TOXICOLOGIA ALIMENTARIA Tema : Insecticidas organofosforados Insecticidas carbámicos Insecticidas organoclorados Herbicidas Fungicidas Dra. Ana Briones Departamento de Farmacología Universidad Autónoma de Madrid

Concentraciones (ppm) de los plaguicidas más corrientes en varios grupos de alimentos Plaguicida DDT

Productos Carne, aves Legumbres lácteos pescados cereales 0

0.0004-0.0009

0

Dieldrín

Trazas-0.02

Trazas-0.002

0

Malation

0

0

0.007-0.15

0.006

0

0

0

0

0

Metoxiclor Paration

Clasificación de los insecticidas • Derivados sintéticos: Inhibidores de la acetilcolinesterasa: -Organofosforados -Carbámicos Organoclorados • Vegetales: Piretrinas, Rotenona, Nicotina, Estricnina • Minerales: Arsénico, Azufre, Fosforo, Fluorados • Otros: Butóxido de piperonilo, Hidrametilnona, Amidinohidrazona, Abamectina, ivermectina

Sinapsis ganglionar parasimpática AC

AC

Órganos efectores

Sinapsis ganglionar simpática NA

AC

AC

A, NA

Médula adrenal AC Receptor nicotínico Receptor muscarínico Receptor adrenérgico

Unión neuromuscular

INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA Efectos nicotínicos Efectos muscarínicos

ACh -

AChE Ac. Acético+colina

Colinesterasa AChE

BuChE (pseudocolinesterasa)


Plasmática
Asociada a las sinapsis colinérgicas
Especificidad de sustrato
Eritrocitos más amplia
Específica para ACh y ésteres de colina

Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática Órgano efector

•Ojo •Músculo esfínter del iris •músculo ciliar •Corazón •Nodo SA •Aurículas •Nodo AV •Ventrículos •Arteriolas •Pulmón •músculo traqueal y bronquial •secreciones

Impulso colinérgico

contracción (miosis) contracción para la visión cercana disminución frecuencia cardiaca disminución contractilidad disminución vel. conducción disminución leve contractilidad dilatación* contracción estimulación

Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática Órgano efector

•Estómago e intestino •Motilidad y tono •secreciones •esfínteres •Tracto urinario •músculo detrusor •trígono y esfínter •motilidad y tono ureteral •Glándulas •Órganos sexuales masculinos •Médula suprarrenal

Impulso colinérgico

incremento aumento relajación contracción relajación incremento estimulación erección secreción NA y A

Acciones en los órganos Efectos nicotínicos Efectos muscarínicos

ACh

Insecticidas

-

AChE Ac. Acético+colina

Atropina

Acciones en el organismo • Ojo: – – – –

hiperemia conjuntival Miosis contracción del músculo ciliar (parálisis de la acomodación) Disminución de la Pr. ocular si está aumentada.

• Tracto g.i. – Aumento contracciones – Aumento de las secreciones

• Placa neuromuscular: – A concentraciones bajas o moderadas: aumento de la fza. de contracción – A concentraciones altas: excitación y fibrilaciones asíncronas musculares; bloqueo por despolarización

Acciones en el organismo • SNC (sólo los que atraviesan la BHE): – Desincronización del EEG – Estimulación central generalizada y aumento del estado de vigilia – Dosis altas: estimulación central tóxica con parálisis de los centros bulbares

• Sistema cardiovascular – bradicardia con reducción del gasto cardiaco – reducción de la contractilidad cardiaca – Dosis altas: hipotensión por vasodilatación

• Otros efectos: – Incremento secreciones – Broncoconstricción – Aumento persistaltismo ureteral y contracción músculo detrusor de la vejiga

Clasificación de los insecticidas inhibidores de la AChE • Inhibidores reversibles (CARBAMATOS) Forman enlaces covalente con el sitio esteárico del enzima y lo carbamilan

PROPOXUR, CARBARIL, BAYGON

• Inhibidores irreversibles (ORGANOFOSFORADOS): Forman enlaces covalente con el sitio esteárico del enzima y lo fosforilan:

PARATIÓN y PARAOXÓN, MALATIÓN y MARAOXÓN, DIISOPROPILFLUOROFOSFATO y GASES NERVIOSOS (Sarín, Tabún y Somán)

ORGANOFOSFORADOS Anticolinesterásicos irreversibles O

R1 P R2

X

Alcanos: Malatión, Dimetoato, Forato Alquenos: Diclorvos (DDVP), Tricorfon Aromáticos: Paratión, Diazinón, Glutión Pirofosfatos: TEPP, Schradan

CARBAMATOS Anticolinesterásicos reversibles

=

HO—C—NH2 O N-alquilcarbamatos: Insecticidas N-arilcarbamatos: Herbicidas Derivados del ácido ditiocarbamato (H2N-CS-SH): Fungicidas

carbaril

(Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001)

