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Publicación Trimestral – Published every three months ISSN 0120-0453 Financiada por /Supported by: Sociedad Colombiana de Oftalmología

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SCO r e v i s t a

Sociedad Colombiana de Oftalmología Revista Sociedad Colombiana de Oftalmología Volumen 44 - No. 3, Pág: 191 - 290 Julio - Septiembre de 2011 Fundadores: Eduardo Arenas A, Mario Ortíz G, Mario Hoyos B. Fundada en 1969- Periodicidad: Trimestral Editor Carlos A. Medina Médico Oftalmólogo Fellowship Harvard Medical School . USA Asistente de Edición José David Paulo Médico Oftalmólogo Master Universitario en Glaucoma Vallodolid España Comité Editorial Marcel Avila Médico Oftalmólogo Fellowship University of Pennsylvania. USA Profesor de Oftalmología Universidad Nacional de Colombia Giovanni Castaño R. Médico Oftalmólogo Fellowship University of British Columbia, Vancouver - Canadá Profesor Asociado y Jefe Unidad de Oftalmología Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana Zoilo Cuellar Médico Oftalmólogo Especialista en educación médica Profesor Vinculado Universidad de Antioquia Gerson López Médico Oftalmólogo Univesidad Federal Fluminense Rio de Janeiro Brasil Pedro Navarro Médico Oftalmólogo Fellowship Asociación Venezolona de Oftalmología Fellowship Tufts University USA. Andrés Rosas Medico oftalmólogo Fundacion Oftalmologica de Santander. María Ximena Nuñez Médico Oftalmólogo Directora Grupo de Investigación Visión Sana Profesor Pontificia Universidad Javeriana Luis Fernando Mejía E. Médico Oftalmólogo Instituto Barraquer de América Clínica Barraquer - Bogotá Revisores Juan Carlos Abad Médico Oftalmólogo Universidad de Georgetown USA Fellow Harvard Medical School USA Gustavo Alvira Médico Oftalmólogo Ecuador Natalia Villate Médico Oftalmólogo USA Fernando Peña Médico Oftalmólogo Fellow de Segmento Anterior y Epidemiología Ocular Doheny Eye Institute, Maestría en Investigaciones Biomédicas en la University of Southern California.USA

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Sandra R. Montezuma, Médico Oftalmólogo Fellow Harvard Medical School . USA Fernando Ussa Médico Oftalmólogo Master en Glaucoma Valladolid España Federico G. Vélez, MD Assistant Clinical Professor of Ophthalmology Pediatric Ophthalmology and Strabismus Department of Ophthalmology UCLA School of Medicine Jules Stein Eye Institute,UCLA Los Angeles, California Olive View-UCLA Medical Center Sylmar, California

Agrupaciones de Especialidades Afiliadas a la Sociedad Colombiana de Oftalmología

Diseño Jaime Villamarín O. Impresión Canal Visual.E.U.

Presidente: Andrés Rodríguez Arenas

REVISTA SOCIEDAD COLOMBIANA DE OFTALMOLOGIA INFORMACION GENERAL

Glaucoma Colombia Presidente: Juan Camilo Parra Asociacion Colombiana de Retina y Vítreo (ACOREV) Presidente: Catalina Montoya Asociación Colombiana de Oftalmología Pediátrica y Estrabismo (ACOPE) Presidente: Angela María Fernández Delgado Asociación Colombiana de Cornea y Cirugía Refractiva (ASOCORNEA)

Asociación Colombiana de Cirugía Plástica Ocular, Orbital y Oncológica (ACPO) Presidente: Alberto Luis Díaz Díaz Asociación Colombiana de Catarata y Refractiva (ASOCCYR) Presidente: Virgilio Galvis

La Revista de la Sociedad Colombiana de Oftalmología se dedica a difundir los resultados de las investigaciones y conocimientos, por medio de la publicación de artículos originales que contribuyan al estudio de la Oftalmología y disciplinas relacionadas, y a su utilización como herramienta para mejorar la calidad de vida de la población. La audiencia dela revista la conforman los profesionales de la salud y otras profesiones que compartan intereses con la oftalmología. La publicación se inició en 1969 y tiene una frecuencia trimestral (4 veces/año): Enero – Marzo/Abril – Junio/ Julio- Septiembre/Octubre- Diciembre. La revista tiene una circulación de 1000 ejemplares y se envía gratuitamente a todos los oftalmólogos miembros de la S.C.O. y a entidades (sociedades, universidades, clínicas, hospitales) designadas por la junta de la S.C.O o el Consejo Editorial. Tiene además un espacio en la página web de la sociedad: http://www.socoftal.com/ El Editor se reserva a rechazar cualquier publicidad por cualquier razón. El publicista es totalmente responsable de la pauta. El publicista debe indemnizar a la Revista en caso de pérdida, gasto, queja o problema que resulte de la publicidad, las cuales deben cumplir con las normas y regulaciones correspondientes. Indexada por : Indice Latinoamericano de Revistas Cientifícas y Tecnológicas – LATINDEX, (www.latindex. unam.mx) Indice Nacional de Publicaciones Seriadas Científicas y Tecnólogicas Colombianas PUBLINDEX categoría C. (www.colcienciencias.gov.co/divulgacion/publindex. html). Literatura Latino-Americana y del Caribe en Ciencias de la la Salud- LILACS. Financiada por / Supported by Sociedad Colombiana de Oftalmología

Asociación Colombiana de prevención de Ceguera (ASOPREC) Presidente: Luis José Escaf Jaraba Junta Directiva Sociedad Colombiana de Oftalmología 2010-2012 Presidente Fernando Gómez Goyeneche, MD Vicepresidente John Jairo Aristizabal Gómez, MD Tesorero Angela María Gutiérrez Marín, MD Secretaria Ejecutiva Sandra Belalcazar Rey, MD Fiscal Roberto Baquero Haeberlin, MD Vocal Angela María Fernández Delgado, MD Diego Fernando Talero Castro, MD Carlos Alberto Abdala Caballero , MD Juan Carlos Abad Londoño , MD Carlos Arturo Luna Crúz, MD Presidente Electo Carlos Alberto Restrepo Peláez, MD Sociedad Colombiana de Oftalmología Calle 98 No. 21-36 Oficina 701 Tels.: 635 1592 - 635 1598 Web site : www.socoftal.com E-mail : [email protected] Bogotá, Colombia

Bogotá, Colombia.

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Sociedad Colombiana de Oftalmología Journal of the Colombian Society of Ophthalmology Volume 44 Issue 3 pages 191 - 290 July - September of 2011 Founded by Eduardo Arenas A, Mario Ortiz G, Mario Hoyos B. in 1969 Published four times a year Editor Carlos A. Medina Fellowship Harvard Medical School USA Assistant Editor José David Paulo Médico Oftalmólogo Master Universitario en Glaucoma Vallodolid España Editorial Committee Marcel Avila Médico Oftalmólogo Fellowship University of Pennsylvania. USA Profesor de Oftalmología Universidad Nacional de Colombia Giovanni Castaño R. Médico Oftalmólogo Fellowship University of British Columbia, Vancouver - Canadá Profesor Asociado y Jefe Unidad de Oftalmología Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana Zoilo Cuellar Médico Oftalmólogo Especialista en educación médica Profesor Vinculado Universidad de Antioquia Gerson López Médico Oftalmólogo Univesidad Federal Fluminense Rio de Janeiro Brasil Pedro Navarro Médico Oftalmólogo Fellowship Asociación Venezolona de Oftalmología Fellowship Tufts University USA. Andrés Rosas Medico oftalmólogo Fundacion Oftalmologica de Santander. María Ximena Nuñez Médico Oftalmólogo Directora Grupo de Investigación Visión Sana Profesor Pontificia Universidad Javeriana Luis Fernando Mejía E. Médico Oftalmólogo Instituto Barraquer de América Clínica Barraquer - Bogotá Reviewers Juan Carlos Abad Médico Oftalmólogo Universidad de Georgetown USA Fellow Harvard Medical School USA Gustavo Alvira Médico Oftalmólogo Ecuador Natalia Villate Médico Oftalmólogo USA Fernando Peña Médico Oftalmólogo Fellow de Segmento Anterior y Epidemiología Ocular Doheny Eye Institute, Maestría en Investigaciones Biomédicas en la University of Southern California.USA Sandra R. Montezuma, Médico Oftalmólogo Fellow Harvard Medical School . USA

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Fernando Ussa Médico Oftalmólogo Master en Glaucoma Valladolid España Federico G. Vélez, MD Assistant Clinical Professor of Ophthalmology Pediatric Ophthalmology and Strabismus Department of Ophthalmology UCLA School of Medicine Jules Stein Eye Institute,UCLA Los Angeles, California Olive View-UCLA Medical Center Sylmar, California Diseño Jaime Villamarín O. Primter Canal Visual.E.U.

JOURNAL OF THE COLOMBIAN SOCIETY OF OPHTHALMOLOGY GENERAL INFORMATION The Journal of the Colombian Society of Ophthalmology is dedicated to broadcasts research results and knowledge through the publication of original articles that contribute to the study of ophthalmology and related disciplines, and its use as a tool to improve the quality of life of the population.  The audience comprises those professionals working in the areas of health and other professionals who share interest with ophthalmology. The Journal started in 1969 and is a quarterly publication: Jan-March/April-June/July-September/ October-Dec. Its 1.000 issues are distributed freely to all Ophthalmologists members of the S.C.O. and to those entities (companies, universities, clinics and hospitals) appointed by the Board of Directors of the S.C.O. or by the Editorial Council. There is a web page as well: http://www.socoftal.com/. The Editors reserve the right to turn down any advertisement for any reason whatsoever. The publisher is solely responsible for the guidelines. The publisher must compensate the Journal in the case of losses, expenditures, claims or problems arising from advertising, which must comply with the relevant rules and regulations. Indexed by : Indice Latinoamericano de Revistas Científicas y Tecnológicas – LATINDEX, (www. latindex.unam.mx) Indice Nacional de Publicaciones Seriadas Científicas y Tecnológicas Colombianas PUBLINDEX categoría C. (www.colcienciencias.gov.co/divulgacion/publindex. html). Latin American and Caribbean Health Sciencies LILACS Financiada por / Supported by Sociedad Colombiana de Oftalmología Bogotá, Colombia

Colombian Society of Ophthalmology Associations Glaucoma Colombian President: Juan Camilo Parra Colombian of Retina and Vitreous Association (ACOREV) President: Catalina Montoya Colombian of Pediatrics Ophthalmology and Strabismus Association (ACOPE) President: Angela María Fernández Delgado Colombian Cornea and Refractive Surgery Association (ASOCORNEA) President: Andrés Rodríguez Arenas Colombian Oculoplastic, Ortbit and Tumors Association (ACPO) President: Alberto Luis Díaz Díaz Colombian Cataract and Refractive Association (ASOCCYR) President: Virgilio Galvis Colombian Blindness Prevention Association (ASOPREC) President: Luis José Escaf Jaraba

Executive Board of the Colombian Society of Ophthalmology 2010-2012 President Fernando Gómez Goyeneche, MD Vicepresidente John Jairo Aristizabal Gómez, MD Executive Secretary Sandra Belalcazar Rey, MD Fiscal Roberto Baquero Haeberlin, MD Treasurer Angela María Gutiérrez Marín, MD Vocal Angela María Fernández Delgado, MD Diego Fernando Talero Castro, MD Carlos Alberto Abdala Caballero , MD Juan Carlos Abad Londoño , MD Carlos Arturo Luna Crúz, MD Elect President 2010-2012 Carlos Alberto Restrepo Peláez, MD Sociedad Colombiana de Oftalmología Calle 98 No. 21-36 Oficina 701 Tels.: 635 1592 - 635 1598 Web site : www.socoftal.com E-mail : [email protected] Bogotá, Colombia

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Indice

Revista Sociedad Colombiana de Oftalmología - Volumen 44 (3) Julio - Septiembre 2011

Pag. Editorial

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Retinopatia de Tipo Purtscher, reporte de caso clinico infrecuente Dr Guillermo Morales , Dra Maria Fernanda Perez

200

Neuritis optica bilateral: reporte de caso Dra. Patricia Quintero Cusquen, Dra Martha Andrea Martinez S.

