 45,X/46,XY en la mayoría de los pacientes

hCG: gonadotropina coriónica humana.

La masculinización de los genitales dependerá del grado de diferenciación testicular. Los genitales externos pueden ser femeninos si la gónada es acintada, ambiguos con hipospadia si el testículo es disgenético y masculinos si existe un testículo normal. Si la gónada se diferencia en testículo y la producción de T y AMH es adecuada, se desarrollan las estructuras wolfianas e involucionan las müllerianas de ese lado. Si la gónada es lineal se desarrollan pasivamente las estructuras müllerianas. Si existe un testículo disgenético los genitales internos son variables. Los pacientes que combinan un testículo normal con una gónada acintada contralateral, pueden tener el testículo en situación escrotal de un lado y una her-

nia uteroinguinal del lado de la gónada acintada.1,246 El testículo puede ser histológicamente normal antes de la pubertad. Después de la pubertad, aumentan las células de Leydig maduras, los túbulos seminíferos carecen de células germinales y sólo contienen células de Sertoli. Durante la pubertad, el testículo secreta andrógenos y provoca virilización con aumento del tamaño del falo. La feminización es rara y cuando aparece debe sospecharse la secreción de estrógenos por un tumor gonadal.1,238 La gónada acintada o streak gónada está compuesta sólo de tejido similar al estroma ovárico. La mayoría de los pacientes tiene un fenotipo femenino, con útero, vagina y al menos una trompa de Falopio. Estos individuos generalmente son criados como hembras, pero en la pubertad tienen amenorrea primaria y algún grado de virilización. De los pacientes 27 % puede presentar desarrollo mamario, lo que sugiere la existencia de un gonadoblastoma que segrega E2.1,238 Las disgenesias gonadales con línea celular 46,XY tienen un elevado riesgo de desarrollar un tumor gonadal, por lo que está indicada la gonadectomía profiláctica de las gónadas lineales y los testículos disgenéticos no descendidos. En los mosaicos 45,X/46,XY con fenotipo masculino, es recomendable la biopsia gonadal. Si esta es normal, pueden conservarse los testículos escrotales y los que puedan ser descendidos, pero con vigilancia ultrasonográfica anual y una nueva biopsia a los 20 años para descartar el carcinoma in situ. Las probabilidades de degeneración maligna de la gónada disminuyen después de los 20 años de edad.1,247,248 Diagnóstico. El diagnóstico de la disgenesia gonadal mixta se establece por las características de las gónadas y los genitales, además del cariotipo en sangre, en la piel o en el tejido gonadal. El aumento de T hasta niveles puberales o adultos después de la estimulación durante 3 a 5 días con 1 500 a 3 000 U de hCG, confirma la presencia de un testículo funcionante. Los tumores gonadales son más probables en individuos con fenomenos

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tipo femenino, sin anomalías turnerianas y en los que tienen testículos. Tratamiento. El sexo se establece de acuerdo con las posibilidades de los genitales externos y de un desempeño sexual exitoso. A los pacientes con ambigüedad de los genitales, generalmente se les asigna el sexo femenino y se realiza la gonadectomía, pues se virilizan durante la pubertad y tienen posibilidad de desarrollar un tumor gonadal en la infancia. En caso necesario, se realiza la resección del clítoris, la reducción labioescrotal y la vaginoplastia. En la pubertad, se administran estrógenos para inducir y mantener la feminización.249 En pacientes con sexo masculino asignado, deben extirparse las estructuras müllerianas, las gónadas acintadas y los testes abdominales que no puedan ser situados en el escroto, colocando en el escroto una prótesis testicular. Los testículos escrotales histológicamente normales pueden conservarse, pero deben vigilarse periódicamente y realizar la biopsia testicular en la pubertad y a los 20 años, para descartar un carcinoma in situ. Si el paciente tiene hipogonadismo, está indicado el tratamiento con T para inducir la pubertad y para mantener los caracteres sexuales secundarios en el paciente adulto. Anomalías estructurales del cromosoma Y. 46,XiYp, 46,XiYq, 46,XYp-, 46,XYq-, 46,XYr, 46,XYdic. Las alteraciones estructurales del cromosoma Y son menos frecuentes que las del cromosoma X. Ello se explica por el pequeño tamaño del cromosoma Y, lo que facilita su pérdida durante la mitosis cuando está afectado y la formación de líneas celulares 45,X. Es importante recordar que en el brazo corto del cromosoma Y se encuentran los genes antiturnerianos y los genes responsables de la diferenciación testicular o genes SRY. Estos elementos son esenciales para la interpretación del cuadro clínico de las alteraciones estructurales del cromosoma Y. Los pacientes con isocromosoma del brazo corto del cromosoma Y (46,XiYp) son fenotípicamente masculinos, aunque la cuarta parte puede tener genitales ambiguos. Por el contrario, en pacientes con isocromo-

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soma del brazo largo del cromosoma Y (46,XiYq), no se diferencian los testículos, el fenotipo es femenino y tienen baja talla con estigmas turnerianos. Los individuos con deleción del brazo corto del cromosoma Y pierden los genes SRY, no se desarrollan los testículos ni se diferencian como hombres, tienen anomalías somáticas turnerianas y la talla no se afecta. Por su parte, la deleción del brazo largo del cromosoma Y no produce alteraciones fenotípicas turnerianas. Estos hallazgos se explican porque los genes antiturnerianos se localizan en el brazo corto y los responsables de la talla (PHOG/SHOX) en el brazo largo del cromosoma Y. 249 Los pacientes con 46,XYr generalmente son mosaicos 45,X/46,XYr. Su fenotipo dependerá de la conservación del gen SRY y de la proporción de las líneas celulares 45,X. El fenotipo puede ser masculino normal, femenino con gónadas acintadas o seudohermafrodita masculino con genitales ambiguos. En pacientes 46,XdicY, es difícil establecer la correlación cariotipo fenotipo, pues es difícil precisar la cantidad de material genético perdido del brazo corto en el cromosoma dicéntrico y este se asocia con frecuencia a líneas celulares 45,X.1 Disgenesia gonadal pura o disgenesia gonadal 46,XX y 46,XY y sus variantes

El término disgenesia gonadal pura se aplica a los individuos fenotípicamente femeninos, con streak gónada, genitales internos femeninos, infantilismo sexual, ausencia de estigmas turnerianos, talla normal o alta y cariotipo 46,XX o 46,XY. La cromatina oral es positiva en individuos 46,XX y negativa en los 46,XY. La disgenesia gonadal pura se caracteriza por el hipogonadismo primario prepuberal, las proporciones eunucoidales y la elevación de las gonadotropinas. De acuerdo con el cariotipo, existen dos formas básicas de esta disgenesia: 1. La disgenesia gonadal 46,XX, y 2. La disgenesia gonadal 46,XY o síndrome de Swyer. En ambas tipos de disgenesia gonadal pura, existen variantes clínicas completas e incompletas y formas familiares y esporádicas.

Disgenesia gonadal pura 46,XX. Forma completa e incompleta, familiar y esporádica. Las alteraciones son más severas en la forma completa, que se caracteriza por la talla normal o alta, el hipogonadismo hipergonadotrópico prepuberal, el hábito eunucoide, los genitales internos y externos femeninos e infantiles, las gónadas acintadas, la amenorrea primaria, la ausencia de estigmas turnerianos, la cromatina positiva y el cariotipo 46,XX. En ocasiones, puede desarrollarse un discreto hirsutismo debido a la hiperplasia de las células hiliares inducida por las concentraciones elevadas de gonadotropinas. El aumento de andrógenos es discreto, pero su acción biológica se potencia por los bajos niveles de estrógenos.1 En la forma incompleta las alteraciones son más ligeras. Los ovarios están más diferenciados y, en consecuencia, los caracteres sexuales secundarios tienen diferentes grados de desarrollo. Los ovarios son hipoplásicos y puede presentarse la menarquia, aunque las menstruaciones fallan precozmente y se produce una amenorrea secundaria. A diferencia de la forma esporádica, en la forma familiar la herencia parece ser autosómica recesiva y puede haber hermanos y otros miembros de la familia afectados. Tanto en la forma familiar como en la esporádica, pueden presentarse formas completas con gónadas acintadas y amenorrea primaria; así como, formas incompletas con ovarios hipoplásicos, desarrollo de las características sexuales secundarias y amenorrea secundaria (cuadro 22.21). En algunas pacientes con disgenesia gonadal pura 46,XX, las gónadas pueden estar ausentes y se ha utilizado el término de agonadismo o agenesia gonadal 46,XX para denominar esta alteración. Se ha comunicado la asociación de disgenesia gonadal pura 46,XX con disgerminoma gonadal, síndrome de Mayer-Rokitansky y con baja talla marcada y episodios de deshidratación con acidosis metabólica. 250-252 Finalmente, tanto la forma familiar como la forma esporádica de la disgenesia gonadal pura 46,XX se asocian a diversas alteraciones1 (cuadro 22.22).

Cuadro 22.21. Características de la disgenesia gonadal pura 46,XX Herencia Cariotipo Gónadas

Esporádica o autosómica recesiva en la forma familiar 46,XX Gónadas acintadas en la forma completa. Ovarios hipoplásicos en la forma incompleta Femeninos. Infantiles en la forma completa Presencia de estructuras müllerianas Ausencia de estructuras wolfianas Femenino

Genitales externos Conductos de Müller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Infantiles en la forma completa, desarrollo femenino en la forma incompleta Estudio hor- FSH elevada y E2 bajo en la forma monal completa y cuando falla el ovario en la forma incompleta Otras Talla normal o alta. Ausencia de anomalías somáticas turnerianas. Hábito eunucoide en la forma completa Diagnóstico Pacientes hipogonádicas con gónada acintada o hipoplasia ovárica. Talla normal o alta, ausencia de anomalías somáticas turnerianas. Cromatina positiva y cariotipo 46,XX E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante.

Disgenesia gonadal pura 46,XY o síndrome de Swyer. Forma completa e incompleta, familiar y esporádica. La disgenesia gonadal pura 46,XY es una alteración muy heterogénea y se le ha señalado una relación etiopatogénica con la disgenesia gonadal mixta y el seudohermafroditismo masculino disgenético. Puede producirse por deleción del brazo corto del cromosoma Y (Yp-), mutación del gen SRY, mutación de genes autosómicos (9p- y 10q-) y por duplicación del locus DSS del cromosoma X. 1,253-262 Si la deleción del brazo corto del cromosoma Y es extensa y se pierden los genes antiturnerianos, pueden presentarse estigmas somáticos turnerianos. 1,254-261 La deleción

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Cuadro 22.22. Alteraciones asociadas a la disgenesia gonadal pura 46,XX

Cuadro 22.23. Alteraciones asociadas a la disgenesia gonadal pura 46,XY

A. Forma familiar de la disgenesia gonadal 46,XX Sordera nerviosa Baja talla Acidosis metabólica Retraso mental Microcefalia Aracnodactilia Insuficiencia renal Hiperplasia adrenal Hipertensión arterial Miopatía Blefarofímosis Ataxia cerebelosa Otras alteraciones neurológicas B. Forma esporádica de la disgenesia gonadal 46,XX Trisomía 13 Trisomía 18

A. Deleción del brazo corto del cromosoma Y Anomalías somáticas turnerianas B. Mutación del gen SRY Generalmente forma completa de disgenesia gonadal 46,XY C. Mutación de genes autosómicos Mutación de genes SOX9 de 17q21: displasia camptomélica y disgenesia gonadal en individuos 46,XY. Gónadas normales en pacientes 46,XX Mutación 9p- y 10qMutación genes WT1: síndrome DenysDrash y Síndrome WAGR D. Duplicación del locus DSS del cromosoma X Reversión sexual en individuos 46,XY E. Otras Anomalías Asociadas Síndrome genitopalatocardíaco Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

distal del brazo corto del cromosoma 9 produce una disgenesia gonadal 46,XY con reversión del sexo. Recientemente, Raymond y colaboradores,263 y McDonald y colaboradores, 254 identificaron dos genes en 9p24.3, llamados DMRT1 y DMRT2, que al parecer deben estar presentes para el desarrollo testicular normal.1,264,265 La mayoría de los pacientes con reversión sexual por disgenesia gonadal 46,XY tiene mutaciones del gen SRY y presenta la forma completa del síndrome. No obstante, el síndrome puede producirse también por duplicación de los genes DSS y por mutación de los genes autosómicos WT1, SF1 y SOX9. Por tanto, según el trastorno genético que la origine, la disgenesia gonadal 46,XY puede asociarse a diferentes alteraciones266-271 (cuadro 22.23). La forma completa de la disgenesia gonadal pura 46,XY, o síndrome de Swyer, se caracteriza por el fenotipo femenino, las gónadas acintadas, los genitales femeninos y el hipogonadismo hipergonadotropo prepuberal, con infantilismo sexual, amenorrea primaria, hábito eunucoide, talla normal o alta y ausencia de estigmas turnerianos.272

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SOX9: gen autosómico relacionado con la displasia camptomélica con grupos de alta movilidad similares al gen SRY. SRY: región determinante del sexo del cromosoma Y. WAGR: tumor de Wilms, aniridia o malformación del iris, anomalías genitourinarias y retardo mental. WT1: gen supresor del tumor de Wilms

Puede producirse hipertrofia del clítoris debido al aumento de los andrógenos producidos por las células hiliares. Si hay desarrollo mamario después de la pubertad, debe sospecharse la existencia de un tumor gonadal productor de estrógenos. En 7 a 30 % de los pacientes con cromosoma Y, puede encontrarse un gonadoblastoma o un germinoma. El gonadoblastoma es un tumor poco invasivo, pero puede degenerar y convertirse en un tumor de células germinales, germinoma, seminoma o disgerminoma, que es un tumor formado por grandes gonocitos ovalados, con núcleos oscuros, citoplasma claro y con mayor invasividad que el gonadoblastoma.273-276 La forma incompleta de la disgenesia gonadal pura 46,XY se caracteriza por la presencia de testes disgenéticos bilaterales; o alternando con una gónada acintada contralateral al igual que en la disgenesia gonadal mixta. Los genitales internos y externos

están incompletamente masculinizados debido al déficit total o parcial de AMH, T y DHT. Por tanto, según el grado de afectación de la AMH y el desarrollo parcial de las estructuras wolfianas, pueden existir estructuras müllerianas simétricas (útero, trompas y vagina), o alternando estas con estructuras wolfianas. Por su parte, la masculinización de los genitales externos depende de la acción de la DHT y en las formas incompletas, con afectación más ligera, los genitales externos tienen aspecto masculino con hipospadia, pero pueden ser ambiguos con presencia de seno urogenital en los pacientes con afectación más severa. Por tal motivo, los pacientes con genitales ambiguos y diferentes grados de disgenesia testicular se incluyen en la clasificación de PHM disgenético.1,277 En la forma familiar, el cuadro clínico puede variar en los distintos miembros afectados de la familia. Generalmente, se presenta la forma completa con streak gónada, genitales femeninos e infantilismo sexual; aunque pueden presentarse formas incompletas con genitales ambiguos y seno urogenital. La forma esporádica, al igual que la forma familiar, presenta un cuadro clínico variable con formas completas e incompletas1 (cuadro 22.24). El tratamiento de la disgenesia gonadal pura 46,XY implica una rápida asignación del sexo en pacientes con ambigüedad genital, lo que depende en gran medida de la posibilidad funcional de los genitales externos y la orientación sexual del paciente. Si la posibilidad de un desempeño sexual masculino es poca, debe asignarse el sexo femenino y rectificar las anomalías genitales. Para ello, se extirpan las gónadas disgenéticas y se realiza vaginoplastia si la vagina es pequeña. Al igual que en los hermafroditas con testículos disgenético y cariotipo 46,XY y en el PHM disgenético, por la alta frecuencia de tumores gonadales en la disgenesia gonadal pura 46,XY, está indicada la gonadectomía profiláctica por laparotomía o por laparoscopia.245,248,278-280 En la pubertad, se administran las hormonas sexuales según

Cuadro 22.24. Características de la disgenesia gonadal pura 46,XY Herencia

Cariotipo Gónadas

Genitales externos

Conductos de Müller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal Otras Diagnóstico

Casos esporádicos. Ligada al cromosoma X o autosómica dominante en la forma familiar. Mutación o deleción del gen SRY en la forma completa 46,XY Acintadas bilateralmente en la forma completa. Testes disgenéticos bilaterales o combinación de streak gónada con teste disgenético en la forma incompleta Femeninos e infantiles en la forma completa y ambiguos en la forma incompleta. Puede producirse hipertrofia del clítoris en la pubertad Normales en la forma completa. Rudimentarios o hipoplásico en la forma incompleta Estructuras wolfianas ausentes en la forma completa. Rudimentarios o hipoplásicos en la forma incompleta Puede haber seno urogenital en la forma incompleta Infantiles. Su desarrollo sugiere la existencia de un gonadoblastoma Esteroides sexuales disminuidos. Gonadotropinas aumentadas Talla normal o alta, ausencia de estigmas turnerianos Hipogonadismo hipergonadotropo, con talla normal o alta y ausencia de estigmas turnerianos. Gónadas acintadas bilateral en la forma completa. Testes disgenéticos bilateral o combinación de gónada acintada y teste disgenético en la forma incompleta. Cromatina negativa. Cariotipo 46,XY

SRY: región determinante del sexo del cromosoma Y.

el sexo civil escogido. Testosterona de depósito en el sexo masculino y estrógenos y progestágenos cuando el sexo civil asignado es femenino.

