Tratamiento sistémico oncológico, profilaxis y fármacos

Dr. Fco. Javier Rodríguez Martorell Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Dra. Virginia Martínez Marín Hospital Universitario La Paz. Madrid ©2016 del autor. Este fichero en pdf y el material que contiene se proporciona para su estudio y se puede imprimir, descargar o enviar por correo electrónico para uso individual. Es necesaria la autorización del propietario del © para la difusión pública en webs o mediante listas de distribución de correo electrónico.

Relación bidireccional:

• Los pacientes con cáncer tienen 6 veces más riesgo de sufrir un ETEV. Un 15% de pacientes con cáncer tendrá un ETEV. • Hasta un 20% de los pacientes con un ETEV tienen un cáncer.

• La ETEV es la segunda causa de muerte en los pacientes con cáncer. • La activación de la coagulación es importante para la progresión local del tumor y la aparición de metástasis a distancia. Donnellan E, et al. Curr Oncol 2014.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

ETEV y cáncer

Estado protrombótico: moléculas generadas por el tumor y por la respuesta inflamatoria.

Falanga A, et al. Thromb Res 2013.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Hipercoagulación en ETEV y cáncer

1. Expresión de FT por las células tumorales (y otras proteasas como CP). 2. Liberación de micropartículas (por las células tumorales, pero también por las plaquetas o las células endoteliales). 3. Formación de NET (neutrophil extracellular TRAPs).

Donnellan E, et al. Curr Oncol 2014.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Hipercoagulación en ETEV y cáncer

La expresión de FT por las células tumorales va a favorecer tanto la complicación tromboembólica como la diseminación a distancia. Kashturi RS, et al. J Clin Oncol 2009.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

FT y célula tumoral

La ETEV es una enfermedad compleja: poligénica y con interacciones ambientales relevantes.

Falanga A, Marchetti M. Thromb Res. 2012; 129: 353-359.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Origen multifactorial de la ETEV en cáncer

Aunque el riesgo está aumentado en todos los pacientes oncológicos, debe ser individualizado: el tratamiento planificado debe ser considerado. Menapace LA, Khorana AA. Curr Opin Hematol 2010.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

ETEV y cáncer: factores de riesgo

Factores dependientes del tumor

Factores dependientes del tratamiento

Evento trombótico

Factores dependientes del paciente

Khorana AA. J Natl Compr Canc Netw. 2013; 11: 1.431-1.438.

Factores anatómicos

El riesgo global de ETEV es mayor en el paciente hospitalizado, pero la mayor parte de los eventos ocurren en pacientes ambulatorios.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Prevención de la ETEV en el paciente ambulatorio

CASOS CLÍNICOS

CASO CLÍNICO 1

• Tiene un hemograma normal y en la bioquímica destaca una LDH de 750 UI/dL. • En la Rx de tórax destaca una masa mediastínica de 6 × 8 cm. • Se planifica una mediastinoscopia diagnóstica.

¿Se debe recomendar profilaxis antitrombótica en este caso?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Una mujer de 35 años desarrolla disnea con esfuerzos moderados, así como febrícula vespertina y sudoración por las noches.

• SEOM 2014:

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Mediastinoscopia con biopsia: anestesia general, acceso torácico a través de la región cervical, duración aproximada 60-90 minutos.

CASO CLÍNICO 1

• El ECOG es de 1 y el IPI de 1. • Se programa QT con R-CHOP (21) × 6 y posterior RT en zona mediastínica.

• Se decide colocar un CVC en subclavia.

¿Se debe recomendar profilaxis antitrombótica para la quimioterapia? ¿Y por el catéter?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Se le diagnostica un linfoma de células grandes-B mediastínico, con afectación de varias regiones nodales supradiafragmáticas: estadio IIB.

ETEV en el linfoma: epidemiología

• Histología factor de riesgo: – Bajo grado: 5,8%. – L. Hodgkin: 7,25%. – Alto grado: 10,6%.

• LNH cerebral especial de alto riesgo trombótico: 59,5%, con 7% fatales. • LNH infantil y joven: masa mediastínica.

Falanga A, et al. Curr Opin Hematol 2012.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Incidencia aumentada, similar a la de tumores sólidos: 4,8-7,7% (3-6 meses).

