Sofocos y sudoración nocturna en la menopausia: ¿dónde nos encontramos? D. F. Archer, D. W. Sturdee*, R. Baber†, T. J. de Villiers‡, A. Pines§, R. R. Freedman**, A. Gompel††, M. Hickey‡‡, M. S. Hunter§§, R. A. Lobo***, M. A. Lumsden†††, A. H. MacLennan‡‡‡, P. Maki§§§, S. Palacios****, D. Shah††††, P. Villaseca‡‡‡‡ y M. Warren§§§§ Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA, USA; *Solihull Hospital, UK; †Sydney Medical School, The University of Sydney, Australia; ‡Panorama Medi Clinic, Parow, South Africa; §Ichilov Hospital, Tel Aviv, Israel; **Behavioral Medicine Laboratory, Departments of Psychiatry and Behavioral Neurosciences and Obstetrics and Gynecology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI, USA; ††Université Paris Descartes, APHP, Hôtel-Dieu, Paris, France; ‡‡University of Melbourne and the Royal Women’s Hospital, Melbourne, Australia; §§Department of Psychology (at Guy's), Institute of Psychiatry, King's College London, London, UK; ***Columbia University, New York, NY, USA; †††University of Glasgow, UK; ‡‡‡Discipline of Obstetrics & Gynaecology, The University of Adelaide, Australia; §§§Departments of Psychiatry & Psychology, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA; ****Palacios Institute of Woman’s Health, Madrid, Spain; ††††

Gynaecworld, Mumbai, India; ‡‡‡‡Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago,

Chile; §§§§Departments of Obstetrics & Gynecology and Medicine, Columbia University, New York, NY, USA

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RESUMEN Objetivo Visión general de los conocimientos actuales sobre la etiología y el tratamiento de los síntomas vasomotores en mujeres posmenopáusicas. Materiales y métodos Diversos especialistas reconocidos en el campo de la menopausia han contribuido con una evaluación breve de su área de interés; los textos se integraron y coordinaron para elaborar el artículo final. Resultados En todo el mundo, las mujeres experimentan síntomas vasomotores cuando inician y cursan la transición a la menopausia. Los síntomas vasomotores, específicamente los sofocos, son causados por un estrechamiento de la zona termoneutra cerebral. Este efecto, aunque está relacionado con la disminución de los estrógenos, está más relacionado con cambios en los neurotransmisores del sistema nervioso central. En las mujeres sintomáticas, también está alterada la reactividad vascular periférica. La terapia de reemplazo estrogénico es el tratamiento más eficaz para los sofocos. Entre las otras intervenciones que se han investigado, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina y la gabapentina han demostrado más eficacia que el placebo. El monitoreo objetivo de los sofocos indica una importante mejoría con la terapia de reemplazo hormonal y, en contraste, un cambio pequeño o nulo cuando se usa un placebo. Estos datos sugieren que la evaluación subjetiva de las respuestas al tratamiento de los síntomas vasomotores produce datos inexactos. Recientemente, los sofocos se han asociado a un aumento del riesgo cardiovascular y a una incidencia más baja de cáncer de mama, pero estos datos necesitan confirmarse. Conclusiones Los síntomas vasomotores son experimentados por mujeres de todos los grupos étnicos. Son causados por cambios en el sistema nervioso central asociados al descenso estrogénico y su mejor tratamiento es la terapia de reemplazo hormonal. El monitoreo objetivo de los sofocos indica que el placebo tiene escaso o nulo efecto en su mejoría. Las evaluaciones subjetivas de los sofocos en los ensayos clínicos pueden resultar inexactas si se consideran las mediciones objetivas de la frecuencia de los sofocos. Basándose en informes preliminares, las mujeres que experimentan sofocos presentan un mayor riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular y una menor incidencia de cáncer de mama.

INTRODUCCIÓN

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Los sofocos son ampliamente reconocidos por las mujeres y los médicos en muchos lugares del mundo como el síntoma más característico y problemático del climaterio1,2. Se hace referencia a ellos y a la sudoración nocturna (SN) con el término síntomas vasomotores (SVM), a causa de la reactividad vascular, con una vasodilatación inicial notable y posterior vasoconstricción. Aún no se han establecido los mecanismos precisos implicados en la génesis de los sofocos, pero el síntoma se considera una consecuencia de la alteración del mecanismo de regulación de la temperatura en el hipotálamo, desencadenada por una disminución de las concentraciones de estrógenos después de la estimulación estrogénica previa. Se acepta que la terapia de reemplazo hormonal (TRH), con estrógenos solos o combinados con progestágenos, es el tratamiento más eficaz. Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs, de sus siglas en inglés) con acciones antiestrogénicas, como tamoxifeno y raloxifeno, también pueden ocasionar sofocos que pueden ser especialmente molestos en las mujeres tratadas por cáncer de mama3. Aunque después de la publicación de los estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WIH)4,5 han surgido preocupaciones sobre la seguridad de la TRH —motivo por el que pacientes y médicos perdieron confianza en los méritos de la TRH—, sigue siendo este el tratamiento más eficaz de los SVM y, para muchas mujeres, una forma segura y sencilla de mejorar su calidad de vida6,7. Los sofocos pueden producirse en cualquier momento del día o la noche, de modo espontáneo o desencadenados por diversas situaciones comunes, como vergüenza, un cambio repentino de la temperatura ambiente, estrés, consumo de alcohol, cafeína o cualquier bebida caliente. Las características subjetivas son individuales y variables, pero suelen empezar con una sensación súbita de calor, que a menudo se acompaña de sudor, cierto enrojecimiento de la piel y, a veces, palpitaciones. Por lo general, empiezan en la parte superior del cuerpo y se extienden hacia arriba o abajo, y rara vez a todo el cuerpo. La duración percibida de cada episodio de sofoco se encuentra entre 30 segundos y 60 minutos, con un promedio de entre 3 y 4 minutos1. Los sofocos persisten durante más de un año en la mayoría de las mujeres, con una duración media ¿¿¿??? de los síntomas de aproximadamente 4 años. Algunas mujeres experimentan sofocos incluso durante 20 años o más después del último episodio de sangrado menstrual2.