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Hermafroditismo verdadero

El hermafrodita verdadero es el trastorno de la diferenciación sexual menos frecuente y se caracteriza por la presencia de tejido testicular y ovárico en gónadas separadas; o por la presencia simultánea de ambos tejidos en una o ambas gónadas (ovoteste). El cariotipo puede ser 46,XX, 46,XY o mosaico 46,XX/46,XY.281-283 El diagnóstico de hermafroditismo verdadero es posible sólo si se demuestra la existencia de tejido testicular y ovárico. Para confirmar la presencia de tejido ovárico no es suficiente demostrar la presencia de estroma ovárico, sino que es necesario detectar la existencia de ovocitos. Este hallazgo lo diferencia de la disgenesia gonadal mixta, donde sólo se demuestra el componente estromal ovárico en la gónada acintada. De acuerdo con las características de las gónadas, se han descrito tres grandes categorías de hermafroditas verdaderos: unilateral; bilateral, y lateral1 (cuadro 22.25). El hermafroditismo verdadero puede producirse por: mosaicismo de los cromosomas sexuales debido a errores en la división mitótica o meiótica; quimerismo por doble fertilización o por fusión de dos óvulos fertilizados normalmente; translocación de genes del cromosoma Y a un autosoma o al cromosoma X, y por mutación de genes los autosómicos o del cromosoma X que participan en la diferenciación sexual. 1, 284 La mayoría de los hermafroditas 46,XX son SRY negativo y la presencia de tejido testicular se explica de forma similar que en el hombre 46,XX; es decir, mosaicismo críptico o con línea 46,XY no detectada, transCuadro 22.25. Clasificación del hermafroditismo verdadero Unilateral Ovoteste de un lado y ovario o testículo del lado contrario. Aproximadamente, 50 % de los pacientes Bilateral. Ovoteste en ambos lados. Aproximadamente, 30 % de los pacientes Lateral. Testículo de un lado y ovario contralateral. Aproximadamente, 20 % de los pacientes

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locación de los genes determinantes del testículo al cromosoma X o a un autosoma y mutación de los genes autosómicos o del cromosoma X que participan en la formación de los testículos.37,131,285-288 Los pacientes SRY positivo y cariotipo 46,XX pueden originar hombres 46,XX; o hermafroditas verdaderos si se inactiva el cromosoma X que porta el gen SRY. Por su parte, los hermafroditas 46,XY pueden tener un mosaicismo gonadal con línea celular 46,XX no detectada, una mutación del gen SRY o una mutación en algún gen autosómico de los que participan en la cascada de la diferenciación sexual masculina.1,136,281,289,290 Cuadro clínico

El cuadro clínico del hermafroditismo verdadero es muy variable. La mayoría de los pacientes tiene genitales ambiguos y/o ginecomastia, aunque los genitales pueden ser masculinos o femeninos. Las dos terceras partes de los individuos son criados como varones, debido a la presencia de un falo con hipospadia peneana o perineal. Puede haber fusión parcial de los pliegues labioescrotales y es frecuente la presencia de seno urogenital con sólo un orificio perineal.1,283 La criptorquidia es común, pero puede haber una hernia inguinal donde es posible palpar el útero o la gónada en posición inguinal o labioescrotal. El ovario generalmente está en su posición normal, pero el ovoteste o el teste pueden estar en cualquier sitio del trayecto normal del descenso embrionario del testículo, con frecuencia en el interior de una hernia inguinal. De las gónadas inguinales o labioescrotales 60 % son ovotestes y puede sospecharse su presencia por la variación de la consistencia en la estructura palpada.1 La mayoría de los hermafroditas tiene vagina y útero, que puede estar mal desarrollado, atrófico o ser un hemiútero. La diferenciación masculina de los genitales internos depende de la acción paracrina de la AMH y la T, secretadas por las células de Sertoli y Leydig, respectivamente. Por su parte, la diferenciación femenina es pasiva y no

requiere de estímulo hormonal. Por tanto, los genitales internos son femeninos si existe ovario y masculinos en presencia de testículo. En caso de ovoteste, puede haber trompa de Falopio, epidídimo y conducto deferente; o conducto deferente y trompa de Falopio. Aunque el epidídimo suele desarrollarse junto al testículo, el desarrollo del conducto deferente se presenta sólo en la tercera parte de los pacientes.1 El ovario o el componente ovárico del ovoteste pueden ser funcionalmente normales y en la pubertad puede provocar el desarrollo de las mamas y la menstruación en más de la mitad de los pacientes. Por el contrario, el testículo o el componente masculino del ovoteste es anormal en la mayoría de los pacientes, la espermatogénesis completa es rara y es frecuente la fibrosis intersticial. El embarazo es más probable en los individuos 46,XX, pues solo se ha comunicado un caso de embarazo en individuos 46,XY1 (cuadro 22.26).

Cuadro 22.26. Características del hermafroditismo verdadero Herencia Cariotipo Gónadas Genitales externos Conductos de Müller Conductos de Wolff Seno urogenital Mamas Estudio hormonal

Exámenes complementarios

Puede hallarse un patrón cíclico de liberación de gonadotropinas, propio de una mujer normal, en algunos pacientes. La respuesta de la T a la estimulación con hCG permite demostrar la presencia de células de Leydig y puede detectarse la AMH en presencia de células de Sertoli funcionalmente normales. Estos hallazgos son importantes para detectar la presencia de tejido testicular antes y después de la gonadectomía. El cariotipo más frecuente en el hermafroditismo verdadero es 46,XX, seguido por el mosaicismo o quimerismo 46,XX/46,XY. La constitución cromosómica 46,XY es rara.1 Diagnóstico

Debe descartarse el hermafroditismo verdadero en todo paciente con genitales ambiguos, particularmente si tiene cariotipo 46,XX/46,XY. Sin embargo, solo el hallazgo de tejido testicular y ovárico permite hacer el diagnóstico. En un estudio realizado en 71 pacientes por Wiersma,291 se encontró que 55 % de las gónadas eran ovotestes, 26 % ovarios y 19 % testículos.

Otras Diagnóstico

Casos esporádicos 46,XX/46,XY, 46,XX o 46,XY Ovario + testículo, ovoteste bilateral, ovoteste + ovario o testículo Femeninos, ambiguos o masculinos Estructuras müllerianas del lado del ovario y del ovoteste Estructuras wolfianas del lado del testículo y del ovoteste Puede haber seno urogenital y un solo orificio perineal Pueden tener desarrollo femenino Puede haber un patrón normal de liberación cíclica de gonadotropinas, función ovárica normal y embarazo. La respuesta de la T a la hCG y la dosificación de la AMH son determinantes para detectar la presencia de tejido testicular antes y después de la gonadectomía Puede haber menstruación en 50 % de los pacientes Presencia de tejido testicular y ovárico con demostración de células germinales

AMH: hormona antimülleriana. hCG: gonadotropina coriónica humana. T: testosterona

Tratamiento

El sexo se asignará de acuerdo con la capacidad funcional de los genitales y las gónadas. En individuos 46,XX con ovario y útero normal, es posible el embarazo y se recomienda la asignación del sexo femenino. En estos pacientes, deben reconstruirse los genitales externos; así como, eliminar las estructuras wolfianas y el testículo disgenético o el ovoteste por la posibilidad de virilización o malignización.1,292-294 En individuos 46,XX con falo desarrollado y útero ausente o atrófico, es recomendable asignar el sexo masculino, reconstruir los genitales externos y remover las estructuras ováricas y müllerianas. El teste o el

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ovoteste habitualmente son disgenéticos y deben ser removidos por la posibilidad de malignización. En estos pacientes, se coloca una prótesis testicular y se administra T en la pubertad.1,294 En los hermafroditas 46,XX/46,XY o 46,XY asignados como mujer, se elimina todo tejido testicular. Si se ha asignado el sexo masculino, puede valorarse mantener el testículo si es de situación escrotal y tiene histología normal, pero debe mantenerse una vigilancia periódica de la gónada por la posibilidad de malignización.1 BIBLIOGRAFÍA 1.

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Capítulo SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO INDUCIDO POR ANDRÓGENOS Fuente androgénica fetal Hiperplasia adrenal congénita (HAC) Deficiencia de aromatasa placentaria (CYP19 o p450arom Fuente androgénica materna Hiperplasia adrenal congénita virilizante en la madre Iatrogénica Tumor ovárico o adrenal virilizante

Luteoma virilizante del embarazo Fuente Indeterminada de Andrógenos o Seudohermafroditismo femenino idiopático SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO NO INDUCIDO POR ANDRÓGENOS (MALFORMACIONES DEL INTESTINO Y DEL TRACTO URINARIO) FORMAS NO CLASIFICADAS DE DESARROLLO SEXUAL ANORMAL EN LA MUJER Agenesia mülleriana o síndrome de MayerRokitansky-Küster-Hauser BIBLIOGRAFÍA

El seudohermafroditismo femenino (PHF) se caracteriza por genitales externos ambiguos, en una paciente con ovarios y genitales internos normales y sexo genético femenino (cariotipo 46,XX). La feminización de los genitales externos es pasiva y no requiere estímulo hormonal. Por el contrario, su masculinización depende de la acción endocrina de la testosterona (T) producida por el testículo fetal. Por tanto, la ambigüedad de los genitales externos en fetos femeninos solo se explica por la presencia de una fuente androgénica durante el embarazo o por factores teratógenos no dependiente de los andrógenos (cuadro 23.1). La masculinización de los genitales externos puede ser total o parcial, dependiendo del momento de exposición y la cantidad de andrógenos. Esta ambigüedad sólo puede producirse antes de la separación de la vagina del seno urogenital, lo que ocurre alrededor de la semana 12 de la gestación. Después de este período, no se fusionan los pliegues labioescrotales y la androgenización se limita a la hipertrofia del clítoris.1

Cuadro 23.1. Clasificación del seudohermafroditismo femenino

SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO INDUCIDO POR ANDRÓGENOS

El PHF inducido por andrógenos puede tener una fuente androgénica fetal, materna o indeterminada. Las causas fetales son 440

I. Inducido por andrógenos A. Fuente androgénica fetal 1. Hiperplasia adrenal congénita Forma virilizante simple del defecto de 21α-hidroxilasa (CYP21 o P450c21α) Forma virilizante con pérdida salina del defecto de 21α-hidroxilasa (CYP21 o P450c21α) Defecto de 11β-hidroxilasa (CPY11B1 o P450c11β) Defecto de 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa 2 (3β-HSD II o HSD3B2) 2. Deficiencia de aromatasa placentaria (CYP19 o P450arom) B. Fuente androgénica materna Hiperplasia adrenal congénita virilizante en la madre Iatrogénica Tumor ovárico o adrenal virilizante Luteoma virilizante del embarazo C. Fuente indeterminada de andrógenos ¿Luteoma virilizante del embarazo? II. Seudohermafroditismo femenino no inducido por andrógenos (malformaciones del intestino y del tracto urinario) Según Grumbach MM and Conte FA.1

las más frecuentes y, entre ellas, la hiperplasia adrenal congénita (HAC).

Fuente androgénica fetal

Puede producirse un PHF con fuente androgénica fetal en las formas virilizantes de la HAC y en el déficit de P450 aromatasa (P450arom). Hiperplasia adrenal congénita (HAC)

La HAC recibe esta denominación debido a la hiperplasia adrenal producida por el exceso de hormona adrenocorticotrópica hipofisaria (ACTH), debido a defectos congénitos de enzimas que participan en la esteroidogénesis y que afectan la síntesis de cortisol (Cs). Por su parte, la disminución de Cs aumenta la producción de ACTH por efecto de retroalimentación negativa. Estos defectos enzimáticos se heredan de forma autosómica recesiva y se producen por mutaciones de genes que codifican enzimas que participan en la síntesis de los esteroides y de un gen que codifica la proteína que transporta el colesterol al interior de la mitocondria, conocida como proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis o StAR (StAR del inglés steroidogenic acute regulatory protein)1-3 ( Fig. 23.1. cuadro 23.2 y 23.3). Sólo los defectos enzimáticos que producen HAC y aumentan la producción de andrógenos producen PHF. Estos incluyen el defecto de CYP21 (21α-OH o P450c21α), el defecto de CPY11B1 (11β-OH o P450c11β) y menos frecuentemente el defecto de HSD3B2 Cuadro 23.2. Genes que participan en la hiperplasia adrenal congénita CYP21 o citocromo P450c21α, codifica la 21α-hidroxilasa (21α-OH) CYP17 o citocromo P450c17α, codifica el complejo 17α-hidroxilasa (17α-OH)/ 17,20-liasa CYP11B1 o citocromo P450c11β, codifica la 11βhidroxilasa (11β-OH) HSD3B2, codifica el complejo enzimático de la 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3β-HSD II) StAR, codifica la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis, que transporta el colesterol al interior de la mitocondria

Cuadro 23.3. Localización de los genes codificadores de las enzimas de la esteroidogénesis Cromosoma 1 Cromosoma 2 Cromosoma 5 Cromosoma 6 Cromosoma 8 Cromosoma 9 Cromosoma 10 Cromosoma 15 Cromosoma 16 Cromosoma 17

HSD3B1 e HSD3B2 SRD5A2 SRD5A1 CYP21 StAR y CPY11B1 17β-HSD 3 CYP17 y 17β-HSD 5 CYP11A1 y CYP19 17β-HSD 2 17β-HSD 1

17β-HSD 1, 2, 3 y 5: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 1, 2, 3 y 5. CPY11B1 o P450 c11β : 11 β-hidroxilasa 1. CYP11A1 o P450 scc: 20,22desmolasa. CYP17 o P450 c17α: 17α-hidroxilasa / 17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450 c21 α : 21α-hidroxilasa (21α-OH). HSD3B1 ó 3 β - HSD I: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 1. HSD3B2 o 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. SRD5A1: 5α-reductasa tipo 1. SRD5A2: 5α-reductasa tipo 2. StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis.