206

Cultivo In Vitro de Endotelio Corneal Dra. Diana Patricia Amador M.D, Dr. Fernando Ramírez PhD, Dra. Luisa Matheus PhD, Dr. Alejandro Arciniegas M.D

213

Sensibilidad y especificidad de indices topograficos para la deteccion de queratocono utilizando topografia con disco de placido, topografia de elevacion y topografia Scheimpflug Dr. Sergio Jaramillo Angel, Dr. Virgilo Galvis Ramirez, Dr. Alejandro Tello Hernandez, Dra. Ana Isabel Rivera G., Dra. Tania Andrea Chaparro, Dra. Marcela Lonngi Ardila, Dr. Luis Alfonso Diaz, Dr. Oscar Blanco Garcia, Dr. Carlos Julian Rodriguez.

223

Caracterización por OCT del Edema Macular de varias Etiologías en una Población Latinoamericana Dr Sergio Dario Moreno, Dr Ignacio Andicoechea A.

237

Reproducibilidad de los resultados del analisis endotelial con el microcospio especular de no contacto Topcon SP- 3000 P. Dr. Virgilio Galvis, Dr. Alejandro Tello, Dr. Julian Delgado, Dr. Alvaro Javier Gutiérrez, Dra. Laura Rodríguez, Dra. Tania Chaparro.

253

Prevalencia de infeccion por Demodex Folliculorum en pacientes que acuden a consulta general de oftalmologia Dr. Virgilio Galvis Ramírez, Dr. Alejandro Tello Hernández, Dr. Leonardo Álvarez Osorio, Dr. Juan José Rey Serrano.

261

Evaluation of methods included in ASCRS calculator for calculating intraocular lens power in patients with previous refractive surgery Dr. Virgilio Galvis, Dr. Alejandro Tello, Dr. Mario Revelo, Dr. Marcela Lonngi, Dr. Andrés Osorio, Dr. Juan J. Rey, Dr. Carolina Mantilla, Dr. Leonardo Álvarez.

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Cartas al Editor

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Index

Journal of Colombian Society of Ophthalmology Vol. 44 (3) July - September 2011

Pag. Editorial

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Purtscher- retinopathy: case report Dr Guillermo Morales , Dra Maria Fernanda Perez

200

Bilateral Optic Neuritis Dra. Patricia Quintero Cusquen, Dra Martha Andrea Martinez S.

206

In Vitro corneal endothelial cells culture Dra. Diana Patricia Amador M.D, Dr. Fernando Ramírez PhD, Dra. Luisa Matheus PhD, Dr. Alejandro Arciniegas M.D

213

To determine the sensitivity and specificity of keratoconus topographic indices using the placido disc, elevation topography and Scheimpflug topography. Dr. Sergio Jaramillo Angel, Dr. Virgilo Galvis Ramirez, Dr. Alejandro Tello Hernandez, Dra. Ana Isabel Rivera G., Dra. Tania Andrea Chaparro, Dra. Marcela Lonngi Ardila, Dr. Luis Alfonso Diaz, Dr. Oscar Blanco Garcia, Dr. Carlos Julian Rodriguez.

223

Macular edema characterization by OCT in differents etiologies Dr Sergio Dario Moreno, Dr Ignacio Andicoechea A.

237

Reproducibility of corneal endothelial measurements and indices with noncontact specular microscope: Topcon SP-3000P Dr. Virgilio Galvis, Dr. Alejandro Tello, Dr. Julian Delgado, Dr. Alvaro Javier Gutiérrez, Dra. Laura Rodríguez, Dra. Tania Chaparro.

253

Prevalence of Demodex Folliculorum infection . Dr. Virgilio Galvis Ramírez, Dr. Alejandro Tello Hernández, Dr. Leonardo Álvarez Osorio, Dr. Juan José Rey Serrano.

261

Evaluation of methods included in ASCRS calculator for calculating intraocular lens power in patients with previous refractive surgery Dr. Virgilio Galvis, Dr. Alejandro Tello, Dr. Mario Revelo, Dr. Marcela Lonngi, Dr. Andrés Osorio, Dr. Juan J. Rey, Dr. Carolina Mantilla, Dr. Leonardo Álvarez.

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Letters to the Editor

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Editorial

Y la investigación… ¿en dónde estamos? El escritor polaco, nobel de literatura 1978, Isaac Bashevis Singer, decía: “Hoy mas que nunca el objetivo de la educación ha de ser aprender a afrontar lo que nunca ha existido.” En los doctorados y maestrías se había estado dejando delegado el aprendizaje de la investigación hasta la actualidad y, erróneamente en las facultades de pregrado y postgrado solo se tocaban temas fundamentales de epidemiología con ejemplos de salud basados solo en la problemática zonal. Vemos como nuestros profesores que habían adquirido tantos conocimientos no los dirigían a procesos investigativos de desarrollo desperdiciando tiempo valioso de poder aportar aún mas a los avances de la ciencia. Lo que en una maestría si había tiempo, los pensum de pregrado y postgrado no profundizan en detalle, de lo que hoy por hoy es necesario para competir: - Reconocer las principales herramientas de investigación clínica disponibles en un hospital universitario. - Obtener e interpretar la información contenida en un proyecto de investigación biomédico. Tabular y resumir datos. Analizar datos con ordenador. Analizar medidas epidemiológicas de frecuencia de la enfermedad y asociación a factores de riesgo. - Evaluar de forma crítica un protocolo de ensayo clínico y artículos describiendo los resultados. Diseñar de una hoja de consentimiento informado. Usar las técnicas de metanálisis para combinar resultados de estudios y evaluar la heterogeneidad entre estudios y posibles sesgos. - Realizar una lectura crítica de trabajos científicos. Saber escribir y comunicar trabajos científicos. - Diseñar y elaborar un proyecto de investigación clínico-biológico. - Ser capaz de identificar potenciales avances tecnológicos, y conocer los procedimientos y mecanismos necesarios para transferir dichos avances a la medicina clínica.

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Ser capaz de evaluar de forma crítica las innovaciones tecnológicas aplicadas a la medicina con base en su eficiencia y costo. El destino de los rubros de investigación no estaban direccionados a futuro, si no, a vacunas y a la problemática en salud de enfermedades zonales y locales. Con la venida de estudiantes desde afuera de Colombia, y desde los años 90, sobre todo, la importancia en la actualización mediante la investigación, generó una luz de espacio para fomentar la innovación de servicios y trabajo basados en los hallazgos locales de la investigación, por lo que las empresas se convirtieron en espacio valioso para fomentar la innovación. Otra de las debilidades del porqué no se ha utilizado adecuadamente el potencial investigativo de los estudiantes entonces viene de una cadena en la cual si el docente no tiene la formación en investigación, le es difícil estimular y asesorar los trabajos investigativos. Es de vital importancia que los docentes se convenzan, se formen y se apersonen de los procesos investigativos y extiendan esto a las instituciones en que laboran para poder cristalizar estos objetivos. También juega un papel importantísimo la inversión en el campo investigativo, tanto por parte de las universidades, del gobierno y de la empresa privada. Vemos como en países desarrollados como Estados Unidos, si un profesor es contratado por ocho horas, estas se distribuyen

así: dos horas dictando presencialmente la clase, otras dos horas para preparar la clase y las cuatro horas restante para investigación. (Estas últimas seis horas las puede realizar desde donde él quiera). Entonces podemos decir que en sus horas de trabajo tiene tiempo remunerado para pensar e investigar. En nuestro medio, tenemos que ver de dónde sacamos ese tiempo, porque no tenemos disponible ese espacio en nuestras labores cotidianas. En Colombia el porcentaje del gasto en actividades de investigación y desarrollo es muy bajo, representado el 0,51% del PIB, para el año 2005. En países como Estados Unidos asciende a 2.57%, en Suecia llega ya a un 3.86% y en Israel ya es de un 4.71%. (ver gráfico anexo). Sin embargo, pienso que hay buenos vientos, los docentes ya estamos mas estimulados para prepararnos en investigación e investigar y “contagiar” este espíritu a nuestros estudiantes. Adicionalmente la empresa privada y en parte también el gobierno están viendo que los países de avanzada destinan un monto importante para esto y se están dando cuenta que es la clave para el desarrollo futuro. “Solo con la mente abierta lograremos huir de ser modernos atrasados en vez de contemporáneos del futuro.” Luz Marina Melo Sanmiguel,MD Israel Díaz, MD

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Editorial

Research: What has been done?

The Polish writer Isaac Bashevis Singer, who got the Nobel Prize for Literature in 1978, once said ‘Today more than ever, the aim of education should be to learn to face what has never existed.’ Up to now, research learning had been merely delegated to PhD and master’s programs. Erroneously, in undergraduate and graduate schools, study topics have just focused on fundamental epidemiology issues with health examples based only on zonal problems. Then, our teachers conduct their vast knowledge to research in development processes, wasting valuable time that could bring further advances in science. Unlike master’s programs, undergraduate and graduate curriculums do not deal in depth with what is currently needed to compete: - To recognize the main clinical research tools available in university hospitals. - To obtain and interpret the information contained in a biomedical research project, to tabulate and summarize data, to analyze data with a computer, and to analyze epidemiological measures of disease frequency and its association with risk factors. - To critically evaluate the protocol of a clinical trial and the articles that describe the results, to design from an informed consent form, to use meta analysis techniques to combine results of studies and to assess the heterogeneity between studies and possible biases. - To critically read scientific papers, and to know how to write and present a scientific paper. - To design and develop a biological and clinical research project. - To be able to identify potential technological advances and to know the necessary procedures and mechanisms to transfer those advances to clinical medicine. So, research resources were not intended to the future, but to vaccines and health problems caused by local and zonal sicknesses.

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Thanks to the arrival of students from outside Colombia, and especially since the 90’s, the importance of updating through research created an opportunity to foster innovation of services and jobs through local research findings. As a result, companies became a valuable partner to promote innovation. Another reason why the research potential of students has not been adequately exploited lies in the shortage of teachers with adequate research training, making it difficult to encourage and provide advice on research papers. It is not only important that teachers are trained and convinced, but also that they adopt the research processes and put them into practice in the institutions where they work to achieve their objectives. Universities, government and private companies also play an important role in research investment. In developed countries like the United States, when an educator is hired full time, his daily work schedule is as follows: two hours for on site class, two hours for preparing the class and the remaining four hours for research (the educator does not necessarily need to be on campus during class preparation and research hours). Then, they are

given paid time to think and investigate. In our context, however, educators have to struggle to devote some time for research because in most cases they are not given paid time for that purpose. In Colombia, the percentage of expenditure on research and development is very low, and represented only 0.51% of GDP in 2005. In countries such as the United States, Sweden and Israel these figures amount to 2.57%, 3.86% and 4.71%, respectively (see chart below). Nevertheless, there are winds of change. Educators are motivated to be trained in research, to put research into practice, and to spread this state of mind to their students. Furthermore, private companies and the government are more aware of the fact that developed countries spend a significant amount of resources in research, and that this is the key for future development. ‘Only with an open mind it is possible to escape from being a modern developing country rather than a contemporary country of the future.’ Luz Marina Melo Sanmiguel,MD Israel Díaz, MD

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Purtscher- retinopathy: case report

Retinopatía tipo Purtscher, reporte de caso clínico infrecuente 1

Guillermo Morales, M.D. 2 María Fernanda Pérez, M.D.

