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ARTÍCULO REVISIÓN Víctor M. Vargas DE Hernández y cols. Verrugas genitales causadas por el Papiloma Virus Humano. 2008; 2(1): 18-28

Verrugas genitales causadas por el papiloma virus humano Víctor M. Vargas Hernández,* Víctor Manuel Vargas Aguilar,** Gustavo Acosta Altamirano***

RESUMEN La infección por el virus del papiloma humano (HPV) es la más frecuente de las infecciones de transmisión sexual (ITS) y la mayoría de las personas con vida sexual activa serán infectadas durante su vida, particularmente las adolescentes. El desarrollo de verrugas genitales (VG) que son difíciles de tratar sin evaluación periódica, confieren riesgo de desarrollar lesiones intraepiteliales escamosas (SIL) de bajo o alto grado (LSIL) (HSIL) y/o cánceres del tracto genital inferior (TGI), principalmente en mujeres y ocasionalmente en hombres. La elección del tratamiento depende de las necesidades específicas individuales, emocionales, financieras y de las formas más fácilmente disponibles en cada localidad. El estrés psicológico de tener VG es mayor que la morbilidad de la enfermedad y el tratamiento exitoso es primordial; la crema de imiquimod al 5% es eficaz, de autoaplicación y con baja tasa de recurrencias; no existe tratamiento que sea capaz de erradicar o cambiar la Historia Natural de la Enfermedad (HNE); sin embargo, se han desarrollado avances en el diagnóstico y tratamiento. Palabras clave: Papiloma virus humano, verrugas genitales, respuesta inmunitaria, epidemiología, diagnóstico y tratamiento. ABSTRACT The human papilloma virus infection is the most frequent sexually transmitted Infections and most of the people with active sexual life will be infected throughout their lives, particularly teenagers. The development of genital warts which are difficult to treat, without a periodical evaluation could be at higher risk of developing squamous intraepithelial lesions (SIL), low grade (LSIL)or high grade (HSIL) and/or low genital tract cancer, principally in women than in men. Election of treatment depends on the specific individual, emotional, financial needs and the most available in each community. The psychological stress of having genital warts is higher than the morbility of the disease, and a successful treatment is the priority; Imiquimod Cream 5% is effective, of self-application and with low recurrence rate; there is no treatment capable to eradicate or change the natural history of the disease; although, there have been advances in the diagnosis and treatment. Key words: Human Papilloma Virus Human, genital warts, immunitary response, epidemiology, diagnosis and treatment.

INTRODUCCIÓN El incremento de la infección por el virus del papiloma humano (HPV) es omnipresente, existen más de 120 tipos diferentes de HPV, la tercera parte de éstos (6,11,18,31 y 45) infecta el tracto genital inferior (TGI), *

Ginecobstetra, Ginecólogo Oncólogo y Biólogo de la Reproducción Humana. Hospital Juárez de México, Sub-Director Médico, Hospital de Ginecología Tlatelolco IMSS. Académico de número de la Academia Mexicana de Cirugía. ** Profesor Adjunto de Fisiología, de la Escuela Superior de Medicina del IPN. *** Doctor en Ciencias, Inmunólogo, Subjefe de Laboratorio Clí-

El espectro de la infección va de portador asintomático, infección subclínica (2 a 4%) a infección latente (se identifica con la presencia de DNA en 7 a 14%) e infección clínica con presencia de verrugas genitales (VG) o condilomas (1 a 2%), lesiones intraepiteliales escamosas (SIL), de bajo grado (LSIL) o alto grado nico, Hospital Juárez de México. Académico de número de la Academia Mexicana de Cirugía. Correspondencia: Acad. Dr. Víctor M. Vargas Hernández FACOG Tuxpan 2-203 Roma Sur. México, D.F. Tel.: 5574-6647 Correo electrónico: [email protected]

Revista de Enfermedades del Tracto Genital Inferior. Vol. 2, Núm. 1 / Enero-Marzo, 2008 / pp 18-28 Órgano Oficial de la Asociación Mexicana de Colposcopia y Patología Cervical, A.C.