ó 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3β-HSD II), que puede producir hipertrofia del clítoris en fetos femeninos(cuadro 23.4). Defecto de CYP21 (21a-Hidroxilasa o P450c21αα). El cuadro clínico del déficit de CYP21 es heterogéneo y varía considerablemente en las formas clásicas y no clásicas del defecto. Las formas clásicas, virilizante simple y virilizante con pérdida salina, producen PHF y son responsables de 90 a 95 % de los pacientes con HAC. 4 Las formas no clásicas, de debut tardío y críptica, no producen PHF y no serán consideradas en este capítulo 5 (cuadro 23.5). La CYP21, P450c21α o 21α-OH, es una enzima miembro de la superfamilia citocromo P450 (P450c) que es codificada por un gen localizado dentro del locus del antígeno HLA ( antígeno leucocitario humano), en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). Existen dos genes CYP21 llamados CYP21A y CYP21B. El primero es un gen no funcional o seudogén que codifica una proteína truncada sin actividad biológica, mientras que el CYP21B codifica la proteína activa. La mayoría de las mutaciones de la CYP21

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Fig. 23.1. Síntesis de los sexoesteroides. El colesterol por acción de la proteína StAR penetra al interior de la mitocondria. El complejo enzimático CYP11A1 (20,22-desmolasa o P450scc) convierte el colesterol en ∆5-pregnenolona, que por acción del complejo enzimático de la 3β-HSD II y la ∆ 4,5-isomerasa se convierte en progesterona. El complejo de la CYP17 (P450c17α/17,20-liasa) convierte la ∆5-pregnenolona y la progesterona, por reacciones sucesivas en las que intervienen la 17α-hidroxilasa y la 17,20-liasa o desmolasa, en DHEA y A. La 17β-HSD III o 17-reductasa convierte la DHEA, A y E1 en Adiol, T y E2 , respectivamente. Finalmente, la CYP19 (aromatasa o P450arom) convierte la A en E1 y la T en E2. A: androstenodiona. Adiol: androstanodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450 c11β : 11β-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11β-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17α: 17α-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450 arom: aromatasa. CYP21 o P450c21α: 21α-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3β-HSD II. Proteína StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. T: testosterona. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 17α-OH: 17α-hidroxilasa. 17β-HSD III: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa.

son consecuencia de recombinaciones entre el gen CYP21B y el seudogén CYP21A, que originan mutaciones puntuales y deleciones que afectan la actividad de la enzima.6-8

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El defecto se transmite en forma autosómica recesiva y puede hallarse en 1 de cada 5 000 a 15 000 nacidos en Europa y Estados Unidas. 1 Se ha considerado que el déficit

Cuadro 23.4. Alteraciones generales de los defectos enzimáticos Defecto de proteína Disminuyen síntesis de StAR, HSD3B2 y glucocorticoides y andró17α-OH genos. Producen HAC y PHM. El defecto de HSD3B2 puede producir un PHF limitado al agrandamiento del clítoris en fetos femenino. Defecto de CYP21 y Disminuyen síntesis de glucocorticoides y auCYP11B1 mentan producción de andrógenos. Producen HAC con PHF y virilización en la mujer. En el varón, producen masculinización precoz. Defecto de CYP17 Disminuyen síntesis de (17β-HSD III/17,20- andrógenos y producen PHM. liasa) 17α-OH: 17α-hidroxilasa. 17β-HSD III: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa 3. CYP11B1: 11β-hidroxilasa (11β-OH). CYP17: 17β-HSD III/17,20-liasa. CYP21: 21α-hidroxilasa (21α-OH). HAC: hiperplasia adrenal congénita. HSD3B2: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3β-HSD II). PHF: pseudohermafroditismo masculino. PHM: pseudohermafroditismo femenino. StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis

de la CYP21 puede ser la forma más frecuente de mutación genética en humanos, ya que 1 de cada 50 a 60 recién nacidos es portador heterocigótico del defecto, cuando se estudian por muestreo de la 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP) después de estimulación con ACTH.9,10 Forma virilizante simple del defecto de CYP21 (21α-hidroxilasa o P450c21α). Es la causa más común de PHF y genitales ambiguos en el lactante. El déficit de CYP21 determina que la progesterona (P) y la 17α-OHP no se convierta en desoxicorticosterona (DOC) y 11-desoxicortisol, respectivamente. Estas alteraciones disminuyen la síntesis de Cs, aumentan los metabolitos precursores situados por encima del defecto enzimático y desvían la esteroidogénesis hacia la síntesis de andrógenos. En consecuencia, aumentan los niveles sanguíneos de 17α-OHP, 21-desoxi-

Cuadro 23.5. Variantes del defecto de CYP21

Formas clásicas Forma virilizante simple: Produce virilización sin pérdida salina. Genitales ambiguos con pubertad precoz periférica heterosexual en la hembra y macrogenitosomia con pubertad precoz periférica isosexual en el varón. Aldosterona y renina generalmente normales Forma virilizante con pérdida salina: Se produce virilización con pérdida salina. Cuadro clínico similar a la forma simple, pero con virilización más severa y crisis de pérdida salina. Aldosterona disminuida y renina elevada Formas no clásicas Forma de presentación tardía: No produce ambigüedad de genitales, pero sí pubertad precoz periférica heterosexual en la hembra y un cuadro clínico de hiperandrogenismo similar a la poliquistosis ovárica. En el varón, produce pubertad precoz periférica isosexual, oligozoospermia e infertilidad Forma críptica: Alteraciones hormonales propias del déficit de 21α-hidroxilasa, pero sin las alteraciones clínicas propias del hiperandrogenismo

cortisol, androstenodiona (A), T y en menor medida de P y 17-hidroxipregnenolona (17OHPREG). También aumenta la excreción urinaria de 17-cetosteroides (17-Cs), pregnantriol (Ptriol) y 11-cetopregnano-triol. Los niveles de ACTH aumentan y determinan la hiperpigmentación de la piel y las mucosas. La renina y la aldosterona plasmática generalmente son normales; aunque la P y la 17α-OHP pueden unirse a los receptores de la aldosterona y tienen acción antagonista débil de esta hormona, por lo que son capaces de aumentar los niveles de aldosterona, en un intento para mantener el balance de Na+ normal.1,11,12 Los fetos femeninos tienen masculinización variable de sus genitales externos, aunque esta se limita a la clitoromegalia en los defectos más ligeros. No obstante, la clitoromegalia puede asociarse a distintos grados

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de fusión de los pliegues labioescrotales, que adoptan un aspecto abultado y rugosos parecido al escroto. En los defectos más severos, los genitales externos no se distinguen de los hombres criptorquídicos con hipospadia, pues hay fusión labioescrotal completa, uretra peneana y seno urogenital,

con orifico común para la vagina y la uretra (Fig. 23.2). En fetos 46,XY con déficit de CYP21 no se produce ambigüedad de los genitales externos. En la figura 23.3 se presentan los grados de virilización de los genitales externos descritos por Prader.

Fig. 23.2. Genitales externos ambiguos en una niña con hiperplasia adrenal congénita con pérdida salina por déficit de 21α-hidroxilasa. Hipertrofia del clítoris y abultamiento, arrugamiento e hiperpigmentación de los labios mayores. Tomado de Güell R. Hiperplasia adrenal congénita. En: Temas de endocrinología Infantil. R Güell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Ed. Organismo. La Habana, 1974:151.

Fig. 23.3. Grados de virilización de los genitales por acción de los andrógenos. Cuando la exposición a los andrógenos ocurre después de la 12 semana de la vida fetal sólo se produce alargamiento del clítoris (grado I). La exposición en etapas más temprana determina que se mantenga el seno urogenital y diferentes grados de fusión labioescrotal que van llevando progresivamente el orificio del seno urogenital hasta la base del glande (grado V).

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Las gónadas son normales y los genitales internos se corresponden con ella en el déficit de CYP21. En los fetos femeninos, hay trompas de Falopio, útero, vagina y las estructuras wolfianas no se desarrollan; posiblemente debido a que la función suprarrenal comienza en un período más tardío de la embriogénesis, cuando ya no es posible que se desarrollen las estructuras derivadas del conducto de Wolff. Los individuos no tratados crecen rápidamente desde el primer año de vida y se produce una virilización progresiva después del nacimiento. Hay aparición precoz del vello pubiano, acné, desarrollo masculino de las masas musculares y aumento de tamaño del clítoris o del pene. El aumento del ritmo de crecimiento y el cierre epifisario precoz determinan que sean niños altos y adultos con talla baja13 (cuadro 23.6). El defecto de CYP21 origina una pubertad precoz periférica (PPP) en la hembra, o seudopubertad precoz heterosexual, con virilización y ausencia de la menarquia. En el varón, induce una PPP o seudopubertad precoz isosexual, con macrogenitosomia (agrandamiento del falo) y erecciones frecuentes. En contraste, los testículos permanecen pequeños y no desarrollan la espermatogénesis debido a la inhibición de la secreción de gonadotropinas, lo que los diferencia de la pubertad precoz central o verdadera (PPC o PPV). No obstante, la maduración inducida por los andrógenos puede iniciar la pubertad en algunos niños y producir una pubertad precoz mixta (PPM), donde se produce elevación de las gonadotropinas, crecimiento testicular y espermatogénesis.14,15 Los varones no tratados pueden desarrollar seudotumores testiculares, formados por restos suprarrenales dependientes de la ACTH que quedan incluidos en los testículos.1 Forma virilizante con pérdida salina del defecto de CYP21 (21α-hidroxilasa o P450c21α). El defecto completo de CYP21 puede presentarse en 75 % de los pacientes con defectos de esta enzima y se le ha calculado una frecuencia de 1/16 000 personas. Masculiniza los genitales externos de los fetos femeninos, afecta la síntesis de Cs y aldos-

Cuadro 23.6. Características del defecto de CYP21 virilizante simple en la hembra Autosómica recesiva. Mutación del gen CYP21B, localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3) 46,XX Cariotipo Ovarios Gónadas Genitales externos Ambiguos Conductos de Müller Estructuras müllerianas presentes Conductos de Wolff Estructuras wolfianas ausentes Puede haber un orificio Seno urogenital común para la vagina y la uretra Femeninas Mamas Cs normal. Aldosterona Estudio hormonal aumentada. 17α-OHP plasmática y pregnantriol urinario aumentados Variante más frecuente de Otras la HAC. Virilización en la pubertad PHF. Cariotipo 46,XX. Diagnóstico Pregnantriol y 17α-OHP aumentados Herencia

17α-OHP: 17α-hidroxiprogesterona. Cs: cortisol. CYP21: 21α-hidroxilasa. CYP21B: gen de la CYP21. HAC: hiperplasia adrenal congénita. PHF: pseudohermafroditismo femenino

terona y eleva los niveles de renina plasmática. El déficit de Cs y aldosterona produce crisis adrenales, desde los 6 a 14 días de edad, en la mitad de los pacientes afectados. Las crisis adrenales se caracterizan por: letargo; vómitos; dificultad para alimentarlos; hipoglucemia; deshidratación; hiponatremia; hiperpotasemia; acidosis; colapso vascular, y cianosis. Si el niño no es tratado, puede morir por hiperpotasemia, deshidratación y shock.1 El déficit de CYP21 se sospecha en individuos 46,XX con genitales ambiguos o con aparente criptorquidia bilateral, en recién nacidos de cualquier sexo con deshidratación y shock, en varones con seudopubertad precoz isosexual y en niñas con virilización durante la pubertad.

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El diagnóstico se establece por los niveles elevados de 17-Cs y pregnandiol (Pdiol) en la orina y de 17α-OHP y A en la sangre. En los individuos heterocigóticos y en las formas no clásicas del defecto de CYP21, los niveles de 17α-OHP pueden estar en el límite superior de la normalidad. En estos pacientes, el defecto se hace evidente por el incremento de 17α-OHP, A y 21-desoxicortisol inducido por la ACTH. El aumento de la actividad de renina plasmática permite identificar las formas perdedoras de sal. 1 En el cuadro 23.7 se resumen los principales hallazgos en los defectos enzimáticos adrenales que causan virilización y PHF. El diagnóstico prenatal permite detectar los fetos homocigóticos, hijos de padres portadores del defecto enzimático. Para ello se determinan los niveles de 17α-OHP, A y T en líquido amniótico de los fetos femeninos.