Recibido: 06/02/11 Aceptado: 08/22/11

Resumen Objetivo: Describir el caso de un paciente con retinopatía tipo Purtscher que asistió a consulta de urgencias de oftalmología en el Hospital de San José. Diseño: Estudio descriptivo, reporte de caso. Metodología: Se realizó una revisión de la literatura sobre la patología del paciente dada su baja frecuencia. Resultados: Paciente de 22 años con embarazo de 17,3 semanas con pérdida súbita de visión por ojo izquierdo luego de presentar

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Oftalmólogo. Instructor asistente. Servicio de Oftalmología del Hospital de San José. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogotá, Colombia. Calle 10 # 18-75. Tel: 3538000 ext: 167. [email protected] 2 Residente III año de Oftalmología Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Servicio de oftalmología, Hospital de San José Bogotá, Colombia. Calle 10 # 18-75. Tel: 3538000 ext: 167. [email protected]

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Morales - Retinopatia de Tipo Purtscher

un episodio de emesis. Con el hallazgo clínico de hemorragia subhialoidea que compromete área macular, hemorragias puntiformes intraretinianas sobre arcadas vasculares acompañadas de manchas blanco algodonosas. Se realiza diagnóstico de Retinopatía tipo Purtscher, confirmadonlo con OCT. Conclusión: Es importante conocer esta patología y su curso natural. Por las características del cuadro, podría sugerirse como diagnostico diferencial una Retinopatía de Valsalva; la presencia de manchas blanco algodonosas y gran pérdida de la visión orientan el diagnóstico hacia Retinopatía tipo Purtscher. Ambas entidades deben ser tenidas en cuenta por el oftalmólogo en mujeres embarazadas con la presencia de hemorragias retinianas. Palabras claves: Retinopatía de Purtscher, Retinopatía tipo Purtscher, hemorragias retinianas, Retinopatía de Valsalva, embarazo, parto y post-parto.

Abstract Purpose: To describe the case of a patient with Purtscher-type retinopathy seen at the Emergency department of the Ophthalmology Unit at Hospital San José, Bogotá, Colombia. Design: Descriptive study, case report. Methods: A review of the literature was performed given the low incidence of this disorder.

Results: A 22 year-old female patient at 17,3 weeks gestation come in with sudden visual loss after an emesis episode. She is found to have macular subhyaloid hemorrhage, pinpoint intrarretinal haemorrhages over the vascular arcade and cotton-wool spots. The diagnosis of Purscher-type retinopahy is performed and confirmed by OCT. Conclusion: It is important for the ophthalmologist to familiarize with this disease and it’s natural course. Given the clinical presentation, differential diagnoses such as Valsalva retinopathy should be considered. However, the presence of cotton-wool spots and severe visual loss favor the diagnosis of Purtscher-type retinopathy. Both entities should be taken in consideration by the ophthalmologist in pregnant females with retinal hemorrhages. Key words: Purtscher’s retinopathy, Purtscher-type retinopathy, retinal hemorrhages, Valsalva retinopathy, pregnancy, delivery and post-partum.

Introducción La Retinopatía de Purtscher descrita por primera vez en 1910 por Otmar Purtscher en pacientes con pérdida de visión luego de un trauma craneoencefálico severo, es una entidad infrecuente y de etiología desconocida; clínica y angiográficamente se manifiesta como manchas blanco-algodonosas, hemorragias intra y extra retinianas que afectan el polo posteiror.1

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Estos mismos hallazgos han sido descritos en otros tipos de trauma, como fracturas de huesos largos, traumas que causen compresión torácica, baro-trauma, inyección de esteroides intra-orbitarios, entidades sistémicas como pancreatitis, insuficiencia renal y en estados fisiológicos como embarazo, parto y postparto,14,6 entidad conocida como Retinopatía tipo Purtscher. Se cree que estas dos entidades son consecuencia de la activación del complemento que produce agregación de granulocitos y embolización de leucocitos, ocluyendo arteriolas pre-capilares.2 Aunque otros factores que provoquen daño en los vasos sanguineos pueden contribuir en su patogenia. Aún no se ha determinado si el daño es focal o difuso, o si se encuentra confinado a la retina interna, externa o ambas. 2 El diagnóstico se realiza por clínica y es soportado por los hallazgos encontrados en la AGF.

Reporte de Caso Paciente femenino de 22 años con embarazo de 17, 3 semanas, con cuadro de un día de evolución de pérdida súbita de la agudeza visual por ojo izquierdo, posterior a un episodio de emesis. No tiene antecedentes personales ni familiares. Al examen físico se evidencia agudeza visual en ojo izquierdo de cuenta dedos a 10 cm que no corrige con agujero estenopeíco, biomicroscopía sin alteraciones y al fondo de ojo se evidencia papila redonda rosada con excavación de 0,3, bordes bien definidos, hemorragia subhialoidea que compromete área macular, hemorragias

puntiformes intraretinianas sobre arcadas vasculares acompañadas de manchas blanco algodonosas.(Foto1) Con los hallazgos clínicos encontrados en el paciente se hace un diagnostico de Retinopatía tipo Purtscher. Se decide dejar paciente en observación y asistir a controles periódicos por clínica de retina, no se solicita angiografía fluoresceínica ya que al explicarle el examen a la paciente y la necesidad de utilizar un medio de contraste por vena periférica, la paciente no acepta por estado de embarazo. Durante los controles, se evidencia ruptura de la hialoides, presentando hemorragia vítrea que permite visualizar mejor la macula. (Foto 2). Al tercer mes, agudeza visual mejora encontrándose en 20/100 que no corrige con agujero estenopeíco; fondo de ojo con medios ligeramente turbios, pliegues y engrosamiento de la membrana limitante interna. (Foto 2). Se decide solicitar OCT de macula, encontrando separación completa de la hialoides posterior en 4 cuadrantes perifoveales, neuroepitelio de superficie irregular, leve aumento generalizado del espesor macular, microquistes y edema difuso intraretiniano de predominio de las capas externas de la retina. (Foto 3). Al cuarto mes de observación paciente se encuentra asintomática con agudeza visual en ojo izquierdo de 20/30. Al fondo de ojo macula con pliegues a nivel de la membrana limitante interna, persisten algunas hemorragias intraretinianas, hemorragia base vítrea inferior, retina adherida. (Foto 4).

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Morales - Retinopatia de Tipo Purtscher

Discusión La Retinopatía de Purtscher y la Retinopatía tipo Purtscher, ambas entidades muy infrecuentes y con muy pocos reportes en la literatura universal tienen múltiples hipótesis que tratan de explicar su patogenia; la etiología más probable es la embolización de las arteriolas terminales pre-capilares. La naturaleza de las partículas embólicas permanece incierta,3 y lo mas aceptado es la teoría de activación del complemento. Se presenta un caso de una paciente en estado de embarazo con pérdida súbita de agudeza visual unilateral luego de un episodio de emesis, encontrándose en la oftalmoscopía indirecta hemorragia subhialoidea y hemorragias intraretinianas asociadas a infartos de la capa de fibras nerviosas (manchas blanco – algodonosas); debido a que se trata de un cuadro que inicia luego de una maniobra de valsalva se puede pensar en que se trata de una Retinopatía de Valsalva, la cual se presenta luego de un aumento de la presión abdominal o torácica que eleva la presión venosa intraocular lo suficiente como para romper los capilares superficiales en la mácula. En nuestro caso, la presencia de manchas blanco algodonosas las cuales sugieren oclusiones embólicas y la marcada reducción de la visión orientan el diagnostico hacia Retinopatía tipo Purtscher.

En las entidades mencionadas, la mayoría de los pacientes recuperan parcial o totalmente la agudeza visual sin tratamiento. Existe poca evidencia respecto a la utilidad de los esteroides.3

Conclusión Para la práctica diaria del oftalmólogo, es importante conocer esta patología y su curso natural. Tanto la Retinopatía tipo Purtscher como la Retinopatía de Valsalva deben ser tenidas en cuenta en el momento de valorar pacientes embarazadas con pérdida de agudeza visual y presencia de hemorragias retinianas. Teniendo claro los hallazgos y clínica de cada entidad para así establecer el diagnóstico acertado. El pronóstico de estas entidades en general es bueno y los pacientes recuperan visión sin recibir tratamiento luego de un periodo prudente de observación. Aunque para confirmar el diagnóstico se necesita una angiografía fluoresceinica, en algunos casos, como en el de nuestra paciente no es posible realizar dicho examen por su estado de embarazo, sin ser esto motivo alguno que retarde o dificulte establecer el diagnóstico y/o tratamiento.

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Fotos

Foto 1. Hemorragia subhialoidea macular, hemorragias intraretinianas, manchas blanco-algodonosas.

Foto 2. Medios turbios, engrosamiento y pliegues en la membrana limitante interna.

Foto 3. Separación completa de la hialoides posterior en 4 cuadrantes perifoveales, neuroepitelio con superficie irregular, leve aumento generalizado del espesor macular, microquistes y edema difuso intraretiniano de predominio de las capas externas de la retina.

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Morales - Retinopatia de Tipo Purtscher

Foto 4. Cuarto mes de observación; pliegues a nivel de la membrana limitante interna, persisten hemorragias intraretinianas.

Referencias 1. Sally A Buckley, Bruce James. Purtscher’s retinopathy. Postgrad Med J 1996; 72: 409 412.. 2. Hilary M. Grabe, MD, David N. Zacks, MD, PHD. A case of purtscher-like retinopathy following a motor vehicle accident. retinal cases & brief reports 3:369–371, 2009. 3. Kisaburo Yamada, MD, PhD, Celso S. Matsumoto, MD, PhD. Functional and Morphological evaluation of Purtscher Retinopathy. Retinal cases and brief reports 2010, Vol 4 number 1.

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Bilateral Optic Neuritis

Neuritis Optica Bilateral: reporte de caso 1

Patricia Quintero Cusguen M.D. Martha Andrea Martínez Santos M.D.

2

Recibido: 08/01/11 Aceptado: 08/04/11

Resumen El objetivo de este artículo es reportar un caso de neuritis óptica bilateral de rápida progresión teniendo en cuenta que es una presentación atípica de la enfermedad y existen pocos reportes en la literatura. Tipo de estudio: Descriptivo – Reporte de Caso Método: Recolección de datos de la historia clínica y de los paraclínicos realizados. Conclusión: Este artículo evidencia la manifestación atípica de una enfermedad de carácter unilateral que progresa de manera lenta y asociada generalmente a esclerosis múltiple.