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(HSIL) y cáncer. El tratamiento de lesiones latentes o subclínicas no influye en la historia natural de la enfermedad (HNE) ni sobre el pronóstico de sus parejas sexuales.1-9 EPIDEMIOLOGÍA La infección por HPV es la infección de transmisión sexual (ITS) viral más frecuente y cuando se evalúan con técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) la presencia de HPV es mayor; 60 a 80% de las personas durante su vida tendrá la infección, 20 a 50% de los jóvenes, particularmente las Mujeres de 15 a 24 años; en hombres la incidencia es menor de 4 a 45%, con prevalencia de 30%; sin embargo, es probable que los índices de prevalencia sean similares en hombres y mujeres y sólo la diferencia refleja la dificultad para la detección del HPV en hombres, en comparación con las mujeres.1-5 Esta publicación se basa en una variedad de fuentes, seroprevalencia, resultados de citología anormal, hallazgos colposcópicos, pruebas de DNA-HPV y diagnóstico clínico de VG. El 1 a 2% de las personas con vida sexual activa desarrollan verrugas genitales (VG) anogenitales visibles, que son tumores benignos causados principalmente por tipos de HPV 6-11, 4% generan condilomas planos, y se identifican colposcópicamente en 5% después de la aplicación de ácido acético; las VG activas son infecciosas y más de 60% de sus parejas sexuales las presentarán en el transcurso de varios meses, también se ha detectado ácido desoxirribonucleico (DNA) del HPV en mujeres que no han tenido relaciones sexuales. Los pacientes inmunocomprometidos con VG tienen mayor riesgo de desarrollar lesiones intraepiteliales del tracto genital inferior (TGI), incluso cáncer1,6-9 (Cuadro 1). HISTORIA La primera descripción de las verrugas genitales (VG) se encuentra en los escritos de Celso (25 d.C.); en 1793, Bell reconoció que no estaban relacionadas

con sífilis; el origen viral de las verrugas lo postuló Ciuffo, en 1907, y Strauss, en 1949, identificó al virus. La transmisión sexual de las verrugas fue afirmada en 1954 por Barret. En 1956 Hoss y Durfee acuñaron el término “atipia coilocítica”. Papanicolaou fue el primero en descubrir células originadas a partir de las verrugas, con el término de “halo perinuclear”, en 1960. En 1969, Almeida señaló la diversidad de los tipos de HPV y Meisels postuló al coilocito en la citología exfoliativa como signo patognomónico de infección de HPV, en 1976; en ese año se estableció la heterogeneidad genética de los papilomas, lo que condujo a Gissman, Pfiter y Zur Hausen a identificar cuatro tipos de HPV, en 1977. En 1983 ocurrió un suceso importante que relacionó al HPV con cáncer, cuando Dûrst identificó DNA de HPV en cánceres cervicales; sin embargo, la primera descripción de esa asociación fue descrita por Lewandowski y Luzt, en 1922, en un paciente con epidermodisplasia y actualmente se conoce como agente causal de las lesiones intraepiteliales escamosas del tracto genital inferior (TGI) del complejo anoperineal y cánceres de cabeza, cuello, pene y piel.1,6,8,9 TRANSMISIÓN DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO La infección por HPV es transmitida sexualmente, otras formas son vertical o materno-fetal y horizontal o perinatal de madre a hijo, que pueden desarrollar papilomatosis laríngea respiratoria recurrente, o por fómites. El coito con penetración no es prerrequisito para la transmisión del HPV-, las mujeres vírgenes tuvieron índices acumulados de infección de HPV de 2.4 y 10% por relaciones sexuales sin coito y se contagian (por ejemplo, el frotamiento dígito-vulvar, peneano-vulvar, peneano-oral) considerándose positivas. El incremento en la prevalencia es en mujeres jóvenes sexualmente activas expuestas por vez primera y disminuye en mujeres mayores por menor exposición o desarrollo de inmunidad al HPV y sus características se presentan en el cuadro 2.

Cuadro 1. Características epidemiológicas del Papiloma Virus Humano. 40-60% de pacientes con actividad sexual son HPV+. 1-2% manifiestan clínicamente VG externas. La incidencia es mayor en pacientes con actividad sexual a la edad de 15-25 años. Los tipos de HPV 16, 18, 45, 31, 33, 35, 52 y 58 se asociaron con 95% de todos los CaCu. La prevalencia depende de los factores de riesgo. En USA es una enfermedad que requiere ser notificada ante el CDC (Centers for Disease Control and Prevention). En México no es obligatorio reportarlas. Existe la NOM-039-SSA2-2002 para la prevención y control de las ITS. HPV: Papiloma Virus Humano. VG: Verrugas Genitales. CaCu: Cáncer Cervicouterino. USA: Estados Unidos de América. NOM: Norma Oficial Mexicana. CDC: Central de Control de Enfermedades y su Prevención. ITS: Infecciones de transmisión sexual.