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La repercusión de los sofocos en la calidad de vida puede ser considerable y a menudo se infravalora. El trastorno puede interferir en las actividades laborales y cotidianas, así como en el sueño, con la consiguiente fatiga, pérdida de concentración y síntomas de depresión, todo lo cual puede dificultar la vida familiar así como el funcionamiento sexual y las relaciones de pareja. El objetivo de este documento es resumir los conocimientos actuales y promover una mayor conciencia de los síntomas vasomotores como manifestación distintiva de la menopausia y una de las causas fundamentales de la disminución de la calidad de vida de las mujeres de muchos lugares del mundo.

INCIDENCIA EN EL MUNDO Los síntomas vasomotores se presentan en todas las regiones del mundo, aunque su prevalencia y la demanda de tratamiento difieren ampliamente entre mujeres de origen étnico y procedencia cultural diferentes8,9. Recientemente, mediante una entrevista sistemática (tabla 1), se han reconocido enormes diferencias en la experiencia de los SVM entre mujeres de la misma cultura y de diferentes culturas9. Así pues, la frecuencia de los SVM varía en porcentajes de hasta el 74% de las mujeres en Europa10, el 38% en Estados Unidos11, el 36% en Canadá11, del 50 al 68.9% en América Latina12 y del 22.1 al 63.1% de las mujeres en Asia13. Considerando la diversidad de variables que influyen en los SVM, no resulta sorprendente que su prevalencia difiera entre los diversos estudios. Este hecho puede obedecer a diferencias en el diseño de los ensayos, las poblaciones seleccionadas, el tamaño de las muestras y a la heterogeneidad de los instrumentos de diagnóstico o de cribado. Los SVM son un fenómeno multidimensional y reflejan una combinación de base genética, dieta, cambios físicos, uso de medicamentos, influencias culturales así como experiencias y expectativas individuales9.

MECANISMOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL En los organismos homeotermos, la temperatura corporal central se regula entre un umbral superior para el sudor y un umbral inferior para los escalofríos. Entre estos umbrales existe una zona neutra en la que no se producen ajustes termorreguladores importantes (sudor y

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escalofríos). Las respuestas de disipación del calor de los sofocos se desencadenan si la temperatura corporal central cruza el umbral superior de la zona termoneutra. La mayoría de los sofocos son precedidos por pequeñas elevaciones de la temperatura corporal central14. En las mujeres sintomáticas, la zona termoneutra está enormemente limitada15. El aumento de la activación noradrenérgica central estrecha la zona termoneutra, y las mujeres sintomáticas tienen niveles superiores de activación noradrenérgica central que las mujeres asintomáticas16. El hecho de que las concentraciones periféricas de estrógenos no difieran entre mujeres sintomáticas y asintomáticas, sugiere la existencia de un mecanismo central; noción avalada, además, por informes de que los sofocos son atenuados por la clonidina, un agonista adrenérgico alfa 2 que reduce la activación simpática central, y son provocados por la yohimbina, un antagonista adrenérgico alfa 2 que actúa a nivel central para aumentar la activación simpática17 (figura 1). Los sofocos se presentan con frecuencia durante el sueño, pero se desconoce la relación de causalidad entre sofocos o sudoración nocturna y trastornos del sueño. Freedman y colegas observaron que los sofocos, en la segunda mitad de la noche, se producían después de episodios de despertar o activación cortical, mientras que en la primera mitad de la noche precedían a dichos episodios, y por lo tanto podrían desencadenar la sudoración nocturna18. En la segunda mitad de la noche existen más movimientos oculares rápidos (REM), y el sueño desincronizado (REM) elimina las respuestas de los efectores termorreguladores, como el sudor y la vasodilatación periférica, es decir, lo que genera el sofoco. También se ha investigado la activación simpática de la variabilidad de la frecuencia cardíaca durante las etapas del sueño, fenómeno que se ha relacionado con la aparición de sofocos19. Se ha presupuesto que la señal desencadenante de los sofocos se origina en el área preóptica (APO) del hipotálamo anterior. Sin embargo, no respaldan esta hipótesis los datos recientes obtenidos mediante RMN funcional basada en el método de los valores de oxígeno en sangre (BOLD), una técnica que se utilizó para medir la actividad neuronal en un grupo de mujeres posmenopáusicas. Se observó un aumento de la actividad en bulbo raquídeo, corteza insular y prefrontal en torno al inicio del episodio de sofoco, antes de que dicho inicio fuera detectable. La actividad insular y prefrontal sucedió a la actividad bulbar tras varios segundos. La repuesta bulbar anterior a los sofocos puede reflejar, por lo tanto, la actividad más temprana en la vía asociada al origen de los acontecimientos termorreguladores. A

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diferencia de ello, la actividad insular y prefrontal posterior posiblemente constituya el correlato de los sofocos demostrados mediante conductancia cutánea, un reflejo de los acontecimientos termorreguladores.

PAPEL DE LA REACTIVIDAD VASCULAR El control de la respuesta vascular periférica a un aumento de la temperatura corporal central se realiza a través de las neuronas simpáticas colinérgicas que estimulan la producción de sudor; éste genera enfriamiento mediante evaporación y vasodilatación, y el calor se disipa en el ambiente. El sistema nervioso simpático responde a los sensores cutáneos y también a los sensores hipotalámicos. No se ha aclarado aún si la acetilcolina tiene un efecto directo o si su efecto es mediado por sustancias vasodilatadores paracrinas, como el óxido nítrico que producen las células endoteliales20. Todos los vasos sanguíneos están tapizados por una capa de endotelio. El endotelio tiene el espesor de una sola célula y las células endoteliales producen vasodilatadores como el óxido nítrico, en respuesta a la estimulación del neurotransmisor acetilcolina. Resulta fundamental su integridad, puesto que las células lesionadas no pueden producir vasodilatadores del mismo modo, y la disfunción de las células endoteliales es un componente de la enfermedad cardiovascular y se relaciona con la formación de la placa ateromatosa. Las variaciones fisiológicas de la temperatura corporal se producen durante el ciclo menstrual, en los estados hipoestrogénicos y en la fiebre, y existe un ritmo circadiano para la temperatura corporal. Los sofocos se deben a la vasodilatación, y el aumento del flujo sanguíneo cutáneo ocasiona enrojecimiento de la piel y, a menudo, sudor. Los sofocos, por lo general, están limitados al tronco, la cabeza y el cuello, más que a la periferia, como ocurre durante el ejercicio, lo que sugiere un mecanismo de control complejo y diferenciado. Mediante pletismografía venosa de oclusión, se ha detectado un aumento del flujo sanguíneo en dedos y manos durante los episodios de sofoco21. No se sabe con certeza si esto se debe a la eliminación de la actividad vasoconstrictora simpática, a aumentos de la actividad vasodilatadora colinérgica simpática o a una combinación de estos mecanismos con mecanismos no neurales. Se ha demostrado que las mujeres posmenopáusicas sintomáticas presentan una mayor respuesta vasodilatadora que las mujeres asintomáticas20. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas cuando se comparó la clonidina y el