1

Médica y Cirujana, Neuróloga Clínica. Instructora Asistente. Hospital Universitario de la Samaritana Miembro del Grupo de Investigación en Neurociencias (neURos), de la Facultad de Medicina de la Universidad del Rosario. Correo: [email protected]. Bogotá, Colombia. Cra. 8 # 0 – 55 Sur. 2 Médica y Cirujana. Residente Tercer Año. Universidad de la Sabana, Hospital Universitario de la Samaritana. Bogotá - Colombia Cra. 8 #0 – 55 Sur Autor Responsable: Martha Andrea Martínez Santos Teléfono: 4077075 Ext. 10605 E-mail: [email protected]

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Lo cual debe ser tenido en cuenta al realizar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes que presentan clínica y sintomatología similar. Palabras Clave: Neuritis Óptica, Neuropatía Óptica.

Abstract The aim of this article is to report the case of a rapidly progressive bilateral Optic Neuritis knowing that this is a very uncommon presentation of the condition and there are few reports on literature. Study Type: Descriptive Article - Case Report. Method: Collecting data from the patient’s medical history including diagnostic tests. Conclusion: This article shows the uncommon presentation of a typically unilateral and slowly progressive disease, usually associated to multiple sclerosis. All this should be considered when diagnosing and treating the patients who show similar signs and symptoms. Key words: Optic neuritis, Optic Neuropathy.

Introducción La neuritis óptica es una alteración del nervio óptico que produce disminución de la agudeza visual secundaria a inflamación y

desmielinización del mismo. Puede observarse de tipo anterior como papilitis cuando se encuentra borramiento del disco óptico o retrobulbar cuando no se observa alteración de éste. La causas más comunes son la Neuritis Óptica Idiopática y la Esclerosis múltiple(1). Sin embargo no son las únicas enfermedades que han sido asociadas. Se han asociado múltiples patologías de origen infeccioso como la sífilis, HIV, citomegalovirus, post infecciosas, enfermedades inmunológicas como el Lupus eritematoso sistémico, las vasculitis sistémicas como la arteritis de la temporal, la Neuromielitis óptica, nutricionales por deficiencia de vitamina B12, toxicas como el etambutol, hereditarias y de origen vascular2,3. El artículo presenta el caso de una mujer de 52 años con pérdida de la agudeza visual de ambos ojos donde se evidencia una papilitis bilateral. El objetivo es hacer una revisión amplia bajo el estudio de una neuritis óptica bilateral de origen idiopático. Para ello se resumen los hallazgos clínicos y paraclínicos más importantes con el tratamiento que se instaura y se descartan las posibles causas de la enfermedad.

Caso Clínico Paciente femenino de 52 años consulta por cuadro de 4 días de pérdida súbita de la visión en ambos ojos sin otro síntoma asociado. Dentro de los antecedentes refiere uso de Prednisona para analgesia (no recuerda dosis ni tiempo de tratamiento), niega patología alguna, Varicosafenectomía Izquierda, anteojos para corrección de visión cercana hace un año, padres Ca. Gástrico y Melanoma. Resto negativos. En la revisión por sistemas refiere tos productiva desde hace una semana.

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Al examen físico se encuentra agudeza visual lejana sin corrección en Ojo Derecho de No Percepción Luminosa y Ojo Izquierdo de Movimiento de Manos. Isocoria Normorreactiva de 3 mm. No es posible valorar movimientos oculares por su agudeza visual. En la Biomicroscopía se encuentra segmento anterior sano en ambos ojos, la Presión Intraocular es de 14 mmHg en ambos ojos y se realiza Fundoscopia bajo dilatación que evidencia Papiledema, Hemorragias en llama peripapilares, Mácula de aspecto sano y Retina aplicada en ambos ojos. Se inician bolos de Metilprednisolona 1000 mg IV al día por 3 días y luego se continúa con Prednisolona 40 mg VO/día. Se solicitan los siguientes paraclínicos: Cuadro Hemático: Hcto: 32.3 %, Hb: 11.5 g/dl, Glicemia: 128 mg/dl, BUN: 20 mg/dl, Potasio: 4.39 meq/L, Sodio: 142.57 meq/L, Creatinina: 0.89 mg/dl, Rx Tórax: Infiltrados Intersticiales difusos, ANAS: Negativo, Anti DNA: Negativo, Acido Fólico: 9.8 ng/ml, Vitamina B12: 987 pg/ml, Proteína C Reactiva: 36 mg/dl. Se repite cuadro hemático a los 6 días encontrando Leucocitosis de 14.240 Neutrofilia de 93.7% Hcto: 32.3% Hb: 11.9 g/dl, Dímero D: 572 ng/l, Gases Arteriales: Alcalemia Respiratoria, TAC de Cráneo Simple: Normal. Punción Lumbar: Incoloro, transparente, Glucosa 176mg/dl, Proteínas: 18.4, Eritrocitos: 1x campo, Leucocitos 1x campo, GR crenados 10%, Latex para criptococo: Negativo. Anticardiolipina IgM: 21.40 (límite superior), Anticardiolipina IgG: 4.6. La Resonancia Magnética Nuclear Cerebral reporta: Microangiopatía crónica leve, de origen hipertensivo y/o arterioesclerótico. No hay evidencia de lesiones desmielinizantes. Reporte Potenciales evocados visuales:

Presencia de defecto en la vía visual aferente bilateral de tipo desmielinizante. La paciente asiste a control a los quince días y se encuentra agudeza visual lejana sin corrección de No Percepción Luminosa en el Ojo Derecho y Cuenta Dedos a un metro en el Ojo Izquierdo, las pupilas 4mm no reactivas y en la Fundoscopia se observa en ambos ojos Nervio Óptico pálido, sin presencia de hemorragias. Se suspende la prednisolona de manera escalonada.

Discusión La neuritis óptica es una enfermedad que corresponde a la inflamación primaria del nervio óptico. Puede estar asociada a una variedad de desórdenes autoinmunes sistémicos, pero la forma más común es la neuritis óptica desmielinizante asociada con la esclerosis múltiple. La neuritis óptica desmielinizante aguda que se presenta en un 15 a 20% de los pacientes con esclerosis múltiple o en algún momento durante el transcurso de la enfermedad en el 50% de los pacientes4. El Optic Neuritis Treatment Trial mostró que la edad media de inicio es 32 años, 85% de raza blanca y 77% mujeres5. Usualmente se presenta con pérdida visual monocular dolorosa en pacientes jóvenes. La mejoría espontánea en la visión ocurre después de semanas, y 95% de los pacientes ganan nuevamente una visión de 20/40 o mejor 12 meses después. El tratamiento con dosis altas de Metilprednisolona endovenosa acelera la recuperación de la agudeza visual pero no la mejora. El riesgo de progresión a Esclerosis Múltiple está determinado por los hallazgos en

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la Resonancia Magnética cerebral. Cuando se encuentra dentro de límites normales, el riesgo a 5 años de desarrollar Esclerosis Múltiple es del 15%, a 10 años 22% y a 15 años 25%5. En los Estados Unidos la incidencia anual de Neuritis Óptica es de aproximadamente 5 por 100.000 por año en una población de predominio blanca, mientras que la prevalencia es de 115 por 100.000; la mayoría de los casos ocurren en pacientes entre los 15 y 45 años. La Neuritis Óptica es un diagnóstico clínico que a menudo incluye dolor ocular con pérdida de visión y diferenciación de colores relativamente abrupta y defecto pupilar aferente6. Aunque la causa más común de Neuritis Óptica es Enfermedad Desmielinizante, los diagnósticos diferenciales pueden ser diversos; incluyendo glaucoma agudo, deficiencia de B12, Infección (VIH), histoplasmosis, sífilis, varicela zoster, virus West Nile, Esclerosis Múltiple, Neuromielitis Óptica, Neuritis Óptica Recurrente Idiopática, Oclusión de la Arteria Retinal, Desprendimiento de Retina, Enfermedad Reumatológica (Síndrome Antifosfolípido, Enfermedad de Behcet, Lupus Eritematoso Sistémico, Síndrome de Sjögren) y Sarcoidosis7. Por todo lo anterior se le solicitaron a la paciente todos los paraclínicos necesarios para descartar las causas antes mencionadas. Los 4 subtipos de Neuritis Óptica son: Neuritis Retrobulbar, Papilitis, Perineruitis y neurorretinitis (asociado a depósitos en la capa de Henle de la mácula llamado estrella macular). En 2/3 de los casos el disco óptico puede aparecer normal, las hemorragias no suelen estar presentes en la Neuritis Óptica Idiopática o Desmielinizante y pueden más bien estar asociadas a causas infecciosas o autoinmunes. La aparición de una estrella

macular y neuritis óptica sugiere una causa infecciosa, aunque las estrella macular puede no aparecer por semanas después de la pérdida de la agudeza visual(7). La Enfermedad de Devic o Neuromielitis Óptica es una enfermedad desmielinizante inflamatoria incesante, mediada inmunológicamente, que afecta el cerebro, el nervio óptico y la médula espinal. Se puede presentar como Neuritis Óptica o Mielitis Transversa separadas en el tiempo o simultáneamente. En la RMN cerebral se pueden observar cambios en el área postrema, el cuarto ventrículo, el núcleo tracto solitario, las regiones subependimales y se caracteriza por tener un marcador serológico llamado anti IgG-NMO un anticuerpo de Ig G unido selectivamente a la acuaporina 4, que es especifico para esta enfermedad, tiene una sensibilidad del 74% y una especificidad del 94%8,9. La Neuropatía Óptica Isquémica no Arterítica es una de las causas más comunes de pérdida de la agudeza visual de inicio agudo sin dolor en el adulto, causada por un infarto de la cabeza del nervio óptico secundario a una alteración vascular local. Dentro de los factores de riesgo vasculares están la Diabetes Mellitus, Hipertensión Arterial, Hiperlipidemia y Apnea Obstructiva del Sueño7. La Arteritis de Células Gigantes es una vasculitis sistémica que afecta más frecuentemente a los ancianos, es un desorden autoinmune que se presenta de manera clásica con pérdida visual, cefalalgia y sensibilidad en el cuero cabelludo. Marcadores como la proteína C reactiva, la Velocidad de Sedimentación Globular y el recuento de plaquetas se encuentran elevados. En la fundoscopia se evidencia palidez del nervio óptico con puntos blancos en periferia indicando isquemia

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retiniana. Se realiza el diagnóstico con biopsia de arteria temporal7. La neuritis óptica idiopática tiene una incidencia de 1-5/100000. El rango de edad está entre 20 y 50 años, con una media de 3035 años y más frecuente en el sexo femenino10.

En el caso de esta paciente se lograron descartar las posibles causas de neuritis óptica que indicamos anteriormente, por lo que se consideró que su cuadro correspondía a un caso de origen idiopático.

Figuras

Figura 1. Fondo de Ojo.

Figura 2. Angiografia retinal ojo derecho.

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Figura 3. Angiografía retinal ojo izquierdo.

Figura 4. Resonancia nuclear magnética cerebral.

Figura 5 y 6. Fondo de ojo.