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La conducta sexual del compañero sexual es factor de riesgo (FR) independiente para la infección en mujeres (Cuadro 3). El condón no previene la infección por HPV totalmente, pero reduce el riesgo de adquirir HPV en 70%; además disminuye otras enfermedades asociadas con el virus incluyendo VG, SIL y CaCu y promueve la regresión de las SIL, lesiones superficiales en pene y la eliminación de la infección.1,6,8-10 Cuadro 2. Características del HPV. •

• • • • • • •

Virus del DNA de doble cadena con 52-55 mm de diámetro circular con Genoma de 7.5-8 mil pares de bases. Familia Papovaviridiae. Sin envoltura con Cápside icosaédrica. Incubación de 3 meses (HNE impredecible). La más frecuente ITS de tratamiento complejo. Más de 120 genotipos. 71 afectan la piel y mucosas del TGI, GI y pulmonar y 34 área anogenitales. Específicos de cada especie, no cultivables.

HNE: Historia Natural de la Enfermedad. ITS: Infecciones de Transmisión Sexual. TGI: Tracto Genital Inferior. GI: GastroIntestinal.

Cuadro 3. Factores de riesgo para infección para el virus del papiloma humano. • • • • • • •

Otras infecciones de transmisión sexual. Múltiples parejas sexuales. Inicio de la vida sexual antes de los 18 años Tabaquismo. Nutrición deficiente (en folatos). Terapia inmunosupresora (quimioterapia, corticoides). Inmunosupresión.

Infección transitoria

HPV

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD Durante la HNE de las VG por HPV, pueden remitir espontáneamente, permanecer o aumentar en tamaño y numero; 10 a 30% de la regresión espontánea de la VG sin tratamiento en tres meses está en relación con la inmunidad celular secundaria al incremento de IFN-gamma junto con la elevación del ácido ribonucleico mensajero (RNAm), de la proteína 40 (p40), de Inter-Leucina 12 (IL-12) e IL-2 como respuesta de las células infectadas a la respuesta inmunitaria TH1; pero dependen del tamaño y número. La progresión de la infección primaria de HPV a cáncer se debe a una deficiente presentación del antígeno viral al sistema inmunitario, siendo más importantes la adhesión intercelular I, la cual facilita la interacción celular controlando la migración de células mononucleares a los sitios infectados. El ciclo vital del HPV le permite evadir la respuesta inmunitaria cuando infecta el epitelio escamoso de la piel, el HPV no mata las células infectadas y, por lo tanto, poco HPV está expuesto al sistema inmunitario y el organismo infectado es sólo capaz de aumentar incompletamente su respuesta inmunitaria contra el HPV. El ciclo de HPV 1. El HPV infecta exclusivamente el epitelio escamoso. 2. Entra en las células basales y/o parabasales por medio de receptores de membrana. 3. Se integra y se oculta en el núcleo de las células basales y parabasales. 4. Incrementa el crecimiento celular y después se replica y amplifica el virus; las partículas virales se

Infección persistente

LSIL

Infección inicial Progresión Cuello uterino normal

Infección HPV Depuración

HSIL Invasión Regresión

CaCu

Figura 1. Progresión y regresión de la infección del papiloma virus humano. HPV (Papiloma Virus Humano). LSIL (Lesión Intraepitelial Escamosa de Bajo Grado). HSIL (Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado). CaCu (Carcinoma Cervicouterino).

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localizan en las capas superiores de las diferentes células. 5. Cuando las células alcanzan la muerte natural, se liberan nuevos virus. 6. Estos virus infectan a las células adyacentes y el ciclo se repite. El sistema inmunitario limita la infección, un tratamiento que ayude a estimular la respuesta inmune, la presentación del antígeno viral a la membrana celular por una citosina, como el IFN-alfa, facilita el proceso. Las células de Langerhans en el epitelio infectado captan el antígeno viral y migran a los ganglios linfáticos regionales donde presentan la información viral a las células auxiliares T, y éstas pasan al mensaje a las células T citotóxicas, las cuales migran hacia atrás de la VG y matan la célula infectada por HPV, eliminando la infección y destruyendo la VG,1,11 (Figura 1). El intervalo de tiempo requerido para que 50% de la prevalencia de casos se vuelvan DNA-HPV negativo es detectado en 4.8 meses en HPV no oncogénicos y 8.1 meses en tipos oncogénicos. Entre 80-90% de las infecciones se resuelven espontáneamente y 1020% persisten. Se desconoce el tiempo y las condiciones para que una lesión latente evolucione a subclínica o clínica. Los estados de inmunosupresión activan una infección latente. Cualquier infección previa puede evidenciarse mediante el estudio de anticuerpos.10-18 INMUNOLOGÍA DEL PAPILOMA VIRUS HUMANO La inmunidad celular está representada principalmente por los linfocitos T que actúan a nivel del tejido local mediante íntimo contacto célula a célula. La respuesta humoral, por el contrario, está mediada por células B, bajo la inducción de las células T de ayuda o “helper”. Los productos biológicamente activos de los linfocitos B son los anticuerpos (Ac), quienes serán los efectores de la respuesta inmunitaria humoral. Tanto las células T como los Ac tienen en común su actividad frente a focos donde un antígeno extraño está presente; las diferencias radican en que, mientras las células T reconocen ese antígeno asociado a moléculas de la superficie celular del sistema de histocompatibilidad, los anticuerpos lo hacen frente a antígenos presentados en superficie como frente a antígenos en forma soluble, en este último caso con mayor especificidad. La primoinfección epitelial por HPV desencadena una serie de respuestas inespecíficas acompañadas de procesos inflamatorios, quimioatracción de neutrófilos, activación de macrófagos, intervención de células naturales asesinas “natural