La exactitud del diagnóstico mejora cuando se estudian, además, los grupos de histocompatibilidad HLA en las células del líquido amniótico o de las biopsias de las vellosidades coriónicas. Recientemente, se han introducido técnicas de sondas de ADN complementario del gen CYP21B y la amplificación de fragmentos de ADN procedentes de las biopsias de las vellosidades coriónicas. Mediante reacción en cadena de polimerasa y su secuenciación, para el estudio de las diversas mutaciones responsables del déficit de CYP21, se pueden hallar dos o más mutaciones en el gen CYP21B en 4 % de los pacientes y mutaciones nuevas en 10 % de ellos. 12, 16 El tratamiento del defecto de CYP21 implica tratar la crisis adrenal aguda y el cuadro clínico crónico. Durante la crisis aguda, debe tratarse la hipoglucemia con bolos de

Cuadro 23.7. Principales hallazgos en los defectos enzimáticos adrenales virilizantes que causan seudohermafroditismo femenino Hallazgo Ambigüedad genital externo Déficit glucocorticoides Déficit mineralocorticoides Exceso mineralocorticoides Déficit esteroides gonadales Exceso andrógenos Virilización posnatal Esteroides urinarios Mineralocorticoides plasma Actividad renina plasmática ACTH Glucocorticoides y precursores en plasma Andrógenos y precursores en plasma

3β β-HSD

21α α -OH

11β β-OH

± varón ± hembra ± ± + + + 17-Cs (a) Ptriol (n, d) Aldost. (n, d) (n, a) (a) Cs (d) 17α-OHP (n, d) 17-OHPREG (a) DHEA, DHEA-S (a) A, T, E1 y E2 (d)

- varón ± hembra ± ± + + 17-Cs y Ptriol (a)

- varón ± hembra ± ± ± ± 17-Cs y Ptriol (a)

Aldost. (n, d) (n, a) (a) Cs (d) P y 17α-OHP (a)

Aldost.(d) 11-DOC (a) (d) (a) Cs (d) 17α-OHP y 11-desoxicortisol (a) A y T (a)

A y T (a)

3β-HSD: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa. 17 Cs: 17-cetosteroides. 17α-OHP: 17α-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG: 17-hidroxipregnenolona. A: androstenodiona. Aldost.: aldosterona. Cs: cortisol. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. 11-DOC: 11-desoxicorticosterona. E1: estrona. E 2: estradiol. P: progesterona. PHF: pseudohermafroditismo femenino. Ptriol: pregnantriol. T: testosterona. (a): aumentado/a. (d): disminuido/a. (n): normal. +: presente. ± : presente en algunas formas y ausente en otras. -: ausente

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0,25 g de glucosa/kg de peso corporal (dosis máxima 25 g). La deshidratación y la hipotensión se tratan con solución salina isotónica, 20 mL/kg administrada rápidamente. Se administra, además, succinato sódico de hidrocortisona 50 mg/m2 en bolus IV y se añaden 50 a 100 mg/m2 en la venoclisis de las 24 h. Si existe hiponatremia e hiperpotasemia se debe añadir 0,1 mg de fludrocortisona por vía oral. Las dosis de esteroides y la administración de fluidos deben ajustarse de acuerdo con el estado de hidratación, niveles de electrólitos, peso corporal y presión arterial.1 En el tratamiento de mantenimiento, deben usarse dosis de glucocorticoides que sustituyan el déficit de Cs y que supriman la hipersecreción de ACTH para evitar el hiperandrogenismo. Las dosis excesivas de glucocorticoides producen un Cushing iatrogénico, con afectación del crecimiento, osteoporosis y aumento excesivo de peso. Las dosis insuficientes no suprimen la hipersecreción de ACTH y producen una virilización progresiva con cierre epifisario precoz y afectación de la talla final.17 Grumbach y Conte, 1 prefieren utilizar la vía intramuscular los dos primeros años, para evitar la regurgitación y la variabilidad de la absorción de los esteroides. Para ello utilizan una dosis inicial de acetato de cortisona, 20 a 25 mg/día/5 días, por vía i.m. Luego de esta dosis inicial, se mantiene la sustitución e inhibición del eje adrenal con acetato de cortisona 15 a 20 mg/i.m. cada 3 días. En caso de estrés, cuadro febril, cirugía o trastornos gastrointestinales administran la dosis diariamente. Este esquema se mantiene hasta los 18 a 24 meses de edad, momento en que inician el tratamiento por vía oral con 22 mg/m2/diarios de acetato de cortisona ó 18 mg/ m2/día de hidrocortisona, repartidos en 3 dosis diaria. Si hay pérdida salina se administra un suplemento de fludrocortisona 0,005 a 0,3 mg/día y un suplemento de 1 a 3 g diarios de cloruro de sodio por vía oral. No se recomienda el uso de esteroides de acción prolongada en individuos prepuberales. En adultos, pueden usarse glucocorticoides de acción prolongada, como la dexametasona,

lo que permite una menor fluctuación de la inhibición adrenal y facilita el funcionamiento normal del eje gonadal. 1 Las dosis de esteroides se ajustan en cada individuo según la edad ósea, el ritmo de crecimiento, y los niveles 17 Cs y Ptriol urinarios. Los niveles de renina, ACTH, T, 17α-OHP y A se han utilizado para valorar el tratamiento sustitutivo en pacientes con HAC, pero tienen variaciones circadianas lo que puede dificultar su interpretación. No obstante, niveles de 17α-OHP mayor que 7 nmol/L se consideran debidos a una dosis excesiva de glucocorticoides y la normalización de la actividad de renina plasmática es un criterio importante de control en pacientes con pérdida de sal.18,19 Los genitales externos deben repararse antes de los 6 meses, una vez estabilizado el tratamiento médico. La clitoroplastia y la vaginoplastia pueden realizarse simultáneamente, o puede diferirse la vaginoplastia para un período más avanzado de la infancia o la pubertad. La necesidad de un apoyo psicológico adecuado es evidente en estos pacientes. En pacientes con pubertad precoz, puede estar indicado el tratamiento con análogos de la Gn-RH (Gn-RHa), preferentemente en forma de preparados de depósito cada 4 semanas.14,15 La posibilidad de diagnóstico prenatal permite el tratamiento durante el embarazo, para evitar la virilización de los fetos femeninos afectados. Para ello, se han utilizado varios esquemas terapéuticos. Puede administrarse dexametasona, en dosis de 0,5 mg cada 12 h, desde el momento de diagnóstico del embarazo, hasta que sea realizado el diagnóstico prenatal entre las 8 a 11 semanas. El tratamiento se mantiene si el feto es femenino y se comprueba el defecto enzimático. 1 β-Hidroxilasa Defecto de CPY11B1 u 11β β-OH). El defecto de CYP11B1, o citocro(11β mo P450c11β, se caracteriza por la virilización con hipertensión arterial. En realidad, existen dos genes localizados en el cromosoma 8 (8q21-22), que codifican dos isoenzimas 11β-OH: la CPY11B1 o P450c11β, y la CYP11B2, aldosterona sintetasa o P450c11AS.

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La CPY11B1 se expresa en la zona fasciculada de la glándula adrenal, su síntesis es regulada por la ACTH y su acción fundamental es la conversión de la 11 desoxicorticosterona (DOC) y el 11-desoxicortisol, en corticosterona y Cs, respectivamente. Esta isoenzima tiene poca actividad en la 18-hidroxilación y la 18-oxidación, necesarias para la síntesis de aldosterona. Ello explica que el principal efecto de su déficit es la acumulación de 11-desoxicortisol y 11-DOC, hormonas que tienen un potente efecto de retención salina; y, por tanto, se produce retención en lugar de pérdida salina1,20 (Fig. 23.1. Por el contrario, la isoenzima CYP11B2 o P450c11AS se expresa en la zona glomerular de la glándula suprarrenal y su síntesis es regulada por la angiotensina I y el potasio. La isoenzima es una aldosterona sintetasa, cuya acción principal es la conversión de 11-DOC en corticosterona y de esta en aldosterona. Su déficit impide la biosíntesis de aldosterona y produce hiponatremia e hiperpotasemia, pero no afecta la síntesis de Cs, la producción de andrógenos, ni la diferenciación de los genitales externos. El defecto CPY11B1 puede hallarse en 1/100 000 nacidos y determina en su forma clásica una dificultad en la conversión del 11-desoxicortisol y la 11-DOC, en Cs y corticosterona, respectivamente. El déficit de Cs aumenta la secreción de ACTH, lo que aumenta la producción de andrógenos, 11 desoxicortisol y 11-DOC. La elevación de los niveles de 11-DOC produce retención hidrosalina, aumenta el volumen plasmático, enmascara el déficit de Cs y puede producir hipertensión arterial desde el primer año de vida. La actividad de renina plasmática está disminuida, pero no es frecuente la hipopotasemia1 (cuadro 23.8). La virilización prenatal de los fetos femeninos es similar que en el defecto de CYP21. Después del nacimiento, se produce virilización en ambos sexos, con crecimiento y maduración ósea acelerada, lo que afecta la talla final. Su principal diferencia con el defecto de CYP21 es el aumento de la 11DOC, que provoca retención salina e hipertensión arterial.418

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Cuadro 23.8. Características del defecto CYP11B1 en la hembra Autosómica recesiva. Mutación del gen CPY11B1 localizado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q21-22) 46,XX Cariotipo Ovarios Gónadas Genitales externos Ambiguos Conductos de Müller Estructuras müllerianas presentes Conductos de Wolff Estructuras wolfianas ausentes Puede haber orificio coSeno urogenital mún para la vagina y la uretra Femeninas Mamas Cs y aldosterona dismiEstudio hormonal nuidos. 11-desoxicortisol, 11-DOC en plasma y tetrahidrocortexolona en orina, aumentados Virilización con hipertenOtras sión arterial PHF. Virilización con Diagnóstico hipertensión arterial. Niveles de 11-desoxicortisol y 11-DOC aumentados. Cs y aldosterona disminuidos Herencia

11-DOC: 11-desoxicorticosterona. Cs: cortisol. CYP11B1: 11β-hidroxilasa o P450c11β. PHF: pseudohermafroditismo femenino.

Al igual que en el defecto de CYP21, se han descrito formas ligeras o de presentación tardía y formas crípticas. En las formas ligeras del déficit de CYP11B1, la hipertensión arterial no es frecuente y las pacientes no presentan anomalías de los genitales externos al nacer, aunque pueden desarrollar hiperandrogenismo en la infancia, la pubertad o la adultez.1 El defecto de CYP11B1 se confirma por la elevación basal y después de la estimulación con ACTH del 11-desoxicortisol, la 11-DOC, la corticosterona y sus metabolitos urinarios. Los 17-Cs urinarios están aumentados y los 17-hidroxicorticoides (17-OHCs) aumentan a expensas de los metabolitos tetrahidro del

11-desoxicortisol. La actividad de renina plasmática está disminuida. Los individuos heterocigóticos para el defecto no difieren de los normales en su respuesta a la ACTH. 21-24 El tratamiento es similar al defecto CYP21, aunque no requieren mineralocorticoides. El tratamiento con glucocorticoides puede controlar la hipertensión arterial. En caso contrario, se añaden agentes hipotensores. Recientemente se ha utilizado la adrenalectomía bilateral con buenos resultados en pacientes con déficit de CYP11B1 con hipertensión complicada que no responde al tratamiento médico.25 β -HidroxiesteDefecto de HSD3B2 o 3β β-HSD II). Es proroide Dehidrogenasa II (3β bable que el déficit de HSD3B2 sea la segunda causa más frecuente de HAC. El déficit afecta la síntesis de glucocorticoides y T; y puede producir un PHF en los fetos hembras o un seudohermafroditismo masculino (PHM) en los fetos varones (cuadro 23.9). El exceso de precursores androgénicos acumulados por encima del defecto enzimático puede virilizar los fetos 46,XX, aunque generalmente esta se limita a la hipertrofia del clítoris. La virilización se produce por la conversión de la DHEA y otros compuestos androgénicos en T, debido a la acción de isoenzimas 3β-HSD de la placenta o del tejido periférico del feto. La potencia limitada de estas isoenzimas determina que la masculinización del feto sea ligera y que se limite a la clitoromegalia. En su forma clásica o grave, provoca una deficiencia de Cs y aldosterona en ambos sexos.26,27 Deficiencia de aromatasa placentaria (CYP19 o P450arom)

La CYP19, P450arom, aromatasa, o estrógeno sintetasa, convierte la T y la A (C19-esteroides) en estradiol (E2) y estrona (E1), que son compuestos de 18 átomos de carbono (C18-esteroides). La enzima es codificada por el gen CYP19, localizado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q21). La CYP19 se expresa en las células granulosas y en el cuerpo lúteo del ovario, en las célu-

Cuadro 23.9. Características del defecto de HSD3B2 en la hembra Autosómica recesiva. Mutación del gen HSD3B2, localizado en el cromosoma 1p13.1 46,XX Cariotipo Ovarios Gónadas Genitales externos Femeninos con hipertrofia ligera del clítoris Conductos de Müller Estructuras müllerianas presentes Conductos de Wolff Estructuras wolfianas ausentes Ausente Seno urogenital Femeninas Mamas Cs y aldosterona dismiEstudio hormonal nuidos en casos severos. Adiol, DHEA, DHEA-S, 17-OHPREG y otros compuestos ∆5-esteroides elevados. E2 disminuido. Probablemente es la seOtras gunda causa de HAC PHF. Clitoromegalia ligeDiagnóstico ra. Cs y T disminuidos. Elevación de compuestos ∆5-esteroides Herencia

17-OHPREG: 17-hidroxipregnenolona. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. Cs: cortisol. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. E 2 : estradiol. HAC: hiperplasia adrenal congénita. HSD3B2: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II o 3β-HSD tipo 2. PHF: pseudohermafroditismo femenino. T: testosterona.

las de Leydig y de Sertoli del testículo, en la placenta, el blastocito, el cerebro, el hígado, los músculos, los folículos pilosos y en el tejido adiposo. Puede producirse un déficit en la acción aromatasa por mutaciones del gen CYP19, que codifica la enzima; 28-30 o por mutaciones del gen que expresa el receptor estrogénico.31 La placenta carece de actividad CYP17 y no puede convertir los glucocorticoides (C21-esteroides) en andrógenos (C19-esteroides) y estrógenos (C18-esteroides). Por ello, la síntesis de estrógenos placentarios se realiza a partir del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), segregado por la adrenal materna y fetal; y del sulfato de

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16α-hidroxidehidroepiandrosterona (16-OH DHEA-S), producido por la adrenal y el hígado fetal. Estos compuestos penetran al interior de la placenta, donde pierden la fracción sulfato por acción de la sulfatasa placentaria. Posteriormente, la DHEA y la 16-OH DHEA formadas son convertidas por acción de la 3β-HSD en A y 16-hidroxiandrostenodiona (16-OH A), respectivamente. La A y la 16-OH A pueden aromatizarse y formar directamente E1 y estriol (E3). Por su parte, la 17β-HSD convierte la A en T, que es aromatizada con posterioridad para formar el E2 (Fig. 23.4).

El cuadro clínico del déficit de aromatasa placentaria permite sugerir que el gran aumento de la producción de estrógenos durante el embarazo no es necesario para la supervivencia fetal, el crecimiento de la placenta, ni la diferenciación femenina del feto. Posiblemente, la función de la aromatasa placentaria sea proteger al feto de los andrógenos adrenales fetales, por vía de su aromatización.31 El déficit de CYP19 placentaria viriliza a la madre y produce un PHF en el feto, con clitoromegalia, fusión labioescrotal y, en algunas niñas, seno urogenital. En los fetos

Fig.23.4. La placenta sintetiza estrógenos a partir del DHEA-S segregado por la adrenal materna y fetal ;y del 16-OH DHEA-S producido por la adrenal y el hígado fetal. Estos compuestos pierden la fracción sulfato por acción de la sulfatasa placentaria. La DHEA y 16-OH DHEA son convertidas por acción de la 3β-HSD en A y 16-OH A, respectivamente. La A y la 16-OH A pueden aromatizarse y formar directamente E1 y E 3. Por su parte, la 17β-HSD convierte la A en T, que se aromatiza para formar el E2. El E3 se forma por aromatización de la 16-OH A. A: androstenodiona. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: dehidroepiandrosterona sulfato. DHT: dihidrotestosterona. E1: estrona. E 2: estradiol. E 3: estriol HSD: hidroxiesteroide dehidrogenasa.