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Figura 7. Potenciales evocado

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In Vitro corneal endothelial cells culture

Cultivo In Vitro de Endotelio Corneal 1

Diana Patricia Amador M.D. MSc. 2 Fernando Ramírez PhD. 3 Luisa Matheus PhD. 4 Alejandro Arciniegas M.D. Recibido: 08/04/11 Aceptado: 08/22/11

Resumen Objetivo: Las células del endotelio corneal no se replican de forma eficiente y la reducción de la densidad celular de esta monocapa es la principal causa de pérdida de la transparencia corneal. Este estudio reporta la obtención de cultivos de endotelio corneal usando muestras de porciones periféricas de la córnea. Métodos: Se realizaron cultivos primarios de endotelio de cornea de conejo en superficies plásticas y de vidrio, usando distintos métodos de disgregación para estandarizar las condiciones de cultivo. Las células de endotelio humano provenientes de donantes se separaron de la membrana de Descemet y se incubaron con medio de cultivo en platos tratados con

1

Profesor auxiliar de la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud. Universidad del Rosario. Bogotá. Colombia. 2 Profesor Asociado del departamento de Ingeniería Civil y Ambiental. Facultad de Ingeniería. Universidad de los Andes. Bogotá. Colombia. 3 Coordinadora del Doctorado en Ciencias Biomédicas. Universidad del Rosario. Bogotá. Colombia 4 Oftalmólogo. Profesor del Departamento de retina y vítreo. Instituto Barraquer de América. Bogotá. Colombia. Patrocinadores: Departamento de Ingeniería Civil y Ambiental de la Universidad de los Andes. Bogotá Colombia. Departamento de Ingeniería Mecánica de la Universidad de los Andes Bogotá. Colombia Los autores declaran no tener conflicto de intereses comercial ni de ninguna otra índole. Autor responsable: Diana Patricia Amador Muñoz [email protected] Teléfono: 3474570 ext. 254 Carrera 24 No 63C-69 piso 2 Unidad de fisiología

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colágeno que luego de varios sub-cultivos, permitieron obtener una monocapa celular de características morfológicas similares a las del endotelio nativo. Los cambios en el recuento celular fueron medidos mediante microscopía y usando tinción de azul tripán, así mismo se usó para probar viabilidad celular. Resultados: La técnica seleccionada permite obtener una monocapa celular con alta densidad celular y características morfológicas similares a las del endotelio nativo. La técnica seleccionada usa quelantes iónicos y superficies tratadas con componentes de la matriz extracelular. La viabilidad celular con este método es cercana al 100%. Conclusiones: Existen diferencias importantes entre el cultivo de células del endotelio de conejo y el procedimiento realizado para endotelio corneal humano. La obtención de una monocapa de endotelio corneal humano es especialmente significativa considerando la posibilidad de implementar una nueva técnica para el tratamiento de las lesiones del endotelio de la córnea. Palabras clave: Endotelio corneal, cultivo celular, medicina regenerativa.

Methods: Primary cultures of corneal endothelial cells were prepared from rabbit eyes using plastic and glass surfaces with different isolation methods to standardize the culture conditions. The human endothelial cells of donor corneas were detached from Descemet’s membrane and were placed in plates covered with collagen and growth medium. After several passages the changes in density of the corneal endothelium were quantified by microscopy and counting of trypan-blue–stained cells. Results: We searched for the best media conditions and procedures that resulted in high density cell cultures and morphological characteristics similar to native corneal endothelium tissues. The selected technique among those tried consisted of using divalent chelating agents and surfaces treated with components of extracellular matrix such as collagen type IV. With this technique, cellular viability was found to be close to 100%. Conclusions: Major differences have been identified between cultured corneal endothelial cells in human and rabbits. The culture of human corneal endothelial cells is especially important as they present a new approach for the treatment of corneal endothelium deficiency.

Abstract Purpose: Corneal endothelial cells in humans do not replicate to any meaningful extent. Diminishing density of the cell monolayer is a major cause of loss of corneal transparency. This paper reports the successful tissue cultures of corneal endothelial cells in monolayers using peripheral regions of the cornea.

Keywords: corneal endothelial cells, cell culture, regenerative medicine. El endotelio es la capa más interna de la córnea, contribuye al mantenimiento de la transparencia corneal dada su función de barrera y de bomba hidroelectrolítica. En humanos su capacidad de multiplicación

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in vivo está restringida por la limitada capacidad de las células de entrara a mitosis, debido a la pérdida de respuesta a factores inductores positivos presentes en el humor acuoso o asociados a la membrana de Descemet, supresión de la entrada al ciclo celular por el factor de crecimiento transformante β2 (TGF- β2) presente en el humor acuoso e inhibición por contacto 1. Cuando se lesiona hasta ser disfuncional es necesaria la aplicación de procedimientos que requieren donantes cuyo número es altamente reducido y los transplantes presentan complicaciones propias de la técnica quirúrgica utilizada2. Sin embargo, dichas células pueden proliferar in vitro en medios de cultivo adecuados3,4 sin que aún haya una estandarización al respecto. Varios estudios reportan trasplantes en modelos animales usando células en suspensión lo que impide la recuperación homogénea del tejido, además las células pueden adherirse a lugares no deseables como el iris y el cristalino 5 , también se ha descrito el uso de andamios biodegradables 6 , y soportes biológicos como la membrana de Descemet 7,8,9 o la membrana amniótica 10 además, se han empleado polímeros artificiales 11 o gelatinas 12 pero la mayoría de ellos pueden afectar la transparencia 5, tener adhesión inestable 13 o facilitar la colonización del tejido por diferentes patógenos, por lo tanto lo ideal es transplantar únicamente las células de endotelio corneal.

(Dulbecco’s modified Eagle’s médium. Sigma) bajo en glucosa, Suero fetal bovino (Eurobio), penicilina - estreptomicina liquida 10.000 U/ml – 10.000 µg/ml (GIBCO Invitrogen), Anfotericina (Fungizone® Bristol-Myers), factor básico de crecimiento de fibroblastos humanos (bFGF GIBCO Invitrogen), tripsina-EDTA (0,25% tripsina, EDTANa. GIBCO Invitrogen), PBS (dulbecco’s phosphate-buffered saline. Sigma), platos de cultivo tratados con colágeno tipo IV (BD Biosciences), Eusol-C (Corneal Storage Media. Alchimia), azul tripán (Sigma).

Materiales

Modelo de endotelio corneal humano

Para el desarrollo del estudio se utilizaron los siguientes materiales: medio DMEM

Una vez estandarizadas las condiciones en el conejo se procedió a utilizar endotelio

Métodos Modelo de endotelio corneal de conejos Dada la dificultad para conseguir corneas humanas inicialmente se estandarizaron los procedimientos con células endoteliales de conejo cultivadas con DMEM bajo en glucosa suplementado con 10% de suero fetal bovino, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, 2.5 mg/L de fungizone y 2 ng/ml de factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF). Se tomaron 5 muestras las cuales se intentaron disgregar con métodos mecánicos y enzimáticos. Dentro de los primeros se usó disgregación mediante pipeteo repetitivo y cortes con bisel, para los métodos enzimáticos se utilizó tripsina al 0,25% (GIBCO. Invitrogen) empleando diferentes tiempos de incubación (cinco, doce y quince minutos).

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corneal humano. Para el estudio se contó con varias corneas humanas de donantes cadavéricos con edades comprendidas entre los 16 y 38 años. Las muestras de endotelio unido a la membrana de Descemet se obtuvieron mediante disección microscópica con espátula quirúrgica estéril del casquete residual de corneas almacenadas a 4° C en Eusol que fueron utilizadas para trasplantes. En primer lugar se usaron la condiciones optimizadas en el modelo animal; la primera muestra de las células del endotelio humano se sometió a un tratamiento con tripsina al 0,25% (GIBCO, Invitrogen) durante 5 minutos, otra muestra se dejó sin tratamiento mecánico o enzimático en el medio de crecimiento ya descrito. Las células de la tercera y cuarta muestra fueron incubadas por 18 y 24 horas respectivamente, en medio suplementado con suero y factor de crecimiento, posteriormente se trataron con ácido etilen-diamino-tetraacético (EDTA). Otro factor que requirió consideración especial fue la superficie de crecimiento, una porción de endotelio corneal se sembró inicialmente en platos de poliestireno, otra se cultivó en platos pre-tratados con colágeno tipo IV. Los tejidos de la quinta y sexta muestra se dejaron almacenados durante 18 horas con un medio de crecimiento suplementado con suero fetal bovino y factor de crecimiento, cuando se logra una densidad suficiente se realizan los subcultivos utilizando PBS y solución tripsina-EDTA. La primera muestra se trató con tripsina 0,05% durante diez minutos a temperatura ambiente, a la segunda muestra se le agregó tripsina 0,25% por tres minutos a 37ºC.

En el microscopio de contraste de fase se efectuó el seguimiento del crecimiento de las células en cultivo con un registro fotográfico en diferentes días de cultivo y a través de los sub-cultivos sucesivos, se evalúan a la vez las características morfológicas de las células de cultivo respecto a las del endotelio nativo y se realiza recuento de densidad celular utilizando 0,2 ml de suspensión celular con 0.2 ml de azul Tripán 0,4% (peso/volumen) en cámara de Neubauer.

Resultados Modelo de endotelio corneal de conejos Las células endoteliales de conejo que se sometieron a métodos de disgregación mecánicos no proliferaron (resultado no mostrado), las células que recibieron tratamiento con tripsina al 0,25% durante cinco y doce minutos mostraron un aumento de densidad significativo a partir de los primeros cuatro días (Figura 1) y coalescencia a los siete días (Figura 2); contrario a lo ocurrido con la muestra tratada por quince minutos en la cual no se observó proliferación alguna. Modelo de endotelio corneal humano Las corneas humanas de donantes cadavéricos que fueron sometidas a las condiciones optimizadas en el lepórido (tratamiento con tripsina 0,25% durante 5 minutos) presentaron una proliferación lenta y escasa. El tejido originario del explante que se sembró sin tratamiento mecánico ni enzimático en medio DMEM suplementado con SFB y bFGF mostró una tasa de crecimiento mayor

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Amador - Cultivo In Vitro de Endotelio Corneal

con células de apariencia macroscópica sana. Las células que fueron tratadas con EDTA, obtuvieron proliferación mayor y más rápida, especialmente cuando las células se almacenan por 18 horas en medio con factores de crecimiento y luego se tratan con EDTA. En cuanto a las superficies de crecimiento, aquellas células sembradas en platos de poliestireno tardaron una semana en proliferar, pero las células se desprendían fácilmente y se estancó su crecimiento sin lograr un aumento significativo de la densidad; los cultivos primarios en platos pre-tratados con colágeno tipo IV lograron proliferación a los 3-5 días (Figura 3), evidenciándose que los cultivos primarios en superficies de poliestireno sin tratamiento tienen una proliferación más lenta y baja adherencia respecto a los tejidos que se cultivaron en platos con colágeno. Inicialmente las células endoteliales en cultivo mostraron formas alargadas fibroblásticas, una morfología ligeramente irregular particularmente en las muestras que provenían del donante con mayor edad dentro del estudio (Figura 4). La morfología permanecía así hasta que el cultivo alcanzaba una alta confluencia momento en el que las células se hacían más cortas y poligonales asemejándose a la morfología del endotelio nativo. Los cultivos que tenían células redondeadas desde el momento inicial de la proliferación generalmente no lograban una proliferación significativa ni alcanzaban la confluencia (resultado no mostrado). Aunque se obtuvo proliferación en todas las muestras recolectadas, las células de los donantes más jóvenes (16 y 20 años) reaccionaron más rápido a los estímulos mitógenicos que las de los donantes mayores (22 a 38 años).