killer” (NK), de anticuerpos naturales e incluso del sistema del complemento, que forman una primera barrera defensiva de inmunidad inespecífica. La prolongación de la respuesta en el tiempo y la protección frente a futuras infecciones requiere, sin duda, mecanismos de inmunidad específica. En el epitelio cervical existen células específicas con capacidad de actuar como presentadoras de antígenos; son las células reticulares de Langerhans, aunque algunos queratinocitos también desarrollan esta capacidad. Estas células fagocitan las partículas virales para digerirlas en endosomas y comenzar un proceso de activación que incluye la presentación en superficie de cadenas polipeptídicas del antígeno junto con el sistema Histocompatilidad de clase II, CD 40 y B7, así como la migración a ganglios linfáticos locales. Estas células activadas son reconocidas por linfocitos T CD4 +, que son activados, únicamente, si existe reconocimiento de todas y cada una de las moléculas de superficie implicadas: Antígenos de histocompatibilidad de clase II por medio del propio CD4, CD 40 a través de CD 40-ligando y B7 mediante CD 28. Los linfocitos T CD4+ activados evolucionarán hacia linfocitos de ayuda “helper” (Th) en el contexto local de expresión de ciertas Inter-Leucinas (IL), de forma que si predomina la de tipo IL-12, se promoverá la diferenciación hacia una vía Th1 que inducirá la activación y proliferación de los linfocitos T CD8 + linfocitos citotóxicos específicos (CTL+8) y la producción de IL-2 e Interferón; por el contrario, si en el contexto local no se expresa IL-12, se promoverá la vía Th2 que inducirá la activación y expansión de linfocitos B, los cuales evolucionan, diferenciándose hacia células plasmáticas productoras de Ac frente a las proteínas virales; por otra clases de células tipo I, de lo contrario no se producirá el proceso de expansión clonal necesario para la elaboración de una respuesta inmunológica eficaz. Los CTL+8 tendrán la capacidad de actuar frente a la infección viral establecida mientras que las células B plasmáticas producirán anticuerpos que actuarán frente a los antígenos virales de origen externo que sean expuestos durante ésta y las sucesivas infecciones por HPV20 (Figuras 2 y 3). La persistencia de la infección por HPV se mantiene a largo plazo sin efectos citopáticos, aunque con producción de viriones, bien de forma crónica o reactivaciones productivas intermitentes. El patrón de infección, crónica o latente y la aparición de brotes con efectos citopáticos, es dependiente de las condiciones celulares del huésped. La persistencia de infección viral requiere evasión de detección y eliminación de células infectadas por el sistema inmune por dife-

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Figura 2. Respuesta inmune natural innata y adquiridad al HPV.

SIL y CaCu. Las recurrencias se deben a una infección subclínica en el paciente y no a reinfección por parte del compañero; durante el embarazo se manifiestan clínicamente e incrementan su tamaño con riesgo de papilomatosis laríngea juvenil en los recién nacidos.1,19 CONSIDERACIONES CLÍNICAS

Figura 3. Respuesta inmune al papiloma virus humano.

rentes vías; en una los virus presentan antígenos de superficie muy variables que conducen a la síntesis de un exceso de anticuerpos no neutralizantes, que interfieren con los que sí tienen esa capacidad de neutralización. Otro mecanismo de evasión es que la respuesta inmunitaria se evita con la depleción de la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Muchas infecciones víricas toman como blanco a células inmunocompetentes como CD4 + linfocitos T y células de Langerhans, comprometiendo así la eliminación de la infección por alteración de los mediadores en el montaje de la respuesta inmune. En las VG se observa disminución notable del número de células de Langerhans, con disminución de la capacidad de presentación antigénica y junto con la disminución de la actividad de células NK, con funciones de inmunidad inespecífica, en