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masculinos, no se afecta la diferenciación sexual. El déficit de CYP19 ovárica produce virilización puberal y ovarios poliquísticos, debido a la elevación de los andrógenos y las gonadotropinas. Al momento del nacimiento, los ovarios son normales, pero en la pubertad el déficit de CYP19 impide la síntesis de estrógenos y la maduración del folículo e induce el desarrollo de ovarios poliquísticos. La T y la A están elevadas. Por el contrario, los niveles de E2 y E1 están muy disminuidos. No se desarrollan las características sexuales secundarias femeninas y se establecen simultáneamente síntomas de hipogonadismo hipergonadotropo y una virilización progresiva. Se produce, además, osteoporosis, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, intolerancia a los carbohidratos y alteraciones en los lípidos plasmáticos, trastornos relacionados todos con el déficit de estrógenos y el hiperandrogenismo.30 Los fetos masculinos con déficit de aromatasa testicular tienen diferenciación sexual normal, desarrollo puberal, macroorquidismo y elevación de los niveles de FSH, LH y T.1 En ambos sexos, no se produce el estirón puberal, se demora la maduración ósea, las epífisis no se cierran y continúa el crecimiento hasta la edad adulta, lo que determina una talla muy alta. El recambio óseo es acelerado y hay disminución de la densidad ósea. Estos hechos demuestran que los estrógenos participan en el estirón puberal y que son necesarios para la maduración ósea y evitar la osteoporosis, pero no para el crecimiento lineal.1 La orientación sexual es normal en ambos sexos. El defecto placentario de aromatasa se debe sospechar en pacientes con PHF, en las que se han descartado las formas virilizantes de HAC. Estas niñas tienen niveles disminuidos de estrógenos y niveles elevados de T, A y gonadotropinas. Durante el embarazo, puede producirse virilización en la madre, con niveles aumentados de A, T y dihidrotestosterona (DHT). Por el contrario, los niveles de E3 en sangre y orina están disminuidos. En el líquido amniótico, la concentración de T y A está elevada, mientras que

los niveles de E1, E2 y E3 están disminuido. El hiperandrogenismo de la madre remite después del parto.1 Fuente androgénica materna

Los genitales externos de los fetos femeninos también pueden virilizarse cuando se elevan los niveles de andrógenos en la sangre materna, por utilización de andrógenos por la madre (iatrogénica) o por la presencia en ella de una alteración capaz de producirlos (HAC virilizante en la madre, tumor ovárico o adrenal virilizante y luteoma virilizante del embarazo). Hiperplasia adrenal congénita virilizante en la madre

Las madres con formas virilizantes de HAC, no tratadas o mal tratadas, pueden producir un exceso de andrógenos que sobrepasa la capacidad aromatizante de la placenta y viriliza los fetos hembras. Es una causa poco frecuente de PHF, pues las pacientes con HAC virilizante no controladas suelen ser infértiles. Iatrogénica

La administración de T o de progestágenos a la madre, durante el primer trimestre del embarazo, puede virilizar los fetos femeninos. Después de la semana 12 de gestación ya se han diferenciado los genitales externos y la virilización se limita al agrandamiento del clítoris. La iatrogenia es una causa poco frecuente de PHF en la actualidad, pues ha disminuido la administración de andrógenos anabolizantes a la mujer embarazada. Muchos progestágenos son derivados sintéticos de la 19-nortestosterona y pueden virilizar los fetos femeninos, debido a su actividad androgénica intrínseca. La etistestos-terona y la noretindrona son los más potentes, mientras que el acetato de medroxiprogesterona y el noretinodrel raramente producen virilización. El danazol (derivado de la 17α-etiniltestosterona), también puede cruzar la barrera placentaria y virilizar el feto femenino.

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Tumor ovárico o adrenal virilizante

Los tumores productores de andrógenos en la madre, ováricos o adrenales, pueden virilizar los fetos femeninos. No obstante, son pocos los pacientes comunicados, pues habitualmente estas mujeres son infértiles. La mayoría de las pacientes publicadas son embarazadas con tumor de Krukenberg.32-37 Luteoma virilizante del embarazo

El luteoma virilizante del embarazo es una hiperplasia nodular uni o bilateral de las células luteínicas del ovario, que se desarrolla durante el último trimestre del embarazo y regresa después del parto. Puede producir virilización durante el embarazo en la madre y en ocasiones puede masculinizar los genitales externos de los fetos femeninos.1,38,39 Fuente indeterminada de andrógenos o seudohermafroditismo femenino idiopático

La fuente de andrógenos no se puede precisar en muchas pacientes con PHF y el seudohermafroditismo es considerado idiopático. Se ha sugerido la posibilidad de que la fuente androgénica sea un luteoma virilizante del embarazo, que no puede ser demostrado pues desaparece después del parto. La ausencia de virilización materna no excluye el origen materno de los andrógenos, pues la cantidad de andrógenos necesaria para virilizar los genitales externos del feto es menor que la requerida para virilizar a la madre.1 SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO NO INDUCIDO POR ANDRÓGENOS (MALFORMACIONES DEL INTESTINO Y DEL TRACTO URINARIO)

En el PHF teratológico, o no inducido por andrógenos, pueden hallarse otros miembros de la familia afectados. Son frecuentes las anomalías urinarias y de la porción inferior del intestino, tales como, la agenesia o displasia renal, el orificio cloacal, el ano imperforado, las fístulas anales y otras anomalías. A diferencia del resto de los PHF,

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las estructuras müllerianas pueden estar malformadas. El cuadro clínico es el de un recién nacido con sexo genético y gonadal femeninos. Los genitales externos presentan diversos grados de virilización. Las anomalías más frecuentes encontradas en el sistema genitourinario y digestivo son: ausencia o duplicación del útero y vagina ausente; hidronefrosis o duplicación renal; imperforación anal; atresia esofágica, y fístula rectovaginal. Además, puede haber baja talla, retraso psicomotor, sordera, atireosis congénita, neurofibromatosis de Von Recklinghausen, síndrome de Silver-Russell y malformaciones esqueléticas múltiples1,40-42 FORMAS NO CLASIFICADAS DE DESARROLLO SEXUAL ANORMAL EN LA MUJER

Existe un grupo de trastornos de la diferenciación sexual en ambos sexos de causas no conocidas y que no han podido ser clasificados. En este capítulo se describen las formas no clasificadas de desarrollo sexual anormal en la mujer (cuadro 23.10). Agenesia Mülleriana o síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser

La agenesia mülleriana se caracteriza por la ausencia o hipoplasia de la vagina y las estructuras müllerianas, en mujeres con caracteres sexuales secundarios normales. Se han hallado casos familiares con patrón hereditario compatible con una mutación autosómica dominante limitada al sexo. Los casos esporádicos pueden ser mutaciones Cuadro 23.10. Formas no clasificadas de desarrollo sexual anormal A. En hombres 1. Hipospadias 2. Criptorquidia 3. Genitales externos ambiguos en varones XY con anomalías congénitas múltiples B. En mujeres 1. Ausencia o desarrollo anómalo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio (Agenesia Mülleriana o síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser)

nuevas o de origen multifactorial. El ovario es normal, la secreción hormonal es cíclica y se produce la ovulación en estas pacientes. El cariotipo 46,XX y la normalidad de los esteroides gonadales diferencian la agenesia mülleriana del síndrome de resistencia periférica a los andrógenos (RPA).1 No obstante, y de manera excepcional, se ha comunicado la presencia de disgenesia mülleriana en una paciente con un mosaicismo 45,X/46,Xdic(X).43 La amenorrea primaria es el síntoma principal de la disgenesia mülleriana. De hecho, el síndrome de Rokitansky-Küster es la segunda causa de amenorrea primaria después de la disgenesia gonadal turneriana. El útero varía desde un aspecto normal sin conducto de entrada en el introito vaginal, hasta cordones rudimentarios bicornes, con o sin luz interna. Si existe suficiente tejido endometrial funcional puede producirse menstruación retrógrada, hematómetra o acumulación de sangre o líquido menstrual en la cavidad uterina, o ambas alteraciones a la vez (cuadro 23.11 y figura 23.5). Aproximadamente la tercera parte de las pacientes con disgenesia mülleriana tiene malformaciones renales, generalmente agenesia o ectopia renal y riñones en herradura. De los pacientes 10 % puede tener malformaciones óseas en la columna verte-

Cuadro 23.11. Características del síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Casos esporádicos o herencia autosómica dominante limitada al sexo 46,XX Cariotipo Ovarios normales Gónadas Femeninos Genitales externos Conductos de Müller El útero varía desde un aspecto normal, pero sin comunicación con la vagina, hasta cordones rudimentarios bicornes, con o sin luz interna Conductos de Wolff Estructuras wolfianas ausentes Vagina ausente o hipoSeno urogenital plásica Femeninas Mamas Gonadotropinas y esteEstudio hormonal roides gonadales normales con ciclismo ovárico y ovulación Con frecuencia se asocia Otras a anomalías somáticas y renales Amenorrea primaria con Diagnóstico ovarios normales. El útero generalmente está ausente o mal formado. Cariotipo 46,XX Herencia

Fig. 23.5. Histerosalpingografía que muestra cuerpo uterino doble en una paciente infértil.

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bral, los miembros o las costillas. Las anomalías de las vértebras más frecuentes son: las vértebras en cuña; la fusión o asimetría de los cuerpos vertebrales rudimentarios; la vértebras supernumerarias, y el síndrome de Klippel-Feil (cuello corto debido a la fusión congénita de las vértebras cervicales, inserción baja del cabello en la nuca y limitación indolora del movimiento de la columna cervical).1, 44 Algunos autores consideran que cuando la agenesia mülleriana se asocia a anomalías renales y esquelética, y pérdida de la audición, se trata de un síndrome diferente o síndrome de GRES (del inglés genital, renal, ear and skeletal). Igualmente, la asociación de agenesia mülleriana, agenesia o ectopia renal y displasia de las somitas o síndrome de Klippel-Feil, se ha llamado asociación MURCS (del inglés müllerian duct aplasia, renal agenesis/ectopia, and cervical somite dysplasia)1, 44 (Fig. 23.6, 23.7 y 23.8).

Fig. 23.6. Síndrome de MURCS. Paciente con agenesia uterina y del riñón izquierdo. Hipoplasia del lado izquierdo del cuerpo incluida la cara, síndrome de Klippel-Feil y escoliosis dorsal.

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Fig. 23.7. Síndrome de MURCS. Obsérvese la hipoplasia del lado izquierdo de la cara. Ojo izquierdo más pequeño y de implantación más baja. IQ normal.

Fig. 23.8. Síndrome de MURCS. Obsérvese la escoliosis de la columna y el descenso del hombro izquierdo producido por el menor tamaño de la pierna izquierda.

El US, la TAC y la RMN son útiles para precisar la ausencia de útero. Si la vagina es demasiado pequeña puede intentarse su corrección quirúrgica o el tratamiento con dilatadores a la edad apropiada. El tratamiento quirúrgico debe reservarse para los pacientes con útero bien formado y posibilidad de fertilidad. El coito frecuente, o en su defecto la dilatación instrumental repetida, es determinante para mantener la neovagina creada. BIBLIOGRAFÍA 1.

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Capítulo

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SÍNDROME PREMENSTRUAL DEFINICIÓN EPIDEMIOLOGÍA ETIOLOGÍA Alteración de la relación estrógenos/progesterona Retención de líquidos Disminución de los opiáceos endógenos Déficit de serotonina Déficit de prostaglandinas o exceso de sus metabolitos precursores Componente psicógeno Aumento de la prolactina Alteraciones tiroideas Alergia a hormonas endógenas Aumento de paratohormona Aumento de los niveles de leptina Disminución de la glucemia Déficit de vitamina B6 Alteraciones en el intercambio de litio Factor uterino tóxico

CUADRO CLÍNICO DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO Educación Ejercicios físicos Dieta Aceite de primrose Diuréticos Antidepresivos y tranquilizantes Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas Danazol Inhibidores de las prostaglandinas Agonistas dopaminérgicos Progesterona (P) Estrógenos y anticonceptivos Vitamina B6 Otros medicamentos Ovariectomía BIBLIOGRAFÍA

La presencia de síntomas asociados a la fase luteal del ciclo menstrual se conoce desde hace más de 60 años. No obstante, su aceptación como un síndrome psicológico, con componentes emocionales, somáticos y alteraciones de la conducta, data sólo de unos 40 años. La naturaleza psicológica predominante del síndrome premenstrual (SPM), o disforia premenstrual (DPM), la pobre definición del mismo, el escepticismo sobre su existencia, la posibilidad de responder a los placebos y su respuesta irregular al tratamiento, han limitado el desarrollo de los conocimientos sobre el síndrome y su aceptación como tal.1-5 Algunos autores consideran más apropiado el término de problemas relacionados con el ciclo menstrual que el de SPM. La denominación disforia premenstrual (DPM) y disforia de la fase luteal tardía (DFLT) resaltan la importancia de los trastornos afectivos. Sin embargo, aunque las alteraciones afectivas del SPM son componentes esen-

ciales del síndrome, no son las únicas alteraciones del mismo.6-10 Las características esenciales del síndrome son las alteraciones cíclicas en el estado anímico y en algunas funciones del sistema nervioso central (SNC), que alteran el bienestar de la mujer en los períodos premenstrual y menstrual. Todo ello en presencia de un ciclismo ovárico característicamente normal, pero capaz de producir las alteraciones propias del síndrome en mujeres con predisposición.9 Los síntomas son diversos y esencialmente de naturaleza disfórica (depresión y angustia), con alteraciones del estado anímico. El origen y fisiopatología del SPM son poco conocidas, aunque ha mejorado considerablemente el conocimiento sobre el diagnóstico, el tratamiento y la metodología de evaluación del síndrome en los últimos años. La existencia del SPM es innegable a la luz de los conocimientos actuales, pero para

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entender su naturaleza es importante comprender que es un proceso complejo en el que están involucradas alteraciones en el eje gonadal, de los neurotransmisores y probablemente de otros ejes hormonales y sistemas biológicos. Al parecer, las alteraciones en los sistemas biológicos se relacionan con estímulos o impulsos psicológicos y del medio ambiente. El proceso puede ser desencadenado por factores relacionados con la ovulación y el eje hipotálamo-hipófisogonadal y/o con mecanismos que dependen de situaciones estresantes. Algunos autores consideran que el síndrome no es una entidad biomédica, sino una categoría estructurada sobre bases socioculturales e ideológicas, por lo que no ha podido ser aclarado, ni se ha llegado a un consenso sobre su definición, origen y tratamiento.11, 12 Es oportuno señalar que cuando las mujeres refieren retrospectivamente sus síntomas son mucho menos que cuando lo registran prospectivamente y de forma dirigida en un calendario mensual; que predominan los síntomas psicológicos, y que los síntomas varían de acuerdo con la idiosincrasia de cada mujer.12,13 DEFINICIÓN

El SPM es la recurrencia cíclica durante la fase luteal del ciclo menstrual de una combinación de síntomas estresantes psicológicos, físicos, o cambios en la conducta, con severidad suficiente para producir un deterioro de las relaciones interpersonales o interferir la realización de las actividades normales de la mujer.13,14 En otras palabras, el SPM es la presencia de uno o varios síntomas psicológicos, junto con uno o más síntomas físicos, que por su intensidad moderada o severa son capaces de afectar la vida normal de la paciente durante la fase luteal del ciclo menstrual. Algunos autores reservan el término SPM para los trastornos físicos ligeros, con cefalea y cambios anímicos menores; mientras que utilizan el término de desorden disfórico premenstrual (DDPM) para la si458

tuación menos frecuente en que se presentan en la mujer estrés emocional severo y síntomas conductuales premenstruales.15, 16 EPIDEMIOLOGÍA