8 6 4 2 0

Herbicidas

10

Acaricidas

12

Organoclorados

14

Raticidas

% sobre el total de consultas

16

Inhibidores de colinesterasa

% de consultas sobre plaguicidas agrícolas recibidas en el Servicio de Información Toxicológica (1996)

Farmacocinética Organofosforados: – Líquidos muy liposolubles (buena absorción por la piel); vólátiles absorción por mucosas. Atraviesan BHE. Los menos volátiles se dispersan como aerosoles. – Malatión y Paratión requieren activación por sustitución del S por O “in vivo” originando malaoxón y paraoxón – Excreción renal tras hidrólisis por estearasas plasmáticas y hepáticas

Carbámicos: – buena absorción gastrointestinal y respiratoria, peor por la piel – Se hidrolizan en higado

Intoxicación • Síntomas – Muscarínicos: oculares, respiratorios, g.i., bradicardia, hipotensión – nicotínicos: fasciculaciones musculares seguida de parálisis – centrales: neurotoxicidad – Neurotoxicidad crónica

• Diagnóstico – Síntomas – Determinación actividad AChE en plasma y eritrocitos

Sintomatología aguda en la intoxicación por organofosforados Incidencia (%)

Duración

Miosis Estupor/coma Fasciculaciones/temblor Convulsiones Paresias/parálisis extremidades

69 36 46 6 33

10-153 h 12 h-22 días 2-6 h 2-7 días

Parálisis músculos respiratorios Hiporeflexia Bradicardia Taquicardia Hipersecreción bronquial Inhibición colinesterasa

15 29 15 54 46 100

6-7 días

Modelos de intoxicación por inhibidores de la colinesterasa Tiempo

Actividad de la AChE

100% normal

1 2

3

Neuropatía retardada (inhibición de NTE) : interrupción de la expoxición

Tratamiento de la intoxicación – Lavado gástrico o corporal para eliminación del tóxico – Carbón activado – Mantener respiración – Catárticos (manitol, sorbitol) – Atropina: 2 mg/10 min – Oximas: pralidoxima

(Tomado de Rang, Dale, Ritter, En: Farmacología, 4ª ed. 2000)

(Tomado de Rang, Dale, Ritter, En: Farmacología, 4ª ed. 2000)

CARBAMATOS Anticolinesterásicos reversibles

=

HO—C—NH2 O N-alquilcarbamatos: Insecticidas No administrar con oximas

carbaril

(Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001)

Insecticidas organoclorados • Grupo del DDT: DDT, metocxicloro y pertrano • Hexaclorociclohexano: lindano • Ciclodienos: aldrín, dieldrin, clordano, endosulfán y heptaclor • Canfenos clorados: toxafen, clordecona • Paradiclorobenceno • Naftaleno

Farmacocinética • Absorción por todas las vías dependiendo del tipo de sustancia y del vehículo • Metabolización parcial y variable dependiendo de la sustancia. Potentes inductores enzimáticos • Vidas medias de eliminación en general prolongadas (varias semanas o meses) • Se acumulan en tejidos

Intoxicación por organoclorados • Organo diana: SNC • Interfieren con el transporte de Na+ y K+ dando lugar a potenciación de la transmisión nerviosa Intoxicación aguda: --Signos previos: cefaleas, alteraciones visuales, vértigo, sudoración malestar, nauseas y vómitos --Convulsiones, pérdida de conciencia y depresión profunda del SNC. Muerte por parada respiratoria --Hipertemia y edema agudo de pulmón --Alteraciones hepáticas, renales y gástricas Intoxicación crónica --Alteraciones neurológicas: temblor, irritabilidad. --Dermatitis, alteraciones digestivas, alteraciones respiratorias y epilepsia. --Hipertrofia hepática, antralgias, dolor pleural y alteraciones espermáticas

Modelos de intoxicación por organoclorados

Niveles de OC en sangre

1

Convulsión 2

3

Umbral de la intoxicación

Tiempo

Tratamiento intoxicación por organoclorados • • • • •

No existen antídotos Mantenimiento de constantes (UCI). Tratamiento sintomático Anticonvuslsivantes: diacepam, fenobarbital Lavado gástrico con precaución de mantenimiento de respiración y bajo tratamiento anticonvulsivante • Lavado prolongado en caso de contacto cutáneo.

OTROS INSECTICIDAS • Piretrinas: poco tóxicos en humanos Bloqueo de la actividad nerviosa del insecto. Metabolismo rápido en humanos • Rotenona: muy utilizado pero poco tóxico

HERBICIDAS Y FUNGICIDAS • Selectivos o destructores: organoclorados (clorofenoxiácidos): herbicidas hormonales

• De contacto: carbamatos:

impiden la división celular. Interfieren en la fotosíntesis Paraquat: - Formación de radicales libres - Mayores efectos a nivel pulmonar - Muy caústico. Letal por ingesta

Anticolinesterásicos reversibles =

HO—C—NH2 O N-alquilcarbamatos: Insecticidas N-arilcarbamatos: Herbicidas Derivados del ácido ditiocarbamato (H2N-CS-SH): Fungicidas

carbaril (Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001)