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placebo en el grupo de mujeres con sofocos, mediante un diseño aleatorizado y controlado, incluso aunque el número de sofocos por día y el puntaje de los mismos disminuyó en ambos grupos respecto a la observación basal. El flujo sanguíneo cutáneo disminuyó con la administración del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) venlafaxina, lo que indica que la serotonina puede tener importancia en la reactividad vascular local 22. No se ha determinado si esta respuesta a la venlafaxina se debe a un mecanismo periférico o central. Los factores de riesgo cardiovascular a menudo están alterados en las mujeres que experimentan sofocos importantes, como se describió en un grupo de 30 mujeres posmenopáusicas20. No está claro qué relación guardan entre sí los dos mecanismos. En conclusión, en las mujeres que experimentan sofocos hay un aumento de la reactividad vascular periférica, aunque es probable que los mecanismos de control centrales desempeñen el papel principal.

SEROTONINA Y NORADRENALINA CEREBRALES Los síntomas vasomotores son consecuencia de una disfunción termorreguladora, en la cual los mecanismos normales de pérdida del calor se activan de manera inapropiada. En este resumen se describe el papel propuesto para la serotonina (5-HT) y la noradrenalina (NA) en la patogenia de los SVM. El área del cerebro que se considera más importante para el equilibrio termorregulador es el APO del hipotálamo23. Normalmente, la temperatura corporal central se mantiene dentro de una zona termoneutra. Las vías aferentes en el APO se activan cuando la temperatura corporal aumenta por encima del umbral específico, y las vías eferentes producen respuestas de disipación del calor tales como la vasodilatación y el sudor23-25. Cuando la temperatura corporal desciende por debajo del umbral específico, se produce una reducción del flujo sanguíneo periférico y escalofríos26. La hipótesis presentada más arriba es que la zona termoneutra se estrecha enormemente en las mujeres posmenopáusicas con SVM, y es más probable que las señales que se dirigen hacia el APO resulten afectadas por pequeños cambios en la temperatura corporal central (figura 1). La terapia estrogénica es el tratamiento más eficaz para los SVM. Se considera que los estrógenos revierten la disfunción termorreguladora derivada de la fluctuación y disminución

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de los estrógenos endógenos durante la transición a la menopausia. Los estrógenos elevan el umbral de sudoración y amplían la zona termoneutra en las mujeres posmenopáusicas sintomáticas27. El déficit estrogénico por sí solo no alcanza para explicar la aparición de SVM, porque los fármacos no hormonales reducen dichos síntomas sin influir de forma directa en las concentraciones de estrogénos28. Una hipótesis es que las concentraciones fluctuantes de estrógenos alteran las concentraciones de NA y/o 5-HT —las aminas responsables de la neurotransmisión— en el sistema nervioso central, lo que produce el sudor y los sofocos inapropiados que caracterizan a los SVM29-31. Se considera que la terapia estrogénica revierte los cambios observados en la función de la NA y la 5-HT. La administración de estradiol produce un aumento generalizado de la síntesis y disponibilidad de NA y 5-HT y modula el número, la densidad o la sensibilidad de los lugares de unión de los receptores en los modelos animales. Los estudios preclínicos han revelado que los cambios en la neurotransmisión mediada por monoaminas pueden modificar los umbrales de sudor y escalofrío y estrechar la zona termoneutra. La administración de NA y 5-HT en condiciones controladas ha demostrado modificar la función termorreguladora en modelos animales, voluntarios sanos y mujeres menopáusicas. La administración directa de NA en el APO en modelos animales por lo general produce una activación de la respuesta de disipación del calor (vasodilatación) y una disminución de la temperatura corporal central30, 32. Los resultados de la administración de 5HT en el APO son desiguales: se ha informado un descenso de la temperatura corporal central en algunos modelos animales, mientras que en otros se ha informado un aumento. En general, sin embargo, la administración de NA y de 5-HT en el APO ha tenido efectos opuestos33,34. La administración del inhibidor de la recaptación de noradrenalina reboxetina a voluntarios sanos de sexo masculino produjo una sensación de frío, lo que indicó que se había superado el umbral inferior de la zona termoneutra35. Los estudios en mujeres menopáusicas con sofocos también avalan el papel de la NA y la 5HT en los SVM. Durante los sofocos aumentan las concentraciones plasmáticas del metabolito principal de la NA cerebral, lo que sugiere que el aumento de la NA cerebral puede estar asociado al inicio de los episodios de sofoco36. La clonidina, un agonista del receptor adrenérgico α2 presináptico que inhibe la liberación de NA y reduce la NA cerebral, eleva el umbral de sudoración en las mujeres sintomáticas, lo que amplía su zona

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termoneutra37. La clonidina ha reducido los sofocos en algunos estudios controlados con placebo38,39. El antagonista de los receptores adrenérgicos α2 yohimbina, que aumenta la NA cerebral, desencadenó sofocos en mujeres sintomáticas37. Aunque las pruebas son indirectas, todo indica que es muy probable que tanto la NA como la 5-HT, potentes neurotransmisores, participen en una alteración de la regulación que se produce en la menopausia y después de ella, que contribuye a la aparición de los SVM.