ETEV en el linfoma: factores de riesgo

• FR Asia: edad >60 a, primario del SNC, tto con QT (todas), algo mayor LDCGB. Park LC, et al. Thromb Res 2012.

• La compresión vascular (SVCS) es causa frecuente de TVP en LDCGB-M. Repercute en una peor supervivencia (68 m vs. 93 m; p= 0,058). Lekovic D, et al. Thromb Res 2010.

• El impacto negativo en la supervivencia ha sido confirmado recientemente. Mahajan A, et al. Thromb Res 2014.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• FR (M.D. Anderson): sexo femenino (OR 3,5), Hb elevada (OR 1,26), creatinina alta (OR 3,23) y QT con DXR o MTX (OR 3,47). Zhou X, et al. Am J Med 2010.

ETEV en el linfoma: factores de riesgo

• Validar FR para seleccionar candidatos a profilaxis antitrombótica los 3 primeros ciclos de QT.

• Respecto al CVC, las guías (ASCO, ESMO, NCCN, ACCP, SEOM, ISTH-2013) son unánimes: no está indicada la profilaxis con HBPM.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Hay concordancia en varias series: la incidencia de ETEV es mayor en los 3 primeros ciclos de QT.

CASO CLÍNICO 2

• En el hemograma Hb de 9,7 g/dL, con resto normal. En la Rx hay una lesión lítica en D12 y L2. En el aspirado medular hay un 20% de células plasmáticas atípicas, la β2-microglob. es de 4,2 mg/L y la albúmina, de 2,9 g/dL. • Se diagnostica un mieloma múltiple estadio II-B (ISS-2) y se planifica QT sistémica CDT (ciclofosfamida + DXM + talidomida V.O.) al ser candidato a TASP.

¿Se debe recomendar profilaxis antitrombótica en este caso? ¿Con qué fármaco, AAS o HBPM?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Un varón de 45 años con dolor dorsolumbar presenta una creatinina de 2,3 mg/dL. En el estudio adicional se detecta una gammapatía monoclonal IgG-lambda de 3,3 g/dL.

ETEV en el mieloma: epidemiología • Incidencia (estudios poblacionales):

• No correlación con el nivel de paraproteína. • Gran aumento de incidencia con uso de IMiDS asociados a corticoides o QT: 26% con talidomida, 14,7% con lenalidomida. • El mayor riesgo TLD + DXR (hasta 58%). • Patogenia: inducción de estado procoagulante por citocinas (TNF, PCR, IL-6): ↑ TF, Fbg y FVIII:C.

Kristinsson SY, et al. Blood. 2010; 115: 4.991-4.998. Carrier M, et al. J Thromb Haemost. 2011; 9: 653-663. Elice F, Rodeghiero F. Thromb Res. 2012; 129: 360-366.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

– MM: 8,7/1.000 pacientes-año; hasta 10% si QT o RT.

+ FR: obesidad, ETEV previo, CVC permanente, diabetes, enfermedad renal o cardiaca crónica, infección aguda, inmovilización, cirugía, uso de EPO. + Profilaxis: si FR ≥2: HBPM; resto: AAS. GIMEMA: ¿AAS profilaxis estándar?

Palumbo A, et al. J Clin Oncol 2011.

Larocca A, et al. Blood 2012.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

ETEV en el mieloma: propuesta de profilaxis

CASO CLÍNICO 2

• Además se coloca un CVC para el TASP y se decide administrar EPO como soporte de la anemia.

¿Hay que cambiar la AAS por HBMP? ¿En qué dosis y cuánto tiempo?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Tras la QT de primera línea hay una buena respuesta parcial, por lo que se decide administrar protocolo TaCyDex de QT oral de intensificación.

+ FR: obesidad, ETEV previo, CVC permanente, diabetes, enfermedad renal o cardiaca crónica, infección aguda, inmovilización, cirugía, uso de EPO. + Profilaxis: si FR ≥2: HBPM; resto: AAS.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

ETEV en el mieloma: propuesta de profilaxis

CASO CLÍNICO 3 • Varón de 37 años. – PADRE: HTA, varices, cáncer de colon en remisión. – MADRE: cirugía de varices. – 3 HERMANOS: TVP de repetición.