Las lesiones tienen diversas formas, las más típicas son las VG. Es una enfermedad multifocal, con áreas de enfermedad clínica, subclínica y latente en la piel del TGI, en las mujeres causa problemas estéticos y la manifestación subclínica o latente escozor, ardor y fisuras que producen dolor; la aplicación de ácido acético se manifiestan como lesiones bien demarcadas, redondeadas de color blanco, en labios mayores, menores y meato uretral, se observan como placas aisladas, confluentes o superficie mucosa con filamentos, granular o con micropapilas; en el hombre se manifiestan como lesiones blancas bien demarcadas, Balanopostitis relacionada con HPV (fisuras recurrentes y dolorosas en el frenillo, surco coronario o prepucio que impiden el coito) Las VG o condilomas aparecen en mucosa o piel donde se ha producido el contagio. La localización primaria se observa en las zonas de mayor fricción durante el coito (horquilla vulvar, labios mayores y menores), pero las condiciones de humedad del aparato genital femenino y las posibles infecciones asociadas favorecen la propagación al resto de la vulva, periné y área perianal1,6,8-10 (Cuadro 4 y Figura 4).

23 Víctor M. Vargas Hernández y cols. Verrugas genitales causadas por el Papiloma Virus Humano. 2008; 2(1): 18-28 Cuadro 4. Frecuencia de las localizaciones del HPV en hombres y mujeres. % Mujeres Cuello uterino Vagina Vulva Ano-perineo

16-64 32-52 77-94 13-85

Hombres Prepucio Glande Uretra Piel cpo. del pene Escroto Ano-perineo

49-80 22-70 24-45 16-55 20-25 3-15

A

B

C

D

E

DIAGNÓSTICO Las VG se caracterizan por la presencia de excrecencias carnosas con apariencia de coliflor, son planas, papulares u ocasionalmente en forma de helecho, que se desarrollan en el TGI (vulva, vagina, cuello uterino, pene, escroto, uretra masculina, perineo y ano); cuando no se tratan incrementan su tamaño y número. Las VG en ano son asintomáticas.1,20 En la piel de la vulva y periné las VG son exofíticas, en general pediculadas y papulares, como masas blandas rosadas y vascularizadas, o blanquecinas, secas e hiperqueratósicas o como pápulas pigmentadas. En ocasiones pueden ser sésiles con múltiples proliferaciones finas y digitiformes, o incluso aplanados. En las mucosas suelen tener aspecto de lesión hiperplásica, carnosa y húmeda, de coloración rosa o blanca, por maceración, secreciones vecinas o por infección secundaria concomitante. En su evolución las VG permanecen indefinidamente con las características anteriores, involucionan o se extienden de forma progresiva, pueden confundirse con otras alteraciones dermatológicas; la biopsia debe considerarse para las lesiones que no son características de las VG o que no responden al tratamiento, para descartar alguna neoplasia.1,6,8-10 Las lesiones subclínicas se identifican por hallazgos colposcópicos a la aplicación de ácido acético y la identificación de lesiones acetoblancas, la infección latente con la presencia de DNA del HPV en la piel clínica e histopatológicamente normal por medio de pruebas de la prueba de captura de híbridos II (Cuadro 5). El diagnóstico de VG provoca sentimientos de enojo, depresión, disgusto y culpa, ocasiona disfunción conyugal o relaciones antagónicas con su compañero sexual, hasta la separación de ésta, 94% manifiesta ansiedad además de cancerofobia, cambian de estilo de vida, incremento del uso del condón, abstinencia sexual, evitar poligamia y realizar sexo seguro. El impacto psicológico es mayor que la enfermedad en sí, por lo que es esencial la información adecuada del proceso y su tratamiento preferiblemente con su pareja. Las pacientes cuyo estado anímico es de temor o alteración y no cumplen con el tratamiento provoca exacerbación del problema.1,6 El cuello uterino es la localización menos frecuente de la infección clínica del HPV y las diferentes formas de la infección del HPV se diagnostican1,6,8,9,21 (Cuadro 6). TRATAMIENTO

Figura 4. Diferentes presentaciones clínicas de la infección por papiloma virus humano. A. Verrugas planas. B. Verruga plantar. C. Papiloma laríngeo. D. Verrugas perianales. E. Condiloma cervical.