CALIDAD DE VIDA A lo largo de la transición a la menopausia, la experiencia de las mujeres con los sofocos y la SN (sofocos que se presentan durante el sueño) es extremadamente variable8,40. Aunque estos trastornos tienen una prevalencia elevada en la mayoría de los países occidentales, sus efectos no son necesariamente graves para las mujeres41. Se estima que los sofocos y la SN afectan negativamente la calidad de vida de un 20 a 25% de las mujeres42,43, por las molestias físicas y los sentimientos de vergüenza respecto al contexto social, en tanto la SN se asocia a interrupción del sueño. Las alteraciones del sueño y del estado de ánimo producidas por los sofocos y la SN pueden tener efectos negativos importantes en la calidad de vida global44. La medición de los sofocos y SN de mayor pertinencia clínica es la valoración de los problemas o el malestar causado45, porque se asocia estrechamente con la repercusión de estos trastornos en la calidad de vida. La valoración de los problemas puede cuantificarse mediante la Escala de interferencia diaria relacionada con los sofocos46 y la Escala de valoración de los sofocos47. Los factores de riesgo que se asocian a los síntomas evaluados mediante estos instrumentos incluyen menopausia quirúrgica, descuido/maltrato durante la infancia, raza/grupo étnico, tabaquismo, bajos niveles de instrucción, situación socioeconómica y antecedentes de ansiedad y depresión8,40,43,48,49. Es más probable que los sofocos y la SN, cuando son crónicos, repercutan en la calidad de vida, y la investigación reciente indica que ambos trastornos continúan durante más tiempo de lo que solía pensarse40. Las pacientes con cáncer de mama sufren de sofocos y SN más graves y crónicos asociados a problemas del sueño y una reducción de la calidad de vida, por la pérdida aguda de la función ovárica que se asocia al tratamiento3,50,51.

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Las consecuencias en la calidad de vida dependen, por lo tanto, de una gran variedad de factores que incluyen su frecuencia, causa y duración, pero además el estilo de vida de cada mujer y su apreciación de los síntomas. La investigación orientada a examinar la valoración cognitiva y emocional de los sofocos/SN52 revela que las creencias y pensamientos negativos sobre los sofocos/SN y ciertas reacciones conductuales, como evitar las situaciones sociales, se asocian a SVM notables, mientras que los pensamientos y conductas sosegados, como la respiración acompasada, la aceptación de los síntomas y la ausencia de reacciones exageradas, se asocian a síntomas menos problemáticos53. Un modelo cognitivo de sofocos/SN54 permite describir de qué modo una diversidad de factores psíquicos y sociales podrían influir en la percepción y valoración de los sofocos/SN (ver la figura 2). El estado de ánimo depresivo y las creencias negativas, por ejemplo, inciden en la valoración de los problemas y, a su vez, los sofocos/SN problemáticos probablemente tengan una influencia negativa en el sueño y el funcionamiento emocional y social. Una vez establecido este círculo vicioso, los síntomas pueden afectar la productividad diurna así como las relaciones familiares y sociales44 y, a la vez, la capacidad de la mujer para afrontar los síntomas. Se han concebido terapias psicológicas, así como enfoques médicos para el alivio sintomático, sobre la base de la terapia conductual cognitiva, con alentadoras reducciones de puntuación en las valoraciones de los sofocos y beneficios respecto a la calidad de vida55. Las metas son ayudar a las mujeres a comprender los factores que influyen en los sofocos/SN, limitar los factores desencadenantes y el estrés y usar la respiración acompasada y las estrategias cognitivas y conductuales para manejar los sofocos/SN y el sueño.

SÍNTOMAS VASOMOTORES Y RIESGO CARDIOVASCULAR Se ha observado que los síntomas vasomotores se asocian a mayores grados de estrés oxidativo y a niveles más altos de índice de masa corporal, presión arterial y colesterol total, así como a menores concentraciones de lipoproteínas de alta densidad y mayores concentraciones de moléculas de adhesión intercelular 1, todo lo cual indica un perfil de riesgo cardiovascular adverso20,56. Las respuestas cardiovasculares parecen relacionarse, asimismo, con los SVM: la respuesta del diámetro mediado por el flujo de la arteria humeral demostró una magnitud de cambios posoclusión más pequeña en las mujeres con sofocos moderados o intensos, en comparación con las mujeres premenopáusicas o mujeres sin

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sofocos o solo con sofocos leves57. Estos resultados sugieren un aumento del riesgo cardiovascular en mujeres con SVM, debido a que la disminución de la reactividad vascular refleja una disfunción de las células endoteliales. En otro estudio se ha informado una mejor función endotelial en las mujeres que sufren de sofocos en comparación con las que no los presentan, lo que pone en duda las implicaciones de este criterio de valoración20. El espesor de las capas íntima y media de la carótida, que se relaciona con la aterosclerosis coronaria, fue mayor en las mujeres que sufren de SVM, especialmente en las mujeres obesas o con sobrepeso58. Los antecedentes de algún SVM se asociaron de manera significativa con menores posibilidades (odss) de tener calcificaciones coronarias, independientemente de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y otras covariables pertinentes59. La intensidad de los SVM no influyó en los resultados, pero una duración menor de los síntomas se asoció a posibilidades (odss) más bajas de tener calcificaciones. En las mujeres premenopáusicas, perimenopáusicas y posmenopáusicas jóvenes con sofocos se demostraron más calcificaciones coronarias y aórticas en modelos ajustados por edad, raza, factores de riesgo cardiovascular y estradiol. El criterio de valoración más importante sería la asociación entre SVM y acontecimientos cardiovasculares. Los datos pertinentes, provenientes tanto de los estudios clínicos como observacionales de la WHI, se resumieron de la siguiente manera: los factores de riesgo para coronariopatía tendieron a ser más adversos en las mujeres con SVM y los SVM tempranos se asociaron con una disminución del riesgo de accidente cerebrovascular, acontecimientos cardiovasculares totales y mortalidad por todas las causas, pero los SMV tardíos se asociaron con un aumento de los acontecimientos coronarios y la mortalidad por todas las causas. Se observó que los riesgos más altos para acontecimientos coronarios en mujeres más alejadas de la menopausia se concentraron en el pequeño subconjunto de mujeres con SVM moderados a intensos60.