• Antecedentes personales: – – – – –

ALERGIA A PENICILINAS. Obesidad. HTA. FUMADOR: desde los 16 años (27 paq/año). BEBEDOR: 60-80 g de alcohol, con periodos de ausencia de consumo. ¿Llama la atención algún antecedente?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Antecedentes familiares:

Urgencias

• Escayola. • Reposo relativo. • No tromboprofilaxis.

– 10 días después: • Eritema y aumento de EI izquierda. • TVP MII a nivel de la vena poplítea izquierda. • Inicio de tratamiento con HBPM. • Rotación posterior a acenocumarol sp. ¿es correcto el tto de la TVP?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Abril 2007: – Caída con fractura maleolar de EEII.

UCI

TEP MASIVO

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Noviembre 2007 (6 meses después): – Disnea súbita y sat 56%. – INR en rango terapéutico correcto. – Angio-TAC:

¿se deben ingresar todos los TEP?

Filtro permanente de VCI el 30/11/2007

• Situación de inestabilidad hemodinámica. • Continua ACO con acenocumarol.

¿cambio en el tto anticoagulante?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• En el caso de nuestro paciente existen trombosis repetidas a pesar de INR en rango.

• Abril 2008: – Paciente asintomático. – ACO con acenocumarol: INR en rango terapéutico.

ECO-DOPPLER TVP en vena femoral común, femoral superficial y femoral profunda de MII

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Ecografía Doppler de control

Septiembre de 2008

– TVP en vena poplítea MII (abril 2007). – TEP masivo (noviembre 2007). – TVP venas femorales MII (abril 2008).

• El paciente precisa extracción dentaria… – Se suspende acenocumarol durante 3 semanas antes del procedimiento. – Enoxaparina 40 mg/24 h profiláctica (peso 90 kilos). ¿Es correcta las dosis de HBPM?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Ha pasado un año y medio desde el primer evento trombótico y desde entonces:

Poblaciones especiales: OBESIDAD

• Peso 90 kilos, IMC 38,73 kg/m2 y SC 2,10 m2. • FACTOR DE RIESGO INDEPENDIENTE DE ETV con baja representación en EC:

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• El conocimiento del manejo de la tromboprofilaxis en estas circunstancias es limitado.

Urgencias • Septiembre 2008: dolor y tumefacción de MII.

– EF: empastamiento, edema, calor y eritema en MII. – PC: – INR 5,3. – Homocisteína en plasma 54,6 (3,9-11,2). – ECG y RX tórax sin alteraciones.

ECO-DOPPLER

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

– Una semana desde que rotó de nuevo a acenocumarol tras 40 mg/24 h de enoxaparina.

Al alta: bemiparina 7.500 UI/24 h y suspender acenocumarol. ©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

¿Dosis adecuada?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Urgencias

• EF: empastamiento, edema, calor y eritema en MID, con predominio en muslo. • PC: – D- dímero 961, AP 103%, TTPA 32,8 sg, FBN 410. – Homocisteína en plasma 54,6 (3,9-11,2). – ECG y RX tórax sin alteraciones.

ECO-DOPPLER

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Octubre 2008: dolor y tumefacción MID en tto con bemiparina 7.500 UI/24 h.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• JUICIO CLÍNICO: TVP MID 2.ª A DOSIS INFRATERAPÉUTICAS DE HBPM. • SE INICIA ENOXAPARINA 120 MG/24 H. • PLAN: ESTUDIO DE HIPERCOAGULABILIDAD EN CONSULTA DE ALTA RESOLUCIÓN.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Hemostasia y Coagulación

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Junio de 2009 – Secundario a HT venosa. – Edema, dolor crónico, ectasia venosa y cambios de pigmentación cutánea. – Úlceras venosas por pérdida del tejido celular subcutáneo. ECO-DOPPLER

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Síndrome postrombótico en MII.

• • • •

Úlcera venosa en seguimiento por Cx vascular. En tratamiento con acenocumarol. Continúa bebiendo y fumando. Analítica: homocisteinemia 53,9.

¿es correcto de nuevo AVK?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Octubre de 2009

TC DE VENAS ABDOMINALES ©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Control de filtro de vena cava (2010)

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

En 2013 se añaden nuevos factores de riesgo trombótico

– Astenia, anorexia y pérdida de 15 kilos de peso en los últimos 5 meses. – Asocia rectorragia y melenas. – Anticoagulación: • Acenocumarol.