Los objetivos tradicionales del tratamiento de las ETS, erradicación de la infección, eliminación de los

24 Víctor M. Vargas Hernández y cols. Verrugas genitales causadas por el Papiloma Virus Humano. 2008; 2(1): 18-28 Cuadro 5. Diagnóstico diferencial de verrugas genitales o condilomas. Lesión

Descripción

Micropapilomatosis labial

Lesiones en el epitelio de los labios menores, cada proyección tiene su propia base asintomática.

Queratosis seborreica nevo

Lesiones hipertróficas con superficie áspera elevado o podiculado.

Condiloma plano

Base amplia, superficie lisa, húmedo.

HVS 2

Erupción vesicular dolorosa con base roja y ulceraciones.

Molusco contagioso

Pápulas amarillentas umbilicadas con centro.

Condiloma gigante

Masa congruente de verrugas similar a una coliflor.

Papulosis bowenoide

Pápulas rugosas de 2 a 4 mm, de color carne a café rojizo.

CaCu

Nódulo rojo y firme, forma una úlcera poco profunda con borde indurado.

MM

Pigmentado, plano o elevado, con color y forma variable

HVS-2: Herpes Virus Simple-2. CaCu: Cáncer Cervicouterino. MM: Melanoma Maligno. Cuadro 6. Expresión de la enfermedad (estado viral). Estado infeccioso de HPV

Expresión de la enfermedad

Latente

Ninguna

Productivo

VG o condiloma acuminado LSIL (frecuente) HSIL (raras)

No productivo (transformación)

LSIL (raras) HSIL (frecuente) Todos cánceres invasivos

HPV: Papiloma virus humano. LSIL: Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado. HSIL: Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado. VG: Verrugas genitales.

síntomas, evitación de las secuelas a largo plazo e interrupción de la transmisión no se ha logrado en las VG. La falta de una respuesta inmunitaria adaptativa y sostenida explica esta frecuencia como se ve en los enfermos inmunosuprimidos como los HIV+. La infección por HIV-1 es un factor de exacerbación en el desarrollo de VG por supresión de la inmunidad celular, igual que para otras infecciones oportunistas.1,6,8,9,23 En las VG los tres objetivos son: 1. Inducción de periodos sin VG. 2. No causar daño. 3. Evitar el desarrollo de SIL incluso el cáncer de TGI.6 El tratamiento se guía por preferencia del paciente y experiencia del médico, pero no existe alguna evidencia para sugerir que un tratamiento es superior a otro y ningún es ideal para todos las personas y en todos los tipos de VG; son lesiones benignas, pero

su tratamiento está indicado por razones estéticas para mejorar la autoestima de los pacientes y reducir la transmisión sexual. Cada VG tiene mayor carga viral por la replicación que ocurre durante los primeros cuatro a cinco meses del desarrollo de ésta. Cuando manifiestan prurito o hemorragia, el tratamiento proporciona alivio de síntomas y signos. El tratamiento es prolongado, doloroso, con eficacia variable y frecuentes recidivas y de costo elevado; la mayoría de los tratamientos actuales son destructivos, sin actividad antiviral directa; los ablativos como la criocirugía, vaporización con láser, electrocauterización y extirpación quirúrgica. Las tasas de recidivas (9 a 72%) son más frecuentes durante los tres primeros meses posteriores al tratamiento, cuando no existe mejoría en tres a seis meses con un tipo de tratamiento se cambia por otro. Las pacientes que se presentan después de numerosos tratamientos fallidos, desean saber si podrán erradicarlas, si afectará la fertilidad o tendrán mayor riesgo de cáncer. Los tratamientos menos destructivos con podofilina, ácido bicloacético y tricloroacético requieren múltiples aplicaciones, producen inflamación local, eritema, erosión y formación de costras; el único tratamiento para autoaplicación es la podofilotoxina, produce erosiones y sensación urente, se aplica dos veces al día durante tres días, seguido de cuatro días de descanso, cuatro aplicaciones de este ciclo pueden ser necesarias. Antes de cada sesión terapéutica se lava y seca el área de aplicación, la crema se aplica en cada VG (Figura 5). La aplicación tópica de crema de 5-Fluorouracilo (5-FU) en verrugas anogenitales externas produce intensa irritación que limita su uso. El interferón es una sustancia biológica producida por células infectadas por virus e inhiben la replica-

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Figura 5. Aplicación de podofilotoxina.