Normalmente se producen cambios físicos y psicológicos durante el ciclo ovárico en la mujer. No obstante, en un porcentaje de ellas, los síntomas son moderados o severos y las molestias pueden dañar el desarrollo de su vida normal. Son difíciles de diferenciar los cambios patológicos de los puramente fisiológicos, pues sus diferencias no son cualitativas sino puramente cuantitativas. Sólo la persistencia, la recurrencia cíclica y la intensidad de los síntomas permiten establecer el diagnóstico de SPM. Por otra parte, existe mucho solapamiento de los síntomas del SPM con otras afecciones ginecológicas y estas también pueden producir alteraciones psicológicas. Ello explica que 49 % de las pacientes infértiles puede presentar trastornos sexuales y 74,6 % de estas tienen cambios en su estado emocional.13,14,17 Múltiples síntomas, y de naturaleza diferentes, se han descrito en el SPM. Estos incluyen: ansiedad, angustia, depresión e irritabilidad; fatiga; sudoración en las piernas y el abdomen; sensación de distensión y aumento de volumen en las mamas y abdomen; aumento de peso; erupción acneiforme, y dificultad para realizar su trabajo habitual, entre otros síntomas.13,14,17,18 Se ha calculado que 30 a 75 % de las mujeres con ciclos menstruales regulares presenta algún síntoma premenstrual cuando es buscado con cuidado.13-15, 19, 20 Por su parte el DDPM se puede presentar en 3 a 11,3 % de las mujeres.15,21-23 Aproximadamente 30 % de las mujeres con SPM señala la presencia de un síntoma y un grupo menor la presencia de 2 o más de los síntomas del síndrome. Los síntomas pueden ser muy influidos por el estado anímico de la paciente, la expectación sobre su aparición, la influencia social y por otros factores subjetivos. Por otra parte, las pacientes con SPM son más pro-

pensas a presentar alteraciones psicológicas; particularmente, la depresión, la angustia y otros trastornos de la esfera afectiva.13, 24 Crowther, 25 encontró que cerca de 30 % de las mujeres tenía molestias menstruales tan intensa como para solicitar ayuda médica y que 5 a 10 % consideraba que sus síntomas eran severos, molestos y que afectaban su vida normal. Por otra parte, las mujeres con SPM acudían más a la consulta y mostraban una mayor urgencia para acudir durante el período menstrual. Aunque el síndrome puede presentarse en cualquier momento desde la pubertad hasta la menopausia, muchas de las mujeres afectadas refieren que los síntomas empeoran durante los últimos años de la vida reproductiva. 13 Algunos autores consideran que los últimos años de la década de los 20 y los primeros de la década de los 30 son los años más vulnerables y no hallan una tendencia al empeoramiento de los síntomas con la edad.26 Las mujeres con SPM, comparadas con mujeres normales, tienen una mayor frecuencia de antecedentes de uso de píldoras anticonceptivas (91,6 %), de depresión en el posparto (43 %) y de consumo de drogas (48.4 %) y alcohol (39,5 %).13,27 ETIOLOGÍA

Los parámetros del ciclo menstrual y la frecuencia de ciclos ovulatorios son similares en las mujeres con SPM y las mujeres normales. Por el contrario, los síntomas afectivos y los cambios en el estado anímico son más frecuentes en las mujeres con SPM entre los días 11 a 28 del ciclo, mientras que no se relacionan con la fase luteal en las mujeres normales.13,14,17-19,28 No se conoce con exactitud la causa del SPM, pero en su producción intervienen dos factores o requisitos importantes: 1. La presencia de una función ovárica cíclica, y 2. La coexistencia de factores estresantes. Es posible que el síndrome sea consecuencia de una interacción poco conocida aún de la secreción cíclica de las hormonas esteroideas ováricas con los opiáceos endógenos u otros neurotransmisores cerebrales,

las prostaglandinas (PGs), el sistema nervioso autónomo y otras glándulas endocrinas. 15, 29 Al parecer, el ciclismo ovárico crea una vulnerabilidad inicial al síndrome, modulando varios factores endocrinos. Esta vulnerabilidad puede aumentar o disminuir por efecto de varios factores relacionados con la predisposición psicológica a padecerlo, con el estilo de vida estresante de la paciente y posiblemente con otros factores no conocidos. 13, 19 La patogenia de los síntomas del SPM es muy compleja y no se conoce con exactitud. La tensión y el agrandamiento de las mamas son consecuencias de la proliferación del tejido ductal y el edema intralobular, producidos por acción de las hormonas esteroideas sexuales. Por el contrario, los cambios de la conducta, del sueño, del apetito, del estado anímico y de la regulación de la temperatura corporal, posiblemente estén relacionados con los cambios en el sistema de neurotransmisores cerebrales. A continuación se analizan las principales hipótesis que intentan explicar las causas del SPM (cuadro 24.1). Alteración de la relación estrógenos/ progesterona

Se acepta que el SPM está relacionado con los cambios cíclicos en la secreción de Cuadro 24.1. Hipótesis de causas del síndrome premenstrual 1. Alteración de la relación estrógenos/progesterona 2. Retención de líquidos 3. Opiáceos endógenos 4. Déficit de serotonina 5. Déficit o exceso de prostaglandinas 6. Psicógena 7. Hiperprolactinemia 8. Alteraciones tiroideas 9. Alergia a hormonas endógenas 10. Aumento de paratohormona 11. Hipoglucemia 12. Déficit de vitamina B6 13. Alteraciones en intercambio de litio 14. Factor tóxico uterino

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estrógenos y progesterona (P) durante el ciclo ovárico; y se ha sugerido que un déficit absoluto o relativo de P, que disminuye su efecto antagónico de los estrógenos, puede ser la causa del mismo. Sin embargo, la hipótesis de la dominancia estrogénica no se ha logrado demostrar, pues la secreción de P se ha hallado dentro de límites normales en mujeres con SPM.30,31 Aunque no se han podido demostrar diferencias en los niveles de estrógenos y P en pacientes con SPM, sus síntomas tienen relación con la elevación de los niveles de P durante el ciclo menstrual. Esta elevación precede unos 5 a 7 días los síntomas y algunos investigadores la consideran necesaria para que se produzcan los síntomas. Por el contrario, otros investigadores señalan que la caída de los estrógenos puede ser el factor desencadenante de los síntomas.32 En mujeres con SPM, se ha demostrado una disminución del tiempo de latencia entre el pico de LH y la elevación de la P, durante los días que presentan los síntomas, lo que parece indicar la existencia de alteraciones en la respuesta del cuerpo lúteo al estímulo de la LH.33 Algunos metabolitos de la P, como la allopregnenolona y la pregnenolona, tienen efecto sedante sobre la psiquis de la mujer y se pensó que podían participar en la génesis de los síntomas del SPM. Sin embargo, estudios en mujeres con SPM no han podido demostrar relación entre la severidad de los cambios anímicos y de conductas con los niveles plasmáticos de P, allopregnenolona y pregnenolona. Todo parece indicar que la patogenia del SPM es más compleja que el simple déficit de P o de cualquiera de sus metabolitos con efectos ansiolíticos.34, 35 Retención de líquido

Aunque en el período premenstrual puede encontrarse edema en las piernas, no se ha hallado una relación evidente entre los cambios del peso corporal, como expresión de retención de líquidos, y los síntomas del SPM. Por otra parte, no se ha podido demostrar alteración en el sistema renina-an-

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giotensina-aldosterona y los resultados del tratamiento con diuréticos no siempre son satisfactorios.36,37 Disminución de los opiáceos endógenos

Las endorfinas y las encefalinas son los principales péptidos opiáceos endógenos. El estradiol (E2) y la P intervienen en la formación de los opiáceos endógenos, a nivel cortical y en su concentración sanguínea. Los cambios cíclicos de las esteroideas sexuales durante el ciclo ovárico pueden actuar directamente en la síntesis de los opiáceos endógenos en el cerebro y el hipotálamo; o indirectamente a través de la modulación de los neurotransmisores. Es posible que la disminución de los niveles elevados de endorfinas participe en la producción del SPM.38, 39 Estudios en primates han demostrado que los niveles de β-endorfina en los vasos portales hipofisarios son mayores en la mitad de la fase luteal y que caen a valores no detectables al inicio de la menstruación. En mujeres normales, se demuestra un aumento de β-endorfina durante la fase luteal, mientras que en las mujeres con SPM se detecta una disminución significativa de los niveles de β-endorfina durante la fase luteal. Por otra parte, el síndrome puede responder favorablemente a la naltrexona, y la naloxona puede modificar la respuesta de la LH, lo que puede reflejar una caída prematura de los opiáceos endógenos.39,40 Los opiáceos endógenos modulan igualmente la actividad del eje hipotálamohipofisoadrenal. La respuesta del cortisol plasmático (Cs) a la estimulación con hormona liberadora de corticotropina (CRH) y las altas dosis de naloxona es mayor en pacientes con SPM que en las mujeres controles. Es posible que la mayor respuesta del Cs sea consecuencia de una disminución de la inhibición tónica que ejercen los opiáceos endógenos sobre el eje adrenal.41 Como quiera que pueden presentarse llamaradas de calor, similares a las que presentan las mujeres menopáusicas; se ha sugerido que las mujeres con SPM son funcionalmente hipoestrogénica, debido al bloqueo

de los receptores estrogénicos por la P. Este bloqueo de los receptores estrogénicos tal vez actúe indirectamente sobre la concentración de las endorfinas en el SNC, cuya concentración depende de los niveles de estrógenos.42 Déficit de serotonina

Es posible que los cambios en el estado anímico durante la fase luteal estén relacionados con los cambios cíclicos en la actividad serotoninérgica del SNC, al igual que la compulsión para comer.43 Cuando se utilizan dietas que provocan un déficit agudo de triptófano, lo que suprime la síntesis de serotonina, se produce un empeoramiento significativo de los síntomas premenstruales y la irritabilidad se relaciona significativamente con la magnitud del déficit de triptófano. Estos hallazgos sugieren la participación de la serotonina en la fisiopatología del SPM.37,44,45 Se ha señalado que un aumento de la sensibilidad de los neurotransmisores cerebrales, particularmente del sistema serotoninérgico, ante niveles normales de E2 y P circulantes, pudiera participar en la patogenia del SPM.21,46 También se ha investigado la posibilidad de alteraciones en el metabolismo de otras monoaminas neurotransmisoras corticales, que quizás participen en la producción del SPM, como: el ácido 5-hidroxiindolacético, metabolito de la serotonina; el 3-metho-xi-4hidroxifenil-etilenglicol (MHFG), metabolito de la noradrenalina, y el ácido homovalínico (AHV), metabolito de la dopamina. Sin embargo, los resultados de estos estudios no son concluyentes y se necesitan estudios sistemáticos y bien diseñados para aclarar las interrogantes que existen sobre el tema.47 Déficit de prostaglandinas o exceso de sus metabolitos precursores

Se han encontrado niveles bajos de PGE2, PGF2α y de sus metabolitos en el suero de mujeres con SPM, sin variaciones durante la fase folicular y luteal. Por el contrario, los niveles de sus metabolitos precursores están aumentados, como el ácido cis-linoléico

precursor de la PGF2α, la PGE1 y la PGE2. Estos hallazgos sugieren una disminución de la desaturación del ácido cis-linoléico para formar el ácido g-linoléico, reduciéndose así la síntesis de PGE1 y de ácido araquidónico. Algunos investigadores han sugerido la posibilidad de que estas alteraciones en el metabolismo de las PGs sean un factor predisponente del SPM.48,49 Componente psicógeno

Es evidente la estrecha relación del SPM con los trastornos psicológicos, la similitud de sus síntomas, la mejoría con placebos y su relación con el estrés. Estos hechos permiten suponer que el SPM tiene un componente psicógeno en su patogenia y que es posible que el componente psicógeno actúe como un factor o condición predisponente importante. Aumento de la prolactina

Las mujeres con SPM pueden tener niveles más elevados de prolactina (PRL) al final de la fase luteal, comparadas con mujeres sin el síndrome y con los niveles de la fase folicular. No obstante, no se ha podido demostrar ninguna alteración en la liberación de PRL en el SPM y el tratamiento con bromocriptina tiene un efecto inconsistente en la mejoría de los síntomas del síndrome. Alteraciones tiroideas

La hormona tiroestimulante (TSH), la triyodotironina (T3) y la tiroxina (T4), tienen variaciones significativas en mujeres con SPM, comparadas con mujeres controles. La T3 reversa muestra mayores niveles durante la fase luteal, comparados con la fase folicular. Además, es frecuente hallar una respuesta anormal durante la estimulación con hormona tirotrópica (TRH).395 Brayshaw y colaboradores,51 encontraron anormalidad en la función tiroidea en 51 de 54 pacientes con SPM; con hipotiroidismo en 12 de ellas. No obstante, no se ha podido demostrar una relación consistente entre el estado de la función tiroidea y el SPM, pues los resultados de los estudios son contradictorios.

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Alergia a hormonas endógenas

Déficit de vitamina B6

Chessman y colaboradores, 52 hallaron anticuerpos contra la 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP) en una mujer con rash urticariano; pero no se han detectado anticuerpos similares en las mujeres con SPM.

La vitamina B6 actúa como una coenzima importante en la síntesis de neurotransmisores cerebrales, como la dopamina y la serotonina; y en la síntesis de moduladores, como algunas PGs. Como quiera que la dopamina y la serotonina actúan sobre el estado emocional y que estas, al igual que las PGs, se han invocado en el origen del SPM, se ha supuesto que un déficit de piridoxina participe en la patogenia de los síntomas del SPM.

Aumento de paratohormona

El calcio oscila significativamente durante el ciclo menstrual, en mujeres normales y con SPM. Coincidiendo con la elevación de E2 en la parte media del ciclo menstrual, las mujeres con SPM tienen una elevación transitoria de paratohormona (PTH), que parece ser la expresión de un hiperparatiroidismo secundario transitorio en respuesta a las fluctuaciones del calcio. 53 Sin embargo, no se ha logrado precisar la participación de la PTH en la patogenia del SPM.

Alteraciones en el intercambio de litio

Se ha demostrado que existe relación entre el grado de intercambio litio/sodio celular y la severidad de los síntomas en las mujeres con SPM. 55 Sin embargo, el tratamiento del SPM con litio no ha dado los resultados esperados.

Aumento de los niveles de leptina

Factor uterino tóxico

La leptina es un regulador metabólico del eje hipotálamo-hipófisogonadal, que tiene una participación importante en la reproducción humana. Algunos autores han señalado que la concentración de leptina está aumentada en el SPM y que es posible que su aumento esté relacionado con los síntomas psicológicos del síndrome. Sin embargo, no se ha podido demostrar un aumento significativo de la concentración de leptina durante la fase luteal en mujeres SPM, comparados con mujeres controles; ni una relación evidente entre los niveles de leptina, E2 y P.54

Aunque resulta atractiva la posibilidad de la producción de algún factor uterino tóxico relacionado con la menstruación en la patogenia del SPM, ello parece poco probable pues el síndrome continúa produciéndose en pacientes histerectomizadas con ciclismo ovárico conservado. No obstante, Braiden,56 ha comunicado que 73 % de las pacientes con SPM puede mejorar sus síntomas después de una histerectomía.

Disminución de la glucemia

En las pacientes con SPM, es frecuente que se presenten síntomas compatibles con hipoglucemia en los días finales del ciclo menstrual. No obstante, no se han podido demostrar alteraciones en la tolerancia a la glucosa en estas pacientes. Reid,13 considera que los síntomas pueden producirse por un exceso de catecolaminas, aunque en realidad, no existe una explicación satisfactoria para la aparición de estos síntomas.