SÍNTOMAS VASOMOTORES Y RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Aún está escasamente documentado el valor predictivo?? de los SVM en relación con el riesgo de sufrir cáncer de mama. En un artículo reciente se ha informado de una posible asociación entre síntomas climatéricos y disminución del riesgo de cáncer de mama61. En comparación con las mujeres que nunca presentaron síntomas menopáusicos, las que alguna vez informaron haber experimentado síntomas tuvieron la mitad del riesgo de sufrir tanto

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carcinoma canalicular invasor (CCI) como carcinoma lobulillar invasor (CLI). En esta publicación se presentó un estudio de casos y controles en el que se había obtenido la información y se incluyeron en el análisis varios síntomas climatéricos (sofocos y sudor, sequedad vaginal, tensión emocional e insomnio) y su intensidad. Hubo 494 casos de CCI, 307 casos de CLI y 187 casos de carcinoma canalicular-lobulillar invasor, en comparación con 449 controles. Las mujeres que experimentaron los síntomas climatéricos más intensos tuvieron un menor riesgo de cáncer de mama: para el CCI, un cociente de posibilidades (OR, odds ratio) = 0.5 (intervalo de confianza [IC] del 95% = 0.3–0.7); para el CLI, un OR = 0.5 (IC 95% = 0.3–0.8); en caso del carcinoma mixto, el descenso no fue significativo. Esta disminución del riesgo también incluyó a las mujeres que recibían TRH, con diversas edades en la menopausia y, además, en diversos cuartiles de índice de masa corporal. Es importante destacar que la información se basó en datos recordados sobre SVM en mujeres cuyo diagnóstico de cáncer de mama acababa de hacerse. Esta metodología puede introducir un sesgo de memoria. Debe destacarse la especificidad de las mediciones utilizadas, ya que los autores no usaron una puntuación validada y pidieron a las pacientes que puntuaran la intensidad de las tres clases de síntomas. El resultado más sorprendente de esta publicación fue que la asociación de SVM intensos y bajo riesgo de cáncer de mama no fue modificada por la TRH, lo que podría indicar que en las mujeres que reciben TRH y tienen SVM intensos no aumenta el riesgo de cáncer de mama. En respaldo de estos hallazgos, algunos estudios han demostrado una relación entre la intensidad de los sofocos y las bajas concentraciones de estradiol y estrona totales (unidos a proteínas y libres) endógenos, polimorfismos del receptor estrogénico alfa y las enzimas que participan en su metabolismo o producción62-64. Otro hallazgo positivo es que, en los ensayos clínicos y cohortes de mujeres tratadas con un inhibidor de la aromatasa, las que experimentaron los peores síntomas climatéricos (SVM y dolores articulares) se beneficiaron más con el tratamiento, pero esto comprendió sólamente a las mujeres que habían recibido terapia hormonal65. De modo similar, los sofocos se han asociado a una baja densidad mineral ósea, lo que podría indicar una menor sensibilidad o respuesta a los estrógenos. Existen argumentos contra la plausibilidad de esta teoría de que los bajos niveles de estrógenos endógenos en las mujeres posmenopáusicas pudieran asociarse a un menor riesgo de cáncer de mama, puesto que las mujeres obesas, que tienen un mayor riesgo de cáncer de

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mama, experimentan sofocos más intensos58. También existen pruebas de una asociación positiva entre densidad mamaria en la mamografía y densidad mineral ósea66. Lo que sabemos acerca de la patogenia de los SVM es que pueden asociarse a concentraciones de estrógenos fluctuantes (como sucede en las mujeres perimenopáusicas) o muy bajas. A pesar de que la posibilidad de una relación con el cáncer de mama resulta interesante, debe esperarse la confirmación que ofrecerán otros estudios.

SÍNTOMAS VASOMOTORES DESPUÉS DEL CÁNCER DE MAMA Después del diagnóstico de cáncer de mama, los síntomas vasomotores pueden ser consecuencia de la insuficiencia ovárica inducida por la quimioterapia, del tratamiento endócrino en mujeres más jóvenes, de la interrupción de la TRH o del tratamiento endócrino en mujeres mayores67,68. No se comprende bien la naturaleza, la intensidad y la duración de los síntomas vasomotores que se manifiestan después del cáncer de mama. Las medidas conservadoras tal vez resulten útiles, pero puede que no mejoren los SVM67. Cuando tales medidas fracasan, deben considerarse los tratamientos no hormonales, como la clonidina, la gabapentina y algunos antidepresivos69, pero estos tratamientos tienen efectos secundarios que a largo plazo provocan un mal cumplimiento terapéutico. La clonidina, un agonista adrenérgico alfa, en dosis de 50 μg 2 o 3 veces al día, ha demostrado disminuir escasamente los sofocos, comparada con el placeo en ensayos clínicos a corto plazo. Sus efectos secundarios incluyen estreñimiento, sequedad bucal y somnolencia. La gabapentina, en dosis de 900 mg al día, se ha revelado eficaz para disminuir los sofocos en un 54%, en comparación con el 29% con el placebo, durante un período de 12 semanas. Su principal efecto secundario es la somnolencia. En ensayos aleatorizados a corto plazo se ha comprobado la eficacia de venlafaxina en dosis de 75 mg, desvenlafaxina (50 a 100 mg), paroxetina (20 mg), citalopram (10 a 20 mg) y escitalopram (20 mg) para el tratamiento de los sofocos (ver más abajo el análisis completo). Estos fármacos tienen un perfil de efectos secundarios leve, en general. El uso de ISRS o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), que interfieren en las enzimas del CYP450 (en particular fluoxetina y paroxetina) puede interferir en el metabolismo del tamoxifeno.

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No existen suficientes pruebas respecto a la eficacia ni la seguridad de los fitoestrógenos, los productos a base de dong quai (raíz de Angelica sinensis), otras hierbas chinas o la cimífuga (Cimicifuga racemosa o black cohosh) en el tratamiento de los síntomas menopáusicos que se presentan después del cáncer de mama, y dichos compuestos no pueden recomendarse. En un estudio aleatorizado, controlado, se reveló una reducción de un sofoco por día en las mujeres tratadas con 800 UI de vitamina E al día. Los datos sobre la acupuntura no han sido concluyentes; en varios estudios pequeños se informaron beneficios, pero en dos revisiones sistemáticas no se encontró ningún beneficio que superara al placebo. El uso de TRH después del cáncer de mama puede justificarse cuando todas las otras opciones se hayan agotado y después de informar a la paciente sobre los riesgos relativos67, 69

. No hay certezas acerca de si los diferentes tipos o pautas posológicas de TRH influirán en

la seguridad de este tratamiento después del cáncer de mama. Los estudios efectuados en mujeres sin cáncer de mama sugieren que el tratamiento estrogénico aislado puede ser más seguro que la TRH combinada y que diferentes progestágenos pueden tener diferentes efectos. La progesterona micronizada y la didrogesterona podrían asociarse a un menor riesgo que los progestágenos sintéticos, pero aún es dudosa la seguridad de los progestágenos después del cáncer de mama y no se han llevado a cabo estudios aleatorizados amplios.

TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS VASOMOTORES Tratamiento hormonal La TRH es en la actualidad el único tratamiento que proporciona un control eficaz de los sofocos/SN y muchos otros síntomas menopáusicos frecuentes70. Ningún otro tratamiento médico ni alternativo ofrece un alivio significativamente mejor de los SVM que la TRH en comparación con el placebo en los ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados. En una revisión científica de Cochrane de los ensayos de calidad de los tratamientos con estrógenos o estrógenos combinados con progestágenos, el efecto placebo implicó una reducción del 57.7% en la frecuencia e intensidad de los sofocos71. Por lo tanto, a la hora de evaluar las especificaciones declaradas para el resto de los tratamientos debe considerarse la magnitud del efecto placebo. La reducción de la frecuencia e intensidad de los síntomas vasomotores con la TRH es impactante y sostenida en comparación con el efecto del placebo. Hasta el 90% de todos los

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síntomas vasomotores habían sido suprimidos al cabo de 3 meses. El efecto principal se observó en el transcurso del primer mes en los ensayos con TRH oral en dosis y vía de administración fijas a todas las participantes71. Fuera del protocolo fijo de los ensayos de investigación, es una práctica clínica normal ajustar la dosis y la vía de la TRH para lograr un mayor efecto y limitar al mínimo los efectos secundarios, por ej., el dolor mamario cuando la dosis de estrógenos es demasiado alta o el sangrado uterino durante los primeros meses de TRH combinada. Debe responderse a dos preocupaciones frecuentes sobre la TRH. En primer lugar, en una revisión científica de TRH frente a placebo se demuestra que la TRH no se asocia a aumento de peso72. Aproximadamente el 70% de las mujeres aumentan en esta etapa de la vida y solamente la dieta y el ejercicio ayudan a mantener un peso óptimo. En segundo lugar, en el ensayo aleatorizado, a largo plazo de la WHI, las mujeres histerectomizadas tratadas con TRH solamente estrogénica durante 7 años presentaron una reducción no significativa del cáncer de mama de ocho casos por 10,000 mujeres por año; las mujeres tratadas con estrógenos y progestágenos combinados por primera vez durante menos de 7 años no presentaron un aumento estadísticamente significativo del cáncer de mama, y sólo el uso del tratamiento combinado durante más de 7 años implicó un aumento estadísticamente significativo del cáncer de mama de ocho casos por 10,000 mujeres (< 0.1%) por año5,73. La respuesta de las autoridades reguladoras a los datos de la WHI ha consistido unánimemente en que la TRH puede usarse para las mujeres que sufren síntomas menopáusicos importantes en la dosis eficaz más baja y durante el período más breve posible. Varios estudios de dosis bajas y ultrabajas han demostrado que las pautas posológicas de dosis diarias de 0.5 mg de estradiol, 0.3 mg de estrógenos equinos conjugados (EEC) y 14 µg de estradiol transdérmico son eficaces para reducir de manera significativa los sofocos/SN74-76. El tromboembolismo (formación de trombos y émbolos) aumenta con la TRH oral, pero no se ha confirmado aún si el resto de las vías de administración, como parches y geles, no se asocian a un aumento del riesgo. También puede influir en el riesgo el tipo de progestágeno77. Sin embargo, en las pacientes con factores de riesgo, como obesidad o antecedentes de formación de trombos y émbolos, debe considerarse la administración de TRH por una vía distinta de la oral7,77.

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La tibolona es un esteroide sintético que imita selectivamente las acciones de la TRH en diferentes tejidos y es igualmente eficaz para controlar los síntomas vasomotores78 (figura 3). Es menos probable que aumente la densidad o el dolor mamario y, en los ensayos de hasta 4 años, no se ha asociado a un aumento del cáncer de mama ni tromboembolismo, sino a un aumento del accidente cerebrovascular en las mujeres mayores de 65 años79. Los progestágenos solos, como noretisterona80, megestrol81, acetato de medroxiprogesterona (AMP)82 y progesterona micronizada83 también han demostrado reducir los sofocos, aunque debe considerarse su capacidad para ocasionar acontecimientos adversos. Las llamadas hormonas esteroideas ―bioidénticas‖ o ―naturales‖ en general no se han evaluado en cuanto a su seguridad y eficacia a largo plazo y deben evitarse7. En muchos países, las hormonas ―bioidénticas‖ de elaboración local no están sujetas al examen de los organismos de regulación farmacéutica, lo que permite a los fabricantes evitar que sus productos pasen por controles de calidad, seguridad y eficacia. El control eficaz de los síntomas menopáusicos se asocia a una mejor calidad de vida y, en el caso de las mujeres sintomáticas que comienzan con TRH en los primeros años de menopausia, los beneficios superan a los riesgos, en especial cuando la pauta de TRH se ajusta a las características individuales7. Se ofrece más información actualizada sobre la TRH y la menopausia para el público en general en www.menopause.org.au/images/stories/public/docs/Menopause2011.pdf.

ISRS, IRNS y gabapentina Muchas mujeres optan por no recurrir a la TRH para los síntomas menopáusicos o les ha sido contraindicada. La comprensión insuficiente de los mecanismos que subyacen a los SVM de la menopausia ha limitado el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos a dianas específicas. Los tratamientos no hormonales actuales han surgido mayormente debido a observaciones fortuitas de reducción de los sofocos como ―efecto secundario‖ de los medicamentos recetados para otras indicaciones. En los estudios prospectivos, aleatorizados y controlados, varios preparados han demostrado ser superiores al placebo para el tratamiento de los SVM. En general, esos preparados reducen la frecuencia y la intensidad de los sofocos en un 50 a 60%. Se considera que este