A

B

Figura 6. Lesión condilomatosa antes (A) y después (B) del tratamiento con interferón.

ción viral, dentro de este grupo se encuentran los llamados modificadores de la respuesta biológica, los cuales son glicoproteínas sintetizadas en respuesta a la infección viral, existen tres tipos con diferentes orígenes: la IL alfa de los leucocitos, el beta de los fibroblastos y el gamma de los leucocitos; se administran intramuscular (IM), subcutánea (SC) o intralesional. El interferón alfa tiene una tasa de erradicación en verrugas anogenitales de 36 a 62% sin destrucción de la piel subyacente, pero también tiene tasas de recidiva significativas en VG visibles, además del costo elevado produce efectos adversos sistémicos y múltiples consultas médicas. Se admi-

nistra intra o sublesional, requiere de nueve inyecciones en tres semanas para cada verruga o agrupación de éstas, por los efectos adversos se limita el tratamiento a un máximo de cinco verrugas. (Figura 6).1,6,8,9,21-24 No todos los tratamientos son adecuados para todos los pacientes a todas las VG, el mejor método se elige en forma individual, no existe beneficio con el uso combinado y ninguno predice la erradicación por larga duración. La desventaja de los tratamientos es que son agresivos a nivel tisular y 50% de los pacientes requieren tratamientos múltiples para VG recurrentes o nuevas y en 20%, el tratamiento es a largo plazo, algunas veces por años, incrementando el costo y frustración para los pacientes. La respuesta terapéutica a cualquier modalidad debe revisarse a intervalos regulares para permitir cambios tempranos de ésta. La fallas terapéuticas son por remoción incompleta de lesiones satélites pequeñas, fenómeno de Koeber (reactivación de HVP latente localizado en la piel adyacente sana), desarrollo de nuevas lesiones alrededor de lesiones tratadas previamente en una pocas semanas, creando un “círculo vicioso”. La estimulación del sistema inmunitario modifica el desarrollo de VG al evitar la recurrencia atacando a la actividad de la infección latente del HPV. El tratamiento inmunomodulador con Imiquimod, análogo de las purinas, es una amina heterocíclica imidazoquinolínica que pertenece a una nueva clase de fármacos modificadores de la respuesta inmune (MRI), en la piel local cuando se aplica en crema es inductor de interferón-alfa (IFN-alfa) y sus subtipos 1,2,5,6 y 8 producidas por las células mononucleares cuando se aplica tópicamente, además de otras citosinas como la interleucina 1 y factor de necrosis tumoral alfa, la respuesta inmune celular (células asesinas naturales y células T) e inducir la expresión y liberación de citosina; no es directamente antiviral sólo mejoran el desarrollo de la respuesta inmune contra el HPV; pero considerando que tiene efectos antivirales, modificadores inmunitarios y antitumorales a través de mecanismos inmunológicos no destructivos en los tejidos. No todas las citocinas inducidas por Imiquimod son necesarias para reducir las VG, no poseen un efecto eritematoso directo, sólo estimulan una serie de características inflamatorias, la fuente de las citosinas cutáneas son las células de Langerhans o los monocitos/macrófagos CD14+ infiltrados. La fuente celular de IFN-beta son los queratinocitos o los fibroblastos1,6,8,9,25,26 (Cuadros 7 y 8). En las fases iniciales, el Imiquimod ejerce mayor efecto sobre las células más diferenciadas que expresan el mRNA de proteínas temprana 1 (L1) y con-

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tiene el HPV en fase de replicación. Los niveles de DNA de HPV disminuyen junto con la expresión de RNAm de L1 y E7, eliminando células infectadas por HPV en las VG que remitieron; es seguro y eficaz y las erradica por aumento de la respuesta inmunológica Th1 y reducción del DNA del HPV;27-33 se correlaciona con la inducción de IFN-alfa y beta e inactivación del DNA del HPV. El Imiquimod en crema a 5% se usa tres veces por semana durante 16 semanas, se aplica en la noche, frotándola para incrementar su absorción, se alcanza su máximo efecto si existe mínima erosión, el tiempo promedio en hombres es diez semanas y ocho semanas en mujeCuadro 7. Efectos inmunorreguladores del imiquimod. Efecto directo Inducción de citocinas Interferón alfa Interleucinas 1,6,8,10,12 FNT alfa IL-1 receptor antagonista Factor estimulador de colonias de granulocitos Factor estimulador de colonias macrófagos/granulocitos Proteínas inflamatorias de macrófagos 1 alfa y 1 beta Proteína quimiotáctica de macrófagos Proliferación de células B estimulantes Activación de células de Langerhans Ayuda a la migración de células de Langerhans Efecto indirecto Estimulación de citocina Th1 incluyendo interferón gamma Inhibicion de la produccino de citocinas Th2 incluyendo IL-5