Los cultivos primarios que iban a ser sub-cultivados al ser tratados con tripsina al 0,05% durante diez minutos a temperatura ambiente presentaron una pérdida celular alta con abundantes detritos celulares a los dos días de haber realizado el pasaje. Los cultivos primarios disgregados con tripsina al 0,25% en PBS por tres minutos a 37ºC mostraron buena separación de las células entre sí con escasos detritos a los dos días de siembra. La viabilidad determinada por la tinción de azul Tripán, en el momento del pasaje, en ambos casos fue cercana al 100%, con un recuento celular promedio de 160±68 cel/ml, los cultivos secundarios logrados a partir de ellos tuvieron una densidad de 2546±264 cel/ml.

Discusión Las células del endotelio del donante 1 sometidas al tratamiento con tripsina al 0,25% durante 5 minutos, mostraron una proliferación lenta y escasa que nunca logró una densidad celular significativa, contrario a los resultados presentados por Li14 respecto al tratamiento con tripsina por corto tiempo, debido a que las células humanas al parecer son más sensibles a las proteasas que las del conejo. Por tal razón, para los experimentos ulteriores se decidió dejar el tejido originario sin tratamiento mecánico ni enzimático en medio DMEM suplementado con SFB y bFGF obteniendo buena respuesta proliferativa. La disgregación con el EDTA, un quelante de los iones divalentes que intervienen activamente en las uniones intercelulares, había sido estudiado en el año 2000 por Senoo y colaboradores15, considerando que el contacto célula-célula es uno de los factores que

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determina el mantenimiento de estas células in vivo en un estado no replicativo, los autores determinan que las córneas pre-incubadas por menos de 24 horas y luego tratadas con 2 mg/ml de EDTA por 60 minutos presentaban un mayor número de mitosis. En éste estudio se obtuvo una proliferación mayor y más rápida cuando las células se almacenan por 18 horas en medio con factores de crecimiento y luego se tratan con EDTA. Además, este ácido evita la necesidad de usar métodos complejos para remover los fibroblastos del estroma que puedan contaminar las siembras9, lo cual se considera decisivo en este estudio ya que ninguno de los cultivos presentó contaminación con fibroblastos. Se considera que las células no deben someterse a medios químicos con proteasas sino preferiblemente con quelantes de iones que intervienen en las uniones celulares como el EDTA, que produce efectos lesivos mínimos sobre las células contrario a los primeros. Los cultivos se realizaron a partir de los casquetes de córneas cadavéricas de donantes en un rango de edad entre 16 y 38 años con una densidad endotelial de 2975±294; el tiempo que transcurrió entre la muerte del donante y la toma de la muestra fue de 6 a 8 horas, siendo la causa del deceso diferentes tipos de accidentes. Los criterios usados (edad, tiempo trascurrido entre la muerte y la disección del tejido y la causa de muerte) se escogieron teniendo en cuenta que las densidades corneales se reducen inversamente con la edad16 y con el tiempo de almacenamiento mayor a dos semanas, o cuando las córneas provienen de donantes que han muerto por enfermedades crónicas17. Adicionalmente, el riesgo de contaminación del cultivo corneal aumenta en relación directa con el tiempo transcurrido entre la muerte del donante y la enucleación.

Al medio de cultivo se le agregó un suplemento del 10% de bFGF dada su efectividad en aumentar la sobrevida del endotelio corneal después de ser almacenado a 4º C18 y su importancia para prolongar la viabilidad de las mismas19, protegiendo el endotelio de daños por agentes tóxicos y facilitando la proliferación celular en cultivo. La presencia del factor de crecimiento induce a las células a entrar en mitosis por acción sobre los inhibidores de citoquinas del ciclo celular. En éste estudio se obtuvo una proliferación más rápida respecto a las células que se sembraron en medio DMEM suplementado solo con SFB aún utilizando varias concentraciones del mismo. Los cultivos iniciales realizados como se describe en este artículo, mostraron formas alargadas posiblemente por la estimulación con bFGF descrita por los autores Lee y Kay en el 200320, quienes describieron que éste factor altera la forma poligonal convirtiéndola a una fibroblástica, secundaria a la reorganización de los filamentos de actina corticales; además se observó una morfología ligeramente irregular particularmente en las muestras que provenían del donante con mayor edad dentro del estudio, características que no corresponden a un estado de des-diferenciación celular y concuerda con los hallazgos descritos por otros autores en endotelios sanos21. Los cultivos que no presentan estos cambios morfológicos, sino que por el contrario tienen células redondeadas desde el momento inicial de la proliferación, generalmente no logran una multiplicación significativa ni alcanzaban la confluencia, lo que constituye a este hallazgo morfológico en un factor negativo de salud endotelial. Otra observación respecto a la morfología celular está relacionada con las superficies

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de cultivo. Las células que se cultivan sobre geles de colágeno respecto a las siembras en platos plásticos es claramente diferente, siendo alargadas y poligonales en los primeros y planas y agranulares en los segundos, similar a los resultados encontrados por Engelmann y Friedl (1989)22 quienes habían descrito que los cultivos de células corneales humanas mostraban una morfología normal solo cuando se cultivaban en platos pre-tratados con componentes de la membrana basal. Además la porción de endotelio corneal que se sembró en platos de poliestireno tuvo proliferación a la semana, pero las células

se desprendían fácilmente y se estancó su crecimiento sin lograr un aumento significativo de la densidad; los cultivos primarios que se realizaron en platos pre-tratados con colágeno tipo IV, lograron una proliferación a los tres a cinco días evidenciándose que los cultivos primarios en platos tratados tienen una mejor respuesta proliferativa. Las células del endotelio de la córnea pueden expandirse mediante el método in vitro usado en este estudio, a partir de cultivos primarios para obtener monocapas con correcta orientación y organización que conservan las características del endotelio nativo.

Figuras

Figura 1. (40X) Células endoteliales de conejo en platos de cultivo de poliestireno a los cuatro días de iniciar un cultivo primario.

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Figura 2. (100X) Células endoteliales de conejo en platos de cultivo de poliestireno con alta coalescencia a los siete días.

Figura 3. (40X) Células de córnea humana en cultivo primario sobre platos de cultivo tratados con colágeno tipo IV a los tres días del cultivo primario realizando tratamiento con EDTA.

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Amador - Cultivo In Vitro de Endotelio Corneal

Figura 4. (100X)Células de córnea humana del donante con mayor edad dentro del estudio realizado en platos de cultivo tratados con colágeno tipo IV a los cinco días del cultivo primario previo tratamiento con EDTA. Nótese la forma ligeramente redondeada de algunas células respecto a las mostradas en la figura 3.

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To determine the sensitivity and specificity of keratoconus topographic indices using the placido disc, elevation topography and Scheimpflug topography.

Sensibilidad y especificidad de índices topográficos para la detección de queratocono utilizando topografía con discos de placido, topografía de elevación y topografía Scheimpflug 1

Sergio Jaramillo Angel, MD. Virgilio Galvis Ramírez, MD. 3 Alejandro Tello Hernández, MD. 4 Ana Isabel Rivera Gómez, MD. 5 Tania Andrea Chaparro, MD. 6 Marcela Lonngi Ardila, MD. 7 Luis Alfonso Díaz, MD MSc. 8 Oscar Blanco García, OD. 9 Carlos Julián Rodríguez, OD. 2

Resumen Objetivos: Determinar la sensibilidad y especificidad de varios índices topográficos para queratocono en pacientes clínicamente sanos o sospechosos de queratocono y asi mismo proponer los mejores puntos de corte inclinados a una alta sensibilidad ser utilizados como herramienta de tamizaje en pacientes candidatos a cirugía refractiva. Materiales y Métodos: Se realizó un estudio prospectivo de casos y controles, de evaluación de tecnología diagnóstica. En total 89 pacientes (148 ojos) fueron clasificados en 3 grupos de acuerdo a los criterios de selección basados en biomicroscopía, paquimetría, AVCC, queratometría y sombras en tijera

Recibido: 08/10/11 Aceptado: 08/22/11 1

Subespecialista en segmento anterior y cirugía refractiva. Fellow Retina y Vitreo. Fundación Oftalmológica de Santander. Urbanización El Bosque, Floridablanca, Colombia. Telefono: 6386000 ext 2228. Email: [email protected] 2,3y4 Subespecialista en segmento anterior y cirugía refractiva. Fundación Oftalmológica de Santander, Floridablanca, Colombia. 5 Residente Fundación Oftalmológica de Santander, Floridablanca, Colombia. 6 Medico Centro Oftalmológico Virgilio Galvis Ramirez. Floridablanca, Colombia 7 Epidemiologo. Facultad de ciencias de la salud. Universidad Autónoma de Bucaramanga. Departamento de pediatría, escuela de Medicina. Facultad de Salud Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia. 8y9 Oscar Blanco Garcia,OD. Optómetra, Centro Oftalmológico Virgilio Galvis Ramirez. Floridablanca, Colombia Patrocinio: Fondos privados del Centro Oftalmológico Virgilio Galvis Ramírez Interés comercial: Los autores no tenemos ningún interés comercial o vínculo con ningún material o método mencionado en el artículo.

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en: Grupo A Queratocono (60 ojos), Grupo B sospechosos de queratocono (43 ojos), y Grupo C normales (45 ojos). Se analizaron los índices AER, elevación posterior, KPI, Roush, PPK y KISA% en 3 plataformas: Galilei™, Orbscan™, y Keratron Scout™. Se realizaron 3 comparaciones: queratocono vs normales; queratocono y sospechoso de queratocono vs normales; sospechoso de queratocono vs normales. Se calculó el area bajo la curva (AUC) para curvas ROC y se calcularon nuevos puntos de corte favoreciendo la sensibilidad para cada índice y cada comparación. Resultados: Con los puntos de corte reportados, la elevación posterior tuvo el mejor desempeño para discriminar sospechosos de queratocono de normales. Con los nuevos puntos de corte propuestos de 0.3441 para el AER; 73 µm para el criterio de Roush y 37 µm para la elevación posterior, la sensibilidad fue mejorada para esta discriminación. Conclusiones: La elevación posterior, AER y criterio de Roush tuvieron el mejor desempeño para discriminar queratoconos, sospechosos de queratocono y normales tanto con los puntos de corte ya reportados en la literatura como con los propuestos en este estudio. Utilizando nuestros puntos de corte, la sensibilidad se mejoro para esta discriminación. Estos índices son herramientas importantes para detectar queratoconos subclínicos en candidatos a cirugía refractiva. Palabras Clave: índices topográficos, queratocono, sospecha de queratocono, Orbscan, Galilei, Keratron.

Abstract Purpose: To determine the sensitivity and specificity of keratoconus topographic indices and to determine their cutoff points favoring sensitivity to be used as a screening tool. Methods: In this prospective diagnostic technology evaluation study, 89 patients (148 eyes) were classified into three groups according to selection criteria based on slit lamp examination, pachymetry, BCVA, keratometry, and scissoring reflex: Group A, keratoconus (60 eyes); Group B, keratoconus suspects (43 eyes), and Group C, normal eyes (45 eyes). Several indices were analyzed on three different platforms: Galilei™, Orbscan IIz™ and Keratron Scout™. Three comparisons were performed: keratoconus vs. normal eyes; keratoconus and keratoconus suspects vs. normal eyes; and keratoconus suspects vs. normal eyes. AUC for ROC curves and new cutoff points, favoring sensitivity, were calculated for each index and comparison. Results: With the reported cutoff points the HPE had the best performance for discriminating keratoconus suspects from normal eyes. With the new proposed cutoff points of 0.3441 for AER; 73 µm for Roush criterion and 37 µm for HPE, the sensitivity was improved for this discrimination. Conclusion: HPE, AER and Roush criterion had the best performance in discriminating keratoconus, keratoconus suspects and normal eyes both with the reported cutoff points and the new proposed ones. Using our new proposed cutoff points the sensitivity was improved for these

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discriminations. They are important tools to detect subclinical keratoconus in refractive surgery candidates. Keywords: topographic índices, keratoconus, keratoconus suspects, Orbscan, Galilei, Keratron.