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CUADRO CLÍNICO

Según Reid,30 el SPM puede presentar cuatro patrones temporales durante la fase luteal (Fig. 24.1). Las mujeres más afectadas pueden tener sólo una semana libre de síntomas durante el mes y en ocasiones se afecta tanto su vida que no pueden volver a su vida normal la semana después de la menstruación. Se han descrito más de 100 síntomas de orden psicológico, físico y conductuales en el SPM. Los más importantes se resumen en el cuadro 24.2. El síndrome puede comenzar con inflamación y sensación de tensión mamaria,

Fig. 24.1. Patrones temporales del síndrome premenstrual. Algunas pacientes presentan los síntomas durante los últimos días de la fase luteal y el inicio de la fase menstrual. Otras tienen síntomas durante toda la fase luteal y el inicio de la menstruación. Algunas pacientes pueden tener varios días de ausencia de síntomas durante la fase luteal. Finalmente, algunas pacientes tienen los síntomas durante toda la fase luteal y durante los días de menstruación.

Cuadro 24.2. Síntomas más frecuentes del síndrome premenstrual A. Síntomas Psicológicos 1. Relacionados con la ansiedad Tensión nerviosa Cambios del estado anímico Irritabilidad Intranquilidad 2. Relacionados con la depresión Síndrome ansioso depresivo Llanto fácil Sensación de soledad Pérdida de la autoestima 3. Otros síntomas psicológicos Cambios en la conducta Aumento o disminución de la libido Pérdida de confianza en su desempeño Rechazo al trabajo y actividades sociales Prefieren permanecer en casa Insomnio Aumento del sueño en forma de siesta Olvido Despreocupación Disminución de la concentración

Distraibilidad Confusión B. Síntomas Físicos Cefalea tensional Cefalea migrañosa Tensión y aumento de volumen mamario Distensión abdominal Edemas periféricos Cólicos abdominales Dolores generalizados o en la espalda Aumento de peso Llamaradas de calor Sudor frío Desmayos Vértigos Náuseas Vómitos Taquicardia Fatiga Aumento del apetito Avidez por los alimentos dulces o salados Aumento del consumo de alcohol

distensión de la parte inferior del abdomen y estreñimiento, durante la fase luteal. Puede producirse un aumento dramático del apetito y es común la preferencia por el chocolate y los alimentos salados. Igualmente, puede aumentar el consumo de alcohol, cigarro y de medicamentos sin prescripción facultativa. La mujer, alterada por sus cambios emocionales, puede dormir más de lo habitual, abandonar sus obligaciones matrimoniales

y cancelar sus compromisos sociales. El deterioro de sus relaciones interpersonales y la ineficiencia para realizar su trabajo le provocan un sentimiento de infelicidad y culpa. Pueden sentirse confundidas, incapaces de concentrarse y con tendencia al olvido. Consideran que tienen el juicio alterado, temen enfrentar situaciones comprometedoras o difíciles y evitan tomar decisiones y conducir automóvil en estos días.57 Algunas mujeres, por el contrario, tienen una explosión

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de energía durante este período y pueden concluir las tareas que tenían relegadas Las mujeres tienen 1,7 a 2,7 veces más depresión que los hombres y existe una indiscutible relación entre la depresión, los cambios hormonales del ciclo menstrual y el SPM.58, 59 La depresión es un síntoma importante del SPM y de otros trastornos ginecológicos. Además, es frecuente el antecedente de episodios depresivos en el SPM. En ambos trastornos se producen alteraciones comunes en los neurotransmisores y muchas de las medidas terapéuticas empleadas en la depresión pueden utilizarse en el SPM.60-63 Golding y colaboradores,64 hallaron que 95 % de las mujeres con SPM tenían antecedente de abuso sexual y que 65 % de ellas tenía alteraciones relacionadas con el estrés postraumático. Sin embargo, 83 % de las mujeres no había comunicado el antecedente a su facultativo. Las mujeres con SPM tienen dificultad para recordar información aprendida, debido a alteraciones en la fase del proceso cognitivo, posiblemente no relacionadas con la memoria.65,66 Pueden producirse cuadros de sudoración similares a los de la menopausia, palpitaciones, escalofríos, cefaleas, sensibilidad a los ruidos y cambios en el hábito intestinal, con diarrea o estreñimiento en los días finales del ciclo. Algunas pacientes pueden quedarse dormidas en horas tempranas de la noche y despertarse en la madrugada sintiéndose llenas de energía e incapaces de volver a dormirse, por lo que trabajan o leen durante toda la noche sólo para sentirse agotadas en la mañana siguiente. Estas alteraciones pueden determinar que cuando se establezca la menstruación duerman más de lo habitual, por el agotamiento que se produce. Algunas mujeres refieren una elevación marcada de la tensión emocional e irritabilidad varias horas antes del inicio de la menstruación, mejorando después del segundo o tercer día de ésta. La menorragia, la dismenorrea o los dolores pelvianos producidos por la endometriosis pueden intensificar o prolongar el SPM. Se ha hallado re-

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lación entre la severidad y la duración de la depresión premenstrual y la severidad de los dolores premenstruales y menstruales. También, pero menos evidente, entre la intensidad de la pérdida menstrual y la depresión premenstrual, aunque no se ha podido precisar la relación causa efecto entre estas alteraciones.43 En ocasiones, los síntomas tienden a asociarse y por tal motivo algunos autores los analizan por grupos. Así, Moos,67 distingue 9 categorías de síntomas(cuadro 24.3). DIAGNÓSTICO

La propia definición del SPM 14 lleva implícita los tres elementos esenciales para su diagnóstico y sin su presencia el diagnóstico del mismo resulta dudoso (cuadro 24.4). Lo esencial en el manejo del SPM es la realización de un diagnóstico correcto y precoz. Debido a que el síndrome no tiene síntomas patognomónicos, es importante establecer la naturaleza de los mismos, descartar su origen orgánico y establecer su relación temporal con el ciclo menstrual; así como, la severidad y la ciclicidad de los síntomas.68,69 No debe confundirse el SPM con algunos síntomas que pueden producirse durante la menstruación, como la dismenorrea y la menorragia. Para ello, es determinante realizar una historia clínica adecuada con un minucioso examen físico y mental, realizar las pruebas necesarias que excluyan las otras posibles causas de los síntomas y un registro prospectivo de los mismos para confirmar su patrón cíclico relacionado con la menstruación.70 Debe investigarse su estilo de vida. En particular, su exposición a factores estresantes en relación con su familia o su trabajo que puedan influir en el síndrome. Los antecedentes psiquiátricos son importantes, ya que muchos síntomas del SPM son del orden psíquico y muchas de las pacientes son etiquetadas de neuróticas. Se recomienda que la paciente lleve un registro de sus síntomas durante algunos meses, pues con frecuencia muchos síntomas no son referidos espontáneamente.71

Cuadro 24.3. Clasificación de los síntomas del SPM según Moos

Cuadro 24.4. Requisitos esenciales para el diagnóstico del síndrome premenstrual

1. Dolor 5. Retención de líquiContracturas muscudos lares Aumento de peso Cefalea Trastornos de la piel Calambres Mamas dolorosas Fatiga Hinchazón o turgencia Dolores generaliza- 6. Afectividad negativa dos Llanto 2. Concentración Soledad Insomnio Desasosiego Olvidos Irritabilidad Confusión Cambios del estado Juicio disminuido anímico Dificultad para con- Depresión centrarse Tensión Distraibilidad 7. Emotividad Accidentes Expresivas Coordinación moto- Ordenadas ra disminuida Acaloradas 3. Cambios en la con- Sentimientos de bienestar ducta Disminución del de- Crisis de energía o acsempeño tividad Permanecen en la 8. Control cama, siesta Sentimiento de sofoPermanecen en casa cación Evitan actividades Dolores torácicos Retintín en los oídos sociales Disminución de la Aceleración del coraeficiencia zón 4. Reacción autonómi- Torpeza Hormigueo ca Visión con puntos cieVértigos gos y borrosa Desmayos 9. No agrupado Sudor frío Cambios de los hábiNáuseas tos alimentarios Vómitos Llamaradas de calor

Los síntomas tienen una relación temporal con la menstruación. Es decir, están presentes durante la fase luteal y ausentes durante la fase folicular del ciclo Es un fenómeno repetitivo. Es decir, se presenta todos los meses aunque puede variar su intensidad Existe un componente de severidad en su definición. En otras palabras, los síntomas deben ser lo suficientemente severos como para interferir la vida normal de la paciente

El modelo creado por Reid,13 es excelente para ello, aunque pueden utilizarse modelos similares al que se muestra en el cuadro 24.5. Son notables las diferencias en los síntomas del SPM cuando se lleva un registro prospectivo de los mismos y cuando son referidos retrospectivamente por las pacientes.13,72,73 El registro de los síntomas es im-

portante para la valoración de su presentación temporal y para conocer la magnitud de la afectación que produce en la vida familiar, social y laboral de la paciente, aspectos esenciales en el diagnóstico del SPM.68,74 Debe realizarse un examen ginecológico cuidadoso para descartar las posibles causas orgánicas que expliquen los síntomas de las pacientes. El dolor pelviano premenstrual, la dismenorrea y la menorragia habitualmente no forman parte del síndrome y debe buscarse una causa orgánica de estas alteraciones. En toda mujer con sospecha de SPM, es recomendable la realización de un estudio de la función tiroidea y descartar la posibilidad de una hiperprolactinemia. Los síntomas afectivos, como la irritabilidad, la depresión, la angustia y la ansiedad, no son específicos del SPM. De hecho, 50 % de las mujeres que buscan tratamiento por SPM tienen en realidad trastornos psiquiátricos generalizados, cuyos síntomas pueden empeorar con la menstruación.75 Las pacientes con trastornos afectivos durante todo el mes, con frecuencia agravados durante el período luteal, no cumplen los criterios temporales de SPM y es más probable que padezcan de trastornos afectivos crónicos. Si se presentan trastornos emocionales severos y conductas violentas o psicóticas, la paciente debe valorarse adecuadamente con un psiquiatra. Igualmente, las pacientes con síntomas afectivos oscilantes o temporales que no se relacionan con la fase luteal deben ser evaluadas psiquiátricamente para descartar alteraciones afectivas cíclicas.

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Cuadro 24.5. Calendario de registro de los síntomas del síndrome premenstrual Fecha Día del ciclo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Menstruación SÍNTOMAS Psíquicos Tensión nerviosa Cambios anímicos Depresión Ansiedad Irritabilidad Intranquilidad Llanto Soledad Insomnio Olvido Despreocupación Distraibilidad Confusión Físicos Cefaleas Tensión y aumento mamas Distensión abdominal Edemas periféricos Cólicos abdominales Dolores Llamaradas de calor Sudor frío Desmayos Vértigos Náuseas Vómitos Taquicardia Fatigas Hinchazón manos y pies Cambios en la conducta Aumento del apetito Aumento del consumo de alcohol Aumento o disminución de la libido Avidez por los alimentos dulces o salados Rechazo al trabajo y actividades sociales Prefieren permanecer en casa Pérdida de confianza en su desempeño Otros Síntomas Peso (Kg) Temperatura basal ( oC) Medicamentos Situaciones estresantes

0 Ninguno 1 Ligero (no interfiere sus actividades) 2 Moderado (interfieren sus actividades) 3 Severo (incapacitante, impide la realización de sus actividades)

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Aunque muchas pacientes cumplen el criterio temporal de SPM, sus síntomas son ligeros y no afectan su estilo de vida. No obstante, estas pacientes, aunque no cumplen el criterio de severidad exigido para el diagnóstico de SPM, pueden ser beneficiadas con las medidas terapéuticas del mismo. Solo las pacientes que se mantienen libres de síntomas durante la fase folicular y durante la fase luteal tienen síntomas lo suficientemente severos como para interferir su vida normal cumplen los criterios diagnósticos del SPM. Es característico del síndrome la existencia de al menos 1 semana libre de síntomas durante la fase folicular de cada ciclo, lo que lo diferencia de los trastornos psiquiátricos crónicos.19, 75 Se han utilizado varios cuestionarios y pruebas psicológicas para evaluar a la paciente con SPM durante la fase folicular y la fase luteal del ciclo menstrual, con el objetivo de poder distinguir la presentación temporal y comparar los síntomas, basándose en la diferencia del punteo en ambas fases del ciclo ovárico. Las pruebas más utilizadas son el cuestionario de estrés menstrual de Moos,67 la escala de Steiner y colaboradores, 77 y el formulario premenstrual de Halbreich y colaboradores.76 Además, se han aplicado con el mismo objetivo inventarios y pruebas psiquiátricas menos específicas, como la escala del estado de ansiedad de Spielberger, la escala de analogías visuales, el inventario de depresión de Beck, y el inventario multifacético de personalidad de Minnesota, entre otras pruebas.13,14,19 Finalmente, se han usado métodos prospectivos en el que la paciente hace un inventario diario de sus síntomas, sin un cuestionario preestablecido. No obstante; este procedimiento ha sido poco utilizado por ser más molesto para la paciente, por registrar menos síntomas y por ser más difíciles de evaluar por el médico.19

TRATAMIENTO

Varias medidas terapéuticas se han utilizado en el SPM, con resultados variables

y difíciles de evaluar, ya que puede obtenerse una respuesta favorable incluso con la utilización de placebos. 67,78 Hay que ser cuidadoso con la administración durante la fase luteal de medicamentos que estén contraindicados en el embarazo, pues pueden producir anomalías fetales si este ocurre. A continuación se analizan las principales medidas terapéuticas utilizadas en el SPM. En el cuadro 24.6 se muestran los medicamentos recomendados según la sintomatología predominante en la paciente con SPM. Educación

Puesto que los resultados del tratamiento del SPM son contradictorios, resulta de gran utilidad educar a la paciente sobre su naturaleza benigna y ayudarla o convivir con este. Muchas mujeres se sienten frustradas por la poca atención que le prestan algunos facultativos, lo que les puede generar sentimientos de temor y culpa. Sin una explicación satisfactoria de sus síntomas psicológicos, la paciente puede llegar a pensar que puede perder la razón y lesionarse su confianza y autoestima. La paciente debe Cuadro 24.6. Tratamiento farmacológico del síndrome premenstrual Síntoma

Recomendación

Mastalgia

Aceite de primrose, danazol, bromocriptina

Retención de líquidos (Aumento de peso > 1,4 Kg) Sensación de turgencia (Aumento de peso < 1,4 Kg) Ansiedad, depresión y síntomas afines

Aceite de primrose, diuréticos, danazol

Molestias generales

Danazol, Gn-RHa

Aceite de primrose, danazol, bromocriptina Alprazolam, danazol, Gn-RHa, ácido mefenámico

Tomado de: Smith S and Schiff I. The premenstrual syndrome: diagnosis and management. Fertil Steril 1989; 52:527. Gn-RHa: análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas

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interiorizar que sufre un trastorno que no es creado por su mente y que es de naturaleza benigna, aunque complejo y no bien conocido. Aunque es probable que una afectividad alterada contribuya a un mayor informe de síntomas en las hojas de registro, 70 llevar un registro de los mismos durante al menos dos meses no sólo es útil para diagnosticar el síndrome, sino que pone en evidencia su naturaleza cíclica, su predictibilidad y su relación con el ciclo ovárico. 72 La predictibilidad de los síntomas del SPM permite a la paciente preparar y organizar su vida familiar, laboral y social en relación con las fases de su ciclo menstrual. Es importante que se reduzcan las situaciones estresantes, sobre todo en el período en que anticipadamente se conoce puede presentarse el SPM. Para ello es necesario modificar el estilo de vida de la paciente. Para sobreponerse al estrés son útiles los ejercicios de relajación, el hipnotismo, la meditación y otras medidas para combatirlo. La comprensión y el apoyo en el medio familiar son determinantes en el tratamiento del SPM. En general, la educación implica una verdadera terapia conductual y cognitiva, con elementos de entrenamiento en relajación, guías nutricionales, recomendaciones higienodietéticas y sobre el estilo de vida; así como, entrenamiento en su reafirmación y consejos sobre el manejo de los hijos.73 Ejercicios físicos