– PLAN: colonoscopia preferente y bemiparina 3.500 UI/24 h.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Acude a MAP:

Servicio de Digestivo • A 12-20 cm del margen anal:

• Ingreso para completar estudio: – – – – – –

Hb 8,8 (previa de 10,6). INR 1,1. T-A-P enfermedad hepática múltiple. AP: adenocarcinoma KRAS mutado. Requiere 4 CH. Se desestima intervención en comité. Alta con enoxaparina 60 mg/12 h.

¿se puede mantener la HBPM dosis plenas?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

– NEOFORMACIÓN SUBESTENOSANTE ULCERONECROTIZANTE.

Consultas de Oncología: febrero de 2013

• Trombofilia secundaria a heterocigosis de la mutación C677T del gen de la MTHFR. – Trombosis de repetición.

• Fumador y bebedor activo. • Enoxaparina 60 mg/12 h. • Adenocarcinoma de colon EIV (hepática múltiple). KRAS mutado.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Varón de 43 años.

Previo al inicio del tratamiento

– Hb 11,6 = ALTA. – Enoxaparina 60 mg/12 h.

• Urgencias 10/03/2013: rectorragia activa. – Hb 8,6. – Shock hipovolémico. – PIC a cirugía: solicitan TAC.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Urgencias 07/03/2013: rectorragia franca.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Ingreso QX 10/03/2013 al 01/04/2013

– Tumoración en recto-sigma perforada hacia peritoneo vesical en su mayor parte. Se procede a resección de sigma-recto, colostomía terminal y cierre de recto.

• Desde el postoperatorio inmediato: • Enoxaparina 60 mg /12 h.

• ALTA SIN INCIDENCIAS, salvo dolor perianal.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Intervención quirúrgica:

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Nuevo control en abril de 2013

ECO-DOPPLER

De vuelta a la consulta en mayo de 2013

– Progresión de las LOES hepáticas.

– Progresión de las adenopatías retroperitoneales. – Recidiva local de masa pélvica, de 8 × 6 cm, entre el muñón rectal y la vejiga, a la que infiltra. Tb infiltra al menos dos asas del íleon pélvico. – Implantes pélvicos intraperitoneales.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Nueva progresión tumoral respecto a la TAC de marzo, debido a mal control del dolor:

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• ECOG 1-2. • Astenia. • Tumor en rápida progresión. • Comorbilidad que ha impedido iniciar QT. • Solicitamos RT paliativa. • Solicitamos PAC. • Inicia irinotecán en monoterapia.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Rectorragia leve.

Junio de 2013

• 3 ciclos de irinotecán. • Ha precisado Epo. • INGRESA POR SHOCK SÉPTICO SECUNDARIO A MUCOSITIS GRADO IV.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• RT antiálgica y hemostática con mejoría.

Planta de Oncología • PANENDOSCOPIA ORAL: • Cultivos: – Negativos.

• Ecografía abdominal: – Dilatación pielocalicial bilateral (Cr 9,27).

• TAC: – PGR hepática, adenopatías retroperitoneales, masa pélvica (que se extiende por cadenas ilíacas externas y comunes, y delante del sacro), PRG implantes pélvicos.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

– Esofagitis grave grado IV.

Procedimientos • Drogas vasoactivas para el shock: • Pig-tails bilaterales para la insuficiencia renal x UPO: – Rechaza nefrostomías. – CrCl al alta 40 mL/min (Cr 2,1).

• Tinzaparina 14.000 UI/24 h. Sin nuevos eventos trombóticos.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

– Interfieren con el metabolismo de la HBPM.

Agosto de 2013

• Empeoramiento clínico progresivo. • Bloqueo de ganglio impar, con mejoría del dolor. • Caquexia severa, ECOG 3 y mala tolerancia digestiva al tto QT. • Se suspenden la QT y tinzaparina. ¿Cuándo suspender la HBPM?

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• Tras el alta y transfusión de hematíes se inicia 2L con FOLFOX en dosis reducidas.

Septiembre de 2013

– OIM.

– Deterioro progresivo.

• DISNEA SÚBITA: – TEP AGUDO. – INSUFICIENCIA RESPIRATORIA. – EXITUS.

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

• En seguimiento por ESAD, se remite a Urgencias para ingreso en UCP:

©2016 del autor. © 2016 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

Muchas gracias.