Introduction Keratoconus is a progressive corneal disease characterized by localized conical protrusion, apical thinning, irregular astigmatism, and central scarring in the cornea1. The prevalence of keratoconus in the general population is approximately 1 per 2000, and it is higher among candidates for refractive surgery2. Corneal ectasia is a serious complication after LASIK and has been related with keratoconus and forme fruste keratoconus3,4. Therefore, it is of utmost importance to accurately diagnose a patient seeking for refractive surgery with corneal ectasia prior to his surgical procedure. Keratoconus has well-described clinical signs, but early forms of the disease may go undetected unless a corneal topography is performed. Videokeratography is an excellent tool for confirming the diagnosis of keratoconus even when signs of the disease are not obviously apparent at the slit lamp1. Several technologies have evolved around corneal topography each one with its own strengths and flaws. Corneal topographers function basically based on three different principles: reflection topography (Placidodisk-based), elevation topography (slit-based), or a combination of both. Most computerized videokeratoscopes used in clinical practice are

Placido-disk-based systems. The limitations of these systems have been discussed by several authors5,7. Each videokeratoscope comes with its own software and several authors have proposed different indices in order to differentiate keratoconus patients and keratoconus-suspects from normals. The anterior elevation ratio (AER) is an index described by Fam et al8 for discriminating normal versus keratoconus and keratoconus suspects based on data from the Orbscan™ topographer. It is the result of dividing the anterior elevation (AE) in microns by the anterior best fit sphere (ABFS) in diopters (D). AER = AE/ABFS. The maximum anterior elevation (AE) was defined as the highest elevation point over the BFS within the central 5.0 mm of the Orbscan™ map. The BFS was calculated on a limbusto-limbus fit using a floating sphere. The authors validated this index in a retrospective multicenter nonrandomized study that included 221 refractive surgery candidates, 43 keratoconus and 23 keratoconus suspects. The AER had an area under the Receiver Operating Characteristics (ROC) curve of 0.997, and with a cutoff value of 0.5122 reached 92.2% sensitivity and 96.4% specificity in discriminating normal eyes from keratoconus and keratoconus suspects. Another index with the Orbscan™ is the highest posterior elevation (HPE) determined by the maximum difference in elevation between the best fit sphere (BFS) determined by the system and the patient’s posterior cornea. Rao et al9 studied the HPE of 60 eyes with suspicious topography (TMS 1, version 1.61, Tomey and Orbscan II™) and clinical findings suggestive of keratoconus such as oblique cylinder >1.5 D and keratometric

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curvature greater than 47D. The mean posterior elevation of the keratoconus suspects group was 35 µm while in the control group it was 21 µm. The mean posterior elevation of the Klyce/Maeda-positive (keratoconus) group was 41 µm. They proposed that a PE of 40 µm could be used as a screening limit for discriminating keratoconus and keratoconus suspects from normals since it was approximately two standard deviations greater than the mean PE of the control (normal) group. However, no sensitivity and specificity values were evaluated for this cutoff point. Although the accuracy of posterior cornea measurements with the Orbscan™ have been questioned10,11, several authors have studied the posterior corneal curvature as an important feature of keratoconus with contradictory results. On the same study where Fam8 proposed the AER, they evaluated the sensitivity and specificity of the highest posterior elevation, comparing patient`s cornea and floating best fit sphere determined by the equipment, using a cutoff value of 40 µm or more to discriminate keratoconus eyes from normal eyes and concluded that this index had limited clinical application due to its low area under the ROC curve (0.636) and sensitivity (57.7%) when discriminating keratoconus and keratoconus suspects from normals. On the contrary Schlegel et al12 found a significant difference in the maximum central posterior elevation values at 1 mm zone between keratoconus-suspect eyes and normal eyes (28.8 µm versus 20.6 µm, respectively) and Lim et al13 also found significant difference between keratoconus (108 µm), keratoconus suspects (46 µm) and normals (26 µm) for the maximum posterior elevation values.

Another mentioned index in keratoconus diagnosis using the Orbscan™ system is the so called “Roush criterion”, named after Craig R. Roush one of the founders of Orbtek Company (Philippe Dumarey, Technolas Perfect Vision CEO, personal comunication), defined as a difference greater than 100 µm between the highest and the lowest point in the posterior elevation map. We performed an extensive search in the web and Pubmed and did not find the original description of that index. The only reference of it is one textbook edited by Mertens, Gulani and Karpecki14. The Cone Location and Magnitude Index (CLMI) was published for the first time on 200815 based on the analysis of 78 healthy eyes and 25 eyes with keratoconus. It was developed as an index that could be applied to different topographers for the detection of keratoconus, and could also be capable of defining the relative size (curvature’s magnitude of the cone) and the localization of the cone to facilitate an objective monitoring of the disease’s progression. In the original study, the CLMI was calculated based on both axial and tangential curvature data. After following a stepwise logistic regression analysis, the strongest significant sole predictor was CLMI calculated from axial data (aCLMI). This index is calculated in the Keratron Scout™ (Optikon 2000 S.p.A; Rome, Italy) system based on the axial map. Briefly The CLMI software determines in the central 8 mm the 2 mm area with the steepest curvature and compare it to the rest of the map and magnitude of CLMI depicts the relative difference of the steepest area from the rest of the map. On the CLMI development study, the Percent Probability of Keratoconus (PPK) was defined as the

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optimal probability threshold for the detection of disease. The PPK threshold for identifying a “disease suspect’’ was chosen to be >20%, and the presence of a keratoconic pattern was chosen as >45%. In the study of Mahmoud et al15 these values achieved a 100% specificity and sensitivity when discriminating normals from keratoconus. The CLMI and the PPK are integrated to the Keratron Scout™ (Optikon 2000 S.p.A; Rome, Italy). The KISA% Index initially proposed by Rabinowitz et al16 quantifies the topographic features seen in patients with clinical keratoconus. As described, it is derived from the product of 4 indices: the K-value, an expression of central corneal steepening; the I-S value, an expression of inferior-superior dioptric asymmetry; the AST index, which quantifies the degree of regular corneal astigmatism (Sim K1- Sim K2); the skewed radial axis (SRAX) index, an expression of irregular astigmatism occurring in keratoconus. One of the virtues of this index is its compatibility and possibility of being applied with any of the platforms available. On the initial study for the KISA% index with a cutoff point of 100%, the authors stated that it was highly sensitive and specific for diagnosing keratoconus. Values under 60% can be classified as normals. However, high rates of false positives have been described17. The Keratoconus Prediction Index (KPI) is a composite index made up of 8 separated indices that capture patterns of corneal curvature often associated with keratoconus, such as steep central curvature and asymmetric toricity. As previously reported on the validation study18, a KPI of 0.23 or less could be classified as normal with a published sensitivity and specificity of 89% and 99% respectively. A KPI value between 0.23 and

0.30 can be classified as disease suspect, and over 0.30 as keratoconus. The KPI has been integrated to the Galilei™ platform (Ziemer Group; Port, Switzerland) and is measured as part of the keratoconus display on this machine. The purpose of this study was to determine the sensitivity and specificity of the previously mentioned indices to discriminate keratoconus, keratoconus-suspects, and normals in a group of colombian patients. In addition we sought to determine our cutoff points to correctly stratify the patients included in the study.

Patients and Methods This prospective, case-control sampling, diagnostic technology evaluation research was conducted between October 2009 and October 2010 at Centro Oftalmológico Virgilio Galvis, Fundación Oftalmológica de Santander (Bucaramanga, Colombia). The Institutional Review Board of Fundación Oftalmológica de Santander gave approval for this study. The research followed the tenets of the Declaration of Helsinki. All subjects provided written informed consent. According to selection criteria which on purpose excluded topographic findings (Table 1), 89 patients were classified into three groups, as follows: Group A (Keratoconus): criterion number one plus at least 2 of the other 4 criteria; Group B (Keratoconus suspects): at least 2 of the criteria and never including number one criterion of Group A; Group C (normals) must meet all of the criteria and could not have any of the criterion of Group A and B. For all groups no history of ocular surgery, corneal pathology other than

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keratoconus, and at least 3 weeks without contact lenses were required. All subjects were examined by the same authors (S.J., A.I.R.). Examination included biomicroscopy, Goldmann applanation tonometry and fundoscopy. All retinoscopies and central corneal thickness (CCT) were performed by expert optometrists (O.B., C.J.R.). Three pachymetry measurements were taken with the OcuScan® (Alcon Laboratories, Fort Worth, TX). The lowest acquired value was selected. After applying the selection criteria 60, 43 and 45 subjects were selected in Group A, B and C, respectively. All patients were evaluated with 3 scans on each platform including the Galilei™ software version 5.0, Orbscan IIz™ software version 2.21, and Keratron Scout™ software version 4.3.5. Optometrists with extensive experience performed all topographies (O.B; C.J.R). Orbscan™ examinations that were rejected by the Auto Edit function of the Orbscan™ software were discarded and repeated. Orbscan™ maps with poor corneal coverage were repeated to avoid BFS fitting errors. The BFS was calculated using the floating sphere alternative. The highest anterior and posterior elevation was defined as the highest elevation point over the BFS within the central 5.0 mm of the Orbscan™ map. The Roush Criterion was calculated measuring the difference between the highest and lowest points in the elevation map of posterior cornea within the central 7 mm. The anterior elevation ratio (AER) index was calculated as described8. Four Keratron Scout™ examinations were taken for each eye and the repeatability check function was applied. Only examinations with a “very good” repeatability were used. The best

topography was manually chosen after a photo evaluation was done with the pupil and dots editor. The Cone Location and Magnitude Index (CLMI) and Percent Probability of Keratoconus (PPK) were provided by the Keratron Scout™ system. The Keratoconus Prediction Index (KPI) was provided by the Galilei™ system. The Galilei performs a quality check for each exam with 4 parameters and then averages these parameters under an “overall quality” percentage. The best overall quality of 3 tests was chosen for evaluation. 12 patients were excluded because no reliable parameters could be measured with the Galilei™; all these cases were advanced keratoconus patients. KISA% index was calculated as described16 on the three platforms for all eyes. An Excel™ spreadsheet (Microsoft Corp.) calculator for the KISA% was developed by a former fellow of the institution (German Figueroa). All data were entered into a database, and statistical results were performed with Stata SE, version 10.1 (Stata Corp, College Station, Tx, USA, 2009). Clinical characteristics in each group were presented as proportions or median with interquantile range (RIQ), as needed. Areas under the ROC curves were calculated as well as new proposed cutoff points, favoring sensitivity, for each index. Three comparisons were performed: keratoconus vs. normal eyes, to confi rm that our patients were adequately selected and were significantly different; keratoconus and keratoconus suspects vs. normal eyes, to verify if these indices were useful to classify an abnormal eye from a diseasefree eye. Most of referenced articles have proposed their indices with this comparison.