Se ha comunicado que el ciclo menstrual y la práctica de ejercicios físicos pueden influir sobre la frecuencia cardiaca y el estado de ánimo de forma independiente y de manera diferente. Las mujeres que hacen ejercicios físicos tienen menor elevación del ritmo cardíaco durante las situaciones estresantes que las que no hacen ejercicio; sin embargo, tienen mayores fluctuaciones anímicas que las que no hacen ejercicios.74 Los ejercicios físicos aeróbicos usualmente no mejoran los síntomas psíquicos del SPM. No obstante, tienen un efecto general

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beneficioso sobre la salud y pueden mejorar algunos síntomas físicos del síndrome. El ejercicio excesivo y los entrenamientos deportivos, capaces de producir amenorrea, no son recomendables por el hipoestrogenismo que ocasionan; a pesar de la mejoría de los síntomas que puede producirse al desaparecer el ciclismo ovárico. 72 La cantidad de ejercicios aeróbicos, en contraste con su intensidad, puede mejorar los cambios en el apetito, la retención de líquidos y las reacciones autonómicas.79 Dieta

Es recomendable una dieta balanceada, adecuada en proteínas, carbohidratos complejos y fibras. La dieta debe ser baja en grasa y en carbohidratos con alto contenido calórico. La reducción de la ingestión de sal y de carbohidratos refinados puede mejorar los edemas y los síntomas de hipoglucemia funcional, respectivamente. El té, el café y los refrescos de cola, por su contenido en xantinas, pueden producir insomnio y aumentar la irritabilidad y la tensión nerviosa. Debe evitarse el consumo de cafeína y adicionarse suplementos vitamínicos. 72 Igualmente, debe evitarse el consumo de alcohol, drogas y medicamentos no indicados por el médico. La ingesta excesiva de alimentos se asocia a alteraciones en el apetito, mayor retención de líquidos y a reacciones autonómicas. Estudios en mujeres normales han demostrado que una ingestión excesiva de carbohidratos puede tener un efecto adverso sobre la afectividad y dificultar la realización de sus actividades normales. Por otra parte, la disminución de la ingestión de proteínas se ha asociado a un mayor porcentaje de mujeres con sensación de bienestar durante la menstruación.79 Se ha hallado que 80 a 90 min después de la ingestión de algunas bebidas ricas en carbohidratos, capaces de aumentar los niveles de triptófano, puede mejor la depresión, el mal humor, la confusión mental, la memoria para recordar palabras y la avidez por los carbohidratos en las pacientes con SPM.80

Aceite de primrose

La administración de aceite de primrose (hierba perenne de la familia de las Primuláceas) con alto contenido de precursores metabólicos de las PGs, como el ácido cis-linoléico y γ-linoléico, puede mejorar los síntomas en 62 % de las pacientes con SPM. Se ha utilizado este aceite en dosis de 1,5 a 2 g dos veces al día durante la fase luteal o durante todo el ciclo en caso necesario. Su utilización puede producir rash cutáneo y molestias gastrointestinales. Diuréticos

Los diuréticos pueden utilizarse para mejorar los síntomas relacionados con la retención de líquidos en el SPM. Son más útiles en pacientes que tienen un aumento premenstrual de peso mayor que 1,4 Kg, relacionado con la retención de líquidos. Sin embargo, los resultados de su utilización son contradictorios y no uniformes. La espironolactona en dosis de 100 mg diarios, desde el día 14 del ciclo hasta el primer día de la próxima menstruación, puede mejorar la irritabilidad, la depresión, la sensación de calor, la sudoración, la tensión de las mamas y la exagerada avidez por los alimentos.81 También se han utilizado los diuréticos tiazídicos. La metolazona en dosis de 1 a 5 mg diarios, administrada una semana antes de la menstruación, puede mejorar la irritación, el nerviosismo, la ansiedad, la depresión y otros síntomas psíquicos; así como, los edemas, el aumento de peso, y la distensión abdominal y mamaria.19 Antidepresivos y tranquilizantes

Los antidepresivos se encuentran entre los medicamentos de elección en el tratamiento del SPM, particularmente los inhibidores de la recaptación de la serotonina, pues son efectivos, bien tolerados y tienen pocos efectos secundarios.10,16,37,82-84 El alprazolam, un psicofármaco derivado de la benzodiazepina con efecto ansiolítico y relajante de la musculatura lisa, ha sido ampliamente utilizado en el tratamien-

to del SPM. En dosis de 0.25 a 4 mg diarios durante la fase luteal, puede mejorar la severidad de la tensión nerviosa, los cambios del estado anímico, la irritabilidad, la depresión, la ansiedad, la fatiga, la sensación de soledad, las crisis de llanto, la distensión abdominal, la preferencia por los alimentos dulces y las cefaleas. El medicamento no es efectivo en el tratamiento del aumento de peso, los edemas, la tensión mamaria, los vértigos, la aceleración del ritmo cardíaco, la confusión mental, el insomnio, el aumento del apetito, los dolores en la espalda, ni los dolores generalizados. El medicamento está contraindicado en pacientes alcohólicas y debe evitarse el consumo de alcohol durante su uso.72,81,85,86 Los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina son más efectivos que los que actúan como inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina. La fluoxetina, inhibidor de la recaptación de serotonina, en dosis de 20 a 60 mg diarios puede mejorar los síntomas de tensión, irritabilidad y disforia. Los efectos colaterales (ansiedad, nerviosismo, somnolencia, insomnio, astenia, temblor, sudoración, anorexia, náusea, diarrea y mareos) son significativamente mayores con las dosis de 60 mg diarios.15,87-90 El inicio de la acción de los inhibidores de la recaptación de serotonina es más rápido en las mujeres con SPM, lo que permite realizar un tratamiento intermitente o limitado a la fase luteal del ciclo menstrual.23,91 Los tranquilizantes pueden ser útiles, aunque algunas mujeres se quejan de que le producen somnolencia y no le mejoran los síntomas. No obstante, las mujeres muy ansiosas, irritable y con insomnio pueden mejorar mucho con tranquilizantes indicados por la noche.72 También se han utilizado otros medicamentos con resultados superiores a los obtenidos con un placebo como la sertralina, con acción inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina, en dosis de 80 mg diarios. Antidepresivos noradrenérgicos, como la desipramina en dosis de 110 mg diarios y parasimpaticolíticos, como la metilescopolamina.92,93 Debe tomarse en cuenta que

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los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, con excepción del clorhidrato de sertralina, pueden producir hiperprolactinemia, con el riesgo de galactorrea, amenorrea y osteoporosis. 94 Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa)

El tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa) parece el procedimiento más efectivo en pacientes con SPM severo. Los análogos son más eficaces en la mejoría de los síntomas físicos que dependen del ciclismo ovárico, como la tensión e hinchazón de las mamas, que para aliviar los trastornos afectivos del síndrome. Se ha utilizado el acetato de leuprolina en el tratamiento del SPM, en dosis de 50 a 100 µg s.c. diario hasta alcanzar valores menopáusicos de E2 y eliminar el ciclismo ovárico, manteniendo el tratamiento durante 3 meses. No obstante, los análogos por vía intranasal y particularmente el acetato de leuprolina de depósito, en dosis de 3,75 mg por vía i.m. mensual, es más aceptado por la paciente.95, 96 Se recomienda usar los Gn-RHa asociados a pequeñas dosis de estrógenos, otros sexoesteroides anabólicos o paratohormona, para evitar la osteoporosis que son capaces de producir.37,97-103 Danazol

La interrupción del ciclismo ovárico con danazol puede mejorar los síntomas en el 50 % de las pacientes con SPM. El danazol, en dosis de 100 a 400 mg diarios durante 2 a 3 meses, puede mejorar la irritabilidad, la ansiedad, la letargia, la afectividad negativa, la retención de líquido, los cambios en la conducta y las molestias mamarias. La dosis de 200 mg diarios durante todo el ciclo, o desde el inicio de los síntomas hasta la menstruación, pueden ser efectivas y tienen pocos efectos secundarios.104,105 Un período libre de síntomas puede ser útil para que la mujer pueda recuperar su autoconfianza y disminuya su temor de padecer una enfermedad mental.

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Debe advertirse a la mujer que cuando se usan dosis de danazol menor o igual que 200 mg diarios puede producirse ocasionalmente el embarazo y es recomendable utilizar un método anticonceptivo para evitar la realización del aborto, debido a los efectos teratogénicos y la virilización de los fetos hembras que puede producir el medicamento. Cuando se utilizan dosis de 400 mg diarios de danazol la posibilidad de ovulación es menor que 1 %, pero aumenta los efectos secundarios. El tratamiento intermitente con dosis bajas del medicamento disminuye los efectos secundarios, pero es menos efectivo que los esquemas continuos con dosis similares.104-106 Inhibidores de las prostaglandinas

Los inhibidores de las PGs, como la indometacina, pueden ser útiles en algunas mujeres con dolores pelvianos molestos y dismenorrea. Pueden incluso mejorar otros síntomas cuando se usan de forma regular durante 7 a 10 días antes de la menstruación, como la tensión emocional, la irritabilidad, la depresión, los dolores abdominales, la cefalea, la distensión abdominal, los cambios en el apetito, las molestias mamarias y la avidez por los alimentos. Son más efectivos en mujeres que tienen dismenorrea y no se recomienda su uso continuo por sus efectos tóxicos hematológicos, renales y neurológicos. Además, tienen efectos secundarios, que incluyen: trastornos gastrointestinales; náuseas; diarrea, y rash. Agonistas dopaminérgicos

No se ha probado que la hiperprolactinemia produzca un SPM. No obstante, se han usado agonistas dopaminérgicos en su tratamiento, aunque con resultados contradictorios. La bromocriptina en dosis de 1,25 a 7,5 mg diarios, durante la fase luteal del ciclo menstrual, puede aliviar el dolor y las molestias mamarias. En algunas pacientes, mejora la distensión abdominal, la ansiedad, la depresión, la irritabilidad y el insomnio. Es probable que los agonistas dopaminérgicos estén más indicados en las pacientes con SPM e hiperprolactinemia, galactorrea y/o molestias mamarias.19

El maleato de lisurida se ha utilizado con buenos resultados para aliviar la mastalgia premenstrual, en dosis de 0,2 mg diarios por vía oral durante 2 meses.107 Progesterona (P)

Durante mucho tiempo la P fue el medicamento más utilizado en el tratamiento del SPM. Se ha señalado que si el SPM se debe a un predominio de la acción estrogénica, el tratamiento con progestágenos o anticonceptivos hormonales orales debería mejorar consistentemente sus síntomas. Además, la elevación moderada de los niveles plasmáticos de P, unos 20 a 40 ng/mL, puede tener un efecto tranquilizante sobre la mujer; mientras que las concentraciones mayor que 40 ng/mL pueden tener un efecto hipnótico.19 Sin embargo, a pesar de lo anteriormente expuesto, la P en dosis de 100 a 400 mg diarios, en supositorios rectales o vaginales durante la fase luteal del ciclo, no tiene una eficacia mayor que los placebos en la mejoría de los síntomas del SPM. Lo mismo sucede con la P micronizada en dosis de 300 mg diarios por vía oral.19, 85, 108, 109 Algunos investigadores han obtenido mejoría de algunos síntomas relacionados con la ansiedad y la irritabilidad, utilizando supositorios vaginales de 200 mg de progesterona 2 veces al día.110,111 Estrógenos y anticonceptivos

Se ha señalado que la administración de estrógenos durante la menstruación mejora la cefalea migrañosa asociada a esta. Los estrógenos por vía transdérmica en dosis de 100 a 200 µg 2 veces/semana, asociados a 5 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona, o 10 mg diarios de dihidrogesterona, desde el día 17 al 26 del ciclo, pueden suprimir el ciclismo ovárico y mejorar los síntomas del SPM.112 Los pocos estudios realizados con anticonceptivos en el SPM han demostrado un empeoramiento de los síntomas con el uso de los mismos. Parece oportuno señalar que los anticonceptivos usados contenían mestranol en dosis de 75 a 80 mg y que no se ha investigado sistemáticamente la efectividad

de los anticonceptivos con dosis bajas de estrógenos o minipíldoras. No obstante, existe la impresión de que los anticonceptivos no modifican o empeoran los síntomas del SPM y que si la paciente está utilizando algún anticonceptivo hormonal es recomendable cambiarlo o suspender su utilización.113, 114 Gunston,115 utilizó la noretistestosterona en pacientes con SPM que necesitaban una medida anticonceptiva y encontró una mejoría significativa de los síntomas en las pacientes que usaban noretistestosterona, comparadas con las que utilizaban otros anticonceptivos orales. Vitamina B6

La vitamina B6 se ha utilizado en el tratamiento del SPM con resultados contradictorios y en dosis de 50 a 500 mg diarios durante la fase luteal o en forma continua. Abraham,116 utilizó con resultados satisfactorios 500 mg de piridoxina en forma continua durante 3 ciclos menstruales consecutivos. No obstante, esta investigación ha sido muy criticada desde el punto de vista metodológico. Desde que se señaló la producción de ataxia y neuropatía sensitiva periférica con el uso prolongado de dosis elevadas de piridoxina, se ha abandonado su utilización en el SPM. Aunque la intoxicación con vitamina B6 fue descrita con dosis de 2 g diarios durante 2 a 4 meses, puede producirse incluso con dosis de 100 a 200 mg diarios. Dado sus pobres resultados y la posibilidad de efectos tóxicos no es recomendable el uso de la vitamina B6 en el tratamiento del SPM.19,117,118 Otros medicamentos

El motrín en dosis de 800 mg puede ser útil en el tratamiento de los cólicos abdominales, la cefalea y los dolores generalizados.19 La vitamina D y el calcio pueden mejorar la migraña menstrual, los trastornos emocionales y los síntomas físicos del SPM.37,119,120 Un suplemento de magnesio puede ser útil para aliviar síntomas del SPM, como la cefalea migrañosa, la sensación de hinchazón y los edemas121 Algunos autores,122,123

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han logrado mejorar los síntomas del SPM con la administración de 20 mg diarios de un extracto de la fruta del Vitex agnus castus durante 3 ciclos menstruales. El mifepristone124 y el carbonato de litio se han utilizado en el tratamiento del SPM, pero los resultados son desalentadores.19,125 Ovariectomía

Algunos autores consideran que la ovariectomía puede tener indicación en mujeres muy afectadas por el SPM y una vez que se ha demostrado una mejoría de los síntomas con la inhibición del ciclismo ovárico. Según Reid,13 después de la ovariectomía, el tratamiento de reemplazo hormonal con estrógenos no provoca la reaparición de los síntomas del SPM. No obstante, cuando se asocian progestágenos pueden aparecer los mismos, por lo que es recomendable realizar al mismo tiempo la histerectomía para evitar la necesidad de utilizar progestágenos en el tratamiento de reemplazo hormonal.

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