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nivel de reducción es aceptable para muchas mujeres que desean evitar las hormonas. En comparación, los estrógenos en dosis estándar disminuyen los sofocos en un 80 a 90%. Los ISRS e IRNS se han usado para reducir la frecuencia y la intensidad de los SVM84. La desvenlafaxina, un ISRS, se ha evaluado en ensayos prospectivos aleatorizados, controlados con placebo, y los resultados se han presentado para su aprobación a los organismos reguladores85-87. Este fármaco fue superior al placebo para disminuir los sofocos en tres de cuatro ensayos clínicos85-87. Hasta la semana 12 se produjo una reducción del 65% de la frecuencia de SVM con 100 mg de desvenlafaxina al día85-87. La tasa de pacientes que respondieron con una mejoría del 75% alcanzó el 50% en el caso de desvenlafaxina y en comparación del 29% del placebo, diferencia que resultó estadísticamente significativa86. Se halló que las náuseas y vómitos fueron importantes durante la primera semana de tratamiento con 100 mg de desvenlafaxina al día. Se observó que el uso de un programa de ajuste ascendente y descendente de la dosis al iniciar y suspender la desvenlafaxina disminuyó las náuseas y vómitos iniciales a la vez que redujo los síntomas de retirada al concluir el estudio85. La mirtazapina, un antagonista de los receptores 2 de la 5-hidroxitriptamina, demostró ser eficaz para los sofocos en un modelo en roedores88, pero en mujeres con cáncer de mama produjo solo una reducción del 50% en los sofocos en un estudio no controlado con placebo, y hubo una tasa de incumplimiento terapéutico alta debido al efecto secundario de somnolencia89. La venlafaxina, un IRNS que se usó en dosis de 75 mg al día como comprimido de liberación prolongada, demostró eficacia para reducir la evaluación subjetiva de la frecuencia e intensidad de los sofocos en la vida cotidiana en un pequeño número de participantes90. La fluoxetina y el citalopram no mejoraron los sofocos en comparación con el placebo en un estudio prospectivo91, mientras que en otro ensayo se halló que paroxetina, venlafaxina, fluoxetina y sertralina fueron más eficaces que el placebo92. La gabapentina, un antiepiléptico de acción central, ha demostrado reducir la frecuencia e intensidad de los sofocos, comparada con el placebo, en estudios clínicos pequeños93,94. En estos dos estudios, el fármaco se usó con ajustes ascendentes y descendentes, en dosis que se iniciaron en 300 mg al día y alcanzaron los 2400 mg al día. En un tercer estudio pequeño, de gabapentina frente a estradiol transdérmico, se encontró que ambos tratamientos mejoraron la

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frecuencia de los sofocos sin ninguna diferencia entre los dos grupos del estudio95. La gabapentina (300 mg tres veces al día) fue tan efectiva como los estrógenos en dosis bajas (0.5 mg de Premarin96 o un parche de estradiol de 25 µg95) para reducir la frecuencia e intensidad de los SVM. La venlafaxina (75 mg de liberación lenta) no se ha comparado en forma directa con los estrógenos, pero fue eficaz como la gabapentina para los SVM y mejor tolerada en un estudio con grupos cruzados97, aunque a largo plazo el cumplimiento terapéutico es malo en comparación con la TRH. Los fármacos que aumentan la 5-HT y NA cerebrales han mostrado tener un efecto moderado en el alivio de los SVM. El uso de la desvenlafaxina, que está aprobada para el tratamiento de los SVM en dosis diaria de 100 mg en México y Tailandia, es mejor con un ajuste ascendente de la dosis para reducir al mínimo los importantes efectos adversos, principalmente náuseas y vómitos así como mareos de la primera semana de tratamiento, y con un ajuste descendente de la dosis para reducir al mínimo los síntomas de retirada como ansiedad, depresión y variabilidad del humor al interrumpir el tratamiento.

Tratamientos no hormonales En los países desarrollados, alrededor del 50% de las mujeres eligen usar medicamentos de venta sin receta para el tratamiento de los síntomas menopáusicos98. La mayoría de ellos son medicamentos no hormonales, pero algunos, como las ―hormonas bioidénticas‖, son compuestos que contienen esteroides ováricos y suprarrenales y tienen acciones equiparables en los receptores esteroideos. Las mujeres visitan terapeutas alternativos con la misma frecuencia que los médicos de familia y gastan lo mismo en terapias alternativas que en tratamientos farmacéuticos (subsidiados). Las principales preocupaciones son el derroche de recursos sanitarios, la falta de eficacia de este tipo de compuestos y sus posibles efectos nocivos. Aunque se aduce que los tratamientos no hormonales actuales disminuyen la frecuencia o la intensidad de los sofocos menopáusicos, una iniciativa con importante financiación de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y otras instituciones ajenas al ámbito farmacéutico, no ha podido probar ningún beneficio de los tratamientos de venta sin receta en comparación con el placebo para los sofocos y no se ha confirmado la seguridad de estos compuestos. Ensayos aleatorizados amplios y controlados no han demostrado que los

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fitoestrógenos, las isoflavonas del trébol rojo y la cimífuga sean superiores al placebo para reducir los sofocos99. Los principales organismos científicos, clínicos y reguladores en materia de la salud femenina, sin excepción, advierten contra la prescripción y el uso de estas hormonas. Existen escasas pruebas de que las modificaciones de la dieta, la acupuntura o el ejercicio mejoren los sofocos, aunque pueden mejorar el estado de ánimo y la calidad de vida. El ejercicio regular, la reducción de peso y evitar los desencadenantes (como la cafeína y el calor directo) pueden contribuir a reducir al mínimo los sofocos o sus consecuencias100. La meditación, la relajación, la respiración controlada y la terapia conductual cognitiva representan una esperanza respecto a la reducción de los sofocos. Datos recientes de nivel uno han indicado que la terapia de conciencia plena (mindfulness) puede constituir una intervención eficaz y bien tolerada para los sofocos101.

Métodos alternativos de tratamiento En la menopausia, las intervenciones psicológicas son prácticas dirigidas a aliviar los síntomas a través de sus efectos en la conducta, la comprensión, los procesos cognitivos (memoria, creencias) o las emociones102. Las técnicas de intervención conductual incluyen la respiración acompasada (respiración lenta y profunda), la relajación muscular y la bioautorregulación (biofeedback). Los primeros dos procedimientos se basan en la relajación y tienen como meta contrarrestar la elevada activación simpática implicada en los sofocos103. La bioautorregulación se ha definido por consenso como ―un proceso que habilita al individuo a aprender el modo de modificar la actividad psicológica con el objetivo de mejorar su salud y su desempeño", y se basa en el uso de mediciones precisas: ondas cerebrales, función cardíaca, respiración, actividad muscular y/o temperatura cutánea104. En un ensayo comparativo en mujeres posmenopáusicas sintomáticas en el que se evaluaron las respuestas de conductancia cutánea, la respiración acompasada reveló una disminución significativa de la frecuencia de los sofocos, hallazgo que no pudo demostrarse con la relajación muscular ni con la bioautorregulación105. Este efecto de la respiración acompasada fue confirmado por los mismos investigadores en un estudio controlado con placebo, aunque no hubo cambios en las mediciones bioquímicas (cortisol, noradrenalina, etc.)106.