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Finally, keratoconus suspects vs. normal eyes were compared in order to eliminate the bias induced by keratoconus positive eyes which could deviate the results of the previous comparison towards and abnormal value, and moreover is the critical one in ruling out subclinical ectasia in refractive surgery candidates. Statistical significance of differences in clinical characteristics was evaluated by Wilcoxon rank-sum test or chi square test as needed. In all situations, a test was considered statistically significant if p < 0.05.

Results Of the 89 patients (148 eyes), 45 individuals (76 eyes) were men and 44 (72 eyes) were women. All groups shared similar characteristics according to age and gender (Table 2). Sphere, cylinder, CCT, and flatter keratometry were statistically different between groups, as expected due to the intrinsic corneal pathologies to be discriminated. For discriminating keratoconus and keratoconus suspects from normal eyes ROC graphs showed that the Highest Posterior Elevation (HPE) had the largest area under the curve (AUC): 0.987 (95%CI 0.9740.999), followed by the AER with 0.984 of AUC (95%CI 0.969-0.998) and Roush criterion 0.973 (95%CI 0.951, 0.995) (Table 3). The PPK and the KISA% with the Keratron Scout™ had the smallest AUC for discriminating keratoconus and suspects from normal eyes. HPE cutoff value of 40 µm, as referenced (8,9), showed 89.3% sensitivity and 97.8% specificity in this comparison. An AER cutoff value of 0.5122, as proposed

(8), showed 78.6% sensitivity and 100% specificity in discriminating normal eyes from keratoconus and keratoconus suspects in our study group. A Roush criterion cutoff value of 100 µm, as published (14) rendered 80.6% sensitivity and 100% specificity in discriminating normal eyes from keratoconus and keratoconus suspects in our study group (Table 4). When comparing keratoconus suspects vs. normal eyes, the ROC graphs showed that HPE, AER, and Roush index had the highest AUC with 0.973, 0.968 and 0.941 respectively (Table 3). With the published cutoff points HPE had the best sensitivity to discriminate suspects from normal eyes (76.9%) but all values were low (Table 4). We determined the cutoff points favoring sensitivity for discriminating keratoconus and keratoconus suspects from normal eyes (Table 5). An AER value of 0.3441 or more showed the highest values with 98.1% sensitivity and 82.2% specificity for this purpose. The Roush index, using a cutoff point of 73 µm, was in second place with a sensitivity of 96.1% and specificity of 88.9%. HPE with a cutoff of 37 µm rendered a sensitivity of 92.2% and a specificity of 93.3%. Since subclinical keratoconus diagnosis can be very difficult and even impossible with a conscious clinical examination, we determined which cutoff point would give us the best sensitivity and keeping good specificity to discriminate keratoconus suspects from normal eyes. The AER showed the best sensitivity (93%) with a cutoff point of 0.3441, followed by the Roush criterion with a sensitivity of 90.7 % with a cutoff point of 73 microns for this comparison (Table 6).

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Discussion In this study we did not include topographic findings in the selection criteria to classify keratoconus, keratoconus suspects and normal eyes, so that we have the most clear clinical diagnosis without taking in account the matter of the current study. Many topographic indices have been proposed as auxiliary tools for keratoconus diagnosis. They can be very useful in subclinical cases. Among them we analyzed anterior elevation ratio (AER); highest posterior elevation over the BFS and Roush index using the Orbscan™; Percent Probability of Keratoconus (PPK) based on the Keratron Scout™ map; Keratoconus Prediction Index (KPI) provided by Galilei™system, and the KISA% index for all three platforms. Since in a refractive surgery candidate it is critically important to determine the presence of keratoconus or subclinical keratoconus, we decided to select cutoff points with very high sensitivity while keeping good specificity. We consider important to briefly discuss some basics on these concepts. It is obviously advantageous to have a test that has both very high sensitivity and very high specificity, but usually this ideal situation is not encountered. Moreover, the sensitivity and specificity of a test will be set by the definition of a cutoff point (the point on the continuum between normality and abnormality), which is an arbitrary decision. So when determining it on a test with continuous scores, there is an inevitable trade-off between the sensitivity and the specificity of the test. When the cutoff point is placed so that the threshold for a positive case is lowered, to make the test more sensitive, usually has the concomitant effect of making it less specific. Since the greater the

sensitivity of as test, the smaller the proportion of false-negative results, the cut-off point of a test should be set to maximize sensitivity if a false negative result is extremely undesirable19 which is the case when detecting subclinical keratoconus in refractive surgery candidates. In this scenario, the consequences of missing the condition would be deleterious since it can lead to a progressive corneal ectasia following the refractive procedure, diminishing vision and having the risk of requiring additional surgeries (including corneal transplantation). Hence, in this context high sensitivity, not specificity, is the priority. On the contrary, a false positive result, in this case, will lead to further clinical evaluation, additional work-up and follow-up visits, and at most the cancellation of an optional procedure (refractive surgery) without consequences that can threaten visual health. One way to choose the best cutoff point is to plot a ROC curve based on the available information of sensitivity and specificity at each cutoff point. The curve plots sensitivity, or the proportion of true positives, on the vertical axis against the proportion of false positives (1-specificity) on the horizontal axis, both running from a probability of 0 to 1.0. If a test has both high sensitivity and high specificity, the ROC curve tends toward the upper left-hand corner because high rates of true positives are associated with low rates of false positives. In these cases as the sensitivity is progressively increased (i.e. the cutoff point is lowered) there is little loss in specificity until very high levels of sensitivity are reached. Thus the ROC curve shows how severe the trade-off between sensitivity and specificity is for a given test and can be used to help decide where the best cutoff point should be. Generally the best

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cutoff point is at o near the “shoulder” of the ROC curve, unless there are clinical reasons for minimizing either false negatives or false positives20. The area under the ROC curve is a very good way to compare diagnostic tests’ performance. Tests with larger areas have greater sensitivity and specificity, and therefore they have more discriminatory power (i.e. they result in both fewer false positives and fewer false negatives)21. We used this approach to determine the best cutoff points for our study group, favoring sensitivity. Previous studies8 have shown that an AER greater than 0.5122 can be used as a diagnostic index suggestive of keratoconus. However for this cutoff point, we found in this study a much lower sensitivity than the reported one (78.6% vs. 92.2%). In our study, the posterior elevation using the published cutoff point (40 µm), showed the highest overall sensitivity (89.3%) and specificity (97.8%) for discriminating keratoconus and suspects from normals. This is much higher than the values previously reported by Fam8 (57.7% and 89.8% respectively). Both of these indices (AER and highest posterior elevation) had in our group the largest AUC when discriminating keratoconus and keratoconus suspects from normal eyes. When comparing keratoconus suspects vs. normal eyes, the AER, the highest PE, and the Roush index had the highest AUC. However, using the published cutoff points, the highest posterior elevation had the best sensitivity (76.9%) and specificity (97.8%). These three indices are calculated using data from the Orbscan IIz™, and they require manual measurements performed by the examiner, namely: locate the highest anterior and posterior elevation points over the BFS

within the central 7.0 mm using the cursor on the computer. It would be very useful to have the AER, the posterior elevation, the Roush index and the KISA% index automatically calculated by the Orbscan™ software to save time and to avoid possible miscalculations due to human error. Overall, independently of the platform used, the KISA% index with a cutoff point of 60% (published as the superior limit of normality) showed the lowest sensitivities: 46.5% for Orbscan™IIz, 39.5% for Keratron™ and 39.5% for Galilei™ when discriminating keratoconus suspects from normals. Our selection criteria were very similar to the initial KISA% study. When calculating the values with our cutoff points: 10.1% for Orbscan™, 14.5% for Keratron™ and 19.7% for Galilei™, the sensitivities raised to a better level of 79.1%, 58.1%, 62.8% respectively. However these values were lower than most of the other indices analyzed. When comparing keratoconus and keratoconus suspects from normals, the PPK index with the Keratron scout showed also low sensitivity, even with our proposed cutoff points. We think this may be related to the fact that the Keratron only uses the reflection principle (Placido disk) and does not have elevation data as other platforms do. The Galilei™ was recently introduced with the advantage of involving two scheimpflug cameras to compensate for any errors involved with decentration and rotation. The KPI is automatically calculated by this system, but this complex index showed a moderate performance in our study. When discriminating keratoconus and keratoconus suspects from normals, using the manufacturer recommended cutoff point of 23%, the sensitivity was 67% and the specificity

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was 100%. With our calculated cutoff point of 11.1 those values changed to 80.6% and 93.3% respectively. When differentiating keratoconus suspects from normals using the manufacturer recommended cutoff point the sensitivity was 41.9% and the specificity was 100%. With our calculated cutoff point those values were 67.4% and 93.3%. We consider these sensitivity values (41.9 and 67.4%) too low for ruling out subclinical keratoconus in refractive surgery candidates. We had to exclude 12 keratoconus patients from our study because no reliable data could be obtained from the Placido disk measurements of the Galilei. This may be related to the fact that the Placido disks of the Galilei are projected from a flat surface and, due to the high difference in keratometric measurements present in keratoconic patients, an adequate focus cannot be obtained from all Placido rings. Since the ideal test in this scenario would be one with a high sensitivity to detect keratoconus suspects, we determined

the cutoff points that showed the highest sensitivities (100%) for these indices (Table 6). The AER with a cutoff point of 0.3081 could be used to adequately discriminate normal eyes from suspects. However, in a refractive surgery setting, many patients would be precluded from surgery. Using the proposed cutoff point of 0.30441 will yield a very good sensitivity (93%), while keeping a good specificity (82.2%). If a patient is to be classified as suspect after applying this cutoff point, another test with a high specificity can be performed to confirm the disease. When comparing keratoconus vs. normal eyes, all indices showed and excellent area under the curve which demonstrates that those tools perform fine in clinically evident cases. In conclusion we found that using our proposed cutoff points the AER and the Roush Criterion were the best indices for discriminating keratoconus suspects from normals and should be evaluated during the assessment of a refractive surgery candidate.

Apendice Table 1. Selection criteria Group A Keratoconus (at least 3 of the following 5, must include number one) 1. One or more of the following signs: • Corneal Scar • Vogt Striae • Fleischer ring • Corneal protrusion (munson’s sign) 2. CCT 47 D 5. Scissoring reflex on retinoscopy

Group B Keratoconus suspects (at least 2 of the following; never #1 of Group A) 1. Family history of keratoconus 2. CCT < 480 μm 3. BSCVA < 20/20 4. Flattest keratometry> 45 D 5. Scissoring reflex on retinoscopy

Group C Normal eyes (all of the following) 1. 2. 3. 4.

BSCVA 20/20 CCT >500 μm Flattest keratometry< 45 D Never include an item of Group A or B

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Table 2. Demographic data PATIENT GROUP Characteristics (median or interquartile range)

Group A: Keratoconus (n = 60 eyes)

Group B: Keratoconus Suspects (n = 43 eyes)

Group C: Normal eyes (n = 45 eyes)

p-value

Male

21patients, 34 eyes

12 patients, 18 eyes

12 patients, 24 eyes

0.317

Female

18 patients, 26 eyes

15 patients, 25 eyes

11 patients, 21 eyes

0.317

Age (years)

28 (21, 36)

24.0 (18.0, 33.0)

25.0 (23.0, 31.0)

0.232

CCT (μm)

475 (449, 498.5)

485.0 (464.0, 520.0)

552.0 (534.0, 564.0)