Interacciones y metabolismo de los fármacos: farmacogenética

Seminario Práctico nº 3

Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Terapéutica

Seminario Práctico Nº 3

INTERACCIÓNES Y METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS: FARMACOGENÉTICA.Objetivo.Se trata de adquirir conciencia sobre la relevancia clínica de las interacciones y metabolismo de los fármacos, así como de la gran variabilidad individual de los efectos y reacciones adversas a los mismos. A través del análisis y solución de una serie de problemas, el alumno debe ser consciente de que en su futura práctica clínica es posible que pueda personalizar la prescripción de medicamentos en cada paciente, según su perfil farmacogenético (citocromos P450; CYP). 1) La ordenada de la figura 1 representa las concentraciones plasmáticas de ciprofloxacino en mg/l; la abscisa representa los tiempos, en horas, en los que se tomaron muestras de sangre venosa de 12 sujetos voluntarios sanos. En el tiempo 0 se tomó la primera muestra y acto seguido, un grupo de 6 voluntarios tomó un comprimido de ciprofloxacino y otro grupo tomó el mismo comprimido de ciprofloxacino junto con otro de sulfato ferroso.

Cuestiones.a) Describa el tipo de medicación y las situaciones clínicas en las que se administra. b) Interprete las gráficas y las unidades utilizadas, así como el tipo de interacción. c) Deduzca las consecuencias clínicas de esta interacción farmacológica.

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2) La figura 2 es una representación de las concentraciones plasmáticas de paracetamol con respecto al tiempo. A un voluntario sano adulto se le administró una cápsula de paracetamol de 650 mg por vía oral, y se le extrajeron muestras de sangre venosa a las horas indicadas en la abscisa, para analizar la concentración plasmática del fármaco. Una semana después se repitió la administración de paracetamol, pero esta vez el voluntario había tomado un comprimido de propantelina. Se tomaron de nuevo muestras de sangre para analizar los niveles plasmáticos de paracetamol.

Cuestiones.a) Identifique las características del paracetamol y la propantelina. b) Interprete las gráficas y comente el significado de sus unidades. c) Comente el tipo de interacción observada y deduzca las consecuencias clínicas de la misma.

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3) La figura 3 muestra una situación experimental parecida a la del punto 2. Aquí el voluntario ha tomado la primera semana paracetamol solo y la segunda semana metoclopramida y, a la media hora, paracetamol.

Cuestiones.a) Del problema 2 sabemos lo que es el paracetamol pero no la metoclopramida; descríbala. b) Interprete las dos gráficas. Convierta los mg/l de la ordenada en mg/ml y en mmol/l. c) Comente el tipo de interacción observada y las consecuencias clínicas de la misma.

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4) La figura 4a representa el % de evacuación del contenido gástrico con respecto al tiempo, en un sujeto que recibe una “comida prueba” en dos condiciones experimentales diferentes: la primera semana se le administra suero salino por vía intravenosa, y la segunda semana (período de “lavado”) se le administra diacetilmorfina intravenosa media hora antes de darle la tal comida. La figura 4b muestra los niveles de paracetamol en el mismo sujeto, en muestras de sangre tomadas al mismo tiempo que se hizo el estudio de la comida (el paracetamol se administró junto con la comida). Las abscisas representan el tiempo en minutos después de la ingestión de la comida y el paracetamol.

Cuestiones.a) Analice el protocolo experimental y las unidades utilizadas en ambas gráficas. b) Defina los efectos farmacológicos de la diacetilmorfina. c) Interprete el efecto sobre la evacuación gástrica de alimento cuando, antes de la comida, se administró diacetilmorfina (gráfica 4a). d) Analice el efecto sobre la absorción de paracetamol, cuando éste se administró con la comida después de la diacetilmorfina. e) Extraiga las consecuencias clínicas de esta interesante interacción farmacológica.

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5) En su parte superior, la figura 5 representa las concentraciones en sangre total de la ciclosporina A con respecto al tiempo (días). La dosificación de la ciclosporina A (mg/día) con respecto al tiempo se ilustra en la gráfica inferior, en donde también aparece la administración de rifampicina durante los días 1 y 2 de tratamiento.

Cuestiones.a) Identifique las propiedades de la ciclosporina A y de la rifampicina así como el contexto clínico en el que se utilizan. b) ¿Por qué es conveniente determinar los niveles sanguíneos de ciclosporina A? c) Interprete el descenso brusco de los niveles circulantes de ciclosporina A cuando se administra rifampicina, así como el aumento de las dosis de ciclosporina A. ¿Por qué el aumento de la dosis no eleva los niveles circulantes de la ciclosporina A? d) Analice el significado de la lentitud de la recuperación de los niveles de ciclosporina A, a pesar de la retirada de la rifampicina. e) Extraiga las consecuencias clínicas de esta importante interacción.

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6) En la parte superior de la figura 6 se representan los niveles plasmáticos de la simvastatina con respecto al tiempo, en sujetos previamente tratados con itraconazol o con placebo. En la parte inferior de la figura se representan los niveles plasmáticos de pravastatina con respecto al tiempo. En las figuras se dan los cambios de los parámetros farmacocinéticos más importantes en sujetos tratados con itraconazol o con placebo.

Cuestiones.a) Identifique las características de los fármacos utilizados. b) Explique en este experimento el protocolo experimental y las unidades de las gráficas. c) Analice la interacción farmacológica responsable de la drástica elevación de los niveles plasmáticos de simvastatina en sujetos tratados con itraconazol, y encuentre las razones que explican el hecho de que no haya cambios en los niveles plasmáticos de pravastatina. d) ¿Cuál es el riesgo clínico de la interacción itraconazol-simvastatina? ¿Qué fármaco se manejaría mejor en la clínica, la simvastatina o la pravastatina? ¿Por qué?

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7) La figura 7 muestra un curioso experimento realizado en 267 miembros de 53 unidades familiares completas, a las que se administró 10 mg/kg de peso de isoniazida. La ordenada representa el número de sujetos que tenían una determinada concentración de isoniazida (abscisa), 6 horas después de la ingestión oral del fármaco.

Cuestiones.a) Trace el perfil farmacológico y toxicológico de la isoniazida, así como el de su metabolismo. b) Describa la gráfica e interprete por qué hay, al menos, dos poblaciones de sujetos con muy distintos niveles plasmáticos de isoniazida. c) Deduzca la relevancia clínica de esta observación.

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