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Acupuntura La acupuntura se ha estudiado ampliamente en cuanto a su efecto sobre los SVM, pero la calidad de los ensayos es variable. En una revisión detallada de los efectos de la acupuntura para los SVM, con datos provenientes de estudios aleatorizados y controlados, no se hallaron pruebas de eficacia107. En una revisión de Cochrane108 se informó la ausencia de diferencia respecto a los SVM en un estudio aleatorizado y controlado mediante el que se evaluó la acupuntura real frente a una simulación de la técnica109. En un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado en el que participaron 267 mujeres se demostró una mejoría importante y uniforme de los síntomas vasomotores, somáticos y relacionados con el sueño en mujeres tratadas con acupuntura y asesoramiento sobre autocuidado en comparación con el autocuidado solo110. Por lo tanto, es posible que la acupuntura aminore los síntomas climatéricos, pero se necesitan ensayos clínicos de buena calidad.

Bloqueo del ganglio estrellado El ganglio estrellado (GE) es un ganglio simpático situado inmediatamente por debajo de la arteria subclavia y su intervención tiene diversas aplicaciones clínicas. El bloqueo del GE con anestesia local se usa para tratar el dolor crónico de origen simpático; la interrupción quirúrgica del GE disminuye la hiperhidrosis de las manos, y la acupuntura con agujas en el GE se usa en la medicina tradicional china para reducir los síntomas de origen simpático. El GE se conecta directamente con la corteza insular del cerebro, que es un área de gran actividad durante los episodios de sofoco111. El déficit estrogénico causa un aumento de las concentraciones del factor de crecimiento neural (NGF), que induce una gemación (sprouting) neuronal simpática en la corteza cerebral y un aumento de las concentraciones de noradrenalina. Estos cambios, que resultan en un aumento de la noradrenalina, desencadenan sofocos en un modelo en ratas. El bloqueo del GE hace que disminuya el NGF, lo que revierte el proceso que genera los sofocos112. En un estudio preliminar de 12 semanas, que incluyó 13 pacientes con cáncer de mama con sofocos intensos, se demostró una reducción importante y temprana de la frecuencia de sofocos, y los sofocos muy intensos tuvieron una incidencia cercana a cero. Los episodios de despertar durante la noche presentaron la misma tendencia113. Tras 37 a 42 semanas de seguimiento se observó que diez pacientes necesitaron otro bloqueo alrededor de las 11

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semanas después del primer procedimiento, y que la disminución de los síntomas siguió siendo muy significativa114. Las complicaciones relacionadas con el bloqueo del GE incluyen parálisis oculosimpática (síndrome de Horner), inyección arterial o venosa del anestésico, neumotórax y parálisis de las cuerdas vocales. Es posible que la radiofrecuencia pulsada genere una lesión más permanente del ganglio estrellado, y la técnica no se asocia al síndrome de Horner115. En resumen, los procedimientos que se basan en la relajación, que incluyen la respiración acompasada, son eficaces en el tratamiento de los sofocos, son seguros y podrían usarse en mujeres que presentan contraindicaciones para el tratamiento hormonal. La acupuntura tal vez aminore los síntomas climatéricos y podría probarse en mujeres con contraindicaciones para el tratamiento hormonal. El bloqueo del GE podría ser un tratamiento útil para los sofocos en casos extremos cuando el tratamiento hormonal está contraindicado. Se necesitan ensayos clínicos controlados más amplios para cuantificar el efecto en los SVM y evaluar la seguridad a largo plazo.

Técnicas de relajación Las terapias de relajación, incluidas las terapias de mente-cuerpo y conductuales como el ejercicio, la respiración profunda, la relajación muscular progresiva, el manejo del estrés y educación para la menopausia se han probado para el alivio de los SMV. También se han puesto a prueba muchas terapias alternativas, como los masajes, la aromaterapia, el yoga y la terapia ayurvédica. Se han realizado pocos estudios de buena calidad para evaluar la eficacia de las diversas técnicas y se necesitan más estudios aleatorizados y controlados con esa finalidad. Las diferencias étnicas y las causas y fases de la menopausia también impiden las comparaciones confiables entre dichas terapias. Las mujeres que experimentan SVM leves podrían recurrir a medidas de eficacia limitada. Entre estas se incluyen las terapias de relajación y las terapias mente-cuerpo y han sido sugeridas por la North American Menopause Society116. En un metanálisis117 se ha estudiado la terapia mente-cuerpo y conductual para los SVM. Solamente nueve ensayos reunieron los criterios de inclusión para este metanálisis, entre los numerosos ensayos que se llevaron a cabo para evaluar esas terapias. El análisis incluyó ejercicio, respiración profunda, relajación muscular progresiva, relajación con audio, manejo del estrés y educación para la menopausia, así como

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asesoramiento y apoyo. Cuatro de los nueve ensayos fueron de mala calidad, mientras que en los otros estudios los síntomas no mejoraron de manera significativa. La antigua ciencia del yoga se ha estudiado para su aplicación en diversos trastornos médicos. Tras una revisión sistemática de resultados sobre el yoga118 en el tratamiento de los síntomas menopáusicos se llegó a la conclusión de que las pruebas son insuficientes para sugerir que el yoga constituye una intervención eficaz para la menopausia y se necesitan más investigaciones para determinar si aporta beneficios específicos al tratamiento de los síntomas menopáusicos118.

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos Los SERMs tienen actividad mixta agonista o antagonista de los receptores estrogénicos, según el nivel de expresión de las proteínas correguladoras en el tejido diana. El SERM ideal protegerá de futuras fracturas, evitará el cáncer de mama receptor estrogénico positivo, suprimirá los SVM, ofrecerá protección cardiovascular, mantendrá la salud vaginal y vesical, y no producirá estimulación endometrial. Un efecto de clase de todos los SERM recientes es la incapacidad para suprimir los SVM que, de hecho, pueden verse incrementados al comparar con los efectos del placebo. En un informe reciente, experimentaron sofocos más pacientes (p