Cuadro 8. Características clínicas del imiquimod. Eficacia y seguridad Elimina las lesiones Reduce > 80% de carga viral Induce memoria inmunológica en Linfocitos T Tasa de recidiva (11.6%) Indoloro No deja cicatriz Útil cuando está contraindicada la cirugía

res; el Imiquimod incrementa la memoria inmunológica y menor tasa de recurrencia; se reporta que el 50% de los paciente lograron curación completa, equivalente a otras terapias, eficacia en 72% de las mujeres y 33% en hombres; esta diferencia se debe a que la mujer presenta lesiones más blancas comparadas con los hombres que son lesiones mas queratinizadas, especialmente cuando tiene circuncisión. La absorción de Imiquimod es mayor en tejidos blandos que en queratinizados. Los paciente tratados con imiquimod no presentan o desarrollan úlceras o escaras severas y sólo tienen efectos colaterales cuando su uso es inapropiado (exceso de aplicación), como eritema severo, erosiones y dolor; cuando se presentan debe suspenderse la administración de inmediato y descansar una semana para, posteriormente, reiniciar su aplicación con menor frecuencia; los efectos son mayores en la piel blanca, pacientes pelirrojos, lesiones en cuero cabelludo y erosiones de la piel, recomendándose la aplicación una a dos veces a la semana para valorar la tolerancia, si el eritema o erosión es severa se suspende hasta la disminución total. El uso de Imiquimod correctamente es altamente eficaz. Usos alternos del Imiquimod en SIL, particularmente porque es efectivo en VG causadas por HPV y éste es causa de estas lesiones precursoras de CaCu; su administración responde mejor en el epitelio no queratinizado y las mujeres con persistencia de HPV oncogénicos desarrollan SIL de Alto Grado (HSIL) y el tratamiento protege contra las infecciones por HPV. El uso de Imiquimod tiene un papel importantes en el tratamiento de lesiones relacionadas con HPV, y cuando esta comprometida la respuesta inmunológica es una alternativa para condiciones virales y pre-neoplásicas y neoplásicas cutáneas32-34 (Cuadro 9). La erradicación con diferentes tratamientos como la podofilina es de 32 a 80%, 45 a 88% con podofilotoxina, 69 a 79% con criocirugía, 80% con ácido bicloroacético y tricloroacético y tasas de recidivas reportadas del 30 a 60% con podofilina, ácido bicloroacético y tricloroacético. Los efectos adversos de todos los métodos ablativos y tópicos incluyen

Cuadro 9. Usos terapéuticos del imiquimod. Virales VG Verrugas vulgares (Verrugas comunes) Molusco contagioso Verrugas planas

Condiciones Oncológicas

Preneoplásicas

Carcinoma de células basales MM metastásico cutáneo

Lentigo maligno Queratosis actínica Enfermedad de Bowen’s VIN

VG:Verrugas Gentiales. MM: Melanoma maligno. VIN: Neoplasia intraepitelial de vulva.

27 Víctor M. Vargas Hernández y cols. Verrugas genitales causadas por el Papiloma Virus Humano. 2008; 2(1): 18-28 5.

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Figura 7. Ulceración en la piel por aplicación de ácido bicloroacético y tricloroacético.

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molestias, dolor local, erosión y ulceración en la piel, incluso alguna formación de tejido cicatrizal (Figura 7). El Imiquimod produce destrucción y una inflamación menor del tejido local, es de autoaplicación, seguro y produce reacciones inflamatorias locales bien toleradas hasta en 70% cuando se presentan durante el tratamiento.1,6,8,9,27-31 Las recurrencias son bajas, 13%; 80% permanecen sin VG por tres meses; las que presentaron respuesta parcial, el 80%; mostró reducción de 50% después del tratamiento con Imiquimod. La inmunidad perdurable reduce la transmisión del HPV a sus parejas, por su efecto anti-HPV. Las LSIL remiten espontáneamente en un 70% y dificulta que progresen; los tratamientos de las SIL son destructivos (electrocirugía) que ocasionan efectos adversos sobre la reproducción, hemorragia e infecciones secundarias. Los tratamientos de autoaplicación son ideales en pacientes que prefieren métodos menos invasivos o mayor control sobre su cuidado.33-35

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PREVENCIÓN La forma más eficaz de prevenir la transmisión de HPV es la abstinencia sexual, la monogamia a largo plazo o limitar el número de parejas sexuales. Aun cuando la infección por HPV persiste toda la vida, se desconoce el grado y duración de la contagiosidad en pacientes con historia previa de infección genital.1,6,8,9

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